VYDURA 75mg lyophilisat zum einnehmen merkblatt medikamente

VYDURA 75 mg Lyophilisat zum Einnehmen

Jedes Lyophilisat zum Einnehmen enthält Rimegepanthemisulfat-Sesquihydrat, entsprechend 75 mg

Rimegepant.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

Lyophilisat zum Einnehmen

Das Lyophilisat zum Einnehmen ist weiß bis gebrochen weiß, rund, hat einen Durchmesser von14 mm und trägt das eingeprägte Symbol .

VYDURA wird angewendet zur

* Akuttherapie der Migräne mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.

* präventiven Behandlung von episodischer Migräne bei Erwachsenen, die mindestens4 Migräneattacken pro Monat haben.

Akuttherapie der Migräne

Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant, bei Bedarf, einmal täglich.

Prophylaxe der Migräne

Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant jeden zweiten Tag.

Die Höchstdosis pro Tag beträgt 75 mg Rimegepant.

VYDURA kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren oder starken P-gp-Inhibitorenist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 Stunden zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.5).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Rimegepant bei Patienten ab 65 Jahrenvor. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Rimegepant vom Alternicht beeinflusst wird (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht, mittelstark oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassungnicht erforderlich. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion führte zu einem > 2-fachen Anstieg der

AUC des ungebundenen Wirkstoffs, aber nur zu einem Anstieg der Gesamt-AUC um weniger als50 % (siehe Abschnitt 5.2). Bei häufiger Anwendung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion Vorsicht geboten. Rimegepant wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienzund bei Dialysepatienten nicht untersucht. Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) sollte vermieden werden.

Bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A) oder mittelstark (Child-Pugh B) eingeschränkter

Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter

Leberfunktion (Child-Pugh C) waren die Plasmakonzentrationen von Rimegepant (AUC desungebundenen Wirkstoffs) signifikant höher (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Rimegepantbei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte vermieden werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYDURA bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

VYDURA ist zum Einnehmen.

Das Lyophilisat zum Einnehmen wird auf oder unter die Zunge gelegt. Es löst sich im Mund auf undkann ohne Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie zum Öffnen der Blisterpackung trockene

Hände haben müssen. Zwecks vollständiger Anwendungshinweise ist auf die Packungsbeilage zuverweisen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Dyspnoe und Ausschlag, traten bei weniger als 1 % der

Patienten auf, die im Rahmen von klinischen Studien mit Rimegepant behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerwiegender Überempfindlichkeitwie anaphylaktische Reaktionen, wurden im klinischen Anwendungsbereich und nach dem

Inverkehrbringen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Überempfindlichkeitsreaktionen können auchnoch Tage nach der Einnahme auftreten. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist

Rimegepant abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

VYDURA wird nicht empfohlen:

- bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2);

- bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) (siehe Abschnitt 4.2);

- bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5);

- bei gleichzeitiger Anwendung mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren (siehe

Abschnitt 4.5).

Kopfschmerzen durch Medikamentenübergebrauch (MOH, medication overuse headache)

Ein übermäßiger Gebrauch von Schmerzmitteln jeglicher Art bei Kopfschmerzen kann dieseverschlimmern. Wenn dies der Fall ist oder ein solcher Verdacht besteht, sollte ärztlicher Rat eingeholtund die Behandlung abgebrochen werden. Die Diagnose MOH sollte bei Patienten naheliegend sein,die trotz (oder wegen) der regelmäßigen Einnahme von Schmerzmitteln bei akuten Kopfschmerzenhäufig oder täglich Kopfschmerzen haben.

Rimegepant ist ein Substrat von CYP3A4 sowie der Effluxtransporter P-Glycoprotein (P-gp) und

Brust-Krebs-Resistenzprotein (BCRP) (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige

Anwendung von Rimegepant mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Itraconazol,

Ritonavir) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepantmit Itraconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition (AUC um das 4-

Fache und Cmax um das 1,5-Fache).

Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A4-Hemmersind (z. B. Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol), kann die Exposition gegenüber Rimegepanterhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Fluconazol führte zu erhöhten

Rimegepant-Expositionen (AUC um das 1,8-Fache), jedoch ohne relevanten Einfluss auf die Cmax. Beigleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Fluconazol) ist die Einnahmeeiner weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 Stunden zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

CYP3A4-Induktoren verringern die Plasmakonzentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige

Anwendung von VYDURA mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Rifampicin,

Johanniskraut (Hypericum perforatum)) oder mit mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan,

Efavirenz, Modafinil) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkung der CYP3A4-

Induktion kann nach dem Absetzen des starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktors für bis zu2 Wochen anhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Rifampicin führte zu einersignifikanten Abnahme der Rimegepant-Exposition (Abnahme der AUC um 80 % und der Cmax um64 %), die eventuell zu einem Wirksamkeitsverlust führen kann.

Inhibitoren, die ausschließlich P-gp und BCRP hemmen

Inhibitoren der Effluxtransporter P-gp und BCRP können die Plasmakonzentrationen von Rimegepanterhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken P-gp-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Verapamil,

Chinidin) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 Stunden zu vermeiden(siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Ciclosporin (einem potenten

P-gp- und BCRP-Inhibitor) oder mit Chinidin (einem selektiven P-gp-Inhibitor) führte zu einemsignifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition ähnlichen Ausmaßes (AUC und Cmax um > 50 %,aber um weniger als das 2-Fache).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Rimegepant bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rimegepant nicht embryozid ist und in klinischrelevanten Expositionen wurde kein teratogenes Potenzial beobachtet. Unerwünschte Wirkungen aufdie embryo-fetale Entwicklung (vermindertes Körpergewicht der Feten und vermehrte

Skelettveränderungen bei Ratten) nach Gabe von Rimegepant während der Schwangerschaft wurdennur bei Expositionen beobachtet, die zu einer Toxizität bei den Muttertieren führten (etwa 200 Malhöher als die klinischen Expositionen) (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine

Anwendung von VYDURA während der Schwangerschaft vermieden werden.

In einer monozentrischen klinischen Studie an 12 stillenden Frauen, die mit einer einmaligen Dosisvon 75 mg Rimegepant behandelt wurden, fand man minimale Konzentrationen von Rimegepant inder Muttermilch. Der relative Prozentsatz einer maternalen Dosis, der das Kind erreicht, wird aufweniger als 1 % geschätzt. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor.

Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit demklinischen Bedarf der Mutter an VYDURA und möglichen unerwünschten Wirkungen von

Rimegepant oder der Grunderkrankung der Mutter auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die weibliche undmännliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

VYDURA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die häufigste Nebenwirkung in der Akuttherapie und in der Migräneprophylaxe war Übelkeit (1,2 %bzw. 1,4 %). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer. Überempfindlichkeit,einschließlich Dyspnoe und starkem Ausschlag, traten bei weniger als 1 % der behandelten Patientenauf.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Dieentsprechende Häufigkeitskategorie für die einzelnen Nebenwirkungen basiert auf folgender

Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000,<1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Tabelle 1 Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Akuttherapie

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktiona Gelegentlich

Überempfindlichkeit, einschließlich Gelegentlich

Dyspnoe und schwerem Ausschlag

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktiona Nicht bekannt

Überempfindlichkeita Nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufiga Nach dem Inverkehrbringen identifizierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

Die Langzeitsicherheit von Rimegepant wurde in zwei einjährigen unverblindeten

Verlängerungsstudien untersucht. 1662 Patienten erhielten Rimegepant für mindestens 6 Monate und740 Patienten erhielten Rimegepant für 12 Monate als Akuttherapie oder als Prophylaxe.

Überempfindlichkeit, einschließlich Dyspnoe und schwerem Ausschlag, traten bei weniger als 1 % derin klinischen Studien behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch noch

Tage nach der Anwendung auftreten und es kam auch zu verzögert aufgetretenen schwerwiegenden

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit einer Überdosierung von Rimegepant vor. Es liegenkeine Berichte über Symptome unter Überdosierung vor. Die Behandlung einer Überdosierung von

Rimegepant sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich

Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Einspezifisches Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Rimegepant ist nicht verfügbar.

Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, das Rimegepant durch Dialyse insignifikantem Umfang aus dem Körper entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-

Antagonisten,

ATC-Code: N02CD06

Rimegepant bindet selektiv mit hoher Affinität an den humanen Calcitonin-Gene-Related-Peptide(CGRP)-Rezeptor und antagonisiert dessen Funktion.

Der Zusammenhang zwischen der pharmakodynamischen Aktivität und dem Mechanismus bzw. den

Mechanismen, durch die Rimegepant seine klinischen Wirkungen entfaltet, ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit: Akuttherapie

Die Wirksamkeit von VYDURA in der Akuttherapie der Migräne mit und ohne Aura bei Erwachsenenwurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (Studie 1-3)untersucht. Die Patienten wurden angewiesen, eine Migräne mit mittelstarker bis starker

Kopfschmerzintensität zu behandeln. Notfallarzneimittel (d. h. NSAR, Paracetamol und/oder ein

Antiemetikum) waren 2 Stunden nach der ersten Behandlung erlaubt. Andere Arten von

Notfallarzneimitteln wie Triptane waren innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Behandlung nichterlaubt. Etwa 14 % der Patienten nahmen zu Studienbeginn prophylaktische Migränemittel ein. Keinerder Patienten in Studie 1 nahm gleichzeitig Prophylaxearzneimittel ein, die auf den Calcitonin-Gene-

Related-Peptid-Signalweg wirken.

Die primären Wirksamkeitsanalysen wurden bei Patienten durchgeführt, die eine Migräne mitmittelstarken bis starken Kopfschmerzen behandelten. Schmerzfreiheit war definiert als ein Rückgangder mittelstarken oder starken Kopfschmerzen bis auf keine Kopfschmerzen, und die Freiheit von dembelastendsten Symptom (MBS, most bothersome symptom) war definiert als das Fehlen des selbstangegebenen MBS (d. h. Photophobie, Phonophobie oder Übelkeit). Die Patienten, die ein MBSangaben, nannten Photophobie als häufigstes Symptom (54 %), gefolgt von Übelkeit (28 %) und

Phonophobie (15 %).

In Studie 1 war der Prozentsatz von Patienten, die 2 Stunden nach einer Einzeldosis

Kopfschmerzfreiheit und MBS-Freiheit erreichten, bei den Patienten, die VYDURA erhielten,statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die das Placebo erhielten (Tabelle 2). Außerdemwurden statistisch signifikante Wirkungen von VYDURA im Vergleich zu Placebo für diezusätzlichen Wirksamkeitsendpunkte Schmerzlinderung nach 2 Stunden, anhaltende Schmerzfreiheitvon 2 bis 48 Stunden, Anwendung von Notfallarzneimitteln innerhalb von 24 Stunden und Fähigkeit,2 Stunden nach der Einnahme normal zu funktionieren, nachgewiesen. Schmerzlinderung war definiertals ein Rückgang der Migräneschmerzen von mittelstarken oder starken Schmerzen auf leichte odergar keine Schmerzen. Die zulassungsrelevanten doppelblinden, placebokontrollierten Studien 2 und 3zur Untersuchung von einzelnen Migräneattacken wurden an Migränepatienten durchgeführt, die einebioäquivalente Darreichungsform von 75 mg Rimegepant erhielten.

Tabelle 2: Migräne-Wirksamkeitsendpunkte in Studien zur Akuttherapie

Studie 1 Studie 2 Studie 3

VYDUR Placebo Rimegep Placebo Rimegep Placebo

A 75 mg ant ant 7575 mg mg

Kopfschmerzfreiheit nach2 Stundenn/N* 142/669 74/682 105/537 64/535 104/543 77/541% Responder 21,2 10,9 19,6 12,0 19,2 14,2

Unterschied im Vergleich zu 10,3 7,6 4,9

Placebo (%)p-Wert <0,0001 a 0,0006a 0,0298 a

MBS-Freiheit nach2 Stundenn/N* 235/669 183/682 202/537 135/535 199/543 150/541% Responder 35,1 26,8 37,6 25,2 36,6 27,7

Unterschied im Vergleich zu 8,3 12,4 8,9

Placebo (%)p-Wert 0,0009 a <0,0001 a 0,0016 a

Schmerzlinderung nach2 Stundenn/N* 397/669 295/682 312/537 229/535 304/543 247/541% Responder 59,3 43,3 58,1 42,8 56,0 45,7

Unterschied im Vergleich zu 16,1 15,3 10,3

Placebop-Wert <0,0001a <0,0001a 0,0006a

Studie 1 Studie 2 Studie 3

VYDUR Placebo Rimegep Placebo Rimegep Placebo

A 75 mg ant ant 7575 mg mg

Anhaltende

Kopfschmerzfreiheit über 2bis 48 Stundenn/N* 90/669 37/682 53/537 32/535 63/543 39/541% Responder 13,5 5,4 9,9 6,0 11,6 7,2

Unterschied im Vergleich zu 8.0 3.9 4.4

Placebo (%)p-Wert <0,0001a 0,0181b 0,0130b

**n=Anzahl Responder/N=Anzahl Patienten in der betreffenden Behandlungsgruppea Signifikanter p-Wert im hierarchischen Testb Nominaler p-Wert im hierarchischen Test

MBS: belastendstes Symptom

Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 Stunden nach der

Behandlung Migränefreiheit erreichten.

Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 Stunden

Kopfschmerzfreiheit erreichten

VYDURA 75 mg

Placebo0 Stunden 0,5 Stunden 1,0 Stunde 1,5 Stunden 2,0 Stunden

Zeitraum nach Anwendung der Dosis in Stunden

Abbildung 2 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 Stunden nach der

Behandlung MBS-Freiheit erreichten.

Prozentsatz von Patienten mit Kopfschmerzfreiheit

Abbildung 2: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 Stunden MBS-Freiheiterreichten

VYDURA 75 mg

Placebo0 Stunden 0,5 Stunden 1,0 Stunde 1,5 Stunden 2,0 Stunden

Zeitraum nach Anwendung der Dosis in Stunden

In allen 3 Studien war die Inzidenz von Photophobie und Phonophobie 2 Stunden nach der Einnahmevon VYDURA 75 mg im Vergleich zu Placebo reduziert.

Klinische Wirksamkeit: Prophylaxe

Die Wirksamkeit von Rimegepant als prophylaktische Migränebehandlung wurde in einerrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 4) untersucht.

Studie 4 schloss männliche und weibliche Erwachsene mit einer mindestens 1-jährigen

Migräneanamnese (mit oder ohne Aura) ein. Die Patienten hatten eine Vorgeschichte mit 4 bis18 Migräneattacken mit mittelstarker bis starker Kopfschmerzintensität pro 4-Wochen-Zeitraum inden 12 Wochen vor dem Screeningbesuch. Die Patienten hatten während des 28-tägigen

Beobachtungszeitraums vor der Randomisierung zur Studie durchschnittlich 10,9 Kopfschmerztage,darunter im Durchschnitt 10,2 Migränetage. In der Studie wurden die Patienten zu einer Behandlungmit Rimegepant 75 mg (N=373) oder Placebo (N=374) für bis zu 12 Wochen randomisiert. Die

Patienten wurden angewiesen, die ihnen zugeteilte Behandlung während des 12-wöchigen

Behandlungszeitraums einmal jeden zweiten Tag (EOD, every other day) einzunehmen. Die Patientendurften bei Bedarf andere Akuttherapien der Migräne (z. B. Triptane, NSAR, Paracetamol,

Antiemetika) einnehmen. Zu Studienbeginn nahmen etwa 22 % der Patienten Prophylaxearzneimittelgegen Migräne ein. Die Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einerunverblindeten Verlängerungsstudie teilzunehmen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von Studie 4 war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahlvon Migränetagen pro Monat (MMDs, monthly migraine days) gegenüber dem Ausgangswert in

Woche 9 bis 12 der doppelblinden Behandlungsphase. Sekundäre Endpunkte waren das Erreicheneiner Reduktion der monatlichen Migränetage mit mittelstarken bis starken Kopfschmerzen um≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert.

Prozentsatz von Patienten mit MBS-Freiheit

Die Behandlung mit Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag zeigte statistisch signifikante

Verbesserungen bei den wichtigen Wirksamkeitsendpunkten im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnissesind in Tabelle 3 zusammengestellt und in Abbildung 3 grafisch veranschaulicht.

Tabelle 3: Wichtige Wirksamkeitsendpunkte in Studie 4

Rimegepant Placebo75 mg EOD EOD

Monatliche Migränetage (MMD) in Woche 9 bis 12 N=348 N=347

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -4,3 -3,5

Veränderung im Vergleich zu Placebo -0,8p-Wert 0,010a

Abnahme der MMDs mit mittelstarken bis starken N=348 N=347

Kopfschmerzen um ≥ 50 % in Woche 9 bis 12% Responder 49,1 41,5

Unterschied im Vergleich zu Placebo 7,6p-Wert 0,044aa Signifikanter p-Wert bei hierarchischen Tests

Abbildung 3: Veränderung der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert in

Studie 4

Placebo (N=347)

Rimegepant 75 mg (N=348)

Ausgangswert Monat 1 Monat 2 Monat 3

N mit Daten

Placebo 347 346 329 313

Rimegepant 348 348 332 31475 mg

Langfristige Wirksamkeit

Die an Studie 4 teilnehmenden Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an eineroffenen Verlängerungsstudie teilzunehmen. In der offenen Verlängerungsstudie, in der Patienten

Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag erhielten sowie je nach Bedarf an nicht geplanten

Behandlungstagen, wurde die Wirksamkeit für bis zu 1 Jahr aufrechterhalten (Abbildung 4). Ein Teilder Teilnehmer, bestehend aus 203 Patienten, die Rimegepant zugewiesen waren, beendete deninsgesamt 16-monatigen Behandlungszeitraum. Bei diesen Patienten betrug die durchschnittliche

Gesamtabnahme der Anzahl der MMDs gegenüber dem Ausgangswert im Verlauf des 16-monatigen

Behandlungszeitraums durchschnittlich 6,2 Tage.

Veränderung der monatlichen Migränetage gegenüberdem Ausgangswert

Abbildung 4: Längsschnittkurve der Veränderung der durchschnittlichen Anzahl von MMDsgegenüber dem Beobachtungszeitraum im Laufe der Zeit während der doppelblinden

Behandlung (Monat 1 bis 3) und während der unverblindeten Behandlung mit Rimegepant(Monat 4 bis 16)

Doppelblinde Unverblindete Behandlung mit Rimegepant 75 mg

Behandlung Monat 4 bis 16

Monat 1 bis 3

Ausgangswert 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Monat

N mit Daten

Rimegepant 75 mg 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für VYDURA eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der prophylaktischen

Behandlung von Migränekopfschmerzen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für VYDURA eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Akuttherapie der Migräne gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung wird Rimegepant unter Erreichen der Höchstkonzentration nach 1,5 Stundenresorbiert. Nach einer supratherapeutischen Dosis von 300 mg betrug die absolute orale

Bioverfügbarkeit von Rimegepant etwa 64 %.

Nach Einnahme von Rimegepant nach dem Verzehr einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit war die

Tmax um 1 bis 1,5 Stunden verzögert. Eine fettreiche Mahlzeit reduzierte die Cmax um 41 bis 53 % unddie AUC um 32 bis 38 %. Eine fettarme Mahlzeit reduzierte die Cmax um 36 % und die AUC um 28 %.

In den klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurde Rimegepant unabhängig von den

Mahlzeiten angewendet.

Das Verteilungsvolumen von Rimegepant im Steady-State beträgt 120 l. Die Plasmaproteinbindungvon Rimegepant beträgt etwa 96 %.

V Veränderung der monatlichen Migränetagegegenüber dem Ausgangswert

Rimegepant wird in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch CYP2C9metabolisiert. Rimegepant ist die Hauptform (~77 %), wobei keine wesentlichen Metaboliten (d. h.

> 10 %) im Plasma nachgewiesen wurden.

Basierend auf In-vitro-Studien ist Rimegepant kein Inhibitor von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,2D6 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Allerdings ist Rimegepant ein schwacher

Inhibitor von CYP3A4 mit zeitabhängiger Hemmung. Rimegepant ist kein Induktor von CYP1A2,

CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Die Eliminationshalbwertszeit von Rimegepant beträgt bei gesunden Probanden etwa 11 Stunden.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Rimegepant bei gesunden männlichen Probanden wurden 78 % der

Gesamtradioaktivität in den Fäzes und 24 % im Urin wiedergefunden. Unverändertes Rimegepant istdie wichtigste Einzelkomponente in den ausgeschiedenen Fäzes (42 %) und im Urin (51 %).

In vitro ist Rimegepant ein Substrat der Effluxtransporter P-gp und BCRP. Inhibitoren der P-gp- und

BCRP-Effluxtransporter können die Plasmakonzentration von Rimegepant erhöhen (siehe

Abschnitt 4.5).

Rimegepant ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3. In Anbetracht seiner geringen renalen

Clearance wurde Rimegepant nicht als Substrat von OAT1, OAT3, OCT2 , MATE1 oder MATE2-Keingestuft.

Rimegepant ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, OAT1 oder MATE2-K in klinisch relevanten

Konzentrationen. Es ist ein schwacher Inhibitor von OATP1B1 und OAT3.

Rimegepant ist ein Inhibitor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die gleichzeitige Anwendung von

Rimegepant mit Metformin, einem MATE1-Transportersubstrat, führte zu keinen klinischsignifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin oder auf die Glukoseverwertung.

Für Rimegepant sind mit OATP1B3 oder OCT2 in klinisch relevanten Konzentrationen keineklinischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.

Rimegepant zeigt nach einmaliger oraler Gabe einen überproportionalen Anstieg der Exposition auf,der offenbar mit einer dosisabhängigen Zunahme der Bioverfügbarkeit zusammenhängt.

Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Ethnie

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rimegepantaufgrund von Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht, Migränestatus oder CYP2C9-Genotypbeobachtet.

In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei

Patienten mit leicht (geschätzte Kreatinin-Clearance [CLcr] 60-89 ml/min), mittelschwer (CLcr 30-59 ml/min) und schwer (CLcr 15-29 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion mit der vonnierengesunden Probanden (gepoolte gesunde Kontrolle) wurde nach einer Einzeldosis von 75 mg ein

Anstieg der Gesamtexposition von Rimegepant um weniger als 50 % beobachtet. Die AUC vonungebundenem Rimegepant war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das2,57-Fache erhöht. VYDURA wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr< 15 ml/min) untersucht.

In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei

Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion mit der vonlebergesunden Probanden (gesunde merkmalsgleiche Kontrolle) war die Exposition von Rimegepant(AUC des ungebundenen Wirkstoffs) nach einer Einzeldosis von 75 mg bei Patienten mit schwereingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) um das 3,89-Fache höher. Es bestanden keineklinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Rimegepant bei Patienten mit leicht (Child-

Pugh Klasse A) und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) im Vergleich zu

Probanden mit normaler Leberfunktion.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen

Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Rimegepant-bedingte Wirkungen bei höheren Dosen in Studien mit wiederholter Gabe umfasstenhepatische Lipidose bei Mäusen und Ratten, intravaskuläre Hämolyse bei Ratten und Affen sowie

Erbrechen bei Affen. Diese Befunde wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend überder maximalen Exposition beim Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanzfür die klinische Anwendung hindeutet (≥ 12-mal [Mäuse] und ≥ 49-mal [Ratten] für hepatische

Lipidose, ≥ 95-mal [Ratten] und ≥ 9-mal [Affen] für intravaskuläre Hämolyse und ≥ 37-mal für

Erbrechen [Affen]).

In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden Rimegepant-bedingte Wirkungen nur bei der hohen Dosisvon 150 mg/kg/Tag festgestellt (verminderte Fertilität und vermehrte Präimplantationsverluste), die zumaternaler Toxizität und systemischen Expositionen führte, die ≥ 95-mal höher waren als diemaximale Exposition beim Menschen. Die orale Anwendung von Rimegepant während der

Organogenese führte bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, zu Auswirkungen auf die Föten. Bei Rattenwurden ein vermindertes Körpergewicht der Föten sowie eine erhöhte Inzidenz fötaler Veränderungennur bei der höchsten Dosis von 300 mg/kg/Tag beobachtet, die eine maternale Toxizität bei einer

Exposition bewirkte, die etwa dem 200-Fachen der maximalen Exposition beim Menschen entsprach.

Darüber hinaus hatte Rimegepant in Dosen bis zu 60 mg/kg/Tag (das ≥ 24-Fache der maximalen

Exposition beim Menschen) keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei Rattenoder auf Wachstum, Entwicklung oder Reproduktionsleistung von juvenilen Ratten in Dosen bis zu45 mg/kg/Tag (das ≥ 14-Fache der maximalen Exposition beim Menschen).

Gelatine

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Minz-Aroma

Sucralose

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Einzeldosis-Blisterpackung aus Polyvinylchlorid (PVC), orientiertem Polyamid (OPA) und

Aluminiumfolie, versiegelt mit einer abziehbaren Aluminiumfolie.

Einzeldosis mit 2 x 1 Lyophilisat zum Einnehmen.

Einzeldosis mit 8 x 1 Lyophilisat zum Einnehmen.

Einzeldosis mit 16 x 1 Lyophilisat zum Einnehmen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/22/1645/001

EU/1/22/1645/002

EU/1/22/1645/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.