VORICONAZOL FRESENIUS KABI 200mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg.

După reconstituire, fiecare ml conţine voriconazol 10 mg. După reconstituire, este necesară diluare suplimentară, înaintea administrării.

Fiecare flacon conţine sodiu până la 69 mg, sub formă de hidroxid de sodiu, pentru ajustarea pH-ului.

Fiecare flacon conţine ciclodextrină 2660 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Voriconazol Fresenius Kabi este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, pentru:

* Tratamentul aspergilozei invazive.

* Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

* Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de

C. krusei).

* Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

Voriconazol Fresenius Kabi trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Fresenius Kabi să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în decurs de 1 până la 3 ore.

Voriconazol este disponibil şi sub formă de comprimate filmate de 50 mg şi 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase de Voriconazol

Fresenius Kabi sau orale de voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:

Intravenos Oral

Pacienţi cu greutatea Pacienţi cu greutatea corporală mai mare sau corporală mai mică de egală cu 40 kg* 40 kg*

Doza de încărcare 6 mg/kg la interval de 12 400 mg la interval de 12 200 mg la interval de 12 (primele 24 de ore) ore ore ore

Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi (după primele 24 de ore)

*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei (adulţi)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce treptat, cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală redusă (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu vârstă mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai degrabă similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Intravenos Oral

Doza de încărcare (primele 24 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat de ore)

Doza de întreţinere (după 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză primele 24 de ore) maximă de 350 mg de două ori pe zi)

Notă: Pe baza unei analize farmacocineticie la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg, o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei <50 ml/min), vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, se acumulează în organism. La aceşti pacienţi trebuie administrat voriconazol pe cale orală, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiul terapeutic justifică administrarea intravenoasă a voriconazolului. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie avută în vedere schimbarea la tratamentul cu voriconazol cu administrare pe cale orală (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh

C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat aminotransferază [AST], alanin aminotransferază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală >5 ori limita superioară a valorilor normale).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul, şi trebuie efectuată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Datele clinice privind siguranța administrării intravenoase a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate.

Voriconazol Fresenius Kabi trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu se administrează in bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital și sunătoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct.

4.5).

Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu efavirenz cu doze de 400 mg o dată pe zi sau mai mari, este contraindicată deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică a voriconazolului la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg sau mai mari, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină), care sunt substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentrațiile plasmatice crescute ale naloxegolului pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de întrerupere a tratamentului cu opioide. (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4 precum este voriconazol, cresc semnificativ concentrațiile plasmatice ale tolvaptanului (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazole cu lurasidonă, deoarece creșterile semnificative ale expunerii la lurasidonă au potențial pentru apariția reacțiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu venetoclax la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarce voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetolax și creşte riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5).

Voriconazol Fresenius Kabi trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia aritmiilor, cum sunt:

* Prelungire a intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită;

* Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace;

* Bradicardie sinusală;

* Prezenţă a aritmiilor simptomatice;

* Administrare concomitentă de medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul

QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc în cazul administrării de doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului

QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, inclusiv letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate în primul rând la pacienţii cu afecţiuni grave preexistente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu prezentau factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu Voriconazol Fresenius Kabi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu Voriconazol Fresenius Kabi trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse dermatologice grave

* Fototoxicitate

În plus, voriconazol a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv reacţii precum efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat etc). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui în timpul tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi şi să utilizeze măsuri de protecţie, precum haine şi produse cu factor de protecţie solară ridicat (FPS).

* Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la pacienţi, unii dintre aceştia prezentând reacţii de fototoxicitate în antecedente.

Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi şi administrarea altor medicamente antifungice, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu Voriconazol Fresenius Kabi este continuat, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Fresenius Kabi trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi în secţiunea ,,Tratamentul de lungă durată”, de mai jos).

* Reacţii adverse cutanate severe

La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale.

Dacă un pacient dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Fresenius Kabi trebuie întrerupt.

Evenimente suprarenaliene

Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienții cărora li se administrau azoli, cu sau fără corticosteroizi în asociere, s-a raportat insuficiență suprarenaliană. La pacienții cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficiență suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienții cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi și supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficiența suprarenaliană ulterioară la pacienții cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid, şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiți să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne și simptome ale sindromului Cushing sau ale insuficienței suprarenaliene.

Tratamentul de lungă durată

Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la Voriconazol Fresenius Kabi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în cazul tratamentului pe termen lung cu voriconazol (vezi pct. 4.8).

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii cu transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse oculare

Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale

Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.

4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea funcţiei pancreatice

Pacienţii, în special copiii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

* Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale glasdegib și creșterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă monitorizare frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitorii de tirozin kinază metabolizați de CYP3A4 să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază și a riscului de reacții adverse. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutină (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadonă (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.

Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării concomitente cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine sodiu până la 69 mg pe flacon, echivalent cu 3,45% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Ciclodextrine

Acest medicament conţine ciclodextrină 2660 mg per fiecare flacon.

La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă poate apărea acumularea de ciclodextrine (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi

CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Dacă nu a fost specificat altfel, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrare o dată pe zi - notată “QD”, administrare de două ori pe zi - notată “BID”, administrare de trei ori pe zi - notată “TID” şi administrare nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) chinidină, terfenadină și acest sens, creşterea ivabradină concentraţiilor plasmatice ale [substraturi ale CYP3A4] acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor.

Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şi acţiune (de exemplu, fenobarbital, medicamentele barbiturice cu mefobarbital) durată lungă de acţiune pot [inductori potenţi ai CYP450] scădea semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi Administrarea concomitentă substrat al CYP3A4] de voriconazol în doze standard cu efavirenz în doze

Efavirenz 400 mg QD, Efavirenz Cmax ↑ 38% de 400 mg QD sau mai mari administrare concomitentă cu Efavirenz ASCτ ↑ 44% este contraindicată (vezi pct.

voriconazol 200 mg BID* Voriconazol Cmax ↓ 61% 4.3).

Voriconazol ASCτ ↓ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg Voriconazol poate fi QD, administrat concomitent cu Efavirenz Cmax ↔ efavirenz dacă doza de Efavirenz ASCτ ↑ 17% întreţinere a voriconazolului

Efavirenz 300 mg QD, este crescută la 400 mg BID şi administrare concomitentă cu Comparativ cu voriconazol doza de efavirenz este scăzută voriconazol 400 mg BID* 200 mg BID, la 300 mg QD.

Voriconazol Cmax ↑ 23% Când tratamentul cu

Voriconazol ASCτ ↓ 7% voriconazol este întrerupt, trebuie reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Alcaloizii din ergot (inclusiv, dar Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) fără a se limita la: ergotamină şi acest sens, voriconazolul poate dihidroergotamină) determina creşterea concentraţiei [substraturi ale CYP3A4] plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.

Lurasidonă Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale lurasidonei.

Naloxegol Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale naloxegolului.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Rifabutină Administrarea concomitentă [inductor potent al CYP450] de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată cu excepţia 300 mg QD Voriconazol Cmax ↓ 69% situaţiilor în care beneficiile Voriconazol ASCτ ↓ 78% depăşesc riscurile.

Doza de întreţinere a 300 mg QD (administrare Comparativ cu voriconazol voriconazolului poate fi concomitentă cu voriconazol 350 200 mg BID, crescută la 5 mg/kg BID, mg BID)* Voriconazol Cmax ↓ 4% administrată intravenos sau de Voriconazol ASCτ ↓ 32% la 200 mg la 350 mg BID, administrată oral (de la 100 Rifabutină Cmax ↑ 195% mg la 200 mg BID, 300 mg QD (administrare Rifabutină ASCτ ↑ 331% administrată oral, la pacienţii concomitentă cu voriconazol 400 Comparativ cu voriconazol cu greutatea sub 40 kg) (vezi mg BID)* 200 mg BID, pct. 4.2).

Voriconazol Cmax ↑ 104% În cazul administrării

Voriconazol ASCτ ↑ 87% concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita).

Rifampicină (600 mg QD) Voriconazol Cmax ↓ 93% Contraindicat (vezi pct. 4.3) [inductor potent al CYP450] Voriconazol ASCτ ↓ 96%

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4]

Doză mare (400 mg BID) Ritonavir Cmax şi ASCτ ↔ Administrarea concomitentă Voriconazol Cmax ↓ 66% de voriconazol şi doze mari de Voriconazol ASCτ ↓ 82% ritonavir (400 mg şi mai mare BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ↓ 25% Administrarea concomitentă

Ritonavir ASCτ ↓ 13% de voriconazol şi doze mici de

Voriconazol Cmax ↓ 24% ritonavir (100 mg BID) trebuie

Voriconazol ASCτ ↓ 39% evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al Într-un studiu publicat Contraindicat (vezi pct. 4.3) glicoproteinei P] independent, pentru voriconazol 300 mg TID (administrare ASC0-∞ ↓ 59% concomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică)

Tolvaptan Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale tolvaptanului.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Venetoclax Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă [substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca de voriconazol este voriconazolul să determine contraindicată la inițiere și creşterea concentraţiilor în timpul fazei de titrare a plasmatice ale venetoclaxului. dozei de venetoclax (vezi pct.

4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile despre prescrierea venetoclax, în timpul dozării zilnice stabile: se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate.

Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 57% Nu s-a stabilit dacă prin [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 Voriconazol ASCτ ↑ 79% reducerea dozei şi/sau a şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND frecvenţei administrării

Fluconazol ASCτ ND voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea evenimentelor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.

Fenitoină Administrarea concomitentă [substrat al CYP2C9 şi inductor de voriconazol şi fenitoină potent al CYP450] trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile 300 mg QD Voriconazol Cmax ↓ 49% depăşesc riscurile. Se Voriconazol ASCτ ↓ 69% recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor 300 mg QD (administrare Fenitoină Cmax ↑ 67% plasmatice de fenitoină.

concomitentă cu voriconazol Fenitoină ASCτ↑ 81% 400 mg BID)* Comparativ cu voriconazol Fenitoina poate fi administrată 200 mg BID, concomitent cu voriconazolul

Voriconazol Cmax ↑ 34% atunci când doza de întreţinere

Voriconazol ASCτ ↑ 39% de voriconazol este crescută la 5 mg/kg BID, administrată intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrată oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrată oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39% Dacă nu poate fi evitată [inductor al CYP2C9 şi Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% administrarea concomitentă de

CYP2C19] Voriconazol C12 ↓ 51% voriconazol cu letermovir, se monitorizează pierderea eficacităţii voriconazolului.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Flucloxacilină S-a raportat scăderea Dacă nu se poate evita [inductor al CYP450] semnificativă a concentrațiilor administrarea concomitentă de plasmatice de voriconazol. voriconazol cu flucloxacilină, monitorizați pierderea potențială a eficacității voriconazolului (de exemplu, prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară mărirea dozei de voriconazol.

Glasdegib Deşi nu au fost realizate studii în Dacă administrarea [substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca concomitentă nu poate fi voriconazolul să determine evitată, se recomandă creşterea concentraţiilor monitorizarea frecventă a plasmatice ale glasdegibului și ECG. (vezi pct. 4.4) creșterea riscului de prelungire a intervalului QTc.

Inhibitori de tirozin kinază Deşi nu au fost realizate studii în Dacă administrarea (inclusiv, dar fără a se limita la: acest sens, voriconazolul poate concomitentă nu poate fi axitinib, bosutinib, cabozantinib, determina creşterea evitată, se recomandă ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, concentraţiilor plasmatice ale reducerea dozei de inhibitori dasatinib, nilotinib, sunitinib, inhibitorilor de tirozin kinază de tirozin kinază și ibrutinib, ribociclib) metabolizați de CYP3A4. monitorizare clinică atentă [substraturi ale CYP3A4] (vezi pct. 4.4).

Warfarină (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de Se recomandă monitorizarea administrată concomitent cu protrombină a fost de atentă a timpului de 300 mg BID voriconazol) aproximativ 2 ori. protrombină sau a altor teste [substrat al CYP2C9] de coagulare corespunzătoare, iar dozele de anticoagulante

Alte anticoagulante cumarinice Deşi nu au fost realizate studii în trebuie ajustate în consecinţă.

orale (inclusiv, dar fără a se limita acest sens, voriconazolul poate la: fenprocumonă, duce la creşterea concentraţiei acenocoumarol) plasmatice a cumarinicelor şi, de [substraturi ale CYP2C9 şi aceea, poate determina creşterea

CYP3A4] timpului de protrombină.

Ivacaftor Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă scăderea dozei [substrat al CYP3A4] acest sens, este de aşteptat ca de ivacaftor.

voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale ivacaftorului, cu risc de reacţii adverse crescute.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4]

Midazolam (0,05 mg/kg i.v., doză Într-un studiu independent, Trebuie luată în considerare unică) publicat, ASC0-∞ a midazolam ↑ scăderea dozelor de de 3,7 ori benzodiazepine.

Midazolam (7,5 mg oral, doză Într-un studiu independent, unică) publicat, Cmax a midazolam ↑ de 3,8 ori, ASC0-∞ a midazolam ↑ de 10,3 ori

Alte benzodiazepine (inclusiv, dar Deşi nu au fost realizate studii fără a se limita la: triazolam, clinice în acest sens, este de alprazolam) aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale altor benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4]

Sirolimus (2 mg doză unică) Într-un studiu publicat Administrarea concomitentă independent, de voriconazol şi sirolimus Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori este contraindicată (vezi pct.

Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 ori 4.3).

Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă [de asemenea, substrat al acest sens, este de aşteptat ca de voriconazol şi everolimus glicoproteinei P] voriconazolul să determine nu este recomandată deoarece creşterea semnificativă a este de asteptat ca concentraţiilor plasmatice ale voriconazolul să mărească everolimus. semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimus (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină (la pacienţii cu Ciclosporină Cmax ↑ 13% La iniţierea tratamentului cu transplant renal, în fază stabilă, Ciclosporină ASCτ ↑ 70% voriconazol la pacienţi care care urmează tratament de lungă urmează deja tratament cu durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate.

Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crecute.

Tacrolimus (0,1 mg/kg doză Tacrolimus Cmax ↑ 117% La iniţierea tratamentului cu unică) Tacrolimus AUCt ↑ 221% voriconazol la pacienţii care urmează deja tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Opioizi cu durată lungă de acţiune Trebuie avută în vedere [substraturi ale CYP3A4] reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată

Oxicodonă (10 mg doză unică) Într-un studiu publicat lungă de acţiune metabolizaţi independent, pe calea CYP3A4 (de

Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori exemplu, hidrocodonă). Se

Oxicodonă ASC0-∞ ↑ 3,6 ori recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.

Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (activ) Cmax ↑ 31% Se recomandă monitorizarea [substrat al CYP3A4] R-metadonă (activ) ASCτ ↑ 47% frecventă pentru reacţii

S-metadonă Cmax ↑ 65% adverse şi toxicitate, inclusiv

S-metadonă ASCτ ↑ 103% pentru prelungirea intervalului

QTc, asociate metadonei.

Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg doză unică) S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% Este recomandată S-Ibuprofen ASC0-∞ ↑ 100% monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a

Diclofenac (50 mg doză unică) Diclofenac Cmax ↑ 114% toxicităţii legate de AINS.

Diclofenac ASC0-∞ ↑ 78% Ajustarea dozelor de AINS poate fi necesară.

Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax ↑ 116% Nu se recomandă ajustarea [inhibitor al CYP2C19; substrat Omeprazol ASCτ ↑ 280% dozelor de voriconazol.

al CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 15%

Voriconazol ASCτ↑ 41% La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii care

Metabolizarea altor inhibitori ai urmează deja tratament cu pompei de protoni, care sunt şi omeprazol în doze de 40 mg substraturi ale CYP2C19, poate sau mai mari, se recomandă fi, de asemenea, inhibată de reducerea la jumătate a voriconazol şi poate duce la dozelor de omeprazol.

creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente.

Contraceptive orale* Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Suplimentar monitorizării [substrat al CYP3A4; inhibitor al Etinilestradiol ASCτ ↑ 61% reacţiilor adverse legate de

CYP2C19] Noretisteronă Cmax ↑ 15% voriconazol, este recomandată

Noretisteronă/etinilestradiol Noretisteronă ASCτ ↑ 53% şi monitorizarea reacţiilor (1 mg/0,035 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 14% adverse legate de

Voriconazol ASCτ ↑ 46% contraceptivele orale.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Opioizi cu durată scurtă de Trebuie luată în considerare acţiune reducerea dozei de alfentanil, [substraturi ale CYP3A4] fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu

Alfentanil (20 μg/kg doză unică, Într-un studiu publicat structură similară cu administrat concomitent cu independent, alfentanilul şi metabolizaţi de naloxonă) Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 ori către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil).

Se recomandă monitorizarea

Fentanil (5 μg/kg doză unică) Într-un studiu publicat suplimentară şi frecventă a independent, pacienţilor pentru deprimarea

Fentanil ASC0-∞ ↑ 1,34 ori respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.

Statine (de exemplu, lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii în Dacă administrarea [substraturi ale CYP3A4] acest sens, este de aşteptat ca concomitentă de voriconazol voriconazolul să determine cu statine metabolizate de creşterea concentraţiei plasmatice CYP3A4 nu poate fi evitată, a statinelor metabolizate de trebuie avută în vedere

CYP3A4 şi să provoace scăderea dozelor de statine.

rabdomioliză.

Sulfonilureice (inclusiv, dar fără a Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea se limita la: tolbutamidă, acest sens, este de aşteptat ca atentă a glicemiei. Trebuie glipizidă, gliburidă) [substraturi voriconazolul să determine avută în vedere scăderea ale CYP2C9] creşterea concentraţiei plasmatice dozelor de sulfonilureice.

a sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie.

Alcaloizi din Vinca (inclusiv, dar Deşi nu au fost realizate studii în Trebuie avută în vedere fără a se limita la: vincristină şi acest sens, este de aşteptat ca scăderea dozelor de alcaloizi vinblastină) voriconazolul să determine din Vinca.

[substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din

Vinca şi apariţia de neurotoxicitate.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice Poate fi necesară (inclusiv, dar fără a se limita la: în acest sens. Studiile in vitro monitorizarea atentă pentru a saquinavir, amprenavir şi arată faptul că voriconazolul detecta apariţia oricărui nelfinavir)* poate inhiba metabolizarea fenomen de toxicitate [substraturi şi inhibitori ai inhibitorilor proteazei HIV şi că medicamentoasă şi/sau

CYP3A4] metabolizarea voriconazolului pierderea eficacităţii, şi poate fi inhibată, de asemenea, de ajustarea dozelor.

inhibitorii proteazei HIV.

Alţi inhibitori non-nucleozidici ai Nu au fost realizate studii clinice Poate fi necesară reverstranscriptazei (INNRT) în acest sens. Studiile in vitro monitorizarea atentă pentru a (inclusiv, dar fără a se limita la: arată faptul că metabolizarea detecta apariţia oricărui delavirdină, nevirapină)* voriconazolului poate fi inhibată fenomen de toxicitate [substraturi ale CYP3A4, de INNRT şi că voriconazolul medicamentoasă şi/sau inhibitori sau inductori ai poate inhiba metabolizarea pierderea eficacităţii, şi

CYP450] INNRT. ajustarea dozelor.

Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanism de interacţiune] Modificări ale mediei administrarea concomitentă geometrice (%)

Tretinoină Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea dozei [substrat al CYP3A4] acest sens, voriconazolul poate de tretinoină în timpul determina creşterea tratamentului cu voriconazol şi concentraţiilor plasmatice ale după întreruperea acestuia.

tretinoinei și poate crește riscul de reacții adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie).

Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↑ 18% Nu este necesară ajustarea [inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASCτ ↑ 23% dozelor care creşte pH-ul gastric]

Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [substrat pentru glicoproteina P] Digoxină ASCτ ↔ dozelor

Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir ASCτ ↔ dozelor

Voriconazol Cmax ↔

Voriconazol ASCτ ↔

Eritromicină (1 g BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor al CYP3A4] dozelor

Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔

Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.

Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea unică) Acid micofenolic ASCt ↔ dozelor [substrat al UDP-glucuronil transferazei]

Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax ↑ 11% Nu este necesară ajustarea [substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34% dozelor

Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid, şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4).

Ranitidină (150 mg BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea [creşte pH-ul gastric] dozelor

Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazol Fresenius Kabi nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu Voriconazol

Fresenius Kabi, alăptarea trebuie întreruptă.

În cadrul unui studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat afectarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi înrolaţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 de adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10),

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu sisteme şi frecvente ≥1/100 ≥1/1000 şi ≥1/10000 şi frecvenţă organe ≥1/10 şi <1/10 <1/100 <1/1000 necunoscută (care nu poate fie estimată din datele disponibile)

Infecţii şi sinuzită colită infestări pseudomembranoasă

Tumori carcinom cu benigne, celule maligne şi scuamoase nespecificate (inclusiv CSS (incluzând cutanat in situ chisturi şi sau boala polipi) Bowen)*,**

Tulburări agranulocitoză1, supresie medulară, coagulare hematologice pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară şi limfatice trombocitopenie eozinofilie diseminată 2, leucopenie, anemie

Tulburări ale hipersensibilitate reacţie sistemului anafilactoidă imunitar

Tulburări insuficienţă hipertiroidie endocrine corticosuprarenaliană, hipotiroidie

Tulburări edem hipoglicemie, metabolice şi periferic hipokaliemia, de nutriţie hiponatremie

Tulburări depresie, psihice halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie

Tulburări ale cefalee convulsii, edem cerebral, encefalopatie sistemului sincopă, tremor, encefalopatie4, hepatică, nervos hipertonie3, tulburări sindrom parestezie, extrapiramidale5, Guillain-Barre, somnolenţă, neuropatie periferică, nistagmus ameţeli ataxie, hipoestezie, disgeuzie

Tulburări tulburări hemoragie afectarea nervului atrofie optică, oculare vizuale6 retiniană optic7, edem papilar8, opacifiere crize oculogire, corneană diplopie, sclerită, blefarită

Tulburări hipoacuzie, vertij, acustice şi tinitus vestibulare

Tulburări aritmie fibrilaţie torsada cardiace supraventricu- ventriculară, vârfurilor, lară, extrasistole tahicardie, ventriculare,

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu sisteme şi frecvente ≥1/100 ≥1/1000 şi ≥1/10000 şi frecvenţă organe ≥1/10 şi <1/10 <1/100 <1/1000 necunoscută (care nu poate fie estimată din datele disponibile) bradicardie tahicardie bloc ventriculară, atrioventricu-prelungirea lar intervalului QT pe complet, bloc electrocardiogramă, de tahicardie ramură, ritm supraventricu-lară nodal

Tulburări hipotensiune tromboflebită, vasculare arterială, flebită limfangită

Tulburări insuficien sindrom de respiratorii, ţă detresă toracice şi respiratori respiratorie mediastinale e9 acută, edem pulmonar

Tulburări diaree, cheilită, peritonită, gastro- vărsături, dispepsie, pancreatită, edem intestinale durere constipaţie, lingual, duodenită, abdomina gingivită gastroenterită, glosită lă, greaţă

Tulburări anormali- icter, insuficienţă hepatobiliare tăţi ale icter colestatic, hepatică, valorilor hepatită10 hepatomegalie, testelor colecistită, funcţiona- colelitiază le hepatice

Afecţiuni erupţie dermatită sindrom Stevens- necroliză lupus cutanate şi ale cutanată exfoliativă, Johnson8, epidermică eritematos ţesutului tranzito- alopecie, purpură, urticarie, toxică8, reacții cutanat*, subcutanat rie erupţii dermatită alergică, la medicament efelide*, maculo- erupţii papulare, cu eozinofilie lentigo* papulare, erupţii maculare, și simptome prurit, eritem, eczemă sistemice fototoxicitate** (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică*, pseudopor-firie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamen-toasă

Tulburări dureri de spate Artrită, periostită*,**

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu sisteme şi frecvente ≥1/100 ≥1/1000 şi ≥1/10000 şi frecvenţă organe ≥1/10 şi <1/10 <1/100 <1/1000 necunoscută (care nu poate fie estimată din datele disponibile) musculosche-letice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări insuficienţă necroză tubulară renale şi ale renală renală, proteinurie, căilor urinare acută, hematurie nefrită

Tulburări febră dureri toracice, reacţie la nivelul generale şi la edem facial11, locului de nivelul locului astenie, frisoane administrare, de sindrom administrare pseudogripal

Investigaţii hipercreatini- hiperuremie, diagnostice nemie hipercolesterolemie

*RA identificate după punerea pe piaţă.

**Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care utilizează date reale din surse de date secundare din Suedia. 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful 'Tulburări de vedere” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.

În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, nictalopie, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, flocoane în corpul vitros şi xantopsie) asociate cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisiune spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate modificări de vedere clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice, reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi utilizau concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate tranzitorii au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rar), reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) (rar) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSVN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.

Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoasă de voriconazol la subiecţi sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial, febră, transpiraţii, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Evenimentele adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani (169) şi între 12 şi <18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul programelor de utilizare compasională. În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că reacţiile adverse cutanate (în special eritemul) pot apărea mai frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul programelor de utilizare compasională au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazol nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii şi adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii şi adolescenţi, la care s-a raportat utilizarea unei doze de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza recomandată pentru administrare intravenoasă. A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea din organism atât a voriconazolului, cât şi a hidroxipropilbetadexului.

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, cod ATC: J02AC03

Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului, mediată de citocromul P450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P450 de la mamifere.

În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartilic 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartilic 2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.

Analizele de farmacocinetică-farmacodinamie din cadrul studiilor clinice au relevat asocieri de cauzalitate între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.

In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de

C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.

Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene fungice emergente, cum sunt Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la substanţele antifungice cunoscute.

Eficacitatea clinică, definită ca răspuns parţial sau complet, a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C.

albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis,

C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi

Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de

Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,

Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,

Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,

Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi

Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de izolate din specimene clinice a fost observată în cazul Acremonium spp.,

Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de concentraţii de voriconazol cuprinse în intervalul 0,05-2 µg/ml.

A fost demonstrată o activitate in vitro faţă de următoarele microorganisme patogene, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis,

C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate prezentând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile critice EUCAST

Agentul antifungic Valori critice CMI (mg/l) Observaţii privind categoria

I ≤S >R ATU (Sensibil) (Rezistent)

Specii de Candida1

Candida albicans2 0,06 0,25 -

Candida dubliniensis2 0,06 0,25 -

Candida tropicalis2 0,125 0,125 -

Candida parapsilosis2 0,125 0,125 -

Candida glabrata Date insuficiente - 4 mg/kg i.v., de

Candida krusei Date insuficiente - două ori pe zi

Candida Date insuficiente - guiliermondii3

Cryptococcus Date insuficiente - neoformans

Valori critice fără Date insuficiente legătură cu specia pentru Candida4

Specii de Aspergillus5

A. flavus6 Date insuficiente -

A. fumigatus 27

A. nidulans 27

-

A. niger6 Date insuficiente -

A. terreus6 Date insuficiente -

Valori critice fără Date insuficiente - legătură cu specia8 1 Pentru Candida, categoria I este introdusă ca să confirme că expunerea prelungită, obţinută prin administrare i.v., este suficientă (confirmată potenţial de TDM). Nu sunt disponibile suficiente date pentru răspunsul la voriconazol al infecţiilor cauzate de tulpini izolate de Candida cu valori

CMI mai crescute. 2 Tulpinile care prezintă valori CMI mai mari decât valorile critice S/I sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antimicrobiană, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. Până când nu există dovezi în ceea ce priveşte răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu valori ale CMI peste valoarea critică curentă pentru rezistenţă, ele trebuie raportate ca rezistente. Un răspuns clinic de 76% a fost obţinut în infecţii cauzate de speciile listate mai jos, când valorile CMI au fost mai mici sau egale cu pragurile epidemiologice. Prin urmare, tulpinile sălbatice ale speciilor C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis şi C. tropicalis sunt considerate sensibile. 3 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt, în general, mai crescute decât pentru C. albicans. 4 Valorile critice fără legătură cu specia au fost determinate, în principal, pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi nu depind de distribuţiile CMI ale speciilor specifice de

Candida. Acestea se folosesc doar pentru microorganismele cărora nu li s-a atribuit o valoare critică specifică. 5 Se recomandă monitorizarea concentraţiilor minime de azoli la pacienţii trataţi pentru infecţii fungice. 6 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt, în general, cu o diluţie de două ori mai mare decât pentru A. fumigatus. 7 Raportat ca R cu următorul comentariu: ,,Voriconazolul poate fi utilizat în anumite situaţii clinice (forme de infecţii non-invazive) dacă expunerea este asigurată suficient'. 8 Valorile critice fără legătură cu specia nu au fost determinate.

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus - eficacitate faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil

In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul utilizării de voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină B, administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloza acută invazivă, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 de pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).

Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 de zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare pentru voriconazol, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase, s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de reject de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenie

Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă terapeutică cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul de primă intenţie al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 de pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din acest studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În cadrul unei analize secundare, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) cu voriconazol şi al terapiei cu schema cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.

Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:

Momentul Voriconazol Amfotericină B (N=248) → fluconazol (N=122)

La terminarea 178 (72%) 88 (72%) tratamentului

La două 125 (50%) 62 (51%) săptămâni după terminarea tratamentului

La 6 săptămâni 104 (42%) 55 (45%) după terminarea tratamentului

La 12 săptămâni 104 (42%) 51 (42%) după terminarea tratamentului

Infecţii grave refractare cu Candida

Studiul a cuprins 55 de pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză diseminată şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium

Voriconazolul s-a dovedit a fi eficace faţă de următoarele microorganisme fungice patogene rare:

Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S. prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără infecţii fungice invazive (IFI) anterior dovedite sau probabile

Voriconazolul a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după

TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.

Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.

Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi Valoare

N=224 N=241 intervalul de încredere p (IÎ) 95%

Success în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**

Success în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**

Finalizarea a cel puţin 100 de zile 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015 de tratament profilactic cu medicamentul de studiu

Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107

Dezvoltarea IFI dovedite sau 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 probabile până în ziua 180

Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 probabile până în ziua 100

Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 probabile în timpul administrării medicamentului de studiu

*Criteriul final principal al studiului

** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare

În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv regimuri de condiţionare mieloablative:

LMA

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N=98) (N=109) intervalul de încredere (IÎ)

IFI recurente - ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -905,%8% (-4,0%, 2,4%) **

Success în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N=125) (N=143) intervalul de încredere (IÎ)

IFI recurente - ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -905,%5% (-3,7%, 2,7%) **

Success în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.

IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după

TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) iar la 1 an de 70,0% (28/40).

În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 53 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 de pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale MIDT. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate MIDT. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi

CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani.

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc

A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu administrarea orală de trei doze de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după administrarea de doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv, de 7 msec, în cazul administrării unei dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc ≥ 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este non-liniară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţii plasmatice apropiate de valorile de la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Siguranța utilizării pe termen lung a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la om este limitată la 21 de zile (250 mg/kg şi zi).

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului după administrarea pe cale orală este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%.

Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de utilizare compasională au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi rasei negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în medie, o expunere la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea generală a voriconazolului.

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea unei doze de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (>94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg administrată oral. Din cauza farmacocineticii non-liniare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (≥65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct.

4.2).

Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi la 26 de adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulberea pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării i.v. a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării i.v. a dozelor de menţinere de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării i.v. a 3, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Valoarea mai mare a dozei de întreţinere administrate intravenos la copii faţă de cea utilizată la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate coporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei <20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.

Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală. A se vedea dozele şi recomandările privind monitorizarea la pct. 4.2 și pct. 4.4.

La pacienții cu funcție renală normală, profilul farmacocinetic al hidroxipropilbetadex, una dintre substanţele din compoziţia Voriconazol Fresenius Kabi are un timp scurt de înjumătățire plasmatică de 1-2 ore și nu prezintă tendință de acumulare la administrarea de doze zilnice succesive. La subiecții sănătoși și la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă, cea mai mare parte (>85%) dintr-o doză de 8 g de hidroxipropilbetadex este eliminată prin urină. La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, timpul de înjumătățire plasmatică a crescut peste valorile normale de aproximativ două, patru, și respectiv de șase ori. La acești pacienți, administrarea de perfuzii succesive poate duce la acumularea de hidroxipropilbetadex, până când se atinge starea de echilibru.

Hidroxipropilbetadex este eliminat prin hemodializă, cu o viteză de 37,5 ± 24 ml/min.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.

Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări suprarenaliene minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri, la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani, la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.

Hidroxipropilbetadex

L-arginină

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile. După terminarea perfuziei cu Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, linia poate fi utilizată pentru administrarea altor soluţii perfuzabile.

Preparate perfuzabile pe bază de sânge şi perfuzia de scurtă durată cu soluţii concentrate de electroliţi:

Înainte de iniţierea tratamentului cu voriconazol, trebuie corectate dezechilibrele electrolitice cum sunt: hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Voriconazol Fresenius

Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie administrat simultan cu niciun preparat perfuzabil pe bază de sânge sau orice perfuzie de scurtă durată cu soluţii concentrate de electroliţi, chiar dacă se utilizează dispozitive de perfuzare separate.

Nutriţia parenterală totală: Nu este necesară întreruperea perfuziei cu nutriţie parenterală totală, atunci când aceasta este prescrisă concomitent cu Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă, însă trebuie utilizate dispozitive de perfuzare separate. În cazul perfuzării printr-un cateter cu lumen multiplu, perfuzia cu nutriţie parenterală totală trebuie administrată printr-o intrare diferită faţă de cea utilizată pentru Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de bicarbonat de sodiu 4,2%. Nu se cunoaşte compatibilitatea cu soluţii de bicarbonat de sodiu cu alte concentraţii.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis: 3 ani

Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului reconstituit a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperaturi de 2ºC-8ºC.

Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului diluat a fost demonstrată pentru o perioadă de 7 zile la temperaturi de 2ºC-8ºC.

Din punct de vedere microbiologic, odată reconstituit sau diluat, medicamentul trebuie administrat imediat. Dacă nu este administrat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare, înainte de utilizare, sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi de 2ºC-8ºC (la frigider), cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea s-au făcut în condiţii controlate şi validate de asepsie.

Flacon nedeschis: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Ambalaj cu un flacon din sticlă transparentă, incoloră, tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic, cu capsă detaşabilă din aluminiu şi capac din plastic de culoare albastră.

Ambalaj cu 20 de flacoane din sticlă transparentă, incoloră, tip I, cu capacitatea de 25 ml, prevăzute cu dop din cauciuc bromobutilic, cu capsă detaşabilă din aluminiu şi capac din plastic de culoare albastră.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pulberea se reconstituie cu 19 ml apă pentru preparate injectabile sau cu 19 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), rezultând un volum extractibil de 20 ml de concentrat limpede, care conţine voriconazol 10 mg/ml. Flaconul de Voriconazol Fresenius Kabi 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie aruncat dacă vidul creat nu permite pătrunderea solventului în flacon. Se recomandă utilizarea unei seringi standard, cu capacitatea de 20 ml (neautomată), pentru a asigura introducerea unei cantităţi precise (19,0 ml) de apă pentru preparate injectabile sau de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu (9 mg/ml [0,9%]).

Acest medicament este destinat unei singure utilizări şi orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată. Trebuie utilizate numai soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.

Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii în tabelul de mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de 0,5-5 mg/ml.

Volumele necesare de Voriconazol Fresenius Kabi concentrat 10 mg/ml

Greutate Volumul de Voriconazol Fresenius Kabi concentrat (10 mg/ml) necesar corporală pentru:

(kg) Doza de 3 Doza de 4 Doza de 6 Doza de 8 Doza de 9 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg (număr de (număr de (număr de (număr de (număr de flacoane) flacoane) flacoane) flacoane) flacoane) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Soluţia reconstituită poate fi diluată cu:

Soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)

Soluţie perfuzabilă compusă de lactat de sodiu

Soluţie perfuzabilă de glucoză 5%

Soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%

Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi solvenţi decât cei prezentaţi mai sus sau cu cei de la pct. 6.2.

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraș Ghimbav, Județ Brașov,

România

13269/2020/01-02

Data primei autorizări: septembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: iunie 2020

Iunie 2024