VORAMOL 200mg comprimate filmate prospect medicament

Voramol 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 235,08 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine sodiu 3,4 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ,,V200” pe una dintre feţe, cu diametrul aproximativ 15,7 mm x 7,9 mm x 6,5 mm.

Voramol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg şi este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

Tratamentul infecţiilor grave, invazive, cu Candida rezistentă la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).

Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

Voramol este tratamentul de primă intenţie al pacienţilor cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH).

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Voramol este disponibil şi sub formă de pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg. În plus, există alte denumiri comerciale care conţin voriconazol 40mg/ml pulbere pentru suspensie orală şi comprimate filmate a 50 mg.

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol necesară atingerii, în prima zi, a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

Î n tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de doze:

Intravenos Oral Greutate corporală mai Greutate corporală sub mare sau egală cu 40 40 kg* kg*

Doza de încărcare 6 mg/kg la fiecare 12 400 mg la fiecare 12 200 mg la fiecare 12 (primele 24 de ore) ore ore ore

Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe 200 mg de două ori pe 100 mg de două ori pe zi (după primele 24 de zi zi ore)

*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Ajustarea dozei (adulţi)

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, citiţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai asemănător copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Intravenos Oral

Doza de încărcare (primele 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat 24 ore)

Doza de întreţinere (după 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză primele 24 ore) maximă de 350 mg de două ori pe zi)

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 k g ] )

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (GvHD) (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazolului mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută de la 200 mg la 400 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută de la 200 mg la 350 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrat pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi.

La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară-severă (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-

Pugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Voramol comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi sunătoare deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct.

4.5).

Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi sau mai mari este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazol creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg şi peste, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale

CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat CYP3A4, deoarece concentraţiile plasmatice crescute de naloxegol pot precipita simptomele de sevraj la opioide (vezi pct.

4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazolul, cresc semnificativ concentraţiile plasmatice ale tolvaptanului (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu lurasidonă, deoarece creșterile semnificative ale expunerii la lurasidonă au potențialul de apariție a reacțiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu venetoclax la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetoclax și crește riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitatea

Voramol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct.

4.8).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt:

antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:

* Prelungirea intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.

* Cardiomiopatia, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.

* Bradicardia sinusală.

* Prezenţa aritmiilor simptomatice.

* Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia, trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc de către doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică

În studiile clinice au fost raportate reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum sunt hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică.

Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi.

Reacţii adverse dermatologice grave

În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv efelide, lentigo şi keratoză actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos pct. 'Tratamentul de lungă durată”).

În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii cutanate severe (SCAR), cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (TEN) și reacție la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient prezintă o erupție cutanată tranzitorie, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

Evenimente suprarenale

Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenală la pacienţii care au primit tratament cu azoli, inclusiv voriconazol. Insuficiența suprarenală a fost raportată la pacienții cărora li s-au administrat azoli cu sau fără tratament concomitent cu corticosteroizi. La pacienții primesc azoli fără corticosteroizi, insuficiența suprarenală este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienții care iau corticosteroizi, inhibarea metabolismului CYP3A4 asociată cu voriconazol poate duce la excesul de corticosteroizi și supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5). De asemenea, a fost raportat Sindromul Cushing cu și fără insuficiență suprarenală ulterioară, la pacienții cărora li s-a administrat voriconazol concomitent cu corticosteroizi. Pacienții tratați pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru disfuncția cortexului suprarenal în timpul, cât și la întreruperea tratamentului cu voriconazol (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau insuficienţă suprarenală.

Tratamentul de lungă durată

Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, prin urmare, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) a fost raportat în relație cu tratamentul de lungă durată cu voriconazol (vezi pct. 4.8).

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse la nivelul vederii

Au fost raportate cazuri de reacţii adverse prelungite cu efect la nivelul vederii, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale

Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.

4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta trebuie să includă teste de laborator, îndeosebi creatininemie.

Monitorizarea funcţiei pancreatice

Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

La copii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o frecvenţă mai mare de creştere a enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 până la <12 ani suferind de malabsorbţie şi având greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări vizuale severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoina (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la fiecare 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la fiecare 24 ore (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de așteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să crească concentrațiile plasmatice de glasdegib și să crească riscul de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozin kinază metabolizați de CYP3A4 este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale inhibitorilor de tirozin kinază și riscul de reacții adverse. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de inhibitor al tirozin kinazei și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutina (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi doza mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadona (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.

Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioide cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării în asociere cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioide cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică a alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării în asociere cu voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0 - ∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioide cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioide cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Voramol comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Voramol comprimate filmate conține sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 şi

CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv, scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanțele metabolizate de CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deși creșterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţa la pacienţii care primesc concomitent medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă şi ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe zi, notată 'QD”, de două ori pe zi, notată 'BID”, de trei ori pe zi, notată 'TID” şi nedeterminată, notată 'ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0 - ∞ reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv, de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

Medicament Interacţiune Recomandări privind [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice administrarea concomitentă (%)

Astemizol, cisapridă, pimozidă, Cu toate că nu au fost realizate Contraindicat (vezi pct. 4.3) chinidină, terfenadină şi studii în acest sens, creşterea ivabradină concentraţiilor plasmatice ale [substraturi CYP3A4] acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor

Carbamazepină şi medicamente Cu toate că nu au fost realizate Contraindicat (vezi pct. 4.3) barbiturice cu durată lungă de studii în acest sens, carbamazepina acţiune (incluzând dar şi medicamentele barbiturice cu nelimitându-se la: fenobarbital, durată lungă de acţiune pot scădea mefobarbital) semnificativ concentraţiile [inductori potenţi ai CYP450] plasmatice ale voriconazolului.

Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Administrarea concomitentă

Efavirenz 400 mg QD, Efavirenz Cmax ↑ 38% de voriconazol în doze administrare concomitentă cu Efavirenz ASCτ ↑ 44% standard cu efavirenz în doze voriconazol 200 mg BID* Voriconazol Cmax ↓ 61% de 400 mg QD sau mai mari Voriconazol ASCτ ↓ 77% este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Efavirenz 300 mg QD, Comparativ cu efavirenz 600 mg Voriconazol poate fi administrare concomitentă cu QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Efavirenz Cmax ↔ efavirenz dacă doza de Efavirenz ASCτ ↑ 17% întreţinere a voriconazoluluieste crescută la 400 mg BID şidoza de

Comparativ cu voriconazol 200 mg efavirenz este scăzută la 300

BID, mg QD. Când tratamentul cu

Voriconazol Cmax ↑ 23% voriconazol este întrerupt, vor

Voriconazol ASCτ ↓ 7% fi reinstituite dozele iniţiale de efavirenz (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Alcaloizii din ergot (incluzând Cu toate că nu au fost realizate Contraindicat (vezi pct. 4.3) dar nelimitându-se la: studii în acest sens, este posibil ca ergotamină şi voriconazolul să determine dihidroergotamină) creşterea concentraţiei plasmatice a [substraturi ale CYP3A4] alcaloizilor din ergot, ce poate determina ergotism.

Lurasidonă Cu toate că nu au fost realizate Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat CYP3A4] studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a lurasidonei

Naloxegol Cu toate că nu au fost realizate Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat CYP3A4] studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice de naloxegol

Rifabutină Administrarea concomitentă [inductor potent al CYP450] de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată cu excepţia 300 mg QD Voriconazol C ↓ 69% situaţiilor în care beneficiile max Voriconazol ASCτ ↓ 78% depăşesc riscurile. Doza de întreţinere a voriconazolului 300 mg QD (administrare Comparativ cu voriconazol 200 mg poate fi crescută la 5mg/kg concomitentă cu voriconazol BID, BID, administrate intravenos 350 mg BID)*

Voriconazol C ↓ 4% sau de la 200 mg la 350 mg max

Voriconazol ASCτ ↓ 32% BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, 300 mg QD (administrare administrate oral, la pacienţii

Rifabutină C ↑ 195% concomitentă cu voriconazol maxcu greutatea sub 40 kg) (vezi 400 mg BID)* Rifabutină ASCτ ↑ 331% pct. 4.2). În cazul administrării

Comparativ cu voriconazol 200 mg concomitente de rifabutină şi

BID, voriconazol, se recomandă

Voriconazol Cmax ↑ 104% monitorizarea atentă a

Voriconazol ASCτ ↑ 87% hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită).

Rifampicină (600 mg QD) Voriconazol Cmax ↓ 93% Contraindicată (vezi pct. 4.3) [inductor potent al CYP450] Voriconazol ASCτ ↓ 96%

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Ritonavir C şi ASCτ↔ Administrarea concomitentă max

Doză mare (400 mg BID) de voriconazol şi doze mari de

Voriconazol Cmax ↓ 66% ritonavir (minimum 400 mg

Voriconazol ASCτ ↓ 82%

BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Doză mică (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax ↓25% Administrarea concomitentă

Ritonavir ASCτ ↓ l13% de voriconazol şi doze mici de

Voriconazol Cmax ↓ 24% ritonavir (100 mg BID) trebuie

Voriconazole ASCτ ↓ 39% evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea la pacient a raportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] Contraindicat (vezi pct. 4.3) 300 mg TID (administrare Într-un studiu publicat independent, concomitentă cu voriconazol Voriconazol ASC− 59% 400 mg doză unică)

Tolvaptan Deşi nu au fost realizate studii Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat CYP3A] clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale tolvaptan

Venetoclax Deşi nu au fost realizate studii Administrarea concomitentă [substrat CYP3A] clinice în acest sens, este de aşteptat de voriconazol este ca voriconazolul să mărească contraindicată la inițiere și în semnificativ concentraţiile timpul fazei de titrare a dozei plasmatice ale venetoclax. de venetoclax (vezi pct. 4.3).

Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile despre prescrierea venetoclax, în timpul dozării zilnice stabile: se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate.

Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax  57% Nu s-a stabilit dacă prin [inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASC  79% reducerea dozei şi/sau a

CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND frecvenţei administrării

Fluconazol ASC ND voriconazolului şi fluconazolului se elimină acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat consecutiv fluconazolului.

Fenitoină Administrarea concomitentă [substrat al CYP2C9 şi inductor de voriconazol şi fenitoină potent al CYP450] trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile Voriconazol Cmax ↓ 49% depăşesc riscurile. Se 300 mg QD Voriconazol ASC ↓ 69% recomandă monitorizarea  atentă a concentraţiilor 300 mg QD (administrare plasmatice de fenitoină.

concomitentă cu voriconazol Fenitoină C max ↑ 67% 400 mg BID)* Fenitoina poate fi administrată

Fenitoină ASC ↑ 81% concomitent cu voriconazolul

Comparativ cu voriconazol 200 atunci când doza de întreţinere mg,BID, de voriconazol este crescută la

Voriconazol Cmax ↑ 34% 5 mg/kg BID, administrate

Voriconazol ASC ↑ 39% intravenos sau de la 200 mg la 400 mg BID, administrate oral (de la 100 mg la 200 mg BID, administrate oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39% Dacă administrarea

Voriconazol concomitentă de voriconazol [inductor al CYP2C9 şi al ASC0-12 ↓ 44% cu letermovir nu poate fi

CYP2C19] Voriconazol C12 ↓ 51% evitată, monitorizați pierderea eficacității voriconazolului.

Flucloxacilină S-a raportat scăderea semnificativă Dacă nu se poate evita [inductor al CYP450] a concentrațiilor plasmatice de administrarea concomitentă de voriconazol voriconazol cu flucloxacilină, monitorizați pierderea potențială a eficacității voriconazolului (de exemplu, prin monitorizarea terapeutică a medicamentului); poate fi necesară mărirea dozei de voriconazol.

Glasdegib Deşi nu au fost realizate studii Dacă utilizarea concomitentă [substrat CYP3A4] clinice în acest sens, este de aşteptat nu poate fi evitată, se ca voriconazolul să crească recomandă monitorizarea concentraţiile plasmatice ale frecventă a ECG (vezi pct 4.4) glasdegib şi riscul de prelungire al intervalului QTc.

Inhibitori de tirozin kinază ( Deși nu au fost realizate studii Dacă utilizarea concomitenţă incluzând dar nelimitându-se la: clinice în acest sens, voriconazolul nu poate fi evitată, se axitinib, bosutinib, poate crește concentrațiile recomandă reducerea dozei cabozantinib, ceritinib, plasmatice ale inhibitorilor de inhibitorului de tirozin kinază cobimetinib, dabrafenib, tirozin kinază metabolizați de şi monitorizare clinică atentă dasatinib, nilotinib, sunitinib, CYP3A4. (vezi pct. 4.4).

ibrutinib, ribociclib) [substraturi CYP3A4]

Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ 2 300 mg BID voriconazol) ori. La pacienţii trataţi cu [substrat al CYP2C9] cumarinice concomitent cu voriconazol, timpul de Cu toate că nu au fost realizate protrombină trebuie

Alte anticoagulante studii în acest sens, voriconazolul monitorizat atent iar dozele de cumarinice orale poate duce la creşterea concentraţiei anticoagulante trebuie ajustate ( incluzând dar nelimitându-se plasmatice a cumarinicelor şi, de corespunzător.

la: fenprocumonă, aceea, poate determina creşterea acenocoumarol) timpului de protrombină. [substraturi ale CYP2C9 şi

CYP3A4]

Ivacaftor Deși nu a fost studiat, este probabil Se recomandă reducerea dozei [substrat al CYP3A4] ca voriconazolul să crească de ivacaftor.

concentrațiile plasmatice ale ivacaftorului cu risc de efecte adverse crescute.

Benzodiazepine Trebuie luată în considerare [substraturi ale CYP3A4] scăderea dozelor de Într-un studiu publicat independent benzodiazepine.

Midazolam (0.05 mg/kg IV Midazolam ASC−  3.7-ori doză unică)

Midazolam (7.5 mg oral Într-un studiu publicat independent doză unică) Midazolam Cmax  3,8-ori Midazolam AUC−  10.3-ori

Alte benzodiazepine ( incluzând Cu toate că nu au fost realizate dar nelimitându-se la: triazolam, studii clinice în acest sens, este de alprazolam) aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale benzodiazepinelor metabolizate de CYP3A4 şi prelungirea efectului sedativ.

Imunodeprimante [substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent, Administrarea concomitentă

Sirolimus (2 mg doză unică) Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori de voriconazol şi sirolimus Sirolimus ASC  11 ori este contraindicată (vezi pct. − 4.3).

Everolimus Administrarea concomitentă

Deși nu a fost studiat, este posibil [de asemenea substrat al P-gp] de voriconazol și everolimus ca voriconazolul să crească nu este recomandată deoarece semnificativ concentrațiile se așteaptă ca voriconazolul să plasmatice de everolimus.

crească semnificativ concentrațiile de everolimus (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină (la pacienţii cu Ciclosporină Cmax ↑ 13% La iniţierea tratamentului cu transplant renal, în fază stabilă, Ciclosporină ASC ↑ 70% voriconazol la pacienţi aflaţi aflaţi în tratament de lungă deja în tratament cu durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

La iniţierea tratamentului cu

Tacrolimus (0,1 mg/kg doză Tacrolimus Cmax ↑ 117% voriconazol la pacienţii deja unică) Tacrolimus ASCt ↑ 221% aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi, dacă este necesar, dozele trebuie crescute.

Opioide cu durată lungă de Într-un studiu publicat independent, Poate fi necesară reducerea acţiune Oxicodonă Cmax  1,7 ori dozei de oxicodonă şi a altor [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă ASC−  3,6 ori opioide cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea

Oxicodonă (10 mg doză unică) CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioidelor.

Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitul Se recomandă monitorizarea [substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax  31% frecventă pentru reacţii

R-metadonă (metabolitul adverse şi toxicitate, inclusiv farmacologic activ) ASC  47% pentru prelungirea intervalului

S-metadonă Cmax  65% QTc, asociate metadonei.

S-metadonă ASC  103% Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară.

Medicamente antiinflamatoare Este recomandată nesteroidiene (AINS) monitorizarea frecventă a [substraturi ale CYP2C9] evenimentelor adverse şi a toxicităţii legate de AINS.

Ibuprofen (400 mg doză unică) S-Ibuprofen Cmax  20% Ajustarea dozelor de AINS

S-Ibuprofen ASC−  100% poate fi necesară.

Diclofenac Cmax  114%

Diclofenac (50 mg doză unică) Diclofenac ASC−  78%

Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax  116% Nu se recomandă ajustarea [inhibitor al CYP2C19; substrat Omeprazol ASC  280% dozelor de voriconazol. al CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax  15%

Voriconazol ASC  41% La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii aflaţi

Metabolizarea altor inhibitori ai deja în tratament cu omeprazol pompei de protoni, care sunt şi în doze de 40 mg sau mai subtraturi ale CYP2C19, poate fi, de mari, se recomandă reducerea asemenea, inhibată de voriconazol, la jumătate a dozelor de cu creșterea concentrației omeprazol. plasmatice a acestora.

Contraceptive orale* [substrat Etinilestradiol Cmax  36% Suplimentar monitorizării al CYP3A4; inhibitor al Etinilestradiol ASC  61% reacţiilor adverse legate de

CYP2C19] Noretisteronă Cmax  15% voriconazol, este recomandată

Noretisteronă/ethinilestradiol Noretisteronă ASC  53% şi monitorizarea reacţiilor (1 mg/0,035 mg QD) Voriconazol C  14% adverse legate de max

Voriconazol ASC  46% contraceptivele orale. 

Opioide cu durată scurtă de Trebuie luată în considerare acţiune reducerea dozei de alfentanil, [substraturi ale CYP3A4] fentanil şi a altor opioide cu durată scurtă de acţiune cu

Alfentanil (20 ug/kg doză unică, Într-un studiu publicat independent, structură similară cu administrat concomitent cu Alfentanil ASC−  6 ori alfentanilul şi metabolizaţi de naloxona) către citocromul CYP3A4 (de Într-un studiu publicat independent, exemplu sufentanil).

Fentanil (5 g/kg doză unică) Fentanil ASC−  1,34 ori Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru deprimarea respiratorie şi alte reacţii adverse asociate opioidelor.

Statine (de exemplu, lovastatină) Cu toate că nu au fost realizate Se recomandă ajustarea [substraturi ale CYP3A4] studii clinice în acest sens, este de dozelor de statine. aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate de CYP3A4 şi să provoace rabdomioliză.

Sulfonilureice ( incluzând dar Cu toate că nu au fost realizate Se recomandă monitorizarea nelimitându-se la: tolbutamidă, studii în acest sens, este de aşteptat atentă a glicemiei. Se glipizidă, gliburidă) ca voriconazolul să determine recomandă ajustarea dozelor [substraturi ale CYP2C9] creşterea concentraţiei plasmatice a de sulfonilureice.

sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie.

Alcaloizi din vinca ( incluzând Cu toate că nu au fost realizate Se recomandă ajustarea dar nelimitându-se la: studii în acest sens, este de aşteptat dozelor de alcaloizi din vinca.

vincristină şi vinblastină) ca voriconazolul să determine [substraturi ale CYP3A4] creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV ( Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea incluzând dar nelimitându-se la: acest sens. Studiile in vitro atentă a pacienţilor pentru a saquinavir, amprenavir şi sugerează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de nelfinavir)* inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă [Substaturi şi inhibitori ai proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii şi

CYP3A4] voriconazolului poate fi inhibată de ajustarea dozelor.

inhibitorii proteazei HIV.

Alţi inhibitori non-nucleozidici Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea ai reverstranscriptazei (INNRT) acest sens. Studiile in vitro atentă a apariţiei oricăror (incluzând dar nelimitându-se la demonstrează că metabolizarea fenomene de toxicitate delavirdină, nevirapină)* voriconazolului poate fi inhibată de medicamentoasă şi/sau lipsă a [substraturi ale CYP3A4, INNRT şi că voriconazolul poate eficacităţii şi ajustarea dozelor. inhibitori sau inductori ai inhiba metabolizarea INNRT.

CYP450] Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT.

Tretinoin Deși nu a fost studiat, voriconazolul Se recomandă ajustarea dozei [substrat CYP3A4] poate crește concentrațiile de de tretinoin în timpul tretinoină și poate crește riscul de tratamentului cu voriconazol și reacții adverse (pseudotumor după întreruperea acestuia. cerebri, hipercalcemie).

Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax  18% Nu este necesară ajustarea [inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASC  23% dozelor. care creşte pH-ul gastric]

Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [substrat pentru glicoproteina Digoxină ASC ↔ dozelor.

P]

Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor şi substrat al Indinavir ASC ↔ dozelor.

CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔

Voriconazol ASC ↔ Nu este necesară ajustarea

Antibiotice macrolide dozelor.

Voriconazol Cmax şi ASC ↔

Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4]

Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol Cmax şi ASC ↔

Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.

Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea unică) Acid micofenolic ASCt ↔ dozelor. [substrat al UDP-glucuronil transferazei]

Corticosteroizi Prednisolon Cmax  11% Nu este necesară ajustarea Prednisolon ASC−  34% dozelor.

Prednisolon (60 mg doză unică) [substrat al CYP3A4] Pacienții tratați pe termen lung cu voriconazol și corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu, budesonidă și corticosteroizi intranazali) trebuie monitorizați cu atenție pentru disfuncția cortexului suprarenal atât în timpul tratamentului, cât și când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4).

Ranitidină (150 mg BID) Voriconazol Cmax şi ASC ↔ Nu este necesară ajustarea [creşte pH-ul gastric] dozelor.

Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, alăptarea trebuie întreruptă.

În studiul efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, care includ vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum este conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Profilul de siguranţă al voriconazolului, la adulţi, rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1603 de pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 în studii de profilaxie la adulţi. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă respective la 1873 adulţi din studii cu tratament terapeutic (1603) şi cu tratament profilactic (270), clasificate pe sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare (> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu sisteme şi frecvente ≥1/100 şi <1/10 ≥1/1000 şi <1/100 ≥1/10000 şi frecvenţă organe ≥ 1/10 <1/1000 necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi sinuzită colită infestări pseudomembranoasă

Tumori carcinom cu celule benigne, scuamoase maligne şi (inclusiv CCS in nespecificate situ sau boala (incluzând Bowen)*,** chisturi şi polipi)

Tulburări agranulocitoză1, supresie medulară, coagulare hematologice pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară şi limfatice trombocitopenie2, eozinofilie diseminată leucopenie, anemie

Tulburări ale hipersensibilitate reacţii sistemului anafilactoide imunitar

Tulburări insuficienţă hipertiroidie endocrine corticosuprarenalia-nă, hipotiroidie

Tulburări edem hipoglicemie, metabolice şi periferic hipokaliemie, de nutriţie hiponatremie

Tulburări depresie, psihice halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie

Tulburări ale cefalee convulsii, sincopă, edem cerebral, encefalopatie sistemului tremor, hipertonie3, encefalopatie4, hepatică, nervos parestezie, tulburări sindrom somnolenţă, extrapiramidale5, Guillain-Barre, ameţeli neuropatie nistagmus periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie

Tulburări tulburări hemoragie afectarea nervului atrofie optică, oculare vizuale6 retiniană optic7, edem opacifiere papilar8, crize corneană oculogire, diplopie, sclerită, blefarită

Tulburări hipoacuzie, vertij, acustice şi tinitus vestibulare

Tulburări aritmie fibrilaţie torsada cardiace supraventriculară, ventriculară, vârfurilor, bloc tahicardie, extrasistole atrioventricular bradicardie ventriculare, complet, bloc de tahicardie ramură, ritm ventriculară, nodal prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, tahicardie supraventriculară

Tulburări hipotensiune tromboflebită, vasculare arterială, flebită limfangită

Tulburări insuficienţă sindrom de detresă respiratorii, respiratorie9 respiratorie acută, toracice şi edem pulmonar mediastinale

Tulburări diaree, cheilită, dispepsie, peritonită, gastrointestinal vărsături, constipaţie, pancreatită, edem e durere gingivită lingual, duodenită, abdominală, gastroenterită, greaţă glosită

Tulburări anormalităţi icter, icter insuficienţă hepatică, hepatobiliare ale valorilor colestatic, hepatomegalie, testelor hepatită10 colecistită, funcţionale colelitiază hepatice

Afecţiuni erupţie dermatită sindrom Stevens- necroliză lupus cutanate şi ale cutanată exfoliativă, Johnson8, epidermică eritematos ţesutului tranzitorie alopecie, erupţii toxică8, reacţii cutanat*, subcutanat maculo-papulare, purpură, urticarie, la medicament efelide*, prurit, eritem, dermatită alergică, cu eozinofilie şi lentigo* fototoxicitate** erupţii papulare, simptome erupţii maculare, sistemice eczemă (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă

Tulburări dureri de spate Artrită periostită*,** musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări insuficienţă renală necroză tubulară renale şi ale acută, hematurie renală, proteinurie, căilor urinare nefrită

Tulburări febră dureri toracice, reacţie la nivelul generale şi la edem facial11, locului de nivelul locului astenie, frisoane administrare, de sindrom administrare pseudogripal

Investigaţii hipercreatininemie hiperuremie, diagnostice hipercolesterolemie

*Evenimente adverse identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă

**Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care folosește date reale din surse de date secundare din Suedia 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpura trombocitopenică de cauză imună. 3 Include rigiditate cervicală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxică-ischemică, encefalopatie şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful 'Tulburări vizuale” la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee dureroasă. 10 Include afectare hepatica iatrogenă, hepatită toxică, afectare hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem al buzelor şi edem al gurii.

În cadrul studiilor clinice, tulburările vizuale (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, lipsă a perceperii culorilor, cianopsie, tulburări oculare, vedere de halou, nictalopie, oscilopsie, fotopsie, scotoame scintilante, acuitate vizuală redusă, strălucire în câmpul vizual, defect de câmp vizual, miodezopsii şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente

Aceste tulburările vizuale au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte vizuale clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările vizuale au fost, în general, uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările vizuale pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune este necunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu la voluntari sănătoşi cu investigarea impactului voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG).

ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse vizuale prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni subiacente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii cutanate grave (SCAR), care includ sindrom Stevens-Johnson (SJS) (mai puţin frecvente), necroliză epidermică toxică (NET) (rar) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

În special în cursul tratamentului de lungă durată au fost raportate reacţii de fotosensibilitate cum sunt efelide, lentigo, keratoză actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase al pielii (inclusiv CCS in situ sau boala

Bowen)) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct.

4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a creşterii transaminazelor > 3 LSVN (care nu include neapărat o reacţie adversă) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) la adulţi şi 25,8% (73/283) la copii şi adolescenţi la care s-a administrat voriconazol pentru uz terapeutic şi profilactic. Afectarea testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.

Majoritatea testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni subiacente grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani (119), la care s-a administrat voriconazol în cadrul studiilor clinice pentru profilaxie (183) şi pentru uz terapeutic (105). Siguranţa voriconazolului a fost investigată, de asemenea, şi în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) la alţi 158 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani. În general, profilul de siguranţă al voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, s-a raportat o tendinţă mai ridicată de creştere a enzimelor hepatice, raportate ca reacţii adverse în studiile clinice, la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% creşteri ale transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi o apariţie mai frecventă a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani şi cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, care au utilizat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportată o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03

Voriconazolul este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv, 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.

Analize farmacocinetice-farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.

In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de

C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.

Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi.

Eficacitatea clinică (definită ca răspuns parţial sau complet) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C.

albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis,

C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi

Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de

Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,

Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,

Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,

Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi

Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0,05-2 μg/ml.

Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C.

tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Cu toate acestea, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă.

În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile critice EUCAST

Speciile de Candida şi Valoarea critică a Concentrației minime inhibitoare

Aspergillus (CMI) (mg/l) ≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă

Candida albicans,06 0,25

Candida dubliniensis,06 0,25

Candida glabrata Date insuficiente (DI) DI

Candida krusei DI DI

Candida parapsilosis,125 0,25

Candida tropicalis,125 0,25

Candida guilliermondii2 DI DI

Valori critice care nu sunt DI DI legate de specii pentru Candida3

Aspergillus fumigatus4

Aspergillus nidulans4

Aspergillus flavus DI5 DI5

Aspergillus niger DI5 DI5

Aspergillus terreus DI5 DI5

Valori critice care nu sunt DI DI legate de specii6 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de sensibilitate/intermediară (S/I) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi susceptibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. Cât nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu MIC peste punctul de rupere rezistent curent, acestea trebuie raportate rezistente. Un răspuns clinic de 76% a fost obținut în infecțiile cauzate de speciile enumerate mai jos atunci când

CMI au fost mai mici sau egale cu limitele epidemiologice. Prin urmare, populațiile de tip sălbatic de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate susceptibile. 2 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt, în general, mai mari decât pentru C. albicans 3 Valorile critice care nu au legătură cu speciile au fost determinate în principal pe baza datelor

PK/PD și sunt independente de distribuțiile MIC ale speciilor specifice Candida. Sunt utilizate numai pentru organisme care nu au puncte de întrerupere specifice 4 Zona de incertitudine tehnică (UTA) este 2. Raportați ca R cu următorul comentariu: 'În unele situații clinice (forme de infecții neinvazive) se poate utiliza voriconazol cu condiția să fie asigurată o expunere suficientă”. 5 ECOFF-urile pentru aceste specii sunt în general de două ori mai mari decât pentru A. fumigatus. 6 Valorile critice care nu sunt legate de specii nu au fost determinate.

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil

In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.

Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la fiecare 12 ore timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice orale administrate în doză de 200 mg la fiecare 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).

Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ mai mare statistic faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenie

Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. 9 subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile la ambele grupuri. În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.

Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:

Momentul Voriconazol (N = 248) Amfotericină B → fluconazol (N = 122)

La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)

La 2 săptămâni de la terminarea 125 (50%) 62 (51%) tratamentului

La 6 săptămâni de la terminarea 104 (42%) 55 (45%) tratamentului

La 12 săptămâni de la terminarea 104 (42%) 51 (42%) tratamentului

Infecţii grave refractare cu Candida

Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium

Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: S-au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus a prezentat intoleranţă sau a avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazolul a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după

TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, 58% au fost supuşi unor regimuri de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.

Ratele de succes şi alte criterii finale secundare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi Valoare

N=224 N=241 intervalul de încredere p (IÎ) 95%

Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**

Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**

Finalizarea a cel puţin 100 de 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 zile de tratament profilactic cu medicamentul de studiu

Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107

Dezvoltarea IFI dovedite sau 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 probabile până în ziua 180

Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 probabile până în ziua 100

Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 probabile în timpul administrării medicamentului de studiu

*Criteriul final principal al studiului

** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare

În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv, regimuri de condiţionare mieloablative:

L MA

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N=98) (N=109) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **

Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

*Criteriul final principal al studiului

**Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

R egimuri de condiţionare mieloablative

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi (N=125) (N=143) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **

Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

*Criteriul final principal al studiului

**Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazolul a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.

IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză.

Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).

În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 53 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani, au fost trataţi cu voriconazol în două studi prospective, deschise, fără comparator, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 de pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, confirmată sau probabilă, din care 14 aveau AI confirmată sau probabilă şi au fost incluşi în analiza de eficacitate a populaţiei în intenţie modificată de tratament (MITT = modified intention to treat). Al doilea studiu a înrolat 22 de pacienţi cu candidoză invazivă, inclusiv candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE) cu necesitate de tratament de primă linie sau de ultimă alternativă, din care 17 au fost incluşi în analiza de eficacitate a MITT. În cazul pacienţilor cu AI, per ansamblu, rata de răspuns global la 6 săptămâni a fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global a fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) la pacienţii cu vârsta între 12 şi <18 ani. În cazul pacienţilor cu CIC, rata globală de răspuns la sfârşitul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar în cazul pacienţilor cu CE de 70% (7/10) la sfârşitul tratamentului. Per ansamblu, rata de răspuns global (CIC şi CE) a fost de 88,9% (8/9) pentru grupa de vârstă 2 şi <12 ani şi de 62,5% (5/8) pentru grupa de vărstă 12 şi <18 ani.

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc

A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1 msec, 4,8 msec, 8,2 msec şi, respectiv, 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc ≥ 60 msec faţă de valoarea de bază. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este nelineară datorită saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţii plasmatice aproape de valorile constante sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului în urma administrării orale este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv, cu 24%.

Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori cu activitate anzimatică lentă. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prezintă, în medie, o expunere (ASCT) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă. Heterozigoţii metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă au, în general, o expunere (ASCT) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori cu activitate enzimatică rapidă.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea voriconazolului.

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi 83% în urină după administrarea orală de doze repetate. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg. Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Într-un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCT la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCT între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

În programul clinic nu s-a efectuat nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. Prin urmare, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Într-un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv, cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost operată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3, respectiv, 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Nivelul mai mare al dozei intravenoase de întreţinere la copii faţă de cel de la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Cu toate acestea, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Cu toate acestea, au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani cu greutate corporală mai mică de 50 kg trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei <20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.

Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.

Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolani, şoareci şi câini, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (de porumb)

Croscarmeloză sodică (E466)

Povidonă K30 (E1201)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

HPMC/Hipromeloză (3cP, 15cP și 50 cP) (E464)

Dioxid de titan (E 171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 4000/PEG (E1521)

Nu este cazul.

3 ani

Pentru flacon: A se utiliza în 30 de zile de la prima deschidere.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu flacon din PEÎD alb opac cu capac din polipropilenă (PP) cu filet (cu sistem de închidere securizată pentru copii) a 2 de comprimate filmate.

Cutie cu blistere transparente din PVC/Al cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva k.s.

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10,

Republica Cehă

15324/2024/01-10

Data primei autorizări: Februarie 2024

Ianuarie 2025