VYVGART 1000mg 200mg / ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Vyvgart 00 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține efgartigimod alfa 00 mg în 5 ml (200 mg/ml).

Efgartigimod alfa este un fragment Fc derivat din imunoglobulină G1 (IgG1) recombinantă umană produsă în celulă ovariană de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă

Gălbuie, transparentă până la opalescentă, pH 6,0.

Vyvgart este indicat ca terapie adăugată la terapia standard la pacienții adulți cu Miastenia gravis generalizată (gMG) cu anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR).

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic experimentat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări neuromusculare. Primul ciclu de tratament și prima administrare a celui de-al doilea ciclu de tratament trebuie administrate de către sau sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Tratamentele ulterioare trebuie administrate de un profesionist din domeniul sănătății sau pot fi administrate la domiciliu de către un pacient sau un îngrijitor după o instruire corepsunzătoare privind tehnica de injectare subcutanată.

Doza recomandată este de 00 mg care va fi administrată subcutanat în cicluri de injectare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Tratamentele ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice.

Frecvența ciclurilor de tratament poate varia în funcție de pacient (vezi pct. 5.1).

În cadrul programului de dezvoltare clinică, cel mai devreme moment pentru inițierea următorului ciclu de tratament a fost după 7 săptămâni de la prima perfuzie din ciclul anterior. Nu a fost stabilită siguranța inițierii ciclurilor ulterioare mai devreme de 7 săptămâni de la începutul ciclului de tratament anterior.

La pacienții cărora în prezent li se administrează efgartigimod alfa intravenos, soluția pentru injectare subcutanată poate fi folosită ca alternativă. Nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea la pacienții care schimbă formulările în timpul aceluiași ciclu.

Dacă nu puteți efectua injecția programată, tratamentul trebuie administrat cu până la 3 zile înainte sau după data programată. Ulterior, trebuie reluată schema de administrare inițială până la finalizarea ciclului de tratament. Dacă administrarea unei doze trebuie amânată mai mult de 3 zile, doza respectivă nu mai trebuie administrată pentru a vă asigura că nu administrați două doze consecutive într-un interval mai mic de 3 zile.

La pacienții cu vârsta de cel puțin 65 de ani nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea; nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară.

Există date foarte limitate privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă și cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea efgartigimod alfa la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament trebuie administrat numai prin injecție subcutanată. A nu se administra intravenos.

După scoaterea seringii preumplute din frigider, așteptați cel puțin 30 de minute înainte de injectare pentru a permite soluției să ajungă la temperatura camerei. Un ac de siguranță, care nu este inclus în cutie, trebuie conectat la seringa preumplută. Folosiți tehnica aseptică la manipularea seringii preumplute și în timpul administrării. Nu scuturați seringa preumplută.

În timpul administrării primului ciclu de tratament și prima administrare a celui de-al doilea ciclu de tratament cu efgartigimod alfa, tratamentul corespunzător pentru reacții legate de injecție și hipersensibilitate trebuie să fie ușor accesibil (vezi pct. 4.4). Locurile de injectare recomandate (abdomen) trebuie să fie în rotație, iar injecțiile nu trebuie administrate niciodată în alunițe, cicatrici sau zone în care pielea este sensibilă, învinețită, roșie sau tare. Medicamentul trebuie injectat în aproximativ 20 până la 30 de secunde. Injecția poate fi încetinită dacă pacientul se confruntă cu disconfort.

Prima autoadministrare trebuie să fie efectuată întotdeauna sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. După o instruire corespunzătoare privins tehnica de injectare subcutanată, pacienții sau îngrijitorii pot injecta medicamentul la domiciliu dacă un profesionist din domeniul sănătății determină că este adecvat. Pacienții sau îngrijitorii trebuie instruiți privind injectarea Vyvgart conform indicațiilor oferite în prospect.

Pentru instrucțiuni cuprinzătoare privind administrarea medicamentului, consultați Instrucțiunile de utilizare din prospect.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienți din Clasa-V, conform clasificării Fundației americane pentru Miastenia Gravis (MGFA)

Tratamentul cu efgartigimod alfa la pacienții cu MGFA Clasa-V (adică criză miastenică), definită ca intubare cu sau fără ventilare mecanică, cu excepția unităților de îngrijire postoperatorie, nu a fost studiat. Trebuie luată în considerare secvența de inițiere a tratamentului între tratamentele stabilite pentru criza MG și efgartigimod alfa, și potențialele lor interacțiuni (vezi pct. 4.5).

Deoarece efgartigimod alfa determină scăderea temporară a valorilor IgG, riscul de infecții poate crește (vezi pct. 4.8 și 5.1). Cele mai frecvente infecții observate în studiile clinice au fost infecții ale căilor respiratorii superioare și infecții ale tractului urinar (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de infecție în timpul tratamentului cu Vyvgart. La pacienții cu o infecție activă, trebuie luat în considerare raportul beneficiu/risc de menținere sau de oprire a tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției. În cazul în care apar infecții grave, trebuie luată în considerare amânarea tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției.

Reacții legate de injecție și reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții legate de injecție, cum sunt erupția cutanată tranzitorie sau pruritul în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). Acestea au fost ușoare până la moderate și nu au dus la întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică pentru efgartigimod alfa administrat intravenos ulterior punerii pe piață. Primul ciclu de tratament și prima administrare a celui de-al doilea ciclu de tratament trebuie administrate sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății.

Pacienții trebuie monitorizați timp de 30 de minute după administrare pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de injecție. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitate, trebuie inițiate măsuri adecvate de susținere. Injecțiile ulterioare trebuie administrate cu atenție, pe baza evaluării clinice.

Dacă se suspectează o reacție anafilactică, administrarea Vyvgart trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul medical corespunzător. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la semnele și simptomele de hipersensibilitate și reacții anafilactice și trebuie sfătuiți ca în cazul în care acestea apar să contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătății.

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Nu se cunosc siguranța imunizării cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate și răspunsul la imunizarea cu aceste vaccinuri în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa. Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa.

Alte vaccinuri pot fi administrate în funcție de necesitate oricând în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa.

În cadrul unui studiu controlat activ, ARGX-113-2001, anticorpii existenți în prealabil care se leagă la efgartigimod alfa au fost detectați la 12/110 (11%) dintre pacienții cu gMG. Anticorpii anti-efgartigimod alfa au fost detectați la 19/55 (35%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa comparativ cu 11/55 (20%) dintre pacienții tratați cu formula intravenoasă. Anticorpii neutralizanți au fost detectați la 2 (4%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos.

Impactul anticorpilor antiefgartigimod alfa asupra eficacității sau siguranței, farmacocineticii și farmacodinamicii nu pot fi evaluate având în vedere incidența scăzută de anticorpi neutralizanți.

La reducerea sau întreruperea tratamentelor cu imunosupresoare, glucocorticoizi și anticolinesterazice, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de exacerbare a bolii.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per seringă preumplută, ceea ce spune că practic 'nu conține sodiu”.

Polisorbați

Acest medicament conține 2,1 mg de polisorbat 80 în fiecare seringă, ceea ce este echivalent cu 0,4 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Efgartigimod alfa poate reduce concentrațiile compușilor care se leagă de receptorul Fc neonatal uman (FcRn), adică, imunoglobuline, anticorpi monoclonali sau derivați de anticorpi care conțin domeniul

Fc al subclasei IgG. Dacă este posibil, se recomandă să amânați inițierea tratamentului cu aceste produse la 2 săptămâni după ultima doză din orice ciclu de tratament cu Vyvgart. Ca măsură de precauție, pacienții cărora li se administrează tratamentul cu aceste medicamente trebuie strict monitorizați pentru răspunsul de eficacitate așteptat cu aceste medicamente.

Schimbul de plasmă, imunoabsorbția și plasmafereza pot reduce concentrațiile plasmatice ale efgartigimod alfa.

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Potențiala interacțiune cu vaccinurile a fost studiată în cadrul unui model non-clinic care utilizează ca antigen hemocianina Keyhole-Limpet (KLH). Administrarea săptămânală de 100 mg/kg la maimuțe nu a afectat răspunsul imunitar la vaccinarea cu KLH.

Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa (vezi pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date privind administrarea efgartigimod alfa în timpul sarcinii. Este cunoscut faptul că anticorpii, inclusiv anticorpii monoclonali terapeutici, sunt transportați activ prin placentă (după 30 de săptămâni de sarcină) prin legarea la FcRn.

Efgartigimod alfa poate trece de la mamă la fătul în curs de dezvoltare. Deoarece este de așteptat ca efgartigimod alfa să scadă titrurile anticorpilor și să inhibe transferul de anticorpi materni către făt, se anticipează reducerea protecției pasive pentru nou-născut. Prin urmare, trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile administrării vaccinurilor vii/vii-atenuate la nou-născuții expuși la efgartigimod alfa in utero (vezi pct. 4.4).

Tratamentul femeilor gravide cu Vyvgart trebuie luat în considerare numai dacă beneficiul clinic depășește riscurile.

Nu există informații privind prezența efgartigimod alfa în laptele uman, a efectelor asupra copilului alăptat sau efectelor asupra lactației. Nu s-au efectuat studii la animale privind trecerea efgartigimod alfa în lapte și, prin urmare, excreția în laptele matern nu poate fi exclusă. Se cunoaște că IgG matern este prezent în laptele uman. Tratamentul cu efgartigimod alfa al femeilor care alăptează trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile clinice depășesc riscurile.

Nu sunt disponibile date privind efectul efgartigimod alfa asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au demonstrat niciun efect al efgartigimod alfa asupra parametrilor de fertilitate la bărbați și femei (vezi pct. 5.3).

Vyvgart nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvent observate reacții adverse au fost reacțiile la locul de injectare (33%), infecțiile căilor aeriene superioare (10,7%) și infecțiile de tract urinar (9,5%).

Profilul de siguranță general al Vyvgart administrat subcutanat a fost consecvent cu profilul de siguranță cunoscut al formulei intravenoase.

Reacțiile adverse descrise în această secțiune au fost identidicate în cadrul studiilor clinice și din raportările ulterioare punerii pe piață. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de sisteme, aparate și organe și termen preferat. Grupele de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00) sau cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Categoria de frecvență

Infecții și infestări* Infecții ale căilor respiratorii

Foarte frecvente superioare

Infecții ale tractului urinar Frecvente

Bronșită Frecvente

Cu frecvență

Tulburări ale sistemului imunitar Reacție anafilactică a necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Greață b Frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Mialgie Frecvente ţesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul

Reacții la locul de injectare c,d Foarte frecvente locului de administrare*

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii

Cefalee legată de procedură e Frecvente legate de procedurile utilizate*

* A se vedea paragraful 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” a Din raportări spontane ulterior punerii pe piață cu mod de administrare intravenoasă b Din raportări spontane ulterior punerii pe piață.

c Numai administrare subcutanată. d (de exemplu, erupție cutanată la locul de injectare, eritem la locul de injectare, prurit la locul de injectare, durere la locul de injectare) e Numai administrare intravenoasă.

În cadrul setului de date cumulate provenite din cele două studii clinice cu efgartigimod alfa administrată subcutanat (n = 168), toate reacțiile la locul de injectare au fost ușoare până la moderate și nu au dus la întreruperea tratamentului. 44,0% (n = 74) dintre pacienți s-au confruntat cu o reacție la locul de injectare. Reacțiile la locul de injectare au apărut în decurs de 24 de ore de la administrare la 78,4% (58/74) dintre pacienți și s-au remis fără tratament la 85,1% (63/74) dintre pacienți. Incidența reacțiilor la locul de injectare a fost mai crescută în primul ciclu de tratament, raportate la 36,3% (61/168) dintre pacienți în timpul primului ciclu de tratament și a scăzut la 20,1% (30/149), 15,4% (18/117) și 12,5% (10/80) dintre pacienți cu cel de-al doilea, al treilea și al patrulea ciclu de tratament.

În cadrul studiului controlat cu placebo, ARGX-113-1704, cu efgartigimod alfa administrat intravenos, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost infecțiile, iar cele mai raportate infecții au fost infecții ale căilor respiratorii superioare (10,7% [n = 9] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo) și infecții ale tractului urinar (9,5% [n = 8] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo). Aceste infecții au fost moderate ca severitate la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos (≤ Clasa 2 conform Criteriilor de Terminologie

Comună pentru Reacții Adverse). Îngeneral, infecțiile legate de tratament au fost raportate la 46,4% (n = 39) dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și la 37,3% (n = 31) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană de la inițierea tratamentului la apariția infecțiilor a fost de 6 săptămâni. Incidența infecțiilor nu a crescut cu ciclurile ulterioare de tratament. Întreruperea tratamentului sau întreruperea temporară a tratamentului din cauza unei infecții a apărut la mai puțin de 2% dintre pacienți.

Cefaleea legată de o procedură a fost raportată la 4,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cefaleea legată de o procedură a fost raportată atunci când s-a estimat că o cefalee este asociată temporar perfuziei intravenoase cu efgartigimod alfa. Toate au fost ușoare sau moderate, cu excepția unui singur eveniment care a fost raportat ca sever (Clasa 3).

Toate celelalte reacții adverse au fost ușoare sau moderate cu excepția unui singur caz de mialgie (Clasa 3).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există semne și simptome cunoscute de supradozaj cu efgartigimod alfa. În eventualitatea unui supradozaj, nu se estimează că reacțiile adverse care pot apărea sunt diferite de cele care pot fi observate la doza recomandată. Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse și trebuie inițiat tratament simptomatic și de asistență adecvat. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu efgartigimod alfa.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA58

Efgartigimod alfa este un fragment de anticorp uman IgG1 realizat pentru creșterea afinității la receptorul Fc neonatal (FcRn). Efgartigimod alfa se leagă la FcRn, care determină o scădere a titrurilor de anticorpi IgG circulanți, inclusiv anticorpi IgG patogeni. Efgartigimod alfa nu afectează valorile altor imunoglobuline (IgA, IgD, IgE sau IgM) și nu le reduce pe cele ale albuminei.

Autoanticorpii IgG sunt cauza subiacentă a patogenezei MG. Aceștia afectează transmiterea neuromusculară prin legarea la receptorii de acetilcolină (AChR), tirozin kinaza specifică mușchiului (MuSK) sau proteina 4 asociată cu receptorul lipoproteinei (LRP4).

Formula intravenoasă

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo, ARGX-113-1704, la pacienții gMG, efgartigimod alfa 10 mg/kg administrat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni a scăzut nivelurile serice de IgG și nivelurile de autoanticorpi AChR (AChR-Ab). Scăderea medie procentuală maximă a nivelurilor totale de IgG în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ajuns la 61% la o săptămână după ultima perfuzie a ciclului de tratament inițial și a revenit la valorile de la intrarea în studiu la 9 săptămâni după ultima perfuzie. S-au observat efecte similare pentru toate subtipurile de IgG.

Scăderea nivelurilor de AChR-Ab au urmat o cronologie similară cu o scădere medie procentuală maximă de 58% la o săptămână după ultima perfuzie și revenirea la nivelurile de la intrarea în studiu în decurs de 7 săptămâni după ultima perfuzie. În timpul celui de-al doilea ciclu al studiului s-au observat modificări similare.

Formula subcutanată

Scăderile nivelurilor de AChR-Ab au respecat un parcurs temporal comparabil cu nivelurile de IgG totale și au fost similare între grupurile cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos. Scăderile procentuale medii maxime ale nivelurilor de AChR-Ab de 62,2% și 59,6% au fost observate la o săptămână după ultima administrare în grupurile cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos. Pentru ambele grupuri cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos, scăderea novelurilor de IgG total și

AChR-Ab au fost asociate cu un răspuns clinic, așa cum a fost măsurat prin modificarea de la intrarea în studiu a scorului MG-ADL total (vezi figura 1).

Figura 1. Relația dintre IgG total și AChR-Ab și scorul MG-ADL total la populația AChR-Ab seropozitivă tratată cu efgartigimod alfa subcutanat (1A) și efgartigimod alfa intravenos (1B) (studiul ARGX-113-2001)

A. Efgartigimod alfa subcutanat

Intrarea în studiu

B. Efgartigimod alfa intravenos

Intrarea în studiu Săptămâna

AChR-Ab (nmol/l) IgG totală (mg/l) Scor total MG-ADL

Formula intravenoasă

Eficacitatea efgartigimod alfa pentru tratamentul Miasteniei Gravis generalizate (gMG) a fost studiată în cadrul unui studiu de 26 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARGX-113-1704).

Schimbarea procentuală medie a IgG totale și AChR-Ab (±SE)

Modificarea medie a scorului total MG-ADL (±SE)

În acest studiu, pacienții au trebuit să îndeplinească următoarele criterii principale la screening:

* Clasificarea clinică a Fundației americane pentru Myasthenia Gravis (MGFA), clasa II, III sau IV;

* Pacienții cu teste serologice pozitiv sau negative pentru anticorpii la AChR;

* Scor total pentru MG-activități cotidiene ≥ 5;

* La doze stabile de tratament pentru MG, înainte de screening, care au inclus inhibitori de acetilcolinesterază (AChE), steroizi sau tratament imunosupresor nesteroidian (NSIST), în asociere sau în monoterapie [NSIST au inclus, dar nu au fost limitate la azatioprină, metotrexat, ciclosporină, tacrolimus, mofetil micofenolat și ciclofosfamidă];

* Niveluri de IgG de cel puțin 6 g/l.

Pacienții cu gMG MGFA clasa V; pacienții cu lipsă documentată de răspuns clinic la PLEX; pacienții tratați cu PLEX, Ig i.v. o lună și anticorpi monoclonali șase luni înainte de inițierea tratamentului; și pacienții infectați cu hepatita B activă (acută sau cronică), seropozitivi la hepatita C și diagnostic de

SIDA, au fost excluși din studiile clinice.

În total 167 de pacienți au fost înrolați în studiu și au fost randomizați fie la efgartigimod alfa intravenos (n = 84), fie la placebo (n = 83). Caracteristicile la intrarea în studiu erau similare între grupurile de tratament, inclusiv vârsta mediană la diagnosticare [45 (19-81) ani], sexul [majoritatea erau femei; 75% (efgartigimod alfa) versus 66% (placebo)], rasă [majoritatea pacienților erau de rasă caucaziană; 84,4%], iar durata mediană de la diagnosticare [8,2 ani (efgartigimod alfa) și 6,9 ani (placebo)].

Majoritatea pacienților (77% în fiecare grup) au avut rezultate pozitive la anticorpi la AChR (AChR-Ab) și 23% dintre pacienți au avut rezultate negative pentru AChR-Ab.

În timpul studiului, la peste 80% dintre pacienții din fiecare grup s-au administrat inhibitori AChE, la peste 70% din fiecare grup de tratament s-au administrat steroizi și la aproximativ 60% din fiecare grup de tratament s-au administrat NSIST, la doze stabile. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienții din fiecare grup de tratament nu mai fuseseră expuși înainte la NSIST.

Scorul median total MG-ADL a fost de 9,0 în ambele grupuri de tratament, iar scorul total median pentru Myasthenia gravis cantitativă (QMG) a fost 17 și 16 în grupurile cu efgartigimod alfa și placebo.

Pacienții au fost tratați cu efgartigimod alfa intravebos 10 mg/kg administrat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni și li s-au administrat maximum 3 cicluri de tratament.

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind scala de activități cotidiene specifică

Myasthenia Gravis (MG-ADL) care evaluează impactul gMG asupra funcțiilor cotidiene. Scorul total variază de la 0 la 24, scorurile mai mari indicând o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient MG-ADL cu răspuns pozitiv a fost un pacient cu o reducere ≥ 2 puncte în scorul MG-ADL total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind și scorul total QMG care este un sistem de evaluare care evaluează slăbiciunea musculară cu un scor total posibil de 0 până la 39, unde scorurile mai mari indică o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient cu răspuns pozitiv QMG a fost un pacient care a prezentat o reducere ≥ 3 puncte în scorul QMG total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Obiectivul principal de eficacitate a fost compararea procentului de respondenți MG-ADL în timpul primului ciclu de tratament (C1) între grupurile de tratament din cadrul populației seropozitive la AChR-Ab.

Un obiectiv secundar cheie a fost compararea procentului de respondenți QMG în timpul C1 între ambele grupuri de tratament la pacienții seropozitivi la AChR-Ab.

Tabelul 2. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 1 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT) Populație Efgartigimo Placebo Valoare p Diferența d alfa n/N (%) efgartigimod alfa-n/N (%) placebo (IÎ 95%)

MG-ADL Seropozitivi la AChR-Ab 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0)

QMG Seropozitivi la AChR-Ab 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5)

AChR-Ab = Anticorp receoptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis;

QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată; n = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză; IÎ = interval de încredere;

Regresia logistică stratificată pentru statusul AChR-Ab (dacă este cazul), japonez/non-japonez și standard de îngrijire, cu valoarea MG-ADL la intrarea în studiu drept covariată/QMG drept covariate

Valoare p bilaterală exactă

Analizele indică faptul că ratele de răspuns în cadrul celui de-al doilea ciclu de tratament MG-ADL au fost similare cu cele din primul ciclu de tratament (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 2 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT) Populație Efgartigimod alfa Placebo n/N (%) n/N (%)

MG-ADL Seropozitivi la AChR-Ab 36/51 (70,6) 11/43 (25,6)

QMG Seropozitivi la AChR-Ab 24/51 (47,1) 5/43 (11,6)

AChR-Ab = Anticorp receptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis;

QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată; n = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză.

Datele exploratorii indică faptul că instalarea răspunsului a fost observată în decurs de 2 săptămâni de la prima perfuzie la 37/44 (84%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos la respondenții

MG-ADL seropozitivi la AChR-Ab.

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARGX-113-1704), cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclului de tratament ulterior a fost la 8 săptămâni după prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul populației generale, durata medie până la al doilea ciclu de tratament în cadrul grupului cu efgartigimod alfa intravenos a fost de 13 săptămâni (AS 5,5 săptămâni), iar durata mediană a fost de 10 săptămâni (8-26 săptămâni) de la prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul unui studiu de extensie în regim deschis (ARGX-113-1705), cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclurilor de tratament ulterioare a fost la 7 săptămâni.

La pacienții care au răspuns la tratament, durata ameliorării clinice a fost de 5 săptămâni la 5/44 (11%) pacienți, 6-7 săptămâni la 14/44 (32%) pacienți, 8-11 săptămâni la 10/44 (23%) pacienți și 12 săptămâni sau mai mult la 15/44 (34%) pacienți.

Formula subcutanată

S-a efectuat un studiu clinic randomizat, în regim deschis, cu grup paralel de tratament, cu durata de 10 săptămâni (ARGX-113-2001) la pacienți adulți cu gMG pentru a evalua non-inferioritatea efectului farmacodinamic al efgartigimod alfa subcutanat în comparație cu efgartigimod alfa intravenos.

Principalele criterii de includere și excludere au fost aceleași cu cele din studiul ARGX-113-1704.

În total au fost randomizați 110 pacienți și cărora li s-a administrat un ciclu de administrări o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni cu efgartigimod alfa subcutanat 00 mg (n = 55) sau efgartigimod alfa intravenos 10 mg/kg (n = 55). Majoritatea pacienților au fost pozitivi la anticorpii anti-AChR (AChR-Ab): 45 de pacienți (82%) din grupul cu efgartigimod alfa subcutanat și 46 de pacienți (84%) din grupul cu efgartigimod alfa intravenos. Tuturor pacienților li s-au administrat doze stabile de tratament cu MG înainte de selecție, care a inclus inhibitori AChE, steroizi sau TISNS, asociate sau în monoterapie.

Caracteristicile la intrarea în studiu au fost similare între grupurile de tratament.

În timpul studiului, peste 80% din pacienții din fiecare grup au luat inhibitori AChE, peste 60% din pacienții din fiecare grup aun luat steroizi și aproximativ 40% din fiecare grup au luat TISNS la doze stabile. La intrarea în studiu, aproximativ 56% din pacienții din fiecare grup de tratament nu mai fuseseră expuși la TISNS.

Criteriul final de evaluare a fost comparația reducerii procentuale a nivelurilor de IgG total față de intrarea în studiu în Ziua 29 între grupurile de tratament în cadrul populației generale. Rezultatele populației AChR-Ab seropozitive demonstrează non-inferioritatea efgartigimodului alfa subcutanat în comparație cu efgartigimodul alfa intravenos (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4. Analiza ANCOVA a modificării procentuale față de intrarea în studiu a nivelului

IgG total în ziua 29 în cadrul populației AChR-Ab seropozitive (set de analiză mITT)

Efgartigimod alfa s.c. Efgartigimod alfa i.v. Diferența

Efgartigimod alfa s.c.-

Efgartigimod alfa i.v.

N Media IÎ 95% N Media IÎ 95% LS a diferenței IÎ 95% valoare-p

LS LS medii 41 -66,9 -69,78; -64,02 43 -62,4 -65,22; -59,59 -4,5 -8,53; -0,46 < 0,0001

AChR-Ab = anticorp receptor de acetilcolină; ANCOVA = analiza covarianței; IÎ = interval de încredere; s.c. = subcutanat; i.v. = intravenos; LS = cele mai mici pătrate; mITT = set de analiză a intenției de tratament modificate; N = număr de pacienți pe grup care au fost incluși în analiza ANCOVA

Criteriile finale de evaluare a eficacității secundare au fost comparațiile procentului de respondenți

MG-DL și QMG așa cum au fost definiți în studiul ARGX-113-1704, între ambele grupuri de tratament. Rezultatele din populația AChR-Ab seropozitivă sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Respondenții MG-ADL și QMG în ziua 29 în cadrul populației AChR-Ab seropozitive (set de analiză mITT) Efgartigimod alfa s.c. Efgartigimod alfa i.v. Diferența n/N (%) n/N (%) Efgartigimod alfa s.c.-

Efgartigimod alfa i.v. (IÎ 95%)

MG-ADL 32/45 (71,1) 33/46 (71,7) -0,6 (-19,2 până la 17,9)

QMG 31/45 (68,9) 24/45 (53,3) 15,6 (-4,3 până la 35,4)

AChR-Ab = anticorp receptor de acetilcolină; MG-ADL = Myasthenia Gravis, Activități de trai cotidian;

QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; s.c. = subcutanat; i.v. = intravenos; mITT = intenție de tratament modificată; n = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din setul de analiză;

IÎ = interval de încredere;

Datele exploratorii indică că instalarea unui răspuns a fost observată în decurs de 2 stăptămâni de la administrarea inițială la 28/32 (88%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa subcutanat și 27/33 (82%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos în grupul de respondenți AChR-Ab seropozitivi MG-ADL.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vyvgart la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în miastenia gravis (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Pe baza analizei datelor FC ale populației, biodisponibilitaatea estimată cu efgartigimod alfa 00 mg subcutanat este de 77%.

Ctrough mediu după administrările o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni cu efgartigimod alfa 00 mg subcutant și efgartigimod alfa 10 mg/kg intravenos au fost 22,0 µg/ml (37% CV) și 14,9 µg/ml (43% CV). ASC0-168h a efgartigimod alfa după administrarea unui ciclu de tratament cu 00 mg subcutanat și 10 mg/kg intravenos au fost comparabile.

Pe baza analizei datelor FC ale unei populații de subiecți și pacienți sănătoși, volumul de distribuție este de 18 l.

Se estimează că efgartigimod alfa va fi metabolizat de enzimele proteolitice în peptide și aminoacizi mici.

Timpul de înjumătățire plasmatică este de 80 până la 120 ore (3 până la 5 zile). Pe baza analizei datelor FC ale unei populații, clearance-ul este 0,128 l/h. Greutatea moleculară a efgartigimod alfa este de aproximativ 54 kDa, care este limita de molecule care sunt filtrate pe cale renală.

Profilul farmacocinetic al efgartigimod alfa este liniar, independent de doză sau timp, cu acumulare minimă.

Farmacocinetica efgartigimod alfa nu a fost afectată de vârstă (19-84 ani), sex, rasă și greutate corporală.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență renală.

Efectul markerului funcției renale, rata de filtrare glomerulară estimată [eGFR] drept covariată în cadrul unei analize a populației farmacocinetice a indicat un clearance redus, care duce la o creștere limitată a expunerii la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/minut/1,73 m2).

La pacienții cu insuficiență renală ușoară nu se recomandă ajustarea specifică a dozei.

Nu există date suficiente privind impactul insuficienței renale moderate (eGFR 30-59 ml/minut/1,73 m2) și a insuficienței renale severe (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) asupra parametrilor farmacocinetici ai efgartigimod alfa.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență hepatică.

Efectul asupra markerilor funcției hepatice drept covariată în cadrul unei analize a farmacocineticii nu a indicat niciun impact asupra farmacocineticii efgartigimod alfa.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea după doze repetate.

În cadrul studiilor privind funcția de reproducere la șobolan și iepure, administrarea intravenoasă a efgartigimod alfa nu a dus la reacții adverse asupra fertilității și sarcinii, și nici nu s-au observat efecte teratogene până la niveluri de dozare de 11 ori mai mari (șobolan) și de 56 de ori mai mari (iepure) față de expunerea la 10 mg/kg la om (pe baza ASC).

Nu s-au efectuat studii de evaluare a potențialului carcinogen și genotoxic al efgartigimod alfa.

În majoritatea țesuturilor din corpul uman s-a găsit hialuronidază. Datele non-clinice pentru hialuronidaza umană recombinantă nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate, inclusiv criteriile finale de evaluare farmacologică a siguranței. Studiile de toxicologie a funcției reproducătoare cu rHuPH20 au evidențiat toxicitatea embriofetală la șoarece la expuneri sistemice crescute, dar nu au indicat un potențial teratogen.

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

Clorhidrat de L-arginină

L-histidină

Clorură de L-histidină monohidrat

L-metionină

Polisorbat 80 (E433)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

Pacienții pot depozita seringa preumplută nedeschisă la temperatura camerei, în cutia originală, la o temperatură de până la 30 ºC, pentru o perioadă unică de până la 1 lună de la scoaterea din frigider sau până la data expirării, luându-se în considerare prina dată dintre cele două.

Din punct de vedere microbian, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Soluție de 5 ml într-o seringă preumplută de unică folosință (sticlă de tip I) cu dop de cauciuc și capac cu vârf de cauciuc.

1 seringă preumplută.

4 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Vyvgart este prezentat drept soluție gata de utilizat într-o seringă preumplută pentru o singură utilizare. Medicamentul nu trebuie diluat.

La o inspecție vizuală, conținutul seringii preumplute trebuie să aibă o culoare gălbuie, limpede spre opalescentă și fără materii particulate. Dacă observați particule vizibile, seringa preumplută nu trebuie utilizată.

După scoaterea seringii preumplute din frigider, așteptați timp de cel puțin 30 minute înainte de injectare pentru a permite soluției să ajungă la temperatura camerei (vezi pct. 4.2). După pregătirea pentru injectare, aceasta trebuie administrată imediat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

argenx BV

Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent

Belgia

EU/1/22/1674//003

EU/1/22/1674/004

Data primei autorizări: 10-august-2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.