VOXZOGO 0.4mg pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Voxzogo 0,4 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Voxzogo 0,56 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Voxzogo 1,2 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Voxzogo 0,4 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon de pulbere conține vosoritidă* 0,4 mg.

După reconstituire, fiecare flacon conține vosoritidă 0,4 mg în 0,5 ml de soluție, care corespunde unei concentrații de 0,8 mg/ml.

Voxzogo 0,56 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon de pulbere conține vosoritidă* 0,56 mg.

După reconstituire, fiecare flacon conține vosoritidă 0,56 mg în 0,7 ml de soluție, care corespunde unei concentrații de 0,8 mg/ml.

Voxzogo 1,2 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon de pulbere conține vosoritidă* 1,2 mg.

După reconstituire, fiecare flacon conține vosoritidă 1,2 mg în 0,6 ml de soluție, care corespunde unei concentrații de 2 mg/ml.

*produs în celule Escherichia coli prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulberea este albă până la galben, iar solventul este transparent și incolor.

Voxzogo este indicat în tratamentul acondroplaziei la pacienți cu vârsta de 4 luni și peste, ale căror epifize nu sunt închise. Diagnosticul de acondroplazie trebuie confirmat prin testare genetică corespunzătoare.

Tratamentul cu vosoritidă trebuie inițiat și coordonat de un medic cu o calificare adecvată în abordarea terapeutică a tulburărilor de creștere sau displaziilor scheletale.

Voxzogo se administrează zilnic sub formă de injecție subcutanată. Doza recomandată este determinată de greutatea pacientului și este cuprinsă , aproximativ, între 15-30 µg/kg corp, cu mențiunea că doza mai mare este administrată la copiii cu cea mai mică vârstă, a se vedea Tabelul 1

Doza poate fi administrată folosind fie seringi gradate în ml, fie seringi gradate în unități (U) (a se vedea Tabelul 1). Măsurătorile pentru seringile gradate în unități se echivalează cu ml, astfel : 0,1 mL = 10 unități. Din motive practice și pentru a ține seama de modificări de farmacocinetică legate de greutate (vezi pct. 5.2), este recomandată următoarea schemă terapeutică.

Tabelul 1: Doză unică în volume stabilite după greutatea corporală, exprimate în ml și unități (U)

Greutate Doză (mg) Vosoritidă 0,4 mg Vosoritidă 0,56 mg Vosoritidă 1,2 mg corporală solvent (apă pentru solvent (apă pentru solvent (apă pentru (kg) preparate preparate preparate injectabile): 0,5 ml injectabile): 0,7 ml injectabile): 0,6 ml concentrație: 0,8 mg/ml concentrație: 0,8 mg/ml concentrație: 2 mg/ml Volum injecție zilnică (ml) ml Unități ml Unități ml Unități 4 0,12 mg 0,15 ml 15 U 5 0,16 mg 0,20 ml 20 U 6-7 0,20 mg 0,25 ml 25 U 8-1,24 mg 0,30 ml 30 U 12-16 0,28 mg 0,35 ml 35 U 17-2,32 mg 0,40 ml 40 U 22-32 0,40 mg 0,50 ml 50 U 33-43 0,50 mg 0,25 ml 25 U 44-59 0,60 mg 0,30 ml 30 U 60-89 0,70 mg 0,35 ml 35 U ≥ 90 0,80 mg 0,40 ml 40 U

Tratamentul cu acest medicament trebuie oprit dacă se confirmă lipsa potențialului de creștere, indicată de o viteză de creștere < 1,5 cm/an și închiderea epifizelor.

În cazul omiterii unei doze de vosoritidă, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ora planificată pentru administrarea dozei, doza omisă NU mai trebuie administrată. Pacienții/persoanele care au grijă de pacienți trebuie sfătuiți să continue cu doza planificată pentru ziua următoare.

Monitorizarea creșterii

Pacienții trebuie monitorizați și evaluați cu regularitate la intervale de 3-6 luni, pentru a verifica greutatea corporală, creșterea și dezvoltarea fizică. Doza trebuie ajustată în funcție de greutatea corporală a pacientului (vezi Tabelul 1).

Siguranța și eficacitatea vosoritidei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost evaluate.

Informațiile referitoare la siguranța și eficacitatea Voxzogo la copii cu vârsta mai mică de 4 luni sunt limitate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Voxzogo este conceput exclusiv pentru administrare unică subcutanată. Acest medicament trebuie administrat în interval de 3 ore de la reconstituire.

Înaintea injectării, un profesionist în domeniul sănătății trebuie:

* să instruiască persoanele care au grijă de pacienți cu privire la pregătirea și injectarea subcutanată a acestui medicament.

* să instruiască persoanele care au grijă de pacienți și pacienții cu privire la recunoașterea semnelor și simptomelor tensiunii arteriale scăzute.

* să informeze persoanele care au grijă de pacienți și pacienții cum să procedeze în cazul scăderii simptomatice a tensiunii arteriale.

Pacienții și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să fie instruiți să schimbe prin rotație locurile în care administrează injecțiile subcutanate. Locurile recomandate de administrare a injecțiilor includ partea frontală mediană a copaselor, partea inferioară a abdomenului, cu excepția regiunii aflate la 5 cm în jurul ombilicului, partea superioară a feselor sau partea din spate a brațelor. Injecția nu trebuie administrată în același loc în două zile consecutive. Voxzogo nu trebuie injectat în locuri unde pielea este eritematoasă, tumefiată sau sensibilă.

Pacienții trebuie să fie bine hidratați în momentul administrării injecției. Este recomandat ca pacienții să consume o gustare ușoară și să bea o cantitate adecvată de lichide (de exemplu, apă, lapte, suc etc.) cu aproximativ 30 de minute înainte de injecție. Acest lucru va reduce semnele și simptomele scăderii posibile a tensiunii arteriale (amețeală, oboseală și/sau greață) (vezi pct. 4.4, Efecte asupra tensiunii arteriale).

Dacă este posibil, acest medicament trebuie injectat la aproximativ aceeași oră, în fiecare zi.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienții cu boli cardiace sau vasculare semnificative și pacienții care urmează tratament cu medicamente antihipertensive au fost excluși de la participarea la studiile clinice anterioare punerii pe piață.

Pentru a reduce riscul de scădere posibilă a tensiunii arteriale și de apariție a simptomelor asociate (amețeală, oboseală și/sau greață), pacienții trebuie să se hidrateze bine înainte de administrarea injecției (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per unitate de volum, adică practic 'nu conține sodiu”.

Au fost realizate studii in vitro de inhibare și inducție a citocromului P450 (CYP) și studii in vitro de inhibare a transportorului. Rezultatele au indicat că vosoritida prezintă o probabilitate mică de a cauza interacțiuni între medicamente mediate de CYP sau de transportor la oameni, atunci când medicamentul este administrat concomitent cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii privind alte interacțiuni. Deoarece este o proteină umană recombinantă, vosoritida este un candidat puțin probabil pentru interacțiuni între medicamente.

Datele provenite din utilizarea vosoritidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea vosoritidei în timpul sarcinii.

Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidențiat excreția vosoritidei în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Vosoritida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

Studiile non clinice nu au evidențiat niciun efect nociv asupra fertilității la bărbați și femei (vezi pct. 5.3).

Voxzogo are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule, de a merge pe bicicletă sau de a folosi utilaje. Vosoritida poate provoca scăderi temporare ale tensiunii arteriale, de regulă ușoare, însă au fost raportate și sincopa, presincopa, amețeala, precum și alte semne și simptome ale tensiunii arteriale scăzute ca reacții adverse asociate cu Voxzogo. Răspunsul pacientului la tratament trebuie luat în considerare și, dacă este cazul, acesta trebuie sfătuit să nu conducă autovehicule, să nu meargă pe bicicletă și să nu utilizeze utilaje cel puțin 60 de minute după administrarea injecției.

Cele mai frecvente reacții adverse la vosoritidă au fost reacțiile la locul injectării (85 %), vărsăturile (27 %) și tensiunea arterială scăzută (13 %).

Reacțiile adverse la pacienții tratați cu vosoritidă sunt prezentate mai jos.

Reacțiile adverse sunt listate mai jos, în funcție de categoria de aparate, sisteme și organe MedDRA și de frecvență. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse semnalate la pacienții tratați cu Voxzogo

Categoria de aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puțin sisteme și organe frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Sincopă

Presincopă

Amețeală

Tulburări vasculare Hipotensiune arterialăa

Tulburări gastro-intestinale Vărsături Greață

Afecțiuni cutanate și ale Hipertricoză țesutului subcutanat

Tulburări generale și la nivelul Reacție la locul de Fatigabilitate locului de administrare injectareb

Investigații diagnostice Fosfatază alcalină crescută

a. Hipotensiunea arterială include reacții adverse atât asimptomatice, cât și simptomatice.

b. Reacțiile la locul de injectare includ termenii preferați; eritem la locul de injectare, reacție la nivelul locului de injectare, tumefiere la nivelul locului de injectare, urticarie la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, învinețire la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul locului de injectare, hemoragie la nivelul locului de injectare, modificare a culorii pielii la nivelul locului de injectare și indurație la nivelul locului de injectare.

În cadrul studiului ACH 111-301, în cazul pacienților cu vârstă ≥ 5 ani, 13 % dintre pacienți tratați cu vosoritidă comparativ cu 5 % dintre pacienții tratați cu placebo, au prezentat reacții adverse de scădere tranzitorie a tensiunii arteriale , care s-au remis fără nicio intervenție. Intervalul mediu de timp până la declanșare în urma injectării a fost de 31 (18 până la 120) de minute, reacțiile dispărând în 31 (5 până la 90) de minute. Evenimentele raportate au fost identificate predominant în perioadele de monitorizare frecventă a semnelor vitale în cadrul vizitelor la clinică după administrarea dozei, într-o perioadă de tratament de 52 de săptămâni. 2 % dintre pacienți au avut un episod simptomatic cu amețeală și vărsături.

În cadrul studiului 111-206, reacțiile adverse de scădere a tensiunii arteriale au apărut la 2 pacienți (5 %) cu vârsta < 5 ani tratați cu vosoritidă comparativ cu 2 pacienți (6 %) care au primit placebo. La pacienți cu vârsta cuprinsă între > 2 ani și < 5 ani, reacțiile adverse de scădere a tensiunii arteriale au fost raportate la 1 pacient (5 %) tratat cu vosoritidă comparativ cu 1 pacient (6 %) care a primit placebo. La pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și < 2 ani, reacțiile adverse de scădere a tensiunii arteriale au fost raportate la 0 pacienți tratați cu vosoritidă comparativ cu 1 pacient (13 %) care a primit placebo. La pacienții cu vârsta < 6 luni, reacții adverse de scădere a tensiunii arteriale au fost raportate la 1 pacient (8 %) tratat cu vosoritidă comparativ cu 0 pacienți care au primit placebo. Toate reacțiile adverse au fost tranzitorii, s-au remis fără nicio intervenție și nu au limitat tratamentul.

În cadrul studiului ACH 111-301,în cazul pacienților cu vârsta ≥ 5 ani, reacțiile adverse la locul de injectare au fost raportate la 85 % dintre pacienții tratați cu vosoritidă, comparativ cu 82 % dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Pacienții tratați cu acest medicament și care au prezentat reacții la nivelul locului de injectare, au raportat în medie 76 de evenimente, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo și care au raportat în medie 7,5 evenimente, într-un interval de 52 de săptămâni. Cele mai frecvente reacții la nivelul locului de injectare (care au apărut la cel puțin 10 % dintre pacienții tratați cu vosoritidă) au fost reacțiile la nivelul locului de injectare (73 %), eritemul la nivelul locului de injectare (68 %), tumefierea la nivelul locului de injectare (38 %) și urticaria la nivelul locului de injectare (13 %). Toate reacțiile la nivelul locului de injectare au avut o gravitate de Gradul 1 (ușoare), cu excepția a 5 evenimente la doi pacienți, care au fost de

Gradul 2 (moderate). Evenimentele de Gradul 2 raportate au inclus - doi pacienți care au raportat două evenimente de urticarie la nivelul locului de injectare și un eveniment de vezicule la nivelul locului de injectare.

În cadrul studiului 111-206, în cazul pacienților cu vârsta < 5 ani, reacțiile adverse la locul de injectare au fost raportate la 86 % dintre pacienții tratați cu vosoritidă comparativ cu 53 % din pacienții care au primit placebo. Pacienții tratați cu vosoritidă și reacții adverse la nivelul locului de injectare au raportat în medie 224 de reacții adverse comparativ cu pacienții care au primit placebo și au raportat în medie 114 reacții adverse în interval de 52 de săptămâni, pentru care severitatea a fost de

Gradul 1 (ușoară). La pacienți cu vârste cuprinse între > 2 ani și < 5 ani, reacțiile adverse la locul de injectare au fost raportate la 84 % dintre pacienții tratați cu vosoritidă comparativ cu 44 % dintre pacienții care au primit placebo. La pacienții cu vârste între 6 luni și < 2 ani, reacțiile adverse la locul de injectare au fost raportate la 83 % dintre pacienții tratați cu vosoritidă comparativ cu 50 % dintre pacienții care au primit placebo. La pacienții cu vârste < 6 luni, reacțiile adverse la locul de injectare au fost raportate la 92 % dintre pacienții tratați cu vosoritidă comparativ cu 75 % dintre pacienți care au primit placebo.

Pentru toate grupele de vârstă, reacțiile adverse la locul de injectare au fost tranzitorii și nu au limitat tratamentul.

Dintre cei 131 de pacienți cu vârsta de 5 ani și peste cu acondroplazie care au fost tratați cu vosoritidă 15 µg/kg/zi și care au putut fi evaluați în privința prezenței anticorpilor anti-medicament (AAM) timp de până la 240 de săptămâni, AAM au fost detectați la 35 % dintre pacienți. Dezvoltarea

AAM a apărut cel mai devreme în ziua 85. Toți pacienții cu test AAM pozitiv au avut rezultat negativ la testul pentru anticorpi neutralizanți anti-vosoritidă. Nu a existat nicio corelație între numărul, durata sau gravitatea reacțiilor adverse de hipersensibilitate sau a reacțiilor la nivelul locului de injectare și pozitivitatea AAM sau titrul mediu al AAM. Nu a existat nicio asociere între pozitivitatea AAM sau titrul mediu al AAM și modificarea față de nivelul de referință a vitezei de creștere anuale (VCA) sau scorul Z pentru înălțime în luna 12. Nu a existat niciun impact al AAM serici detectați în măsurătorile

FC plasmatice pentru vosoritidă.

În cazul pacienților cu vârsta sub 5 ani, dintre pacienții tratați cu vosoritidă 19 % (8/43) au avut rezultat pozitiv la testul AAM, și toți pacienții tratați cu placebo au avut rezultat negativ la testul

AAM. Prezența AAM a fost decelaltă cel mai devreme în săptămâna 26. Toți pacienții testați AAM pozitiv au avut rezultat negativ la testul pentru anticorpi neutralizanți anti-medicament (AcN) la toate momentele în timp. Nu a fost evidențiat sub nicio formă impactul prezenței AAM asupra siguranței, eficacității sau farmacocineticii vasoritidei.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice, dozele de vosoritidă explorate au fost de până la 30 μg/kg/zi. La doi pacienți s-a utilizat o doză de până la 3 ori doza zilnică recomandată de 15 μg/kg/zi, timp de până la 5 săptămâni. Nu au fost observate semne, simptome sau reacții adverse asociate cu doza mai mare decât doza vizată.

În eventualitatea în care un pacient utilizează o doză mai mare, acesta trebuie să se adreseze profesionistului său în domeniul sănătății.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor osoase, alte medicamente care afectează structura oaselor și mineralizarea, codul ATC: M05BX07

Vosoritida este un peptid natriuretic de tip C (PNC) modificat. La pacienții cu acondroplazie, creșterea osului endocondral este reglată negativ din cauza unei creșteri a mutației funcției la nivelul receptorului factorului de creștere fibroblastic 3 (FGFR3). Legarea vosoritidei la receptorul

B al peptidului natriuretic (RPN-B) antagonizează semnalizarea FGFR3 în aval prin inhibarea kinazelor 1 și 2 reglate de semnalul extracelular (ERK1/2) în calea proteinei kinază activată cu mitogen (MAPK), la nivelul proteinei kinază specifice serinei/treoninei de fibrosarcom cu accelerare rapidă (RAF-1). În concluzie, vosoritida, ca și PNC, acționează ca regulator pozitiv al creșterii osului endocondral, deoarece induce proliferarea și diferențierea condrocitelor.

În funcție de expunerea (ASC și Cmax) ca urmare a tratamentului cu vosoritidă, au fost observate creșteri față de nivelul de referință ale concentrațiilor plasmatice de guanozin monofosfat ciclic urinar (GMPc, un biomarker pentru activitatea RPN-B) și ale markerului de tip X pentru colagenul seric (CXM, un biomarker pentru osificarea endocondrală). Creșterea concentrațiilor urinare ale GMPc, față de nivelul de referință pre-doză, a intervenit în primele patru ore după administrarea dozei.

Concentrația serică medie a CXM a crescut față de nivelul de referință în ziua 29 de administrare zilnică a acestui medicament. Acest efect a persistat după 24 de luni de tratament.

Activitatea vosoritidei, măsurată prin concentrația GMPc din urină, a fost aproape de saturație, în timp ce creșterea maximă a activității în placa de creștere indicată de CXM a fost atinsă la doza de 15 μg/kg, administrată subcutanat, o dată pe zi.

Eficacitatea și siguranța vosoritidei la pacienții cu acondroplazie cu mutație confirmată a genei

FGFR3 au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu o durată de 52 de săptămâni (studiul ACH 111-301). În Studiul ACH 111-301, pacienții au fost randomizați fie la vosoritidă (n = 60), fie la placebo (n = 61) iar doza de vosoritidă a fost de 15 μg/kg, administrată subcutanat, o dată pe zi. Înainte de randomizare, toți pacienții au fost înscriși într-un studiu de observație (studiul ACH 111-901) pentru pacienți copii și adolescenți cu acondroplazie, timp de cel puțin 6 luni, în care au fost colectate date privind înălțimea de referință în poziția picioare și alte evaluări de creștere pre-tratament. Pacienții supuși unei intervenții chirurgicale de prelungire a membrelor în perioada de 18 luni anterioară sau care aveau planificată o intervenție chirurgicală de prelungire a membrelor în perioada de desfășurare a studiului au fost excluși. Studiul a inclus o fază de tratament controlat cu placebo, de 52 de săptămâni, urmată de un studiu de prelungire cu tratament în regim deschis, în cadrul căruia tuturor pacienților li s-a administrat vosoritidă. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost modificarea valorilor VCA față de nivelul de referință în Săptămâna 52, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

De asemenea, pacienții cu acondroplazie au fost tratați cu vosoritidă 15 μg/kg/zi în cadrul unui studiu deschis, cu escaladare a dozei și în cadrul unui studiu de prelungire pe termen lung asociat (studiul

ACH 111-205). Datele pacienților au fost colectate din studiile de observație, pentru a caracteriza istoricul natural al acondroplaziei. Datele privind înălțimea de la pacienții cu acondroplazie netratați, din același interval de vârstă cu cel vizat de studiile clinice, au fost utilizate pe post de date de control istorice, pentru a evalua efectul asupra înălțimii după o perioadă de până la 5 ani de tratament cu vosoritidă.

Datele demografice ale pacienților și caracteristicile de referință sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Datele demografice și caracteristicile pacienților din studiul ACH 111-301 și studiul

ACH 111-205

Studiul ACH 111-301 Studiul ACH 111-205b

Voxzogo

Placebo 15 μg/kg/zi Voxzogo 15 μg/kg/zi

Parametru (N = 61) (N = 60) (N = 10)

Vârsta în ziua 1 (ani)

Medie (SD) 9,06 (2,47) 8,35 (2,43) 8,54 (1,54)

Min, max 5,1; 14,9 5,1; 13,1 6,3; 11,1

Vârsta în ziua 1, n (%)a ≥ 5 până la < 8 ani 24 (39,3) 31 (51,7) 4 (40,0) ≥ 8 până la < 11 ani 24 (39,3) 17 (28,3) 5 (50,0) ≥ 11 până la < 15 ani 13 (21,3) 12 (20,0) 1 (10,0)

Etapa Tanner b, n (%)a

I 48 (78,7) 48 (80,0) 10 (100,0) > I 13 (21,3) 12 (20,0)

Sex, n (%)a

Masculin 33 (54,1) 31 (51,7) 4 (40,0)

Feminin 28 (45,9) 29 (48,3) 6 (60,0)

Greutate (kg)

Medie (SD) 24,62 (9,07) 22,88 (7,96) 25,13 (5,74)

Min, max 11,6; 68,9 13,6; 53,0 18,2; 36,4 max: maxim; min: minim; SD: deviație standard. a Procentele au fost calculate în baza numărului total de pacienți din setul de analiză complet (N pentru fiecare grup de tratament) ca numitor comun b Analiza datelor de la 10 din 35 de pacienți tratați doar cu doza de 15 μg/kg/zi într-un studiu deschis, cu escaladare a dozei și, în continuare, în studiul de prelungire pe termen lung asociat ACH 111-205

În cadrul studiului ACH 111-301, s-au observat îmbunătățiri ale VCA și scorului Z de înălțime, față de nivelul de referință, la pacienții tratați cu Voxzogo 15 µg/kg/zi, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele studiului clinic controlat cu placebo

Placebo Voxzogo 15 µg/kg zilnic Voxzogo (N = 61) (N = 60c) versus placebo

Nivel de Săptămâna 52 Modificare Nivel de Săptămâna 52 Modificare Diferență de referință referință modificare medie LS (IÎ 95 %)

Viteză de creștere anuală (cm/an)

Medie 4,06 3,94 -0,12 4,26 5,6,35 1,57a ± SD ± 1,20 ± 1,07 ± 1,74 ± 1,53 ± 1,05 ± 1,71 (1,22; 1,93) (p = <0,0001)b

Scor Z de înălțime

Medie -5,14 -5,14 0,00 -5,13 -4,89 0,24 0,28a ± SD ± 1,07 ± 1,09 ± 0,28 ± 1,11 ± 1,09 ± 0,32 (0,17; 0,39) (p = <0,0001)b

VCA: viteză de creștere anuală; IÎ 95 %: Interval de încredere 95 %; LS: cel mai mic pătrat; SD: deviație standard. a Diferența este 15 µg/kg Voxzogo minus placebo. b Valoarea P bilaterală. c Doi pacienți din grupul Voxzogo s-au retras din studiu înainte de săptămâna 52. Valorile acestor 2 pacienți au fost imputate pentru această analiză.

Media LS estimată pe baza modelului ANCOVA (analiza de covarianță) ajustat pentru diferențele față de nivelul de referință dintre cele două brațe, analiză de covarianță.

Beneficiul îmbunătățirii VCA în favoarea Voxzogo a fost constant în toate subgrupurile predefinite analizate, incluzând sexul, grupa de vârstă, etapa Tanner, scorul Z de înălțime de referință și VCA de referință. În subgrupul Etapei Tanner la pacienții de sex masculin > I, estimarea punctuală a efectului tratamentului a fost în favoarea vosoritidei, însă, acest grup a inclus doar 8 subiecți (3 subiecți în brațul de tratament cu vosoritidă și 5 subiecți, în brațul cu administrare de placebo).

Creșterea observată a intervenit proporțional atât pentru coloana vertebrală, cât și pentru membrele inferioare. Nu a existat nicio diferență în densitatea minerală osoasă după tratamentul cu Voxzogo, comparativ cu placebo. Pe durata tratamentului cu acest medicament, creșterea medie a vârstei osoase a fost comparabilă cu creșterea medie a vârstei cronologice, ceea ce a indicat lipsa accelerării maturizării osoase.

Figura 1 prezintă efectul Voxzogo pe perioada de doi ani în grupul de tratament cu Voxzogo, precum și în grupul controlat cu placebo, după ce pacienților li s-au administrat zilnic injecții subcutanate cu

Voxzogo în cadrul studiului de prelungire în regim deschis desfășurat pe o perioadă de 52 de săptămâni. S-a observat menținerea îmbunătățirilor VCA la continuarea tratamentului cu

Voxzogo, fără apariția fenomenului de tahifilaxie.

Figura 1: VCA medie (± SD) în timp, la 12 luni 8,0 Placebo/Vosoritidă 15 µg/kg Vosoritidă 15 µg/kg/Vosoritidă 15 µg/kg 7,5 7,0 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0

Nivel de referință în 111-301 Săptămâna 52 din 111-301 Săptămâna 52 din 111-302

Vizită de analiză

Placebo/15 µg/kg 15 µg/kg/15 µg/kg

Figura include toți subiecții incluși în studiul principal, care au efectuat o evaluare a înălțimii în săptămâna 52 din studiul de prelungire. Liniile continue reprezintă tratamentul cu vosoritidă 15 µg/kg; liniile întrerupte reprezintă administrarea de placebo. Nivelul de referință este definit ca ultima evaluare efectuată înainte de administrarea primei doze de medicament de studiu activ (și anume vosoritidă) sau placebo în studiul 111-301.

Valoarea VCA la 12 luni măsurată în cadrul vizitelor post-nivel de referință este derivată pentru perioada anterioară de 12 luni. De exemplu, VCA la 12 luni în săptămâna 52 în studiul 111-302 = [(înălțimea la vizita din săptămâna 52 în studiul 111-302 - înălțimea la vizita din săptămâna 52 în studiul 111-301)/(data vizitei din săptămâna 52 în studiul 111-302 - data vizitei din săptămâna 52 în studiul 111-301) ] x 365,25.

Studiu de prelungire deschis

În cadrul studiului de prelungire pe termen lung (studiul ACH 111-205), 10 pacienți au fost tratați continuu cu o doză Voxzogo 15 µg/kg/zi, timp de cel mult 5 ani. Îmbunătățirea medie (SD) a VCA, comparativ cu nivelul de referință la 60 de luni a fost 1,34 (1,31) cm/an.

Creșterea în înălțime după 5 ani de tratament cu Voxzogo 15 µg/kg/zi a fost comparată cu un grup de control istoric, cu vârstă și sex echivalente. Analiza comparativă transversală de 5 ani, ajustată pentru diferențele față de înălțimea de referință, a demonstrat o diferență medie semnificativă statistic (IÎ 95 %) a înălțimii în favoarea Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p = 0,0002), comparativ cu pacienți cu acondroplazie netratați.

Copii < 5 ani

În total 75 de pacienți cu vârstă cuprinsă între 4,4 luni și 59,8 luni în ziua 1 de administrare au fost incluși într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu durată de 52 de săptămâni. Timp de cel puțin 6 luni au fost colectate date privind creșterea nivelului de referință în studiul observațional la pacienți în vârstă de 6 luni sau peste la randomizare, și date pentru nivelul de referință pentru cel puțin 3 luni de la subiecții cu vârstă sub 6 luni la randomizare. În total 64 de pacienți au fost randomizați pentru a primi tratament cu vosoritidă sau placebo, și 11 pacienți au primit tratament în regim deschis. La 52 de săptămâni pacienții tratați cu vosoritidă au înregistrat ameliorarea scorului Z pentru înălțime cu + 0,30 SDS (scor deviație standard) (IÎ 95 % 0,07; 0,54) comparativ cu placebo.

VCA (cm/an): intervale de 12 luni

Nouă copii cu vârstă cuprinsă între > 24 de luni și < 60 de luni au fost tratați cu vosoritidă timp de 3 ani și au înregistrat ameliorarea scorului Z pentru înălțime cu + 1,22 SDS (IÎ 95 % 0,78; 1,66) și o diferența medie în înălțime de 5,73 cm (IÎ 95 % 3,54; 7,93) comparativ cu un grup prospectiv de control format din pacienți cu acondroplazie netratați , cu vârstă și sex echivalente.

Unsprezece copii cu vârstă cuprinsă între > 6 de luni și < 24 de luni au fost tratați cu vosoritidă timp de 2 ani și au înregistrat ameliorarea scorului Z pentru înălțime cu + 0,79 SDS (IÎ 95 % 0,29; 1,28) și o diferență medie în înălțime de 2,69 cm (IÎ 95 % 1,00; 4,38) comparativ cu un grup prospectiv de control format din pacienți cu acondroplazie netratați, cu vârstă și sex echivalente.

Vosoritida este un PNC uman recombinant modificat. Analogul peptid aminoacid 39 include aminoacizii 37 C-terminali ai secvenței PNC53 uman, având în plus 2 aminoacizi (Pro Gly) cu rol de transmitere a rezistenței la degradarea indusă de endopeptidaza neutralizantă (EPN), ceea ce are drept rezultat un timp de înjumătățire plasmatică prelungit, comparativ cu PNC endogen.

Farmacocinetica vosoritidei a fost evaluată în total la 58 de pacienți cu acondroplazie cu vârsta între 5 și 18 ani, tratați cu injecții subcutanate cu vosoritidă 15 µg/kg, o dată pe zi, timp de 52 de săptămâni. Expunerea farmacocinetică la vosoritidă a 15 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 5 ani a fost comparabilă cu cea a copiilor mai mari.

La 8 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și < 2 ani tratați cu 30 µg/kg, o dată pe zi, expunerea farmacocinetică la vasoritidă a fost cu 65 % până la 70 % mai mare decât expunerea la copiii mai mari (cu vârsta > 2 ani) tratați cu 15 µg/kg, o dată pe zi. La 9 pacienți cu vârsta < 6 luni tratați cu 30 µg/kg, o dată pe zi, expunerea farmacocinetică la vosoritidei a fost de 57 % până la 105 % mai mare decât expunerea copiilor mai mari (cu vârsta > 2 ani) tratați cu 15 µg/kg, o dată pe zi.

Vosoritida a fost absorbită cu un Tmax mediu de 15 minute. Concentrația plasmatică maximă (± SD) medie (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul zero până la ultima concentrație măsurabilă (ASC0-t) observată după 52 de săptămâni de tratament a fost 5800 (± 3680), respectiv 290000 (± 235 000) pgx min/ml. Biodisponibilitatea vosoritidei nu a fost evaluată în studiile clinice.

Volumul de distribuție aparent mediu (± SD) după 52 de săptămâni de tratament a fost 2910 (± 1660) ml/kg.

Metabolizarea vosoritidei este anticipată a se desfășura prin intermediul căilor catabolice, substanța degradându-se în fragmente mici de peptid și aminoacizi.

Clearance-ul aparent mediu (± SD) după 52 de săptămâni de tratament a fost 79,4 (53,0) ml/min/kg.

Timpul de înjumătățire plasmatică mediu (± SD) a fost 27,9 (9,9) minute.

Variabilitatea inter-subiecți (coeficientul de variație) a clearance-ului aparent a fost 33,6 %.

Creșterea expunerii plasmatice (ASC și Cmax) în funcție de doză a fost mai mare decât valoarea proporțională dozei într-un interval de doze între 2,5 (de 0,17 ori doza recomandată) și 30,0 μg/kg/zi (de două ori doza aprobată).

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica vosoritidei în funcție de vârstă (între 0,9 și 16 ani), sex, rasă sau etnie.

Greutatea corporală este singura covariabilă semnificativă pentru clearance-ul sau volumul de distribuție al vosoritidei. Clearance-ul și volumul de distribuție aparent al vosoritidei au crescut o dată cu greutatea corporală la pacienții cu acondroplazie (între 9 și 74,5 kg). Schema terapeutică propusă (vezi pct. 4.2) ia în considerare această modificare și recomandă utilizarea unor doze mai mari decât 'doza standard” de 15 µg/kg (la pacienți cu o greutate corporală între 10 și 16 kg) sau mai mici decât aceasta (la cei cu o greutate corporală de peste 44 kg), pentru a face posibil un nivel similar al expunerii la toate treptele de greutate.

Pacienți cu insuficiență renală și hepatică

Siguranța și eficacitatea vosoritidei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost evaluate.

Pe baza mecanismului de eliminare, nu se preconizează ca insuficiența renală sau hepatică să modifice farmacocinetica vosoritidei.

Studii privind interacțiunile medicamentului

Studiile de inhibare și inducție in vitro a citocromului P450 (CYP) au indicat că vosoritida nu a inhibat CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4/5 și nu a indus CYP 1A2, 2B6 sau 3A4/5 la concentrații relevante clinic. Studiile de interacțiune in vitro au indicat și că potențialul de interacțiune cu transportorii de medicament OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1,

KATE2-K, BCRP, P-gp și BSEP este scăzut la concentrații relevante clinic.

Reacții adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale, la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică.

Au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale și creșteri ale frecvenței cardiace tranzitorii la maimuțe sănătoase, în cadrul mai multor studii, la doze între 28 și 300 μg/kg, în manieră proporțională cu doza.

Efectele maxime au fost observate, de regulă, în prima oră după administrarea dozei și au fost în general asimptomatice. La unele maimuțe la care s-au administrat doze mai mari de vosoritidă, s-au observat episoade scurte de incapacitate de ridicare din poziția de decubit sternal/laterală sau hipoactivitate. Aceste efecte pot fi asociate cu tensiunea arterială scăzută.

Reacțiile adverse asupra posturii, formei osoase, mobilității și rezistenței osoase au fost observate la animale sănătoase, în cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate efectuate la șobolani și maimuțe.

La maimuțe, NOAEL pentru vosoritidă este 25 μg/kg (valoare Cmax medie de 70 pg/ml; aproximativ echivalentă cu doza recomandată la oameni, pentru o greutate de 20 kg) în cazul administrării zilnice prin injecție subcutanată, timp de 44 de săptămâni.

Carcinogenitate/mutagenicitate

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate și genotoxicitate cu vosoritidă. Pe baza mecanismului său de acțiune, nu este de așteptat ca vosoritida să fie tumorigenă.

Efecte nocive asupra fertilității

Un studiu privind fertilitatea și reproducerea la șobolani de sex masculin și feminin, cărora li s-au administrat doze de până la 540 μg/kg/zi, vosoritida nu a avut niciun efect asupra performanței de împerechere, fertilității sau caracteristicilor fetale.

Toxicitate asupra funcțiilor de reproducere și dezvoltare

Vosoritida nu a fost asociată cu efecte asupra parametrilor de performanță de reproducere, in utero sau de dezvoltare măsurați la șobolani și iepuri, pentru a investiga fertilitatea sau dezvoltarea embrionară/fetală, conform studiilor de dezvoltare pre și postnatală.

Vosoritida a fost detectată în laptele femelelor de șobolan care alăptează.

Acid citric (E 330)

Citrat de sodiu (E 331)

Trehaloză dihidrat

Manitol (E 421)

Metionină

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise 4 ani

Stabilitatea chimică și fizică demonstrată a fost demonstrată pentru 3 ore la 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană, soluția trebuie utilizată imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, Voxzogo trebuie administrat în interval de 3 ore de la reconstituire (vezi pct. 4.2).

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Voxzogo poate fi păstrat la temperatura camerei, sub 30 °C, pentru o singură perioadă de cel mult 90 de zile, dar fără a depăși data expirării. A nu se reintroduce Voxzogo la frigider după ce a fost păstrat la temperatura camerei.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Vosoritidă 0,4 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Flacon de 2 ml (sticlă), cu dop de cauciuc (bromobutil) și capac detașabil alb.

Seringă preumplută (sticlă) cu piston (bromobutil) și capac pentru vârf, cu luer lock și sigiliu anti-deschidere, care conține 0,5 ml de apă pentru preparate injectabile.

Vosoritidă 0,56 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Flacon de 2 ml (sticlă), cu dop de cauciuc (bromobutil) și capac detașabil magenta.

Seringă preumplută (sticlă) cu piston (bromobutil) și capac pentru vârf, cu luer lock și sigiliu anti-deschidere, care conține 0,7 ml de apă pentru preparate injectabile.

Vosoritidă 1,2 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Flacon de 2 ml (sticlă), cu dop de cauciuc (bromobutil) și capac detașabil gri.

Seringă preumplută (sticlă) cu piston (bromobutil) și capac pentru vârf, cu luer lock și sigiliu anti-deschidere, care conține 0,6 ml de apă pentru preparate injectabile

Fiecare cutie conține:

* 10 flacoane de Voxzogo

* 10 seringi preumplute cu apă pentru preparate injectabile

* 10 ace individuale de unică folosință (calibru 23, pentru reconstituire)

* 10 seringi individuale de unică folosință (calibru 30, pentru administrare)

Pregătirea Voxzogo pentru injectare subcutanată

* Concentrația corectă de Voxzogo și seringa preumplută cu solvent corectă (volum de reconstituire) trebuie confirmate pe baza greutății corporale a pacientului (vezi Tabelul 1).

* Toate materialele auxiliare necesare trebuie să fie la dispoziție înainte de a începe.

o Tampoane îmbibate în alcool o Comprese sau pansamente o Recipient pentru obiecte ascuțite

* Flaconul de Voxzogo și solventul în seringă preumplută (apă pentru preparate injectabile) trebuie scoase de la frigider și lăsate să ajungă la temperatura camerei înainte de a reconstitui

Voxzogo.

* Acul pentru solvent trebuie atașat la seringa preumplută cu solvent (apă pentru preparate injectabile).

* Tot volumul de solvent trebuie injectat în flacon.

* Solventul din flacon trebuie învârtit ușor, până când pulberea albă se dizolvă complet. Flaconul nu trebuie agitat.

* Volumul de soluție reconstituită corespunzător schemei terapeutice trebuie extras lent din flaconul de unică folosință, cu o seringă.

* După reconstituire, acest medicament este un lichid transparent, incolor până la galben. Soluția nu trebuie utilizată dacă prezintă modificări de culoare sau este tulbure sau dacă în soluție sunt prezente particule.

* După reconstituire, Voxzogo poate fi păstrat în flacon, la temperatura camerei de până la 25 °C, maxim 3 ore. Medicamentul nu conține conservant.

* Pentru administrare, volumul corespunzător schemei terapeutice necesar trebuie extras din flacon cu seringa pentru administrare furnizată (vezi Tabelul 1).

* Fiecare flacon și seringă preumplută sunt pentru o singură utilizare.

* A se folosi doar seringa pentru administrare furnizată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Toate acele și seringile trebuie eliminate într-un recipient pentru obiecte ascuțite.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork, P43 R298

Irlanda

EU/1/21/1577/000 x 0,4 mg Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

EU/1/21/1577/002 10 x 0,56 mg Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

EU/1/21/1577/003 10 x 1,2 mg Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Data primei autorizări: 26 august 2021

MM/YYYY

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.