VYDURA 75mg liofilizată oral prospect medicament

VYDURA 75 mg liofilizat oral

Fiecare liofilizat oral conține sulfat de rimegepant, echivalent cu rimegepant 75 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Liofilizat oral

Liofilizatul oral este de culoare alb până la alb-gălbui, circular, cu diametrul de 14 mm și marcat cu simbolul .

VYDURA este indicat pentru

* Tratamentul fazei acute a migrenei cu sau fără aură la adulți;

* Tratamentul preventiv al migrenei episodice la adulții care prezintă cel puțin 4 atacuri de migrenă pe lună.

Doza recomandată este de rimegepant 75 mg o dată pe zi, după cum este necesar.

Doza recomandată este de rimegepant 75 mg o dată la două zile.

Doza maximă pe zi este de rimegepant 75 mg.

VYDURA poate fi administrat cu sau fără alimente.

Trebuie evitată o altă doză de rimegepant în decurs de 48 de ore atunci când este administrată concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 sau cu inhibitori puternici ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Există o experiență limitată în ceea ce privește administrarea de rimegepant la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult. Nu este necesară nicio ajustare a dozei, deoarece farmacocinetica rimegepant nu este afectată de vârstă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.

Insuficiența renală severă a condus la o creștere >2 ori a ASC în stare nelegată, dar la o creștere mai mică de 50% a ASC totale (vezi pct. 5.2). Se recomandă prudență în cursul utilizării frecvente la pacienții cu insuficiență renală severă. Rimegepant nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nici la pacienții care efectuează dializă. Trebuie evitată utilizarea rimegepant la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (CLcr <15 ml/minut).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child‑Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child‑Pugh). Concentrațiile plasmatice (ASC în stare nelegată) ale rimegepant au fost semnificativ mai mari la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child‑Pugh) (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată utilizarea rimegepant la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Siguranța și eficacitatea VYDURA la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

VYDURA este pentru administrare orală.

Liofilizatul oral trebuie pus pe limbă sau sub limbă. Acesta se va dezintegra în gură și poate fi luat fără lichide.

Pacienții trebuie sfătuiți să folosească mâinile uscate atunci când deschid blisterul și să consulte prospectul pentru instrucțiuni complete.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Reacțiile de hipersensibilitate, inclusiv dispnee și erupții cutanate, au apărut la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu rimegepant în studiile clinice (vezi pct. 4.8). Reacțiile de hipersensibilitate, inclusiv hipersensibilitate gravă, cum ar fi reacția anafilactică, au fost raportate atât în context clinic, cât și după punerea pe piață (vezi pct. 4.8). Unele reacții de hipersensibilitate pot apărea la câteva zile după administrare. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate, tratamentul cu rimegepant trebuie întrerupt și trebuie inițiată o terapie adecvată.

Nu se recomandă VYDURA:

- la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2);

- la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (CLcr < 15 ml/minut) (vezi pct. 4.2);

- pentru utilizare concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5);

- pentru utilizare concomitentă cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Cefalee indusă de utilizarea excesivă a medicamentelor (CUEM)

Utilizarea excesivă a oricărui tip de medicamente pentru cefalee poate determina agravarea acesteia.

Dacă se manifestă sau se suspicionează această situație, trebuie obținute recomandări din partea medicului și tratamentul trebuie oprit. Diagnosticul de CUEM trebuie suspicionat la pacienții care prezintă cefalee frecvent sau zilnic, în ciuda (sau din cauza) utilizării cu regularitate a medicamentelor pentru cefaleea acută.

Rimegepant este un substrat al CYP3A4, al glicoproteinei P (gp-P) și al transportorilor de eflux pentru proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP) (vezi pct. 5.2).

Inhibitorii CYP3A4 măresc concentrațiile plasmatice de rimegepant. Administrarea concomitentă de rimegepant cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, itraconazol, ritonavir) nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de rimegepant cu itraconazol a dus la o creștere semnificativă a expunerii la rimegepant (ASC de 4 ori și Cmax de 1,5 ori).

Administrarea concomitentă de rimegepant cu medicamente care inhibă moderat CYP3A4 (de exemplu, diltiazem, eritromicină, fluconazol) poate crește expunerea la rimegepant. Administrarea concomitentă de rimegepant cu fluconazol a dus la creșterea expunerii la rimegepant (ASC de 1,8 ori), fără efect relevant asupra Cmax. Trebuie evitată o altă doză de rimegepant în decurs de 48 de ore atunci când este administrată concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, fluconazol) (vezi pct. 4.2).

Inductorii CYP3A4 micșorează concentrațiile plasmatice ale rimegepant. Administrarea concomitentă de VYDURA cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenobarbital, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum)) sau cu inductori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, bosentan, efavirenz, modafinil) nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Efectul inducției CYP3A4 poate dura până la 2 săptămâni după întreruperea inductorului puternic sau moderat al CYP3A4. Administrarea concomitentă de rimegepant cu rifampicină a dus la o scădere semnificativă (ASC redusă cu 80% și

Cmax cu 64%) a expunerii la rimegepant, ceea ce poate duce la pierderea eficacității.

Inhibitorii gp-P și ai transportorilor de eflux pentru BCRP pot crește concentrațiile plasmatice ale rimegepant. Trebuie evitată o altă doză de VYDURA în decurs de 48 de ore atunci când este administrată concomitent cu inhibitori puternici ai gp-P (de exemplu, ciclosporină, verapamil, chinidină) (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă de rimegepant cu ciclosporină (un inhibitor puternic al gp-P și BCRP) sau cu chinidină (un inhibitor selectiv al gp-P) a condus la o creștere semnificativă de amploare similară a expunerii la rimegepant (ASC și Cmax cu > 50%, dar mai puțin de două ori).

Datele provenite din utilizarea rimegepantului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale demonstrează că rimegepant nu este embriocid și nu a fost observat niciun potențial teratogen în caz de expuneri relevante din punct de vedere clinic. Efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale (scăderea greutății corporale fetale și variații crescute ale scheletului la șobolan) au fost observate numai la niveluri de expunere asociate cu toxicitatea maternă (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerile clinice) după administrarea de rimegepant în timpul sarcinii (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea VYDURA în timpul sarcinii.

Într-un studiu cu un singur centru efectuat pe 12 femei care alăptau tratate cu o doză unică de rimegepant 75 mg, au fost observate concentrații minime de rimegepant în laptele matern. Procentul relativ al unei doze materne estimat că ar ajunge la sugar este mai mic de 1%. Nu există date privind efectele asupra producției de lapte. Trebuie să se ia în considerare beneficiile alăptării asupra dezvoltării și sănătății, împreună cu necesitatea clinică a mamei de a lua VYDURA și orice potențiale reacții adverse ale rimegepant sau ale afecțiunii preexistente a mamei asupra copilului alăptat.

Studiile la animale nu au evidențiat niciun impact relevant din punct de vedere clinic asupra fertilității feminine și masculine (vezi pct. 5.3)

VYDURA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cea mai frecventă reacție adversă a fost greața pentru tratamentul fazei acute (1,2%) și pentru profilaxia migrenei (1,4%). Majoritatea reacțiilor au fost ușoare sau moderate ca severitate.

Hipersensibilitatea, inclusiv dispnee și erupție cutanată severă, a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați.

Reacțiile adverse sunt prezentate în Tabelul 1 în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Frecvența reacțiilor adverse corespunzătoare pentru fiecare medicament este definită pe baza următoarei convenții (CIOMS III): foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Tratamentul fazei acute

Tulburări ale sistemului imunitar Reacție anafilacticăa Mai puțin frecvente

Hipersensibilitate, inclusiv dispnee și Mai puțin erupție cutanată severă frecvente

Tulburări gastro-intestinale Greață Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Reacție anafilacticăa Cu frecvență necunoscută

Hipersensibilitatea Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Greață Frecvente a Reacții adverse (RA) identificate după punerea pe piață.

Siguranța pe termen lung a rimegepantului a fost evaluată în două studii de extensie în regim deschis, cu durata de un an; la 1662 pacienți s-a administrat rimegepant timp de cel puțin 6 luni și la 740 s-a administrat rimegepant timp de 12 luni pentru tratamentul fazei acute sau tratamentul profilactic.

Hipersensibilitatea, inclusiv dispnee și erupție cutanată severă, a apărut la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați în studiile clinice. Reacțiile de hipersensibilitate pot apărea la câteva zile după administrare și a existat un caz de hipersensibilitate gravă întârziată.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după punerea pe piață a medicamentului este importantă.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există o experiență clinică limitată referitoare la supradozajul cu rimegepant. Nu au fost raportate simptome de supradozaj. Tratamentul supradozajului cu rimegepant constă în măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Nu este disponibil un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu rimegepant. Este puțin probabil ca rimegepant să fie eliminat în mod semnificativ prin dializă, din cauza legării ridicate de proteinele serice.

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, antagoniști ai peptidei legate de gena calcitoninei (CGRP), cod

ATC: N02CD06

Rimegepant se leagă selectiv cu afinitate ridicată de receptorul peptidei legate de gena calcitoninei umane (CGRP) și antagonizează funcția receptorului CGRP.

Relația dintre activitatea farmacodinamică și mecanismul(ele) prin care rimegepant își exercită efectele clinice este necunoscută.

Eficacitatea VYDURA pentru tratamentul fazei acute a migrenei cu și fără aură la adulți a fost studiată în trei studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (Studiile 1-3). Pacienții au fost instruiți să trateze o migrenă de intensitate a durerii de cap moderată până la severă. Medicamentele de urgență (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene, paracetamol și/sau un antiemetic) au fost permise la 2 ore după tratamentul inițial. Alte forme de medicamente de urgență, cum ar fi triptanii, nu au fost permise în decurs de 48 de ore de la tratamentul inițial. Aproximativ 14% dintre pacienți luau medicamente pentru prevenirea migrenei la momentul inițial. Niciunul dintre pacienții din Studiul 1 nu a primit medicamente preventive concomitente care acționează pe calea peptidei legate de gena calcitoninei.

Analizele primare de eficacitate au fost efectuate la pacienții care au tratat o migrenă cu durere moderată până la severă. Absența durerii a fost definită ca o reducere a durerii de cap moderată sau severă la lipsa durerii de cap, iar absența celui mai deranjant simptom (MBS) a fost definită ca absența

MBS autoidentificată (adică fotofobie, fonofobie sau greață). Printre pacienții care au selectat un

MBS, cel mai frecvent simptom selectat a fost fotofobia (54%), urmată de greață (28%) și fonofobie (15%).

În Studiul 1, procentul de pacienți care au obținut starea de absență a durerii și absență a MBS la 2 ore după o singură doză a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic la pacienții cărora li s-a administrat VYDURA comparativ cu cei care au primit placebo (Tabelul 2). În plus, efectele semnificative din punct de vedere statistic ale VYDURA comparativ cu placebo au fost demonstrate pentru criteriile finale de eficacitate suplimentare privind ameliorarea durerii la 2 ore, absența menținută a durerii de la 2 până la 48 de ore, utilizarea medicației de urgență în decurs de 24 de ore și capacitatea de funcționare normală la 2 ore după administrarea dozei. Ameliorarea durerii a fost definită ca o reducere a durerii cauzate de migrenă de la severitate moderată sau severă la ușoară sau deloc. Studiile pivot 2 și 3 cu atac unic, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, au fost desfășurate la pacienți cu migrenă cărora li s-a administrat o formă de dozaj bioechivalentă de rimegepant 75 mg.

Tabelul 2: Criterii finale de eficacitate privind migrena pentru studiile privind tratamentul fazei acute Studiul 1 Studiul 2 Studiul 3 VYDURA Placebo Rigemepant Placebo Rigemepant Placebo 75 mg 75 mg 75 mg

Absența durerii la 2 ore n/N* 142/669 74/682 105/537 64/535 104/543 77/541 % respondenți 21,2 10,9 19,6 12,0 19,2 14,2

Diferența comparativ cu 10,3 7,6 4,9 placebo (%)

Valoarea p <0,0001a 0,0006a 0,0298 a

Absența MBS la 2 ore n/N* 235/669 183/682 202/537 135/535 199/543 150/541 % respondenți 35,6,8 37,6 25,2 36,6 27,7

Diferența comparativ cu 8,3 12,4 8,9 placebo (%)

Valoarea p 0,0009a <0,0001 a 0,0016 a

Ameliorarea durerii la 2 ore n/N* 397/669 295/682 312/537 229/535 304/543 247/541 % respondenți 59,3 43,3 58,1 42,8 56,0 45,7

Diferența comparativ cu 16,1 15,3 10,3 placebo (%)

Valoarea p <0,0001a <0,0001a 0,0006a

Absența menținută a durerii de la 2 până la 48 de ore n/N* 90/669 37/682 53/537 32/535 63/543 39/541 % respondenți 13,5 5,4 9,9 6,0 11,6 7,2

Diferența comparativ cu 8,0 3,9 4,4 placebo (%)

Valoarea p <0,0001a 0,0181b 0,0130b

*n=numărul de respondenți/N=numărul de pacienți din respectivul grup de tratament a Valoarea p semnificativă în testarea ierarhică b Valoarea p nominală în testarea ierarhică

MBS: cel mai deranjant simptom

Figura 1 prezintă procentul de pacienți care au obținut starea de absență a durerii cauzate de migrenă în decurs de 2 ore după tratament în Studiul 1.

Figura 1: Procentul de pacienți care au obținut starea de absență a durerii în decurs de 2 ore în

VYDURA 75 mg

Placebo 0 ore 0,5 ore 1,0 oră 1,5 ore 2,0 ore Durata în ore de la administrarea dozei

Figura 2 prezintă procentul de pacienți care au obținut starea de absență a MBS în decurs de 2 ore în

Figura 2: Procentul de pacienți care au obținut starea de absență a MBS în decurs de 2 ore în

VYDURA 75 mg

Placebo 0 ore 0,5 ore 1,0 oră 1,5 ore 2,0 ore Durata în ore de la administrarea dozei

Procent de atingere a stării de absență a MBS Procent de atingere a stării de absență a durerii

Incidența fotofobiei și fonofobiei a fost redusă la 2 ore după administrarea de VYDURA 75 mg în comparație cu placebo în toate cele 3 studii.

Eficacitatea rimegepant a fost evaluată ca tratament profilactic al migrenei într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 4).

Studiul 4 a inclus adulți de sex masculin și feminin cu un istoric de migrenă de cel puțin 1 an (cu sau fără aură). Pacienții au avut un istoric de 4 până la 18 atacuri de migrenă de intensitate moderată până la severă a durerii pe o perioadă de 4 săptămâni în cele 12 săptămâni dinaintea vizitei de screening.

Pacienții au avut o medie de 10,9 zile cu dureri de cap în timpul perioadei de observație de 28 de zile, care a inclus o medie de 10,2 zile cu migrenă înainte de randomizarea în studiu. Studiul a randomizat pacienții pentru a primi rimegepant 75 mg (N=373) sau placebo (N=374) timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au fost instruiți să ia tratament randomizat o dată la două zile (EOD) pentru perioada de tratament de 12 săptămâni. Pacienților li s-a permis să utilizeze alte tratamente pentru faza acută a migrenei (de exemplu, triptani, antiinflamatoare nesteroidiene, paracetamol, antiemetice) după cum era necesar. Aproximativ 22% dintre pacienți luau medicamente pentru prevenirea migrenei la momentul inițial. Pacienților li s-a permis să continue un studiu de extensie în regim deschis pentru încă 12 luni.

Criteriul primar de evaluare a eficacității pentru Studiul 4 a fost modificarea față de valoarea inițială a numărului mediu de zile lunare cu migrenă (MMD) în săptămânile 9 până la 12 ale fazei de tratament în regim dublu-orb. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus obținerea unei reduceri de ≥ 50% față de valoarea inițială în ceea ce privește zilele lunare cu migrenă moderată sau severă.

Rimegepant 75 mg administrat EOD a demonstrat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic pentru criteriile finale cheie de eficacitate comparativ cu placebo, așa cum este rezumat în

Tabelul 3 și prezentat grafic în Figura 3.

Tabelul 3: Criterii finale cheie de eficacitate pentru Studiul 4 Rimegepant Placebo 75 mg EOD EOD

Zilele lunare cu migrenă (MMD) săptămânile 9 până N=348 N=347 la 12

Modificare față de nivelul inițial -4,3 -3,5

Modificare comparativ cu placebo -0,8

Valoarea p 0,010a ≥50% Reducere a MMD moderată sau N=348 N=347 severă săptămânile 9 până la 12 % respondenți 49,1 41,5

Diferența comparativ cu placebo 7,6

Valoarea p 0,044a a Valoarea p semnificativă în testarea ierarhică

Figura 3: Modificare față de valoarea inițială în ceea ce privește zilele lunare cu migrenă din

Studiul 4

Placebo (N=347)

Rimegepant (N=348) Momentul inițial Luna 1 Luna 2 Luna 3

N cu date

Placebo 347 346 329 313

Rimegepant 348 348 332 314 75 mg

Pacienților care au participat la Studiul 4 li s-a permis să continue un studiu de extensie în regim deschis pentru încă 12 luni. Eficacitatea a fost menținută timp de până la 1 an într-o extensie a unui studiu în regim deschis, în care pacienții au primit rimegepant 75 mg o dată la două zile plus după cum a fost necesar în zilele de administrare neprogramate (Figura 4). O porțiune alcătuită din 203 pacienți repartizați la rimegepant a finalizat perioada de tratament cu durata totală de 16 luni. La acești pacienți, reducerea medie globală față de valoarea inițială a numărului de MMD calculată ca medie pe parcursul perioadei de tratament cu durata de 16 luni a fost de 6,2 zile.

Figura 4: Graficul longitudinal al modificării numărului mediu de zile lunare cu migrenă (MMD) din perioada de observație în timp pe parcursul tratamentului cu rimegepant în regim dublu-orb (lunile 1 până la 3) și pe parcursul tratamentului cu rimegepant în regim deschis (lunile 4 până la 16)

Tratament în regim Rimegepant 75 mg în regim deschis lunile 4 până la 16 dublu-orb lunile 1 până la 3 Moment 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 ul inițial Luna

N cu date

Rimegepant 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203 75 mg

Modificare față de valoarea inițială în ceea ce privește zilele lunare cu migrenă Modificare față de valoarea inițială în ceea ce privește zilele lunare cu migrenă

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VYDURA la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de tratament profilactic al durerilor de cap cauzate de migrenă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VYDURA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul fazei acute a migrenei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală, rimegepant este absorbit cu concentrația maximă la 1,5 ore. După o doză supraterapeutică de 300 mg, biodisponibilitatea orală absolută a rimegepant a fost de aproximativ 64%.

După administrarea de rimegepant în condiții de hrănire cu o masă bogată în grăsimi sau cu conținut scăzut de grăsimi, Tmax a fost întârziat cu 1 până la 1,5 ore. O masă bogată în grăsimi a redus Cmax cu 41 până la 53% și ASC cu 32 până la 38%. O masă cu conținut scăzut de grăsimi a redus Cmax cu 36% și ASC cu 28%. Rimegepant a fost administrat fără a ține cont de alimente în studiile clinice de siguranță și eficacitate.

Volumul de distribuție la starea de echilibru al rimegepant este de 120 l. Legarea rimegepant de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%.

Rimegepant este metabolizat în principal de către CYP3A4 și, în mai mică măsură, de CYP2C9.

Rimegepant este forma principală (~77%), fără metaboliți majori (adică > 10%) detectați în plasmă.

Pe baza studiilor in vitro, rimegepant nu este un inhibitor al CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 sau

UGT1A1 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, rimegepant este un inhibitor slab al CYP3A4 cu inhibare dependentă de timp. Rimegepant nu este un inductor al

CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Timpul de înjumătățire prin eliminare al rimegepant este de aproximativ 11 ore la subiecții sănătoși.

După administrarea orală de [14C]-rimegepant la subiecții de sex masculin sănătoși, 78% din radioactivitatea totală a fost recuperată în fecale și 24% în urină. Rimegepant nemodificat este componenta unică majoră în fecalele excretate (42%) și în urină (51%).

In vitro, rimegepant este un substrat al P-gp și al transportorilor de eflux pentru BCRP. Inhibitorii gp-P și ai transportorilor de eflux pentru BCRP pot crește concentrațiile plasmatice de rimegepant (vezi pct. 4.5).

Rimegepant nu este un substrat al OATP1B1 sau OATP1B3. Având în vedere clearance-ul său renal scăzut, rimegepant nu a fost evaluat ca substrat al OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 sau MATE2-K.

Rimegepant nu este un inhibitor al gp-P, BCRP, OAT1 sau MATE2-K la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Este un inhibitor slab al OATP1B1 și OAT3.

Rimegepant este un inhibitor al OATP1B3, OCT2 și MATE1. Administrarea concomitentă de rimegepant cu metformină, un substrat al transportorului pentru MATE1, nu a avut niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii metforminei sau asupra utilizării glucozei. Nu sunt de așteptat interacțiuni cu medicamente clinice pentru rimegepant cu OATP1B3 sau

OCT2, la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Rimegepant prezintă creșteri ale expunerii mai mari decât proporționale cu doza după administrarea orală unică, ceea ce pare să fie legat de o creștere dependentă de doză a biodisponibilității.

Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica rimegepantului în funcție de vârstă, sex, rasă/etnie, greutate corporală, starea migrenei sau genotipul CYP2C9.

Într-un studiu clinic dedicat, care a comparat farmacocinetica rimegepant la subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei estimat [CLcr] 60‑89 ml/minut), moderată (CLcr 30‑59 ml/minut) și severă (CLcr 15‑29 ml/minut) cu farmacocinetica rimegepant la subiecții normali (grup de control cumulat format din persoane sănătoase), a fost observată o creștere cu mai puțin de 50% a expunerii totale la rimegepant după o doză unică de 75 mg. ASC a rimegepant în stare nelegată a fost de 2,57 ori mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă. VYDURA nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (CLcr <15 ml/minut).

Într-un studiu clinic dedicat, care a comparat farmacocinetica rimegepant la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă cu farmacocinetica rimegepant la subiecții normali (grup de control cu perechi corespondente formate din persoane sănătoase), expunerea la rimegepant (ASC în stare nelegată) după o doză unică de 75 mg a fost de 3,89 ori mai mare la subiecții cu insuficiență severă (clasa C conform clasificării Child‑Pugh). Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea la rimegepant la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child‑Pugh) și moderată (clasa B conform clasificării Child‑Pugh) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

Datele non‑clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om asociat cu rimegepant pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, fototoxicitatea, funcția de reproducere sau dezvoltarea sau potențialul carcinogen.

Efectele legate de rimegepant la doze mai mari în studiile cu doze repetate au inclus lipidoza hepatică la șoarece și șobolan, hemoliza intravasculară la șobolan și maimuță și emeza la maimuță. Aceste constatări au fost observate numai la expuneri considerate ca depășind suficient expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică (≥ 12 ori [șoarece] și ≥ 49 ori [șobolan] pentru lipidoza hepatică, ≥ 95 ori [șobolan] și ≥ 9 ori [maimuță] pentru hemoliza intravasculară și ≥ 37 ori pentru emeză [maimuță]).

Într-un studiu privind fertilitatea la șobolan, efectele legate de rimegepant au fost observate numai la doza mare de 150 mg/kg/zi (scăderea fertilității și creșterea pierderii pre-implantare) care a produs toxicitate maternă și expuneri sistemice ≥ 95 ori expunerea maximă la om. Administrarea orală de rimegepant în timpul organogenezei a condus la efecte fetale la șobolan, dar nu și la iepure. La șobolan, scăderea greutății corporale fetale și creșterea incidenței variațiilor fetale au fost observate numai la cea mai mare doză, de 300 mg/kg/zi, care a produs toxicitate maternă la expuneri de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea maximă la om. În plus, rimegepant nu a avut efecte asupra dezvoltării prenatale și postnatale la șobolan la doze de până la 60 mg/kg/zi (≥ 24 ori expunerea maximă la om) sau asupra creșterii, dezvoltării sau performanței reproductive la șobolanul tȃnăr la doze de până la 45 mg/kg/zi (≥ 14 ori expunerea maximă la om).

gelatină manitol (E421) aromă de mentă sucraloză

Nu este cazul.

4 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere unidoză confecționate din clorură de polivinil (PVC), poliamidă orientată (OPA) și folie de aluminiu și sigilate cu folie de aluminiu care poate fi dezlipită.

Doză unitară 2 x 1 liofilizate orale.

Doză unitară 8 x 1 liofilizate orale.

Doză unitară 16 x 1 liofilizate orale.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgia

EU/1/22/1645/001

EU/1/22/1645/002

EU/1/22/1645/003

Data primei autorizări: 25 aprilie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.