WAYLIVRA 285mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Waylivra 285 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 ml Lösung enthält 200 mg Volanesorsen-Natrium, entsprechend 190 mg Volanesorsen.

Jede Einzeldosis-Fertigspritze enthält 285 mg Volanesorsen in 1,5 ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung mit einem pH-Wert um 8 und einer Osmolalität von363-485 mosmol/kg.

Die Anwendung von Waylivra ist angezeigt für die unterstützende Behandlung neben einer Diät beierwachsenen Patienten mit genetisch bestätigtem Familiären Chylomikronämie Syndrom (FCS) undeinem hohen Risiko für Pankreatitis, bei denen das Ansprechen auf eine Diät und einetriglyceridsenkende Therapie unzureichend war.

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der

Behandlung von Patienten mit FCS hat. Bevor die Verabreichung von Waylivra begonnen wird,müssen sekundäre Ursachen von Hypertriglyceridämie (z. B. nicht kontrollierter Diabetes,

Hypothyreose) ausgeschlossen oder angemessen behandelt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 285 mg in 1,5 ml Injektionslösung, die über 3 Monate einmalwöchentlich subkutan verabreicht wird. Nach 3 Monaten ist die Dosisfrequenz auf 285 mg alle 2

Wochen zu reduzieren.

Bei Patienten mit einer Abnahme der Serumtriglyceride < 25 % oder wenn nach 3 Monaten

Behandlung mit Volanesorsen 285 mg pro Woche keine Serumtriglyceridwerte unter 22,6 mmol/lerreicht werden, muss die Behandlung jedoch abgesetzt werden.

Nach 6 Monaten Behandlung mit Volanesorsen sollte eine Erhöhung der Dosisfrequenz auf 285 mgpro Woche in Betracht gezogen werden, wenn laut betreuendem erfahrenen Facharzt das Ansprechender Triglyceridabnahme im Serum als unzureichend bewertet wurde und unter der Bedingung, dass die

Thrombozytenzahlen im Normalbereich liegen. Wenn die höhere Dosis von 285 mg einmalwöchentlich nach 9 Monaten keine signifikante zusätzliche Triglyceridabnahme bewirkt, sollte die

Dosis der Patienten wieder auf 285 mg alle 2 Wochen herabgesetzt werden.

Die Patienten sollen angewiesen werden, die Injektionen in dem vom Arzt festgelegten Zeitabstandstets am gleichen Wochentag vorzunehmen.

Falls eine Dosis versäumt und dies innerhalb von 48 Stunden bemerkt wird, soll der Patient dieversäumte Injektion so schnell wie möglich nachholen. Falls er sein Versäumnis nicht innerhalb von48 Stunden bemerkt, ist die versäumte Dosis auszulassen und die nächste Injektion zum planmäßigen

Zeitpunkt vorzunehmen.

Thrombozytenkontrolle und Dosisanpassungen

Vor Therapiebeginn muss die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Wenn die Thrombozytenzahlunter 140 x 109/l liegt, muss ungefähr eine Woche später zur Kontrolle eine weitere Bestimmungvorgenommen werden. Wenn die Thrombozytenzahl bei einer zweiten Bestimmung unter 140 x 109/lbleibt, darf die Therapie mit Waylivra nicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nach Therapiebeginn muss die Thrombozytenzahl in Abhängigkeit von den ermittelten Wertenmindestens alle zwei Wochen kontrolliert werden.

Die Therapiedurchführung und -überwachung ist entsprechend den Laborwerten anzupassen, wie in

Tabelle 1 dargestellt.

Jegliche Wiederaufnahme der Therapie nach einer Pause oder Unterbrechung aufgrund einer schweren

Thrombozytopenie ist sorgfältig abzuwägen, auch wenn die Thrombozytenwerte wieder ≥ 100 x 109/lliegen. Nach einem Therapieabbruch sollte vor der Wiederaufnahme ein Hämatologe konsultiertwerden.

Tabelle 1. Empfehlungen zur Durchführung und Überwachung der Therapie mit Waylivra

Thrombozytenzahl Dosis Kontroll-(x109/l) (285 mg Fe rtigspritze) häufigkeit

Normal (≥ 140) Anfangsdosis: Wöchentlich

Nach 3 Monaten : alle 2 Wochen alle 2 Wochen100 bis 139 Alle 2 Wochen wöchentlich75 bis 99 ≥ 4 Wochen Pause, Wiederaufnahme alle 2 Wochen, wenn

Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l wöchentlich50 bis 74a ≥ 4 Wochen Pause, Wiederaufnahme alle 2 Wochen, wenn9 alle 2-3 Tage

Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10 /l

Weniger als 50a, b Behandlung absetzen;

Glucocorticoide empfohlen Täglicha Siehe Abschnitt 4.4 zu Empfehlungen hinsichtlich der Anwendung von

Thrombozytenaggregationshemmern/nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)/Antikoagulanzien.b Die Konsultation durch einen Hämatologen ist für die Nutzen/Risiko-Abwägung einer möglichenweiteren Behandlung mit Volanesorsen erforderlich.

Für ältere Menschen ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich. Es liegen nur begrenzteklinische Daten von Patienten ab 65 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Sicherheit und

Wirksamkeit der Anwendung nicht belegt und diese Patienten sollten engmaschig beobachtet werden.

Das Arzneimittel wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geprüft. Es wird nichtüber das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert, daher sind Dosisanpassungen bei

Patienten mit Leberinsuffizienz vermutlich nicht erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrenbisher nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung geeignet. Es darf nichtintramuskulär oder intravenös injiziert werden.

Die Fertigspritzen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Vor der Anwendung muss Waylivra einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lösung muss klar undfarblos bis leicht gelblich sein. Wenn sie trüb ist oder sichtbare Partikel enthält, darf sie nicht zur

Injektion verwendet werden und das Arzneimittel muss an die Apotheke zurückgegeben werden.

Die erste vom Patienten oder einer Pflegeperson verabreichte Injektion soll unter Anleitung einerqualifizierten medizinischen Fachkraft vorgenommen werden. Die Patienten bzw. Pflegepersonen sindin der Anwendung des Arzneimittels entsprechend den Vorgaben in der Patienteninformation zuschulen.

Die Fertigspritzen sollten vor der Injektion Raumtemperatur annehmen. Dafür werden sie mindestens30 Minuten vor der Anwendung aus der Kühlung (2-8 °C) genommen. Sonstige Methoden zum

Aufwärmen dürfen nicht verwendet werden. Dass die Fertigspritze eine sichtbare Luftblase enthält, istnormal. Es darf nicht versucht werden, diese Luftblase zu entfernen.

Es ist wichtig, für die Injektion abwechselnd verschiedene Stellen zu verwenden. Mögliche

Injektionsbereiche sind der Bauch, die Oberschenkel und die Außenseiten der Oberarme. Bei einer

Injektionsstelle am Oberarm muss die Injektion von einer anderen Person durchgeführt werden. Im

Bereich der Gürtellinie oder an anderen Stellen, an denen Druck oder Reibung durch die Kleidungentstehen kann, sollten keine Injektionen vorgenommen werden. Das Arzneimittel darf nicht intätowierte Hautbereiche, Pigmentmale, Muttermale, Hämatome, Exantheme oder Hautbereiche, dieempfindlich, gerötet, verhärtet, geprellt, verbrannt, entzündet oder nicht intakt sind, injiziert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Chronische oder ursächlich unklare Thrombozytopenie. Bei Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl< 140 x 109/l) darf die Therapie nicht eingeleitet werden.

Unter Waylivra kommt es bei Patienten mit FCS sehr häufig zu einem Abfall der Thrombozytenzahl,die zu einer Thrombozytopenie führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit geringem

Körpergewicht (unter 70 kg) sind möglicherweise besonders gefährdet, eine Thrombozytopenie zuentwickeln. Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel müssen Patienten mit FCS daherengmaschig auf Thrombozytopenien untersucht werden (siehe Abschnitt 4.2). Empfehlungen zur

Anpassung der Häufigkeit von Kontrollen und der Dosierung sind in Tabelle 1 zusammengestellt(siehe Abschnitt 4.2).

Bei einer Thrombozytenzahl unter 75 x 109/l sollte erwogen werden,

Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR und Antikoagulantien abzusetzen. Bei Werten unter50 x 109/l müssen diese Arzneimittel definitiv abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sind anzuweisen, unverzüglich ihren Arzt zu informieren, wenn sie Anzeichen von

Blutungen feststellen, beispielsweise Petechien, spontane Hämatome, Hyposphagma oder sonstigeungewöhnliche Blutungen (einschl. Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Blut im Stuhl oder ungewöhnlichstarke Menstruationsblutungen), Nackensteifigkeit, untypische starke Kopfschmerzen oder auffälliglang anhaltende Blutungen.

LDL-Cholesterin-Spiegel

Unter der Behandlung mit Waylivra kann der LDL-Cholesterin-Spiegel ansteigen, bleibt aber in der

Regel im Normalbereich.

Renale Toxizität

Nach Anwendung von Volanesorsen und anderen subkutan oder intravenös injizierten Antisense-

Oligonukleotiden wurden renotoxische Wirkungen festgestellt. Es wird empfohlen, vierteljährlichroutinemäßig einen Nachweis auf Nephrotoxizität mittels Urinstreifen durchzuführen. Bei einempositiven Ergebnis muss eine umfassendere Untersuchung der Nierenfunktion, einschließlich Serum-

Kreatinin und einer 24-Stunden-Sammlung zur Quantifizierung der Proteinurie und zur Beurteilungder Kreatinin-Clearance durchgeführt werden. Die Behandlung muss abgesetzt werden, wenn eine

Proteinurie von ≥ 500 mg/24 Stunden verzeichnet wird, oder ein Anstieg des Serumkreatinins ≥ 0,3mg/dl (26,5 μmol/l) über dem oberen Grenzwert aufgezeichnet wird, oder die nach der CKD-EPI-

Gleichung geschätzte Kreatinin-Clearance, ≤ 30 ml/min/1,73 m2 beträgt. Die Behandlung muss auchwegen klinischer Symptome oder Anzeichen einer Niereninsuffizienz abhängig von vorangegangenenbestätigenden Bewertungen abgesetzt werden.

Nach Anwendung anderer subkutan oder intravenös injizierter Antisense-Oligonukleotide wurdenerhöhte Leberenzymwerte festgestellt. Eine Überwachung auf Hepatotoxizität anhand der Bestimmungder Leber- und Bilirubinwerte im Serum sollte vierteljährlich erfolgen. Die Behandlung mussabgesetzt werden, wenn ein einziger Anstieg in ALT oder AST > 8 x ULN (oberer Grenzwert des

Normbereichs) vorliegt oder ein Anstieg > 5 x ULN über ≥ 2 Wochen anhält oder ein geringer Anstiegvon ALT oder AST in Verbindung mit einem Gesamtbilirubinwert > 2 x ULN oder INR > 1,5festgestellt wird. Die Behandlung muss auch wegen klinischer Symptome oder Anzeichen einer

Leberinsuffizienz oder Hepatitis abgesetzt werden.

Immunogenität und Entzündung

Es gab keine Hinweise auf ein verändertes Sicherheitsprofil oder eine veränderte klinische Reaktion,die mit dem Auftreten von Antikörpern gegen Medikamente in Verbindung stand. Bei Verdacht auf die

Bildung von Antikörpern gegen Medikamente mit klinisch signifikanter Wirkung, wenden Sie sich anden Inhaber der Marktzulassung, um eine Antikörperbestimmung zu diskutieren.

Die Kontrolle auf Entzündungen sollte mit Hilfe einer vierteljährlichen Bestimmung der

Erythrozytensedimentationsrate (ESR) erfolgen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Einzeldosis à 285 mg, d. h., esist nahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen zwischen Volanesorsen und

Arzneimitteltransportern sowie Substraten, Induktoren oder Inhibitoren der Cytochrom-P450(CYP)-

Enzyme sind nicht zu erwarten. Ob die Absenkung des Triglyceridspiegels durch Volanesorsen unddie daraus eventuell resultierende Verminderung inflammatorischer Vorgänge zu einer

Normalisierung der CYP-Enzym-Expression führt, ist nicht bekannt.

In klinischen Studien wurde Volanesorsen gemeinsam mit Fibraten und Fischöl angewendet, ohnedass sich Auswirkungen auf die Pharmakodynamik und -kinetik ergaben. Im Rahmen der klinischen

Entwicklung wurden keine auf Arzneimittelinteraktionen zurückzuführende Nebenwirkungengemeldet. Die Datengrundlage ist allerdings begrenzt.

Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung des Arzneimittels mit Alkohol oder potenziellhepatotoxischen Arzneimitteln (wie z. B. Paracetamol) sind nicht bekannt. Falls Anzeichen einer

Lebertoxizität festgestellt werden, sollte die Anwendung der hepatotoxischen Arzneimittel beendetwerden.

Antithrombotika und Thrombozytenhemmer

Es ist nicht bekannt, ob das Blutungsrisiko erhöht wird, wenn Volanesorsen zusammen mit

Arzneimitteln angewendet wird, die die Blutgerinnung hemmen oder die Thrombozytenzahlvermindern bzw. die Thrombozytenfunktion beeinflussen können. Bei einer Thrombozytenzahl unter75 x 109/l sollte erwogen werden, Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR und Antikoagulantienabzusetzen, und bei Werten unter 50 x 109/l müssen diese Arzneimittel abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Volanesorsen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte Schadwirkungen auf die

Reproduktionsfähigkeit schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaftvermieden werden.

In präklinischen Studien wurden sehr geringe Mengen von Volanesorsen in der Milch säugender

Mäuse gefunden. Die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten austierexperimentellen Studien zeigen ebenfalls, dass Volanesorsen in sehr geringen Mengen in die

Muttermilch ausgeschieden wurde (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit des

Arzneimittels wird es als unwahrscheinlich angesehen, dass diese geringen Konzentrationen in der

Muttermilch zu einer systemischen Exposition durch das Stillen führen.

Inwieweit Volanesorsen oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen, istnicht bekannt.

Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Waylivra verzichtet bzw. die Behandlung mit Waylivra unterbrochen werden soll.

Dabei sollten sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau berücksichtigt werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung dieses Arzneimittels auf die Fertilität beim

Menschen vor. Bei Mäusen hatte Volanesorsen keinen Einfluss auf die Fertilität.

Volanesorsen hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In den klinischen Studien mit FCS-Patienten wurden als Nebenwirkungen am häufigsten ein Abfallder Thrombozyten bei 29 %, Thrombozytopenie bei 21 % (siehe Abschnitt 4.4) und Reaktionen an

Injektionsstellen bei 82 % der Patienten in den pivotalen Studien gemeldet.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimittelreaktionen

In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen aus den Phase-III-Studien zusammengefasst, in denen Patientenmit FCS Volanesorsen subkutan erhielten.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolgeabnehmender Schwere angegeben.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen in klinischen Studien mit FCS-Patienten(n = 87)

Organsystem/Klasse Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Blutes Thrombozytopenie Leukopenieund des Lymphsystems Lymphopenie

Eosinophilie

Immunthrombozytopenische

Purpuraspontane Hämatombildung

Erkrankungen des Impfreaktion

Immunsystems Hypersensitivität

Serumkrankheitsähnliche

Reaktion

Stoffwechsel- und Diabetes mellitus

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Organsystem/Klasse Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Kopfschmerzen Synkope

Nervensystems Hypästhesie

Präsynkope

Retinale Migräne

Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Konjunktivale Blutung

Verschwommensehen

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Haematom

Hitzewallungen

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des Brustraums Pharynxödemund Mediastinums Giemen

Epistaxis

Husten

Nasenverstopfung

Erkrankungen des Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Diarrhö

Bauch aufgetrieben

Abdominalschmerz

Mundtrockenheit

Zahnfleischbluten

Mundschleimhautblutung

Ohrspeicheldrüsenvergrößerung

Dyspepsie

Gingivaschwellung

Erkrankungen der Haut Erythemund des Pruritus

Unterhautzellgewebes Ausschlag

Urtikaria

Verstärktes Schwitzen

Petechien

Ekchymosen

Nachtschweiß

Papel

Hypertrophie der Haut

Gesichtsschwellung

Skelettmuskulatur-, Myalgie Arthralgien

Bindegewebs- und Gliederschmerzen

Knochenerkrankungen Arthritis

Muskuloskelettale Schmerzen

Rueckenschmerzen

Nackenschmerzen

Kieferschmerzen

Muskelkrämpfe

Gelenksteife

Myositisperiphere Arthritis

Erkrankungen der Nieren Hämaturieund Harnwege Proteinurie

Organsystem/Klasse Sehr häufig Häufig

Allgemeine Erkrankungen Hautrötung an der Injektionsstelle Hämatom an der Injektionsstelleund Beschwerden am Schmerzen an der Injektionsstelle Asthenie

Verabreichungsort Schwellung an der Ermuedung

Injektionsstelle Reaktion an der Injektionsstelle

Hautverfärbung an der Fieber

Injektionsstelle Hypästhesie an der

Verhärtung der Injektionsstelle Injektionsstelle

Jucken an der Injektionsstelle Blutung an der Injektionsstelle

Blauer Fleck an der Waerme an der Injektionsstelle

Injektionsstelle Trockenheit an der

Schuettelfrost Injektionsstelle

Ödem an der Injektionsstelle Blaesse an der Injektionsstelle

Urtikaria an der Injektionsstelle

Bläschenbildung an der

Injektionsstelle

Unwohlsein

Hitzegefühl

Grippeähnliches Krankheitsbild

Missempfindungen an der

Injektionsstelle

Entzündung an der

Injektionsstelle

Gewebevermehrung an der

Injektionsstelle

Oedem

Parästhesien an der

Injektionsstelle

Schorf an der Injektionsstelle

Papel an der Injektionsstelle

Ausschlag an der Injektionsstelle

Nichtkardiale Thoraxschmerzen

Blutung an einer

Gefäßpunktionsstelle

Untersuchungen Thrombozytenzahl vermindert Haemoglobin erniedrigt

Leukozytenzahl erniedrigt

Serumkreatinin erhöht

Serumharnstoff erhöht

Renale Kreatinin-Clearancevermindert

Leberenzymwert erhöht

INR erhöht

Transaminasen erhoeht

Verletzung, Vergiftung Kontusionund durch Eingriffebedingte Komplikationen

In der pivotalen Phase-III-Studie (APPROACH) wurde ein bestätigter Abfall der Thrombozytenzahlunter den Normalbereich (140 x 109/l) bei 75 % der mit Volanesorsen und 24 % der mit Placebobehandelten FCS-Patienten beobachtet. Ein bestätigter Abfall unter 100 x 109/l trat bei 47 % der mit

Volanesorsen behandelten Patienten und 0 % der Placebo-Patienten auf. In der Studie APPROACHwaren unter den 5 Patienten, welche die Therapie aufgrund des Thrombozytenspiegels abbrachen,2 Patienten mit Thrombozytenzahlen < 25 x 109/l und 3 Patienten mit Thrombozytenzahlen zwischen50 x 109/l und 75 x 109/l. In dieser Studie wurde auch berichtet, dass im Vergleich der mit

Volanesorsen bzw. mit Placebo behandelten Teilnehmer eine Verminderung der Thrombozytenzahlbei 11 Patienten (33 %) bzw. 1 Patienten (3 %) beobachtet wurde, und dass bei 4 Patienten (12 %)bzw. keinem Patienten eine Thrombozytopenie auftrat.

In der unverblindeten Folgestudie (CS7) wurde bei 52 Patienten (79 %) eine bestätigte Verminderungder Thrombozytenzahl auf einen Wert unter dem Normalwert (140 x 109/l) beobachtet, darunter37 Patienten (74 %) in der Gruppe der nicht vorbehandelten Patienten. Bestätigte Verminderungen aufunter 100 x 109/l wurden bei 33 Patienten (50 %) insgesamt beobachtet, darunter 24 (48 %) nichtvorbehandelte Patienten. In der unverblindeten Folgestudie brachen 11 Patienten die Behandlungaufgrund von Thrombozytopenie und plättchenbezogenen Ereignissen ab. Keiner dieser Patientenhatte ein bedeutendes Blutungsereignis und bei allen normalisierten sich die Thrombozytenzahlennach Absetzen des Arzneimittels sowie ggf. einer Glukokortikoidtherapie (mit medizinischer

Indikation) wieder. In dieser unverblindeten Folgestudie wurde bei 16 Patienten (24 %) eineverminderte Thrombozytenzahl und bei 14 Patienten (21 %) eine Thrombozytopenie berichtet.

In den gepoolten Daten der APPROACH-Studie und der CS7-Studie wurde bei 25 Patienten (29 %)eine verminderte Thrombozytenzahl und bei 18 (21 %) eine Thrombozytopenie berichtet.

In den klinischen Phase-III-Studien (CS16 und APPROACH) fiel der Arzneimittelantikörpernachweiswährend der 6- bzw. 12-monatigen Therapie bei 16 % bzw. 33 % der Patienten positiv aus. Mit dem

Nachweis von Arzneimittelantikörpern war keine Veränderung des Sicherheitsprofils oder desklinischen Ansprechens verbunden, soweit dies anhand der begrenzten Langzeitdaten ausgesagtwerden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Lokalreaktionen, definiert als umschriebene Hautreaktionen jeglicher Art an der Injektionsstelle, diemehr als 2 Tage persistieren, traten bei 79 % der mit Volanesorsen behandelten Patienten in der

APPROACH-Studie und bei 81% der Patienten in ihrer unverblindeten Folgestudie (CS7) auf.

Reaktionen an der Injektionsstelle traten in beiden Studien bei 80 % der mit Volanesorsen behandelten

Patienten auf. Die meisten dieser Lokalreaktionen verliefen leicht bis mittelschwer und beinhalteteneines oder mehrere der folgenden Symptome: Erythem, Schmerzen, Juckreiz und/oder lokale

Schwellung. Lokalreaktionen traten nicht bei allen Injektionen auf und führten in der Studie

APPROACH bei einem Patienten sowie in der unverblindeten Folgestudie (CS7) bei 1 Patienten zum

Studienabbruch.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt bisher keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosierung dieses Arzneimittels. Im Falleeiner Überdosierung müssen die Patienten genau überwacht und bei Bedarf supportiv behandeltwerden. Die Symptome einer Überdosierung beschränken sich voraussichtlich auf konstitutionelle

Symptome und Lokalreaktionen an der Injektionsstelle.

Der Nutzen einer Hämodialyse ist wahrscheinlich gering, da Volanesorsen sehr schnell in die Zellenaufgenommen wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, dieden Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX18.

Volanesorsen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Bildung von Apolipoprotein C-III hemmt. Das

Protein ApoC-III ist als Regulator sowohl des Triglyceridstoffwechsels als auch der hepatischen

Clearance von Chylomikronen und anderen triglyceridreichen Lipoproteinen bekannt. Die selektive

Bindung von Volanesorsen an die ApoC-III-mRNA (Messenger-RNA) innerhalb der 3'-UTR(untranslated region) an Basenposition 489-508 führt zum Abbau der mRNA. Die Bindung verhindertdie Translation des Proteins ApoC-III, beseitigt so einen Inhibitor der Triglycerid-Clearance undermöglicht den Abbau über einen LPL-unabhängigen Weg.

Beeinflussung der Lipidwerte durch Waylivra

Bei der klinischen Phase-III-Studie APPROACH mit FCS-Patienten reduzierte Waylivra

Nüchterntriglyceride, Gesamtcholesterin, Non-HDL-Cholesterin, ApoC-III, ApoB-48 sowie den

Triglyceridanteil der Chylomikronen und erhöhte den LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und

ApoB-Spiegel (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Mittlerer Ausgangswert und prozentuale Änderung der Lipidwerte von der

Ausgangsuntersuchung bis Monat 3

Lipidparameter (ApoC- Volanesorsen

III, ApoB und ApoB-48 in Placebo(n = 33) 285 mgg/l, Cholesterin und (n = 33)

Triglyceride in mmol/l) Ausgangswert % Änderung Ausgangswert % Änderung

Triglyceride 24,3 + 24 % 25,6 - 72 %

Gesamtcholesterin 7,3 + 13 % 7,6 - 39 %

LDL-Cholesterin 0,72 + 7 % 0,73 + 139 %

HDL-Cholesterin 0,43 + 5 % 0,44 + 45 %

Non-HDL-Cholesterin 6,9 + 14 % 7,1 - 45 %

ApoC-III 0,29 + 6 % 0,31 - 84 %

ApoB 0,69 + 2 % 0,65 + 20 %

ApoB-48 0,09 + 16 % 0,11 - 75 %

Triglyceride in

Chylomikronen 20 + 38 % 22 - 77 %

Bei einer Arzneimittelkonzentration, die dem 4,1-fachen Spitzenspiegel (Cmax) nach Injektion dermaximal empfohlenen Dosis (285 mg s. c.) entsprach, war das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc)nicht verlängert.

Die Studie APPROACH mit FCS-Patienten

In der randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten 52-wöchigen klinischen

Multicenter-Studie APPROACH wurde Volanesorsen als subkutane Injektion (285 mg s. c.) bei66 Patienten mit FCS geprüft (33 Patienten wurden mit Volanesorsen behandelt, 33 mit Placebo).

Haupteinschlusskriterien waren die Diagnose eines FCS(Hyperlipoproteinämie Typ 1) mitanamnestischem Nachweis einer Chylomikronämie durch Dokumentation eines milchigen Serumsoder eines Nüchterntriglyceridspiegels ≥ 880 mg/dl.

Für die Diagnose FCS musste mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt sein:a) Bestätigte Homozygotie, Compound- oder doppelte Heterozygotie für bekannte

Funktionsverlustmutationen in Genen, die einen Typ 1 verursachen (z. B. LPL, APOC2, GPIHBP1oder LMF1).b) Post-Heparin-Plasma-LPL-Aktivität ≤ 20 % des Normalwertes.

Patienten, die Glybera in den letzen 2 Jahren vor dem Screening nahmen, wurden von der Studieausgeschlossen.

Neunzehn der 33 Patienten in der Volanesorsen-Gruppe beendeten die 12-monatige Behandlung.

Dreizehn von ihnen benötigten eine Dosisanpassung/Therapiepause während der Studie. Von den13 Patienten benötigten 5 eine Therapiepause, 5 eine Dosisanpassung und 3 sowohl eine

Therapiepause als auch eine Dosisanpassung.

Das Durchschnittsalter betrug 46 Jahre (Bereich 20-75 Jahre, 5 Patienten ≥ 65 Jahre). 45 % der

Patienten waren männlich, 80 % waren Weiße, 17 % Asiaten und 3 % Angehörige anderer Ethnien.

Der durchschnittliche Body Mass Index lag bei 25 kg/m2. 76 % der Patienten hatten einedokumentierte akute Pankreatitis in der Vorgeschichte, 15 % einen Diabetes mellitus, bei 21 % war inder Vorgeschichte eine Lipaemia retinalis verzeichnet, bei 23 % eruptive Xanthome. Das mittlere

Alter bei Diagnosestellung betrug 27 Jahre, bei 23 % der Patienten war keine der bekannten FCS-

Genmutationen vorhanden.

Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie erhielten 55 % der Patienten Lipidsenker (48 % Fibrate,29 % Fischölpräparate, 20 % HMG-CoA-Reduktase-Hemmer), 27 % erhielten Schmerzmittel, 20 %

Thrombozytenaggregationshemmer und 14 % nahmen Nahrungsergänzungsmittel ein. Die

Dauertherapie mit Lipidsenkern wurde während der gesamten Studiendauer konstant beibehalten. Die

Patienten durften ab 4 Wochen vor dem Screening sowie während der Studie keine Plasmaaphereseerhalten. 11 % der Patienten hatten zuvor (durchschnittlich 8 Jahre vor dem Beginn der jetzigen

Studie) schon eine Gentherapie (Alipogenetiparvovec) zur Behebung ihres Lipoproteinlipasemangelserhalten. Nach einer 6-wöchigen Einlaufphase mit einer Diät lagen die durchschnittlichen

Nüchterntriglycerid--Werte bei der Ausgangsuntersuchung bei 2209 mg/dl (25,0 mmol/l). Die

Einhaltung der Einschränkungen bezüglich Diät und Alkohol wurde durch regelmäßige

Beratungsgespräche unterstützt.

Waylivra bewirkte eine statistisch signifikante Reduktion der Triglyceridspiegel im Vergleich zu

Placebo (primärer Wirksamkeitsendpunkt: prozentuale Änderung der Nüchterntriglyceride zwischender Ausgangsuntersuchung und Monat 3); in einer Post-hoc-Auswertung zeigte sich außerdem einegeringere Pankreatitis-Inzidenz während der 52-wöchigen Behandlungsphase (Tabelle 4).

Am primären Wirksamkeitsendpunkt betrug der Behandlungseffekt bezüglich der mittlerenprozentualen Änderung der Nüchterntriglyceride -94 % (95%-KI -122, -67%, p < 0,0001). Bei den

Patienten, die Volanesorsen erhielten, wurde gegenüber dem Ausgangswert eine Verminderung um -77 % festgestellt (95%-KI -97, -56) und bei den Placebo-Patienten eine Zunahme um 18 % (95%-KI-4, +39%) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Mittlere Änderung der Nüchterntriglyceride von dem Ausgangswert bis Monat 3in der placebokontrollierten Phase-III-Studie mit FCS-Patienten (APPROACH)

Relativer Unterschied

Placebo Volanesorsen 285 mg der Änderung im(n = 33) (n = 33) Vergleich zu Placebo% Änderung, LS-

Mittelwert [95%- +18 % [-4, +39] -77 % [-97, -56] -94 %* [-122, -67]

KI]

Abs. Änderung,

LS-Mittelwert +92 [-301, +486] mg/dl -1.712 [-2.094, -1.330] -1.804 [-2.306, -[95%-KI] mg/dl +1 [-3, +5] mmol/l mg/dl 1.302] mg/dlbzw. mmol/l -19 [-24, -15] mmol/l -20 [-26, -15] mmol/l

*p < 0,0001 (primärer Wirksamkeitsendpunkt)

Unterschied = LS-Mittelwert von [%Änderung unter Volanesorsen - %Änderung unter Placebo] (ANCOVA-

Modell)

Die lipidsenkende Wirkung trat rasch ein: eine Separation von Placebo war bereits nach 4 Wochen zusehen, die maximale Wirkung war nach 12 Wochen erreicht und über die 52-wöchige

Behandlungsphase wurde eine klinisch und statistisch signifikante Reduktion der Triglyceridspiegelaufrechterhalten (Abbildung 1). Die prozentuale Änderung der Nüchterntriglyceride im Volanesorsen-

Arm unterschied sich nach 3, 6 und 12 Monaten signifikant von der im Placebo-Arm, wobei im

Volanesorsen-Arm auch Patienten eingeschlossen waren, die die Behandlung nicht vollständigdurchliefen, aber während der gesamten 52-wöchigen Studie zu den Untersuchungen kamen.

Bezüglich der Stratifikationsfaktoren einer gleichzeitigen Anwendung von Omega-3-Fettsäuren oder

Fibraten ergaben sich keine signifikanten Unterschiede im Behandlungseffekt.

Abbildung 1:1 LS-Mittelwert der prozentualen Änderung der Nüchterntriglyceride in der

Phase-III-Studie mit FCS-Patienten (APPROACH)

Prozentuale Änderung der Nüchterntriglyceride gegenüber dem Ausgangswert:

Patienten ohne fehlende Endpunktdaten, Full Analysis Set18%20%10%0%

- 10% Placebo Waylivra

- 20%

- 30%

- 40%

- 50%

- 60%

- 70% -77%

- 80%0 2 4 6 8 10 12

Monat

Dargestellt sind die LS-Mittelwerte der prozentualen Änderung der Nüchterntriglyceride gegenüber dem

Ausgangswert, basierend auf den gemessenen Daten.

Unterschied = LS-Mittelwert von [%Änderung unter Volanesorsen - %Änderung unter Placebo](ANCOVA-Modell)p-Wert aus dem ANCOVA-Modell: < 0,0001 in Monat 3 (primärer Wirksamkeitsendpunkt), Monat 6 und

Monat 12

LS-Mittelwert der Änderung vs. Baseline

Weitere Wirksamkeitsdaten zur Änderung der Triglyceridspiegel sind in Tabelle 5 zusammengestellt.

Eine klinisch signifikante Reduktion der Triglyceridspiegel trat bei den meisten der mit Volanesorsenbehandelten Patienten ein.

Tabelle 5: Weitere Ergebnisse zu den Änderungen der Triglyceridspiegel in der Studie

APPROACH (primärer Endpunkt Monat 3)

Placebo Volanesorsen 285 mg

Parameter in Monat 3a (n = 31) (n = 30)

Prozentsatz der Patientenb mit 10 % 77 %

Triglyceridspiegel < 750 mg/dl(8,5 mmol/l) im Nüchternplasma*

Prozentsatz der Patientenc mit ≥ 40 % 9 % 88 %

Reduktion der Nüchterntriglczeride**a Der Endpunkt Monat 3 war definiert als Durchschnittswert der Nüchternmessungen aus Woche 12 (Tag 78)und Woche 13 (Tag 85). Wenn eine der Visiten fehlte, wurde die andere als Endpunkt verwendet.

b Als Nenner für die Berechnung der Prozentsätze wurde die Gesamtzahl aller Patienten (Full Analysis Set) derjeweiligen Behandlungsgruppe gewählt, deren Nüchterntriglyceride bei der Ausgangsuntersuchung≥ 750 mg/dl (8,5 mmol/l) lagen.

c Als Nenner für die Berechnung der Prozentsätze wurde die Gesamtzahl aller Patienten in der jeweiligen

Behandlungsgruppe gewählt.

* p = 0,0001

**p < 0,0001p-Werte aus einer logistischen Regression mit Behandlungsgruppe, Vorhandensein einer Pankreatitis und

Begleittherapie mit Omega-3-Fettsäuren und/oder Fibraten als Faktoren sowie den logarithmierten

Nüchterntriglycerid-Ausgangswerten als Kovariable.

In der Studie APPROACH war die Zahl der Pankreatitiden unter Volanesorsen geringer als unter

Placebo (4 Ereignisse bei 3 Patienten von 33 Patienten, die Placebo erhielten vs. 1 Ereignis bei 1

Patient von 33 Patienten, die Volanesorsen erhielten).

Die Analyse der Patienten mit rezidivierenden Pankreatitiden in der Vorgeschichte (≥ 2 Ereignisse inden 5 Jahren vor Studientag 1) ergab eine signifikante Reduktion der Pankreatitisschübe bei den mit

Volanesorsen behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe (p = 0,0242). In der

Volanesorsen-Gruppe hatte keiner der 7 Patienten, bei denen in den vorausgegangenen 5 Jahreninsgesamt 24 Pankreatitisepisoden diagnostiziert worden waren, einen Pankreatitisschub während der52-wöchigen Studiendauer. In der Placebo-Gruppe traten dagegen bei 3 der 4 Patienten, bei denen inden vorausgegangenen 5 Jahren insgesamt 17 Pankreatitisepisoden diagnostiziert worden waren,insgesamt 4 Pankreatitisschübe während der 52-wöchigen Studiendauer auf.

Unverblindete Folgestudie mit FCS-Patienten

In der multizentrischen unverblindeten Phase-III-Folgestudie CS7 wird die Sicherheit und

Wirksamkeit der Anwendung und Langzeitanwendung von Volanesorsen bei Patienten mit FCSuntersucht. Alle in diese Studie aufgenommenen Patienten hatten zuvor entweder an einer der Studien

APPROACH und CS16 teilgenommen oder sind neue FCS-Patienten, die die

Eignungsuntersuchungen durchlaufen hatten, bevor sie Volanesorsen in einer Dosis von einmalwöchentlich 285 mg oder eine aus Gründen der Sicherheit/Verträglichkeit verminderte, in ihrer

Indexstudie festgelegte, Dosis erhielten. Insgesamt 68 Patienten wurden in dieser Studie behandelt,darunter 51 nicht vorbehandelte Patienten, 14 Patienten, die Volanesorsen in der Studie CS6 erhaltenhatten und 3 Patienten, die Volanesorsen in der Studie CS16 erhalten hatten. Bei 50 Patienten wurdeeine Therapiepause, bei 45 Patienten eine Dosisanpassung und bei 41 Patienten eine Therapiepausesowie eine Dosisanpassung vorgenommen.

Die Daten aus der Studie CS7 sind in Tabelle6 dargestellt. Bei den Volanesorsen-Patienten der

Studien APPROACH und CS16 betrug die prozentuale Änderung der Nüchtertriglyceride von der

Ausgangsuntersuchung der Indexstudie bis Monat 3 der unverblindeten Folgestudie -49,2 %bzw. -64,9 %. Von der Ausgangsuntersuchung der Indexstudie bis Monat 6, Monat 12 und Monat 24der Folgestudie betrug die prozentuale Änderung der Nüchterntriglyceride bei den Volanesorsen-

Patienten der Studie APPROACH -54,8 %, -35,1 % bzw. -50,2 %.

Tabelle 6: Verlauf der Nüchterntriglyceridspiegel (Mittelwert (SD, SEM), mg/dl) in der

Studie CS7 (N = 68)

Zeitpunkt Nicht vorbehandelte Gruppe APPROACH-Volanesorsen CS16-Volanesorsen(Ausgangswert der (Ausgangswert der (Ausgangswert derunverblindeten Studiea, Indexstudiea, n = 14) Indexstudiea, n = 3)n = 51)% % %

Änderung Änderung Änderungzum zum zum

Mess- Ausgangs- Ausgangs- Mess- Ausgangs-n werte wert n Messwerte wert n werte wert

Ausgangs- 2.341werta 51 (1.193, - 14 2.641 2.288(1.228, 328) - 3 (1.524, 880) -167)

Monat 3 47 804 -59,8(564, 82) (37,0, 5,4) 14 1.266 -49,2 855 -64,9(812, 217) (34,8, 9,3) 3 (651, 376) (9,1, 5,3)

Monat 6 49 1.032 -45,5(695, 99) (42,9, 6,1) 13 1.248 -54,8 1.215 -43,0(927, 257) (23,8, 6,6) 3 (610, 352) (19,7, 11,4)

Monat 12 45 1.332 -36,3 (44,2, 12 1.670 -35,1 3 1.351 (929, -41,6 (36,3,(962, 143) 6,6) (1.198, 346) (45,6, 13,2) 536) 21,0)

Monat 15 34 1.328 (976, -35,6 (48,1, 10 1.886 -26,5 2 1.422 (190, 3,4 (23,3,167) 8,2) (1.219, 386) (57,4, 18,1) 135) 16,5)

Monat 18 1.367 -37,5 (45,6, 1.713 -38,4 1.170 (843, -24,0 (31,9,27 (938, 181) 8,8) 7 (1.122, 424) (32,2, 12,2) 2 596) 22,6)

Monat 24 1.331 -40,5 (47,4, 1.826 -50,2 1.1985 -26,3 (56,0,21 (873, 10,3) (1.743, (32,2, 2190) 780) 14,4) (1.177, 832) 39,6)a Für die nicht vorbehandelten Patienten wurden die Ausgangswerte der unverblindeten Folgestudie CS7gewählt, für die Volanesorsen-Patienten der Studien APPROACH und CS16 die Ausgangswerte der jeweiligen

Indexstudie.

Im Rahmen der klinischen Prüfung wurden 4 FCS-Patienten im Alter von 65 Jahren in randomisierten,kontrollierten Studien (Phase-II-Studie CS2: 1 Patient, APPROACH: 3 Patienten) sowie 6 Patientenab 65 Jahren in der unverblindeten Folgestudie (CS7) untersucht. Insgesamt wurden in Bezug auf die

Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zu jüngeren Patienten festgestellt, aber die Daten zur

Subpopulation älterer Menschen sind begrenzt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Volanesorsen (Waylivra) eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zum Familiären Chylomikronämie Syndrom ineiner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die maximalen Plasmakonzentrationen werden in der Regel 2 bis 4 Stunden nach der subkutanen

Injektion erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Volanesorsen betrug nach einer einmaligensubkutanen Injektion etwa 80 % (dürfte jedoch tatsächlich höher sein, da für die Bestimmung die AUCvon 0 bis 24 Stunden verwendet wurde und Volanesorsen eine Halbwertszeit von > 2 Wochen hat).

Nach Gabe von einmal wöchentlich 285 mg bei FCS-Patienten wurde bei denjenigen Patienten, diekeine Arzneimittelantikörper entwickelten, im Steady State ein geometrischer Mittelwert(Variationskoeffizient) für die Cmax von 8,92 µg/ml (35 %), für die AUC0-168h von 136 µg·h/ml (38 %)und für die CTal von 127 ng/ml (58 %) ermittelt. Unter dem alternativen Dosisschema von 285 mg

Volanesorsen alle zwei Wochen wurde ein CTal,SS von etwa 58,0 ng/ml sowie vergleichbare Cmax und

AUC-Werte wie bei der wöchentlichen Dosisgabe erreicht.

Nach subkutaner Injektion verteilte sich Volanesorsen bei allen untersuchten Spezies rasch undweiträumig in den Geweben. Das Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) wurde bei FCS-Patientenmit 330 l bestimmt. Volanesorsen unterliegt einer hohen, konzentrationsunabhängigen

Plasmaproteinbindung (> 98 %).

In-vitro-Studien zeigen, dass Volanesorsen kein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-GP),

Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), organischen Anionen-Transporterpolypeptiden OATP1B1 und

OATP1B3, Gallensäuretransportern (BSEP) sowie organischen Kationentransportern OCT1 und

OCT2 ist.

Volanesorsen ist kein Substrat des CYP-Metabolismus. Es wird im Gewebe von Endonukleasen zukürzeren Oligonukleotiden abgebaut, die dann als Substrate von Exonukleasen weiter verstoffwechseltwerden. In der Zirkulation liegt Volanesorsen hauptsächlich in unveränderter Form vor.

In-vitro-Studien zeigen außerdem, dass Volanesorsen kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 und kein Induktor von CYP1A2,

CYP2B6 und CYP3A4 ist.

Die Elimination erfolgt sowohl durch die Metabolisierung im Gewebe als auch durch renale

Exkretion. Die Wiederfindungsrate der Ausgangssubstanz im Urin ist gering: weniger als 3 % einersubkutan applizierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Injektion nachgewiesen. Die

Ausgangssubstanz sowie kürzerkettige Metaboliten (Penta-, Hexa- und Heptamere) machten etwa26 % bzw. 55 % der im Urin wiedergefundenen Oligonukleotide aus. Nach subkutaner Injektionbeträgt die terminale Halbwertszeit etwa 2 bis 5 Wochen.

Bei Tieren erfolgte die Elimination von Volanesorsen sehr langsam und hauptsächlich durch renale

Exkretion. Dies zeigt, dass die rasche Plasmaclearance hauptsächlich auf die Aufnahme in die Gewebezurückzuführen ist. Beim Menschen wurden im Urin sowohl Volanesorsen als auch die kürzeren

Oligonukleotid-Metaboliten (überwiegend durch 3'- oder 5'-Deletionen entstandene Heptamer-

Metaboliten) nachgewiesen.

Linearität/Nichtlinearität

Die Untersuchung der Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachgabe bei gesunden Probandensowie Patienten mit Hypertriglyceridämie zeigt, dass die Cmax von Volanesorsen über einen

Dosisbereich von 100 bis 400 mg dosisproportional ist, während die AUC in diesem Bereich etwasüberproportional zur Dosis zunimmt. Der Steady State wurde etwa 3 Monate nach dem Beginn der

Therapie mit Volanesorsen erreicht. Die Talspiegel zeigten eine Akkumulation (7- bis 14-fach),während die Cmax und AUC nach wöchentlicher subkutaner Injektion im Dosisbereich 200 bis 400 mgwenig bis gar nicht zunahmen. Unter einer Dosis von 50 bis 100 mg wurde eine gewisse

Akkumulation für AUC und Cmax beobachtet. Da die vorgesehene Dosis bei 285 mg alle zwei Wochenoder bei wöchentlich 142,5 mg liegt, ist unter klinischen Bedingungen nur mit einer geringfügigen

Zunahme der Cmax und AUC nach mehrfacher Gabe zu rechnen.

Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse sprechen dafür, dass eine leichte bismittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion keine klinisch relevanten Auswirkungen auf diesystemische Volanesorsen-Exposition hat. Daten von Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion liegen nicht vor.

Die Pharmakokinetik von Volanesorsen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nichtbekannt.

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit

Nach den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse haben Alter, Körpergewicht,

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die Volanesorsen-

Exposition. Von Patienten über 75 Jahren sind nur wenige Daten verfügbar.

Beeinflussung der Pharmakokinetik durch Volanesorsen-Antikörper

Die Ausbildung von Volanesorsen-bindenden Antikörpern erhöht den Gesamttalspiegel offenbar 2- bis19-fach.

Basierend auf den konventionellen Studien zur pharmakologischen Unbedenklichkeit, Genotoxizität,

Kanzerogenität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien mit Javaneraffen wurde nach wiederholter Gabe eine dosis- und zeitabhängige Abnahmeder Thrombozytenzahlen beobachtet. Diese Abnahme geschah allmählich, sie war selbsterhaltend undführte nicht zu unerwünschten Ereignissen. Bei einzelnen Affen aus der mit dem Arzneimittelbehandelten Gruppe wurde in der neunmonatigen Studie bei klinisch relevanten Expositionen eineschwere Thrombozytopenie festgestellt. Dies wurde auch in klinischen Studien beobachtet. Die

Thrombozytenzahlen fielen dabei nicht abrupt ab, sie erreichten Werte unter 50 x 109/l. Wurde die

Behandlung abgebrochen, erholten sich die Thrombozytenzahlen, fielen jedoch bei einigen Affenerneut unter 50 x 109/l ab, nachdem die Therapie wieder aufgenommen wurde. Auch in Nagerstudienmit wiederholten Gaben wurden verminderte Thrombozytenwerte beobachtet. Der Pathomechanismusder beobachteten Thrombozytopenien ist bisher nicht bekannt.

In den nichtklinischen Studien war der Volanesorsen-Spiegel in der Milch laktierender Mäuse sehrniedrig. Die Konzentrationen in der Milch der Mäuse lag mehr als 800-fach unter den wirksamen

Gewebekonzentrationen in der Leber der Muttertiere. Aufgrund der schlechten oralen

Bioverfügbarkeit von Volanesorsen ist es unwahrscheinlich, dass durch die geringen Konzentrationenin der Muttermilch eine systemische Exposition durch Stillen zustande kommt (siehe Abschnitt 4.6).

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

5 Jahre.

Das Arzneimittel kann aus der Kühlung genommen und in der Originalverpackung bis zu 6 Wochenlang bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. In diesem 6-wöchigen Zeitraum kann esnach Bedarf zwischen Kühlschrank- und Raumtemperatur (bis 30 °C) gehalten werden. Wenn das

Arzneimittel nicht innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Entnahme aus der Kühlung verwendetworden ist, muss es sofort verworfen werden.

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Einzeldosis-Fertigspritze aus Typ-I-Glas mit silikonisiertem Chlorbutylgummistopfen undaufgesteckter Kanüle mit Nadelschutzkappe. Die Spritzenfüllung erlaubt die Abgabe von 1,5 ml

Lösung.

Packungen mit einer Fertigspritze oder Bündelpackung mit 4 Fertigspritzen (4 Packungen mit je1 Fertigspritze).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lösung mussklar und farblos bis leicht gelblich sein. Wenn sie trüb ist oder sichtbare Partikel enthält, darf sie nichtzur Injektion verwendet werden und das Arzneimittel muss an die Apotheke zurückgegeben werden.

Jede Fertigspritze darf nur einmal verwendet werden und muss dann entsprechend den öffentlichen

Regeln in einen Sicherheitsbehälter für spitze/scharfe Gegenstände entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Akcea Therapeutics Ireland Ltd.

St. James House72 Adelaide Road, Dublin 2

D02 Y017

Irland

EU/1/19/1360/001

EU/1/19/1360/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Mai 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Februar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.