VOCABRIA 30mg comprimate prospect medicament

Vocabria 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine cabotegravir sodic, echivalent cu cabotegravir 30 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 155 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmate (comprimat).

Comprimate filmate ovale, de culoare albă (de aproximativ 8,0 până la 14,3 mm), inscripţionate cu 'SV CTV” pe o parte.

Vocabria comprimate este indicat în asociere cu rilpivirină comprimate pentru tratamentul pe termen scurt al infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) la adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și care cântaresc cel puțin 35kg) care prezintă supresie virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/ml) în prezenţa unui regim antiretroviral stabil, care nu au antecedente sau dovezi actuale ale rezistenţei virale şi nici antecedente de eşec virusologic la agenţi terapeutici din clasa inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT) şi a inhibitorilor de integrază (INI) (vezi pct. 4.2 ,4.4 și pct. 5.1) pentru:

* Tratamentul oral preliminar în scopul evaluării tolerabilităţii la asocierea Vocabria cu rilpivirină înainte de administrarea cabotegravir injectabil cu durată lungă de acţiune în asociere cu rilpivirină injectabilă cu durată lungă de acţiune.

* Tratamentul oral în cazul adulţilor și adolescenților care omit administrarea dozelor planificate de cabotegravir injectabil în asociere cu rilpivirină injectabilă

Vocabria trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Vocabria sub formă de comprimate este indicat pentru tratamentul pe termen scurt al infecţiei cu HIV în asociere cu rilpivirină comprimate, prin urmare se recomandă consultarea informaţiilor de prescriere pentru rilpivirină pentru recomandări privind dozele.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Vocabria, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să selecteze cu atenţie pacienţii care sunt de acord cu programul stabilit de administrare lunară sau o dată la 2 luni a injecţiilor şi să consilieze pacienţii cu privire la importanţa respectării vizitelor de administrare programate pentru a menţine supresia virală şi pentru a reduce riscul recăderii şi rezistenţei la tratament ce pot apărea atunci când se omite administrarea unor doze (vezi pct. 4.4).

Profesionistul din domeniul sănătăţii şi pacientul pot decide utilizarea Vocabria sub formă de comprimate ca tratament preliminar oral anterior iniţierii tratamentului pe cale injectabilă cu cabotegravir pentru a se evalua tolerabilitatea la cabotegravir (vezi Tabelul 1) sau pot începe tratamentul direct prin injecţiile de cabotegravir (vezi RCP pentru cabotegravir injectabil).

Adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și care cântaresc cel puțin 35kg)

Atunci sunt utilizate ca tratament preliminar oral, comprimatele de Vocabria şi rilpivirină trebuie administrate timp de aproximativ o lună (cel puţin 28 zile) pentru a se evalua tolerabilitatea la cabotegravir şi rilpivirină (vezi pct. 4.4). Se va administra un comprimat de Vocabria de 30 mg împreună cu un comprimat de rilpivirină de 25 mg, o dată pe zi.

Tabelul 1 Schema de administrare recomandată TRATAMENT PRELIMINAR PE CALE ORALĂ

Medicament În prima lună

Vocabria 30 mg o dată pe zi

Rilpivirină 25 mg o dată pe zi

Dacă un pacient nu se poate prezenta la vizita de administrare a injecţiei, depăşind data programată cu mai mult de 7 zile, se poate recurge la terapia pe cale orală (un comprimat de Vocabria de 30 mg şi un comprimat de rilpivirină de 25 mg o dată pe zi) pentru a înlocui până la 2 injecţii lunare consecutive sau o injecţie din cele administrate la 2 luni. Sunt disponibile date limitate cu privire la înlocuirea cu alte terapii antiretrovirale (TAR) complet supresive (în principal bazate pe INI) cu administrare orală, vezi pct. 5.1. În cazul în care terapia orală se prelungeşte mai mult de două luni, este recomandat să se opteze pentru un regim cu administrare orală alternativ.

Prima doză de tratament pe cale orală trebuie administrată la o lună (+/- 7 zile) după administrarea ultimelor doze injectabile de cabotegravir şi rilpivirină pentru pacienții cărora li se administrează injecții lunare. Pentru pacienții cărora li se administrează injecții la fiecare 2 luni, prima doză de tratament pe cale orală trebuie administrată la 2 luni (+/- 7 zile) după ultimele doze de cabotegravir și rilpivirină administrate injectabil. Administrarea injectabilă trebuie reluată în ziua terminării terapiei pe cale orală.

Dacă pacientul omite o doză de Vocabria, acesta trebuie să administreze comprimatul omis cât mai curând posibil, cu excepţia cazului în care doza următoare nu trebuie administrată în următoarele 12 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 12 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de administrare.

Dacă pacientul are vărsături în primele 4 ore de la administrarea comprimatelor de Vocabria, trebuie administrat un alt comprimat de Vocabria. Dacă pacientul are vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea comprimatelor de Vocabria, nu este necesar să se administreze o altă doză de Vocabria până la momentul programat pentru doza următoare.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea cabotegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥60 până la <90 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei ≥30 până la <60 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei ≥15 până la <30 ml/minut şi care nu sunt trataţi prin dializă [vezi pct. 5.2]).

Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal care urmează tratament de supleere a funcţiei renale. Întrucât cabotegravir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mai mare de 99%, nu se aşteaptă ca dializa să modifice nivelurile de expunere la cabotegravir.

Cabotegravir trebuie utilizat cu prudenţă în cazul administrării la un pacient care urmează tratament de supleere a funcţiei renale.

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-

Pugh A sau B). Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (scor Child-

Pugh C [vezi pct. 5.2]).

Cabotegravir trebuie utilizat cu prudenţă în cazul administrării la un pacient cu insuficiență hepatică severă.

Siguranţa şi eficacitatea Vocabria la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi care cântăresc mai puțin de 35 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele de Vocabria pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Atunci când sunt administrate simultan cu comprimatele de rilpivirină, comprimatele de Vocabria trebuie luate împreună cu alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizare concomitent cu rifampicină, rifapentină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină sau fenobarbital (vezi pct. 4.5).

Înainte de inițierea regimului de tratament, trebuie luat în considerare faptul că analizele multivariabile indică faptul că o combinație a cel puțin 2 dintre următorii factori inițiali poate fi asociată cu un risc crescut de eșec virusologic: mutații ale rezistenței la rilpivirină arhivate, subtipul

HIV-1 A6/A1 sau IMC ≥30 kg/m2. Datele disponibile sugerează că eșecul virusologic apare mai des atunci când acești pacienți sunt tratați conform schemei terapeutice cu administrare la interval de 2 luni, comparativ cu schema terapeutică cu administrare lunară. La pacienții cu antecedente de tratament incomplet sau incert, fără analize de rezistență înainte de tratament, se recomandă prudență în prezența fie a IMC ≥30 kg/m2 sau a subtipului HIV-1 A6/A1 (vezi pct. 5.1).

Reacții adverse cutanate severe (SCAR)

Reacțiile adverse cutanate severe, sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate foarte rar în asociere cu administrarea de cabotegravir.

La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea de cabotegravir trebuie întreruptă imediat și trebuie luată în considerare o formă alternativă (dacă este cazul). Dacă pacientul a dezvoltat o reacție advers gravă, cum ar fi SJS sau TEN, cu utilizarea cabotegravirului, tratamentul cu cabotegravir nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate asociate cu administrarea inhibitorilor de integrază, inclusiv cabotegravir. Aceste reacţii sunt caracterizate prin erupţie cutanată tranzitorie, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv leziuni hepatice. Tratamentul cu Vocabria şi alte medicamente suspectate se întrerupe imediat, în cazul în care apar semne sau simptome de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, hepatită, eozinofilie sau angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate la un număr redus de pacienţi cărora li s-a administrat

Vocabria şi care prezentau sau nu boli hepatice preexistente (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, administrarea cabotegravir ca tratament preliminar pe cale orală a servit la identificarea pacienţilor care pot prezenta risc de toxicităţi hepatice.

Se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici hepatici şi întreruperea tratamentului cu

Vocabria în cazul în care se suspectează apariţia toxicităţii hepatice.

Pacienţii care prezentau coinfecţie cu virusul hepatitic B au fost excluşi din studiile cu Vocabria. Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu Vocabria la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic B.

Medicii vor consulta ghidurile actuale de tratament pentru managementul infecţiei cu HIV la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic B.

Datele disponibile de la pacienţii coinfectaţi cu virusul hepatitic C sunt limitate. În cazul pacienților cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei C se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice.

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii Vocabria sub formă de comprimate împreună cu medicamente care îi pot reduce nivelul de expunere (vezi pct. 4.5).

Se recomandă ca medicamentele antiacide care conţin cationi polivalenţi să fie administrate cu minimum 2 ore înainte sau la 4 ore după administrarea comprimatelor de Vocabria (vezi pct. 4.5).

Pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu agenți patogeni oportunişti care să determine afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratamentul, dacă acest lucru este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia bolilor autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la multe luni după inițierea tratamentului.

Pacienții trebuie informați că terapia cu Vocabria sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția cu HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit congenital de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Vocabria sub formă de comprimate în asociere cu rilpivirină comprimate este indicat pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1, prin urmare se recomandă consultarea informaţiilor de prescriere a rilpivirinei comprimate pentru identificarea interacţiunilor asociate.

Cabotegravir este preponderent metabolizat de uridin-difosfat-glucoronosil-transferază (UGT) 1A1 şi într-o proporţie mai mică de UGT1A9. Se aşteaptă ca medicamentele care sunt inductori puternici ai

UGT1A1 sau UGT1A9 să scadă concentraţiile plasmatice ale cabotegravir, determinând pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.3 şi tabelul 2 de mai jos). La persoanele cu metabolizare lentă pe calea

UGT1A1, reflectând un nivel maxim de inhibiţie clinică a UGT1A1, valorile medii ale ASC, Cmax şi

Ctau pentru cabotegravir administrat pe cale orală au crescut de până la 1,5 ori. Impactul unui inhibitor de UGT1A1 poate fi puțin mai pronunțat, cu toate acestea, având în vedere marjele de siguranță ale cabotegravir, se preconizează că această creștere nu va fi relevantă din punct de vedere clinic. Prin urmare, nu sunt recomandate ajustări ale dozei de Vocabria în prezenţa inhibitorilor de UGT1A1 (de exemplu atazanavir, erlotinib, sorafenib).

Cabotegravir este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), însă, datorită gradului înalt de permeabilitate, nu se anticipează modificări ale absorbţiei la administrarea concomitent cu alţi inhibitori ai gp-P sau BCRP.

In vivo, cabotegravir nu a avut niciun efect asupra midazolamului, un substrat al citocromului P450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4.

In vitro, cabotegravir a inhibat transportorii anionici organici (OAT) 1 (CI50=0,81 µM) şi OAT3 (IC50=0.41 µM). Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea împreună cu medicamentele substrat pentru OAT1/3 care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, metotrexatul).

Pe baza profilului de interacţiuni cu alte medicamente din studiile clinice şi in vitro, nu este de aşteptat ca medicamentul cabotegravir să modifice concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiretrovirale, printre care inhibitorii de protează, inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei, inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei, inhibitorii integrazei, inhibitorii de intrare sau ibalizumabul.

Datele referitoare la interacţiunile medicamentoase furnizate în Tabelul 2 sunt preluate din studiile privind cabotegravir cu administrare orală (creşterea concentraţiei plasmatice este indicată prin “↑”, scăderea prin “↓”, absenţa modificărilor prin “↔”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp prin “ASC”, concentraţia plasmatică maximă observată prin “Cmax”, iar concentraţia plasmatică la sfârşitul intervalului dintre administrările dozelor prin “Cτ”).

Tabelul 2: Interacţiuni medicamentoase

Medicamente în Interacţiuni Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%)

Medicamente antivirale împotriva HIV-1

Inhibitori non- Cabotegravir ↔ Etravirina nu a modificat semnificativ concentraţia nucleozidici ai AUC ↑ 1% plasmatică a cabotegravir. Nu este necesară reverstranscriptazei: Cmax ↑ 4% ajustarea dozelor pentru comprimatele de

Etravirină Cτ ↔ 0% Vocabria.

Inhibitori non- Cabotegravir ↔ Rilpivirina nu a modificat semnificativ nucleozidici ai AUC ↑ 12% concentraţia plasmatică a cabotegravir. Nu este reverstranscriptazei: Cmax ↑ 5% necesară ajustarea dozei comprimatelor de

Rilpivirină Cτ ↑ 14% Vocabria în cazul administrării concomitente cu rilpivirină.

Rilpivirine ↔

AUC ↓ 1%

Cmax ↓ 4%

Cτ ↓ 8%

Anticonvulsivante

Carbamazepină Cabotegravir ↓ Inductorii metabolici pot scădea semnificativ

Oxcarbazepină concentrația plasmatică a cabotegravir, prin urmare

Fenitoină utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi

Fenobarbital pct. 4.3).

Medicamente antiacide

Antiacide (de ex. Cabotegravir ↓ Administrarea concomitentă cu suplimente magneziu, aluminiu antiacide are potenţialul de a scădea absorbţia sau calciu) cabotegravir administrat pe cale orală şi nu a fost studiată.

Se recomandă ca medicamentele antiacide ce conţin cationi polivalenţi să fie administrate cu minimum 2 ore înainte sau la 4 ore după administrarea comprimatelor de Vocabria (vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

Rifampicină Cabotegravir ↓ Rifampicina a scăzut semnificativ concentrația

AUC ↓ 59% plasmatică a cabotegravir, ceea ce poate duce la

Cmax ↓ 6% pierderea efectului terapeutic. Nu au fost stabilite recomandările privind dozele în cazul administrării

Vocabria concomitent cu rifampicina şi administrarea concomitentă a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifapentină Cabotegravir ↓ Rifapentina poate scădea semnificativ concentrația plasmatică a cabotegravir, prin urmare utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifabutină Cabotegravir ↓ Rifabutina nu a modificat semnificativ concentraţia AUC ↓ 21% plasmatică a cabotegravir. Nu este necesară

Cmax ↓ 17% ajustarea dozei.

Cτ ↓ 8% Înainte de iniţierea tratamentului oral cu Vocabria trebuie consultate informaţiile de prescriere pentru

Vocabria injectabil în privinţa utilizării concomitente cu rifabutina.

Etinilestradiol (EE) şi EE ↔ Cabotegravirul nu a modificat semnificativ, într-o

Levonorgestrel (LNG) AUC ↑ 2% măsură relevantă clinic, concentraţiile plasmatice

Cmax ↓ 8% ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului. Nu este

Cτ ↔ 0% necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale în cazul administrării concomitente cu Vocabria

LNG ↔ comprimate.

AUC ↑ 12%

Cmax ↑ 5%

Cτ ↑ 7%

Există date limitate privind utilizarea cabotegravir la femeile gravide. Efectul Vocabria asupra sarcinii la om nu este cunoscut.

Cabotegravirul nu a avut efect teratogen în studiile efectuate la femele de şobolan şi iepure gestante, însă a generat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la animale la expuneri mai mari decât doza terapeutică (vezi pct. 5.3). Relevanţa pentru sarcină la om a acestor rezultate nu este cunoscută.

Nu se recomandă utilizarea Vocabria comprimate în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor în care beneficiul anticipat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Pe baza datelor din studiile la animale, este de aşteptat ca medicamentul cabotegravir să fie secretat în laptele uman, deşi acest lucru nu a fost confirmat la om.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Nu există date privind efectele cabotegravir asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale cabotegravir asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de ameţeală, oboseală şi somnolență în timpul tratamentului cu Vocabria. Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a acestuia şi profilul reacţiilor adverse asociate cu Vocabria.

Reacţiile adverse (RA) raportate cel mai frecvent din studiile privind administrarea lunară au fost cefaleea (până la 12%) şi pirexia4 (10%).

Cel mai frecvent raportate RA, considerate de investigator ca asociate cauzal cu medicaţia, pentru regimul de administrare la interval de 2 luni din studiul ATLAS-2M au fost cefaleea (7%) şi pirexia4 (7%).

Reacțiile SCAR, SJS și TEN, au fost raportate în asociere cu administrarea de cabotegravir (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse identificate pentru cabotegravir şi rilpivirină sunt enumerate în Tabelul 3 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1000), foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 3 Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel1

Clasificarea MedDRA pe Categoria de RA pentru regimul de tratament cu aparate, sisteme şi organe frecvenţă Vocabria + rilpivirină (ASO)

Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Hipersensibilitate* imunitar

Tulburări psihice Frecvente Depresie

Anxietate

Vise anormale

Insomnie

Mai puţin frecvente Tentativă de suicid; Ideaţie suicidară (în special la pacienții cu antecedente de afecţiuni psihice preexistente)

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos Frecvente Amețeală

Mai puţin frecvente Somnolenţă

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greață

Durere abdominală2

Flatulență

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatotoxicitate

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie3 ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Urticarie*

Angioedem*

Foarte rare Sindromul Stevens-Johnson*, necroliza epidermică toxică*

Tulburări musculo-scheletice Frecvente Mialgie şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Pirexie4 nivelul locului de administrare

Frecvente Oboseală

Astenie

Stare generală de rău

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere ponderală

Mai puţin frecvente Valori crescute ale transaminazelor

Valori crescute ale bilirubinei sanguine 1 Frecvența RA identificate se bazează pe toate aparițiile raportate ale evenimentelor și nu se limitează la cele considerate cel puțin posibil corelate de către investigator. 2 Durerea abdominală include următorul termen preferat MedDRA: durere la nivelul abdomenului superior. 3 Erupţia cutanată tranzitorie include următorul grup de termeni preferaţi MedDRA: erupție cutanată tranzitorie, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată morbiliformă, erupţie cutanată papulară, erupţie cutanată pruriginoasă. 4 Pirexia include următorul grup de termeni preferaţi MedDRA: senzaţie de căldură, temperatură corporală crescută.

*Vă rugăm să consultați pct. 4.4.

Profilul general de siguranţă la săptămâna 96 şi săptămâna 124 în studiul FLAIR a corespuns cu cel observat la săptămâna 48, fără a fi identificate probleme de siguranţă noi. În faza de extensie a studiului FLAIR, la iniţierea tratamentului CAB LA + RPV LA prin administrarea directă a injecţiilor nu s-au constatat probleme de siguranţă noi corelate cu omiterea fazei de tratament preliminar pe cale orală (vezi pct. 5.1).

La momentul prestabilit din săptămâna 48, subiecţii din studiile FLAIR şi ATLAS cărora li s-a administrat Vocabria cu rilpivirină au luat în greutate un număr median de 1,5 kg, iar subiecţii care au continuat tratamentul lor antiretroviral curent (TARC) au luat în greutate un număr median de 1,0 kg (analiza cumulată). În fiecare dintre studiile FLAIR şi ATLAS, creşterea mediană în greutate în braţele de tratament cu Vocabria şi rilpivirină a fost de 1,3 kg şi, respectiv, de 1,8 kg, comparativ cu 1,5 kg şi 0,3 kg, în braţele de tratament cu TARC.

La momentul prestabilit din săptămâna 48, creşterea mediană în greutate în braţele cu administrare de

Vocabria plus rilpivirină atât o dată pe lună, cât şi o dată la 2 luni, a fost de 1,0 kg.

Au fost observate creşteri mici, neprogresive ale bilirubinei totale (neasociate cu icter clinic) în cazul tratamentului cu Vocabria şi rilpivirină. Aceste creşteri nu au fost considerate relevante clinic, deoarece reflectă cel mai probabil concurenţa dintre cabotegravir şi bilirubina neconjugată pentru aceeaşi cale de eliminare (UGT1A1).

A fost observată creşterea valorilor transaminazelor (ALT/AST) la subiecţii cărora li s-a administrat

Vocabria în asociere cu rilpivirină în cadrul studiilor clinice. Aceste creşteri au fost atribuite preponderent hepatitei virale acute. Un număr mic de subiecţi care urmau tratament pe cale orală au prezentat creşteri ale transaminazelor atribuite unei toxicităţi hepatice suspectate a fi induse de medicament; aceste modificări au fost reversibile odată cu întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Valori crescute ale lipazei au fost observate în timpul studiilor clinice cu Vocabria plus rilpivirină; creșteri ale lipazei de Gradul 3 și 4 au apărut cu o incidență mai mare cu Vocabria plus rilpivirină comparativ cu CAR. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice și nu au dus la întreruperea tratamentului cu Vocabria plus rilpivirină. În cadrul studiului ATLAS-2M a fost raportat un caz de pancreatită letală asociată cu valori crescute ale lipazei de Gradul 4 și factori de risc (inclusiv antecedente de pancreatită), pentru care nu a putut fi exclusă relația de cauzalitate cu tratamentul injectabil.

Pe baza datelor din analiza săptămânii 16 (Cohorta 1C, n=30) și săptămânii 24 (Cohorta 2, n=144) a studiului MOCHA (IMPAACT 2017), nu au fost identificate noi probleme de siguranță la adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și o greutate de 35 kg sau mai mare) comparativ cu profilul de siguranță stabilit la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există tratament specific pentru o supradoză de Vocabria. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie să primească tratament de întreținere şi monitorizare adecvată după caz.

Se cunoaşte faptul că medicamentul cabotegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice; prin urmare, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în eliminarea medicamentului din organism.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, cod ATC: J05AJ04

Cabotegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV.

Cabotegravir a manifestat activitate antivirală împotriva tulpinilor virale de laborator ale HIV-1 de tip sălbatic, cu valori ale concentraţiei medii de cabotegravir necesare pentru inhibarea replicării virale cu 50% (CE50) de 0,22 nM în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC), de 0,74 nM în liniile celulare 293T şi de 0,57 nM în celulele MT-4. Cabotegravir a demonstrat activitate antivirală în culturile celulare împotriva unei serii de 24 de tulpini izolate clinic de HIV-1 (trei din fiecare dintre subtipurile A, B, C, D, E, F şi G ale grupului M, şi 3 din grupul O), valorile CE50 variind între 0,02 nM şi 1,06 nM pentru HIV-1. Valorile CE50 de cabotegravir împotriva izolatelor clinice de HIV-2 au variat între 0,10 nM şi 0,14 nM. Nu sunt disponibile date clinice la pacienţii cu HIV-2.

Niciunul dintre medicamentele cu activitate anti-HIV inerentă nu a avut efecte antagoniste faţă de activitatea antiretrovirală a cabotegravir (au fost efectuate evaluări in vitro în combinaţie cu rilpivirina, lamivudina, tenofovirul şi emtricitabina).

Izolat HIV-1 de tip sălbatic şi activitatea împotriva tulpinilor virale rezistente: Nu au fost observate virusuri care să determine o creştere >10 ori a CE50 de cabotegravir în cursul pasajului de 112 zile a tulpinii HIV-1-IIIB. A fost observată apariţia următoarelor mutaţii ale integrazei (IN) după pasajul

HIV-1 de tip sălbatic (cu polimorfism T124A) în prezenţa cabotegravir: Q146L (coeficient de modificare [fold change, FC] între 1,3 şi 4,6), S153Y (FC între 2,8 şi 8,4), şi I162M (FC = 2,8). După cum s-a indicat mai sus, detecţia mutaţiei T124A reflectă selecţia unei variante virale minore preexistente care nu prezintă sensibilitate diferenţială la cabotegravir. Nu au fost selectate substituţii de aminoacizi în regiunea integrazei la pasajul tulpinii HIV-1 de tip sălbatic NL-432 în prezenţa unei concentraţii inhibitorii de 6,4 nM de cabotegravir până în ziua 56.

În rândul tulpinilor cu mutaţii multiple, cele mai mari modificări ale rezistenţei au fost observate în cazul tulpinilor cu mutaţiile Q148K sau Q148R. Mutaţiile E138K/Q148H s-au corelat cu o scădere de 0,92 ori a sensibilităţii la cabotegravir, dar E138K/Q148R au determinat o scădere de 12 ori a sensibilităţii, iar E138K/Q148K o scădere 81 ori a sensibilităţii faţă de cabotegravir. G140C/Q148R şi

G140S/Q148R au conferit o scădere de 22 şi, respectiv 12 ori a sensibilităţii la cabotegravir. În timp ce N155H nu a modificat gradul de sensibilitate la cabotegravir, N155H/Q148R s-au corelat cu o scădere de 61 ori a sensibilităţii la cabotegravir. Alte mutaţii multiple care s-au asociat cu un coeficient de modificare (FC) de 5 până la 10 ori sunt: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) şi E92Q/N155H (FC=5,3).

Numărul subiecţilor care au întrunit criteriile de eşec virusologic confirmat (EVC) a fost scăzut în studiile cumulate FLAIR şi ATLAS. În analiza datelor cumulate din studii, au fost înregistrate 7 EVC sub regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină (7/591, 1,2%) şi 7 EVC sub regimul antiretroviral urmat de pacienţi în mod curent (7/591, 1,2%). Cei trei subiecţi din studiul FLAIR cu

EVC la tratamentul cu cabotegravir şi rilpivirină şi date privind rezistenţa la medicaţie prezentau subtipul A1. În plus, 2 dintre cei 3 subiecţi cu EVC au manifestat rezistenţă la inhibitorul de integrază dezvoltată pe parcursul tratamentului, asociată cu substituţia Q148R, în timp ce unul dintre aceştia a avut mutaţie G140R asociată cu sensibilitate fenotipică redusă la cabotegravir. Toţi cei 3 subiecţi cu

EVC prezentau o substituţie asociată cu rezistenţa la rilpivirină: K101E, E138E/A/K/T sau E138K, dintre care două din trei au evidenţiat sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. Cei 3 pacienţi cu

EVC din studiul ATLAS prezentau subtipurile A, A1 şi AG. La unul dintre cei trei subiecţi cu EVC s-a detectat prezenţa substituţiei N155H asociate cu rezistenţa la inhibitorul de integrază (IIN) la momentul eşecului, cu sensibilitate fenotipică redusă la cabotegravir. Toţi cei 3 subiecţi cu EVC prezentau o substituţie asociată cu rezistenţa la rilpivirină la momentul eşecului: E138A, E138E/K sau

E138K, precum şi sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. În două dintre aceste trei cazuri de

EVC, substituţiile asociate cu rezistenţa la rilpivirină observate la momentul eşecului au fost detectate şi iniţial la nivelul ADN HIV-1 din PMBC. Celui de-al şaptelea subiect cu EVC (studiul FLAIR) nu i s-a administrat nicio injecţie.

Substituţiile asociate cu rezistenţa la cabotegravir injectabil cu durată lungă de acţiune observate în ambele studii ATLAS şi FLAIR au fost G140R (n=1), Q148R (n=2) şi N155H (n=1).

În studiul ATLAS-2M, 10 subiecţi au întrunit criteriile de EVC până la săptămâna 48: 8 subiecţi (1,5%) din braţul cu administrare a tratamentului la fiecare 8 săptămâni (Q8W) şi 2 subiecţi (0,4%) din braţul cu administrare la fiecare 4 săptămâni (Q4W). Opt subiecţi au îndeplinit criteriile de EVC în săptămâna 24 sau înainte de aceasta.

La momentul iniţial, 5 subiecţi din braţul Q8W prezentau mutaţiile asociate cu rezistenţa la rilpivirină

Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A sau E138E/A şi 1 subiect prezenta mutaţia rezistentă la cabotegravir G140G/R (pe lângă mutaţia Y188Y/F/H/L menţionată anterior, asociată cu rezistenţa la rilpivirină). La momentul eşecului virusologic suspectat (EVS), 6 subiecţi din braţul

Q8W prezentau mutaţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină, la 2 subiecţi apărând în plus şi mutaţia

K101E şi la 1 subiect mutaţia E138E/K între momentul iniţial şi cel al eșecului virusologic suspectat (EVS). Modificarea (FC) pentru rilpivirină s-a situat peste valoarea biologică limită în cazul a 7 subiecţi şi a variat între 2,4 şi 15. Cinci din 6 subiecţi cu substituţie asociată rezistenţei la rilpivirină au avut şi substituţii asociate cu rezistenţa la INSTI (inhibitor al transferului catenar al integrazei),

N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Substituţia L74I, asociată cu rezistenţa la INSTI, a fost observată la 4 din 7 subiecţi. Testul de genotipare şi fenotipare a integrazei a eşuat în cazul unui subiect şi datele privind sensibilitatea fenotipică la cabotegravir nu au fost disponibile pentru un alt subiect. FC la subiecţii din braţul de tratament Q8W a variat între 0,6 şi 9,1 pentru cabotegravir, între 0,8 şi 2,2 pentru dolutegravir şi între 0,8 şi 1,7 pentru bictegravir.

În braţul de tratament Q4W, niciun subiect nu a prezentat substituţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină sau la INSTI la momentul iniţial. Un subiect a prezentat o substituţie corelată cu rezistenţa la INNRT, G190Q, în combinaţie cu polimorfismul V189I asociat rezistenţei la INNRT. La momentul

EVS, un subiect a prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la rilpivirină apărută pe parcursul tratamentului, şi anume K101E + M230L, iar la un altul s-au selectat substituţiile G190Q + V189I asociate cu rezistenţa la INNRT şi a apărut în plus mutaţia V179V/I. Ambii subiecţi au demonstrat sensibilitate fenotipică redusă la rilpivirină. Ambii subiecţi aveau şi mutaţii ale rezistenţei la INSTI, fie Q148R + E138E/K, fie N155N/H, la momentul EVS şi 1 subiect a prezentat sensibilitate redusă la cabotegravir. La niciunul dintre subiecţi nu s-a detectat substituţia L74I asociată cu rezistenţa la

INSTI FC la subiecţii din braţul de tratament Q4W a variat între 1,8 şi 4,6 pentru cabotegravir, între 1,0 şi 1,4 pentru dolutegravir şi între 1,1 şi 1,5 pentru bictegravir.

Eficacitatea cabotegravirul în asociere cu rilpivirină a fost evaluată în două studii de fază III, randomizate, multicentrice, controlate cu comparator activ, cu braţe paralele, deschise, pentru evaluarea non-inferiorităţii, FLAIR (studiul 201584) şi ATLAS (studiul 201585). Analiza primară a fost realizată după efectuarea vizitei din săptămâna 48 de către toţi subiecţii sau după întreruperea prematură a participării la studiu.

Pacienţii cu supresie virusologică (trataţi anterior cu un regim pe bază de dolutegravir timp de 20 săptămâni)

În studiul FLAIR, 629 de pacienţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) au urmat un regim de tratament care conţinea un inhibitor al transferului catenar al integrazei (INSTI), dolutegravir, timp de 20 săptămâni (fie dolutegravir/abacavir/lamivudină, fie dolutegravir în asociere cu alţi 2 inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei, dacă au fost pozitivi la testul pentru

HLA-B*5701). Subiecţii la care s-a obţinut supresia virusologică (ARN HIV-1 <50 copii pe ml, n=566) au fost apoi randomizaţi (1:1) fie pentru a li se administra regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, fie pentru a continua terapia antiretrovirală curentă (TARC). La subiecţii randomizaţi pentru a primi regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, tratamentul a fost iniţiat prin administrarea preliminară a câte unui comprimat de cabotegravir de 30 mg şi a unui comprimat de rilpivirină de 25 mg zilnic, timp de minimum 4 săptămâni, urmată de tratamentul cu cabotegravir injectabil (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: Injecţii în doză de 400 mg) în asociere cu rilpivirină injectabilă (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 600 mg), administrat lunar timp de încă 44 săptămâni. Acest studiu s-a prelungit pe o perioadă de 96 săptămâni.

În studiul ATLAS, 616 subiecţi cu infecţie cu HIV-1, trataţi anterior cu TAR, cu supresie virusologică (timp de minimum 6 luni) (ARN HIV-1 <50 copii pe ml) au fost randomizaţi (1:1) şi fie au urmat regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, fie au continuat regimul TARC. La subiecţii randomizaţi pentru a primi regimul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină, tratamentul a fost iniţiat prin administrarea preliminară a câte unui comprimat de cabotegravir de 30 mg şi a unui comprimat de rilpivirină de 25 mg zilnic, timp de minimum 4 săptămâni, urmată de tratamentul cu cabotegravir injectabil (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 400 mg) în asociere cu rilpivirină injectabilă (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 600 mg), administrat lunar timp de încă 44 săptămâni. În studiul ATLAS, 50%, 17% şi 33% dintre subiecţi primeau un INNRT, IP sau, respectiv, IIN ca a treia clasă de medicamente a regimului lor de tratament iniţial, înainte de randomizare, această caracteristică fiind similară între braţele de tratament.

În analiza cumulată a datelor din studii, caracteristicile iniţiale ale pacienţilor în braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină au fost următoarele: vârsta medie a subiecţilor a fost de 38 de ani, 27% subiecţi au fost de sex feminin, 27% de altă rasă decât caucaziană, 1% au avut vârsta ≥ 65 de ani și 7% au avut un număr de CD4+ sub 350 celule pe mm3; aceste caracteristici au fost similare între braţele de tratament.

Criteriul principal de evaluare în ambele studii a fost proporţia pacienţilor cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 copii/ml la săptămâna 48 (algoritm snapshot pentru populaţia ITT-E).

În analiza cumulată a datelor din cele două studii pivot, asocierea cabotegravir cu rilpivirină a fost non-inferioară TARC la proporţia de subiecţi cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 c/ml (1,9% şi, respectiv, 1,7%) în săptămâna 48. Diferenţa ajustată dintre tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină comparativ cu TARC (0,2; IÎ 95%: -1,4, 1,7) în cadrul analizei cumulate a îndeplinit criteriul de non-inferioritate (limită superioară a IÎ 95% sub 4%).

Rezultatele pentru criteriul principal de evaluare şi alte rezultate înregistrate la săptămâna 48, inclusiv în funcţie de principalii factori iniţiali, pentru studiile FLAIR şi ATLAS sunt prezentate în tabelele 4 şi 5.

Tabelul 4 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiile FLAIR şi

ATLAS, la săptămâna 48 (analiză Snapshot) FLAIR ATLAS Date cumulate Cabotegravir TARC Cabotegravir TARC Cabotegravir TARC + RPV N=283 + RPV N=308 +RPV N=591

N=283 N=308 N=591

ARN HIV-1 ≥ 50 copii/ml† (%) 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)

Diferenţa între tratamente % (IÎ -0,4 (-2,8, 2,1) 0,7 (-1,2, 2,5) 0,2 (-1,4, 1,7) 95%)*

ARN HIV-65 (93,6) 264 285 (92,5) 294 550 (93,1) 558 <50 copii/ml (%) (93,3) (95,5) (94,4)

Diferenţa între 0,4 (-3, 7, 4,5) -3,0 (-6,7, 0,7) -1,4 (-4,1, 1,4) tratamente % (IÎ 95%)*

Fără date virusologice la fereastra din 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) săptămâna 48 (%)

Motive

Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din cauza 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) evenimentelor adverse sau decesului (%)

Întreruperea participării/medicaţiei din studiu din alte 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) motive (%)

Pacienţi cu date lipsă în timpul ferestrei, 0 0 0 0 0 0 dar rămaşi în studiu (%)

* Ajustată pentru factorii de stratificare iniţiali. † Include subiecţi care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacităţii, care au întrerupt tratamentul fără să fi obţinut supresia virusologică.

N = numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament, IÎ = interval de încredere, TARC = tratamentul antiviral curent.

Tabelul 5 Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic ≥50 copii/ml la săptămâna 48, în funcţie de principalii factori de stratificare iniţiali (rezultate Snapshot).

Date cumulate din studiile FLAIR şi ATLAS

Factori iniţiali Cabotegravir TARC +RPV N=591

N=591 n/N (%) n/N (%)

CD4+ la <350 0/42 2/54 (3,7) momentul ≥350 până la <500 5/120 (4,2) 0/117 iniţial (celule/ mm3) ≥500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)

Sex Masculin 6/429 (1,4) 9/423 (2,1) Feminin 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)

Rasa Caucaziană 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)

Africană/ afro-americană 2/109 (1,8) 3/133 (2,3) Asiatică/altele 0/52 0/48

IMC <30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6) ≥30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)

Vârstă (ani) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) ≥50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)

Terapia IP 1/51 (2,0) 0/54 antivirală IIN 6/385 (1,6) 9/382 (2,4) iniţială la momentul INNRT 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) randomizării

IMC= indicele masei corporale

IP= inhibitor al proteazei

IIN= inhibitor al integrazei

INNRT= inhibitor non-nucleozidic al revers transcriptazei

În ambele studii, FLAIR şi ATLAS, diferenţele între tratamente raportat la caracteristicile inițiale (număr de CD4+, sex, rasă, IMC, vârstă, clasa celui de-al treilea medicament din regimul de tratament iniţial) au fost comparabile.

În cadrul studiului FLAIR, rezultatele înregistrate la 96 săptămâni au fost consecvente cu cele observate la săptămâna 48. Proporţia subiecţilor cu valori plasmatice ale ARN HIV-1 ≥50 c/ml din braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină (n=283) şi din cel cu TARC (n=283) a fost de 3,2% şi, respectiv, de 3,2% (diferenţa ajustată între tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină comparativ la TARC [0,0; IÎ 95%: -2,9, 2,9]). Proporţia subiecţilor cu valori plasmatice ale ARN

HIV-1 <50 c/ml din braţul de tratament cu cabotegravir şi rilpivirină şi din cel cu TARC a fost de 87% şi, respectiv, de 89% (diferenţa ajustată între tratamente pentru cabotegravir plus rilpivirină faţă de TARC [-2,8; IÎ 95%: -8,2, 2,5]).

Săptămâna 124 din studiul FLAIR - tratament Direct Injectabil comparativ cu Tratament Preliminar

Oral

În cadrul studiului FLAIR s-a efectuat o evaluare a siguranţei şi eficacităţii la săptămâna 124 în cazul pacienţilor care au optat pentru trecerea (în săptămâna 100) de la tratamentul cu abacavir/dolutegravir/lamivudină la cel cu cabotegravir şi rilpivirină în faza de extensie. Subiecţilor li s-a oferit opţiunea de a realiza această trecere cu sau fără o fază de tratament preliminar pe cale orală, prin crearea unui grup cu tratament preliminar oral (TPO) (n=121) şi a unui grup cu tratament direct injectabil (TDI) (n=111).

În săptămâna 124, proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 ≥50 copii/ml a fost de 0,8% şi de 0,9% pentru pacienţii din grupul cu tratament preliminar pe cale orală şi, respectiv, din cel cu tratament direct injectabil. Ratele de supresie virusologică (ARN HIV-1 <50 c/ml) în grupul cu TPO (93,4%) şi grupul cu TDI (99,1%) au fost similare.

Schema de administrare o dată la 2 luni

Eficacitatea şi siguranţa cabotegravir sub formă de injecţii administrate la fiecare 2 luni a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază IIIb randomizat, multicentric, cu braţe paralele, deschis, de evaluare a non-inferiorităţii, ATLAS-2M (207966). Analiza primară a fost realizată după efectuarea vizitei din săptămâna 48 de către toţi subiecţii sau după întreruperea prematură a participării la studiu.

În studiul ATLAS-2M, 1045 de subiecţi cu infecţie cu HIV-1, trataţi anterior cu TAR, cu supresie virusologică, au fost randomizaţi (1:1) şi li s-a administrat regimul de tratament injectabil cu cabotegravir şi rilpivirină fie la interval de 2 luni, fie lunar. Subiecţii care administrau un alt tratament decât cu cabotegravir/rilpivirină la momentul iniţial au urmat un regim de tratament preliminar pe cale orală, constând într-un comprimat de 30 mg cabotegravir şi un comprimat de 25 mg rilpivirină, administrate zilnic pe o perioadă de cel puţin 4 săptămâni. Subiecţii randomizaţi pentru a li se administra lunar injecţii cu cabotegravir (luna 1: injecţie în doză de 600 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 400 mg) şi cu rilpivirină (luna 1: injecţie în doză de 900 mg, începând cu luna a 2-a: injecţii în doză de 600 mg) au continuat tratamentul timp de încă 44 săptămâni. Subiecţii randomizaţi pentru a li se administra la interval de 2 luni injecţii cu cabotegravir (injecţii în doză de 600 mg în lunile 1, 2, 4 şi apoi la fiecare 2 luni) şi cu rilpivirină (injecţii în doză de 900 mg în lunile 1, 2, 4 şi ulterior la interval de 2 luni) au continuat tratamentul timp de încă 44 săptămâni. Înainte de randomizare, 63%, 13% şi 24% dintre subiecţi au fost trataţi cu cabotegravir plus rilpivirină timp de 0 săptămâni, timp de 1 până la 24 săptămâni şi, respectiv, timp de peste 24 săptămâni.

La momentul inițial, vârsta medie a subiecţilor a fost de 42 de ani, 27% subiecţi au fost de sex feminin, 27% de altă rasă decât caucaziană, 4% au avut vârsta ≥ 65 ani şi 6% au avut un număr de

CD4+ sub 350 celule pe mm3; aceste caracteristici au fost similare între braţele de tratament.

Criteriul principal de evaluare în studiul ATLAS-2M a fost proporţia subiecţilor cu valori ale ARN

HIV-1 plasmatice ≥50 copii/ml la săptămâna 48 (algoritm snapshot pentru populaţia ITT-E).

În studiul ATLAS-2M, tratamentul cu cabotegravir şi rilpivirină administrat la interval de 2 luni s-a dovedit non-inferior tratamentului cu cabotegravir şi rilpivirină administrat lunar la proporţia de subiecţi cu valori ale ARN HIV-1 plasmatice ≥50 c/ml (1,7% şi, respectiv, 1,0%) la săptămâna 48.

Diferenţa ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir și rilpivirină administrat la fiecare 2 luni şi acelaşi tratament administrat lunar (0,8; IÎ 95%: -0,6, 2,2) a îndeplinit criteriul de non-inferioritate (limită superioară a IÎ 95% sub 4%).

Tabelul 6 Rezultatele virusologice ale tratamentului randomizat în studiul ATLAS-2M, la săptămâna 48 (analiză Snapshot) Schema de administrare Schema de administrare la 2 luni (Q8W) lunară (Q4W) N=522 (%) N=523 (%)

ARN HIV-1 ≥ 50 copiI/mL† (%) 9 (1,7) 5 (1,0)

Diferenţa între tratamente % (IÎ 0,8 (-0,6, 2,2) 95%)*

ARN HIV-1 <50 copii/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)

Diferenţa între tratamente % (IÎ 0,8 (-2,1, 3,7) 95%)*

Fără date virusologice la fereastra 21 (4,0) 29 (5,5) din săptămâna 48

Motive: Întreruperea participării la studiu 9 (1,7) 13 (2,5) din cauza EA sau decesului (%) Întreruperea participării la studiu 12 (2,3) 16 (3,1) din alte motive (%) Rămaşi în studiu, dar cu date lipsă 0 0 în timpul ferestrei (%)

* Ajustată pentru factorii de stratificare iniţiali. † Include subiecţi care au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacităţii, care au întrerupt tratamentul fără să fi obţinut supresia virusologică.

N = numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament, IÎ = interval de încredere, TARC = tratamentul antiviral curent.

Tabelul 7 Proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 plasmatic ≥50 copii/ml la săptămâna 48, în funcţie de principalii factori de stratificare iniţiali (rezultate Snapshot).

Factori inițiali Număr de subiecţi cu ARN HIV-1 ≥50 c/ml/totalul subiecţilor evaluaţi (%)

Schema de Schema de administrare administrare la 2 lunară (Q4W) luni (Q8W)

Număr iniţial de celule <350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7)

CD4+ (celule/mm3) 350 până la 1/ 96 (1,0) 0/ 89 <500 ≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)

Sex Masculin 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)

Feminin 5/137 (3,5) 0/143

Rasa Caucaziană 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)

Non- 4/152 (2,6) 0/130 caucaziană

Africană/ 4/101 (4,0) 0/ 90 afro-americană

Non- 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) negroidă/afro-americană

IMC <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7) ≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)

Vârstă (ani) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7) 35 până la 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) <50

Factori inițiali Număr de subiecţi cu ARN HIV-1 ≥50 c/ml/totalul subiecţilor evaluaţi (%)

Schema de Schema de administrare administrare la 2 lunară (Q4W) luni (Q8W) ≥50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)

Expunere anterioară la None 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)

CAB/RPV 1-24 3/69 (4,3) 0/68 săptămâni >24 1/126 (0,8) 0/128 săptămâni

IMC=indicele masei corporale

În studiul ATLAS-2M, diferenţele dintre tratament pentru criteriul principal de evaluare în funcţie de caracteristicile iniţiale (număr de limfocite CD4+, sex, rasă, IMC, vârstă şi expunere anterioară la cabotegravir/rilpivirină) nu au fost semnificative clinic.

Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 96 sunt în concordanță cu rezultatele criteriului principal din săptămâna 48. Tratamentul cu cabotegravir plus injecțiile cu rilpivirină administrat la interval de 2 luni este non-inferior tratamentului cu cabotegravirși rilpivirina administrat lunar. La săptămâna 96, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic ≥ 50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni (n=522) și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar (n=523) au fost de 2,1% și, respectiv, 1,1% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,0; 95% IÎ: -0,6, 2,5]). La săptămâna 96, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic < 50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar au fost de 91%, respectiv, 90,2% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [0,8; 95%

IÎ: -2,8, 4,3]).

Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 152 sunt în concordanță cu rezultatele criteriului principal din săptămâna 48 şi săptămâna 96. Tratamentul cu cabotegravir plus injecțiile cu rilpivirină administrat la interval de 2 luni este non-inferior tratamentului cu cabotegravir și rilpivirina administrat lunar. Într-o analiză ITT la săptămâna 152, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic ≥50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni (n=522) și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar (n=523) au fost de 2,7% și, respectiv, 1,0% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,7; IÎ 95%: 0,1, 3,3]). Într-o analiză ITT la săptămâna 152, procentele de subiecți cu valori ale ARN HIV-1 plasmatic <50 c/ml cărora li s-a administrat cabotegravir plus rilpivirină la interval de 2 luni și cabotegravir plus rilpivirină administrat lunar au fost de 87% și, respectiv, 86% (diferența ajustată dintre tratamentul cu cabotegravir plus rilpivirină administrat la interval de 2 luni și tratamentul administrat lunar [1,5; IÎ 95%: -2,6, 5,6]).

Analiza post-hoc

Analize multivariabile ale datelor cumulate din studiile de fază 3 (ATLAS până la 96 săptămâni,

FLAIR până la 124 săptămâni şi ATLAS-2M până la 152 săptămâni), au examinat influenţa diverșilor factori cu privire la riscul de EVC. Analiza factorilor iniţiali (AFI) a examinat caracteristicile virale iniţiale şi caracteristicile pacienţilor şi regimul de administrare; şi analiza multivariabilă (AMV) a inclus factorii iniţiali și a încorporat concentraţiile plasmatice de medicament predictive după momentul iniţial, asupra EVC utilizându-se o metodă de modelare prin regresie cu o procedură de selecţie variabilă. Astfel, la un total de 4291 persoane-ani, rata neajustată a incidenței EVC a fost de 0,54 la 100 persoane-ani; au fost raportate 23 de EVC (1,4% din 1651 persoane din aceste studii).

AFI a demonstrat că mutațiile rezistente la rilpivirină (raportul ratei de incidență RRI=21,65, p<0,0001), subtipul HIV-1 A6/A1 (RRI=12,87, p<0,0001) și indicele de masă corporală (RRI=1,09 la 1 unitate de creștere, p= 0,04; RRI=3,97 pentru ≥30 kg/m2, p=0,01) au fost asociate cu EVC. Alte variabile precum administrarea la 8 săptămâni (Q8W) sau la 4 săptămâni (Q4W), sexul feminin sau mutații rezistente la CAB/INSTI, nu au fost corelate semnificativ cu EVC. Prezenţa simultană a cel puţin 2 dintre următorii factori iniţiali principali a corelată cu creşterea riscului de EVC: mutaţiile rezistente la rilpivirină (MAR-RPV), subtipul HIV-1 A6/A1 sau IMC≥30 kg/m2 (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8 Rezultatele virusologice în funcţie de prezenţa principalilor factori iniţiali reprezentaţi de mutații rezistente la rilpivirină MAR-RPV, subtipul A6/A11 şi

IMC ≥30 kg/m2

Factori inițiali (număr) Succese virusologice (%)2 Eşec virusologic confirmat (%)3 0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4) 1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4 ≥2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5

TOTAL 1231/1431 (86,0) 23/1431 (1,6)6 (Interval de încredere 95%) (84,1%, 87,8%) (1,0%, 2,4%) 1 Clasificare a subtipului A1 sau A6 al HIV-1 bazată pe panelul elaborat de Los Alamos National Library din baza de date cu secvenţe HIV (iunie 2020) 2Pe baza algoritmului Snapshot creat de FDA, cu valori ale ARN viral <50 copii/ml, la săptămâna 48 pentru

ATLAS, la săptămâna 124 pentru FLAIR, la săptămâna 152 pentru ATLAS-2M. 3 Definit prin două determinări consecutive indicând ARN HIV ≥200 copii/ml. 4 Valoarea predictivă pozitivă (VPP) <2%; Valoare predictivă negativă (VPN) 98,5%; sensibilitate de 34,8%; specificitate de 71,9% 5 VPP de 19,3%; VPN de 99,1%; sensibilitate de 47,8%; specificitate de 96,7% 6 Set de date de analiză cu toate covariabilele care nu lipsesc pentru factorii inițiali (dintr-un total de 1651 persoane)

La pacienții cu cel puțin doi dintre acești factori de risc, proporția subiecților care au avut un EVC a fost mai mare decât cea observată la pacienții fără niciun factor de risc sau cu un singur factor de risc, cu EVC identificată la 6/24 pacienți [25,0%, IÎ 95% (9,8% , 46,7%)] tratați cu schema terapeutică cu administrare la interval de 2 luni și 5/33 pacienți [15,2%, IÎ 95% (5,1%, 31,9%)] tratați cu schema terapeutică cu administrare lunară.

Terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală cu alte TAR

Într-o retrospectivă a datelor clinice de siguranţă cumulate din 3 studii clinice (FLAIR, ATLAS-2M și

LATTE-2/studiul 200056), au fost incluși 29 subiecți cărora li s-a administrat pe cale orală pentru o durată medie de 59 zile (a 25-a și a 75-a percentilă 53-135) terapie de înlocuire cu TAR, altul decât cabotegravir plus rilpivirină (terapie alternativă de înlocuire cu administrare pe cale orală) în timpul tratamentului cu cabotegravir plus rilpivirină cu acțiune prelungită (AP) sub formă de injecții intramusculare (IM). Vârsta medie a subiecților a fost de 32 ani, 14% au fost de sex feminin, 31% au fost de altă rasă decât caucaziană, 97% au utilizat un tratament pe bază de inhibitor de integrază (INI) ca tratament alternativ de înlocuire cu administrare orală, 41% au utilizat un INNRT ca parte a regimului lor alternativ de înlocuire cu administrare pe cale orală (inclusiv rilpivirina în 11/12 cazuri), iar 62% au utilizat un INRT. Trei subiecți s-au retras în timpul terapiei de înlocuire cu administrare pe cale orală sau la scurt timp după terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală, din motive care nu erau de siguranță. Majoritatea subiecților (≥96%) au menținut supresia virusologică (ARN HIV-1 plasmatic <50 c/ml). În timpul terapiei alternative de înlocuire cu administrare pe cale orală și în timpul perioadei de după terapia alternativă de înlocuire cu administrare pe cale orală (până la 2 injecții cu cabotegravir plus rilpivirină după terapia de înlocuire cu administrare pe cale orală), nu au fost observate cazuri de EVC (ARN HIV-1 plasmatic ≥200 c/ml).

Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica ( FC) cabotegravirului injectabil cu acțiune prelungită în asociere cu rilpivirina cu acțiune prelungită la adolescenți a fost evaluată într-un studiu de fază I/II multicentric, deschis, necomparativ, MOCHA (IMPAACT 2017).

În Cohorta 2 a acestui studiu, 144 de adolescenți cu supresie virusologică și-au întrerupt regimul

TARC anterior studiului și au primit cabotegravir 30 mg comprimate și rilpivirină 25 mg comprimate o dată pe zi timp de cel puțin 4 săptămâni, urmate de injecții intramusculare de cabotegravir la fiecare 2 luni (lunile 1 și 2: 600 mg, apoi 600 mg la fiecare 2 luni) și de injecții intramusculare de rilpivirină (lunile 1 și 2: 900 mg, apoi 900 mg la fiecare 2 luni).

La momentul inițial, vârsta medie a participanților a fost de 15 ani, greutatea medie a fost de 48,5 kg (interval: 35,2-100,9), IMC-ul mediu a fost de 19,5 kg/m2 (interval: 16,0-34,3), 51,4 % au fost femei, 98,6 % nu au fost albi, iar 4 participanți au avut un număr de celule CD4+ mai mic de 350 celule pe mm3.

Activitatea antivirală a fost evaluată ca obiectiv secundar, 139 din cei 144 de participanți (96,5 %) (algoritmul instantaneu) rămânând cu supresie virusologică (valoare plasmatică a ARN HIV-1 <50 c/mL) în Săptămâna 24.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cabotegravir comprimate filmate si suspensie injectabilă cu eliberare prelungită la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV-1. Vezi pct. 4,2 informații despre utilizarea la populația pediatrică.

Farmacocinetica cabotegravir la voluntari sănătoşi şi la subiecţi infectaţi cu HIV-1 este similară.

Gradul de variabilitate FC a cabotegravir este moderat. În studiile de fază I la voluntari sănătoşi, coeficientul procentual de variabilitate biologică (CVb%) interindividuală pentru ASC, Cmax, şi Ctau a variat între 26 şi 34%, iar în studiile efectuate la subiecţi infectaţi cu HIV-1, între 28 şi 56%.

Variabilitatea intraindividuală (CVw%) este mai scăzută decât variabilitatea interindividuală.

Tabelul 9 Parametrii farmacocinetici după administrarea cabotegravir pe cale orală o dată pe zi la participanți adulți

Media geometrică (a 5-a, a 95-a percentilă)a

Faza Schema de ASC b(0-tau) Cmax Ctau administrării administrare (µg*oră/ml) (µg/ml) (µg/ml)

Tratament 30 mg 145 8,0 4,6 preliminar pe o dată pe zi (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5) cale oralăc a Valori ale parametrilor farmacocinetici bazate pe estimări individuale post hoc din modelul farmacocinetic aplicat populaţiei tratate cu cabotegravir în studiile cumulate FLAIR şi ATLAS (n = 581) b tau este intervalul de administrare: 24 ore pentru administrarea pe cale orală c Valorile parametrilor farmacocinetici pentru tratamentul preliminar oral reprezintă valori la starea de echilibru.

Cabotegravir este absorbit rapid după administrarea pe cale orală, cu un Tmax mediu la 3 ore după administrarea dozei de medicament sub formă de comprimate. În contextul administrării o dată pe zi, starea de echilibru farmacocinetic este atinsă în 7 zile.

Cabotegravir poate fi administrat împreună cu sau fără alimente. Alimentele au crescut gradul de absorbţie al cabotegravir. Biodisponibilitatea cabotegravir este independentă de conţinutul meselor: mesele bogate în grăsimi au crescut valoarea ASC(0-∞) pentru cabotegravir cu 14% şi a Cmax cu 14% faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Aceste creşteri nu sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Biodisponibilitatea absolută a cabotegravir nu a fost stabilită.

Cabotegravir se leagă în proporţie mare (>99%) de proteinele plasmatice umane conform datelor din studiile in vitro. După administrarea comprimatelor, volumul mediu aparent de distribuţie (Vz/F) în plasmă al medicamentului administrat pe cale orală a fost de 12,3 l. La om, valoarea estimată a Vc/F pentru cabotegravir în plasmă a fost de 5,27 l şi valoarea Vp/F a fost de 2,43 l. Aceste estimări ale volumelor de distribuţie, corelate cu un grad înalt de biodisponibilitate prezumat, sugerează o anumită distribuţie a cabotegravir în spaţiul extracelular.

Cabotegravir este prezent în tractul genital feminin şi masculin. Valorile medii ale raportului concentraţiilor în ţesutul cervical şi vaginal/plasmă au variat între 0,16 şi 0.28 iar valorile medii ale raportului concentraţiilor în ţesutul rectal/plasmă au fost ≤0,08 după o singură injecţie intramusculară (i.m.) în doză de 400 mg, la 4, 8 şi 12 săptămâni după administrare.

Cabotegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La subiecţii cu infecţie cu HIV-1 trataţi cu cabotegravir injectabil în asociere cu rilpivirină injectabilă, raportul concentraţiilor de cabotegravir în

LCR/plasmă [valoare mediană (interval)] (n=16) a fost de 0,003 (interval: 0,002 până la 0,004) la o săptămână după atingerea concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de cabotegravir injectabil (Q4W sau Q8W) cu durată lungă de acţiune. În concordanţă cu valorile concentraţiilor terapeutice de cabotegravir detectate în LCR, valorile ARN HIV-1 din LCR au fost <50 c/ml la 100% dintre subiecţi şi <2 c/ml la 15 din 16 (94%) subiecţi. La acelaşi moment al evaluării, nivelurile ARN HIV-1 în plasmă au fost <50 c/ml la 100% dintre subiecţi şi <2 c/ml la 12 din 18 (66,7%) subiecţi.

In vitro, cabotegravir nu a constituit un substrat pentru polipeptida transportoare de anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 sau pentru transportorul cationic organic 1 (OCT1).

Cabotegravir este în principal metabolizat pe calea UGT1A1 cu o componentă UGT1A9 minoră.

Cabotegravir este compusul predominant care circulă în plasmă, reprezentând > 90% din doza totală marcată cu radiocarbon din plasmă. După administrarea pe cale orală la om, cabotegravir este preponderent eliminat prin metabolizare; eliminarea pe cale renală a cabotegravir nemodificat este scăzută (<1% din doza administrată). Patruzeci şi şapte la sută din doza totală de cabotegravir administrată oral este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru este determinat integral sau parţial de substanța activă neabsorbită sau de excreția biliară a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar până la formarea compusului părinte în lumenul intestinal. Prezenţa cabotegravir a fost detectată în probele de bilă din duoden. Metabolitul glucuronoconjugat a fost de asemenea prezent în unele, deşi nu în toate probele de bilă din duoden.

Douăzeci şi şapte la sută din doza totală administrată oral este excretată în urină, în principal sub formă de metabolit glucuronoconjugat (75% din radioactivitate în urină, 20% din doza totală).

Cabotegravir nu este un inhibitor relevant clinic al următoarelor enzime şi transportori: CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3,

UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 şi UGT2B17, gp-P, BCRP, pompa de export a sărurilor biliare (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transportorii polimedicament şi de extruziune a toxinelor (MATE) 1, MATE 2-K, proteina asociată cu rezistenţa la medicamente (MRP) 2 sau MRP4.

Cabotegravirul are un timp mediu de înjumătăţire terminal de 41 ore şi un clearance aparent (CL/F) de 0,21 l pe oră.

Polimorfisme

Într-o metaanaliză a studiilor cu subiecţi sănătoşi şi infectaţi cu HIV, subiecţii cu genotipuri UGT1A1 conferind o metabolizare lentă a cabotegravir au prezentat creşteri medii de 1,3 până la 1,5 ori ale valorilor ASC, Cmax şi Ctau la starea de echilibru pentru cabotegravir, comparativ cu subiecţii cu genotipuri asociate unui metabolism normal pe calea UGT1A1. Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu polimorfisme

UGT1A1.

Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale sexului subiecţilor asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de sex.

Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale rasei asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de rasă.

Analizele farmacocinetice populaţionale nu au evidenţiat efecte clinic relevante ale IMC asupra expunerii la cabotegravir, prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de IMC.

Analiza farmacocineticii cabotegravir la nivelul populaţiei nu a evidenţiat efecte relevante clinic ale vârstei asupra expunerii la cabotegravir. Datele farmacocinetice pentru cabotegravir la subiecţii cu vârsta >65 ani sunt limitate.

Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei cuprins între ≥15 și <30 ml/minut, netrataţi prin dializă) şi subiecţii sănătoşi din grupul martor corespunzător. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (care nu sunt dializaţi). Cabotegravir nu a fost studiat la pacienţii dializaţi.

Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice importante din punct de vedere clinic între subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii sănătoşi din grupul martor corespunzător. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (scor Child-Pugh A sau

B). Efectul insuficienţei hepatice severe (scor Child-Pugh C) asupra farmacocineticii cabotegravir nu a fost studiat.

Simulările farmacocinetice populaționale au arătat că nu există diferențe relevante din punct de vedere clinic la expunere între adolescenții (cu vârsta de cel puțin 12 ani și greutatea de 35 kg sau mai mult) și adulții infectați sau neinfectați cu HIV-1 din programul de dezvoltare al cabotegravirului. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei pentru adolescenții cu greutatea ≥ 35 kg.

Tabelul 10 Parametrii farmacocinetici după administrarea cabotegravir pe cale orală o dată pe zi la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani (≥35 kg)

Media geometrică (a 5-a, a 95-a percentilă)a

Faza Schema de ASC b(0-tau) Cmax Ctau administrării administrare (µg*oră/ml) (µg/mL) (µg/mL)

Tratament 30 mg preliminar pe o dată pe zi 203 (136, 320) 11 (7,4, 16,6) 6,4 (4,2, 10,5) cale oralăc a Valorile parametrilor farmacocinetici (FC) s-au bazat pe estimările individuale post-hoc din modelele FC populaţionale atât la o populație de adolescenți infectați cu HIV-1 (n=147) cu greutatea de 35,2-98,5 kg, cât și la o populație de adolescenți neinfectați cu HIV-1 (n=62) cu greutatea de 39,9-167 kg. b tau este intervalul de administrare: 24 ore pentru administrarea pe cale orală; c Valorile parametrilor farmacocinetici pentru tratamentul preliminar oral reprezintă valori la starea de echilibru.

Carcinogenitate şi mutagenitate

Cabotegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cadrul testelor in vitro pe culturi de bacterii şi celule de mamifere şi în cadrul testului micronucleic in vivo efectuat la rozătoare. Cabotegravir nu a fost carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan.

Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine la şobolani atunci când li s-au administrat doze orale de cabotegravir de până la 1000 mg/kg şi zi (de >20 ori expunerea la om cu doza maximă recomandată).

Într-un studiu privind efectele toxice asupra dezvoltării embrio-fetale nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării după administrarea orală de cabotegravir la femele de iepure gestante în doze maternotoxice de până la 2000 mg/kg şi zi (0,66 ori expunerea la om în cazul administrării

DMRO) sau, la femele de şobolan gestante, în doze de până la 1000 mg/kg şi zi (>30 ori expunerea la om la administrarea DMRO). La şobolan au fost observate modificări ale creşterii fetale (scăderea greutăţii corporale) la administrarea unor doze de 1000 mg/kg şi zi. Studiile la femele de şobolan gestante au evidenţiat traversarea barierei placentare şi prezenţa cabotegravir în ţesutul fetuşilor.

În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală (PPN) la şobolan, cabotegravir a indus în mod reproductibil debutul întârziat al parturiţiei şi creşterea numărului de pui născuţi morţi şi a mortalităţii neonatale la doze de 1000 mg/kg şi zi (de >30 de ori expunerea la om la administrarea DMRO). Administrarea unei doze mai mici, de 5 mg/kg şi zi (aproximativ de 10 ori mai mari decât expunerea la om la

DMRO) de cabotegravir nu s-a asociat cu întârzierea parturiţiei sau cu mortalitate neonatală. În studiile efectuate la iepure şi şobolan, nu au fost constatate efecte asupra supravieţuirii atunci când fetuşii au fost extraşi prin operaţie cezariană. Având în vedere rata expunerii, nu se cunoaşte relevanţa pentru om a acestor rezultate.

Toxicitatea la doze repetate

Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de cabotegravir a fost evaluat în studii de evaluare a toxicităţii la administrarea de doze orale repetate la șobolan (26 săptămâni) și la maimuță (39 săptămâni). Nu au existat efecte adverse asociate cu medicaţia la şobolanii sau maimuţele cărora li s-a administrat cabotegravir pe cale orală în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi, respectiv, 500 mg/kg şi zi.

Într-un studiu de toxicitate de 14 zile şi de 28 zile efectuat pe maimuţe au fost observate efecte gastro-intestinale (pierdere în greutate, emeză, scaune nelegate/apoase şi deshidratare moderată până la severă), care au fost determinate de administrarea locală a medicamentului şi nu de toxicitate sistemică.

Într-un studiu cu durata de 3 luni efectuat la şobolani, atunci când cabotegravir a fost administrat lunar sub formă de injecţii subcutanate (s.c.) (până la 100 mg/kg/doză); lunar sub formă de injecţii i.m. (până la 75 mg/kg/doză) sau săptămânal sub formă de injecţii s.c. (100 mg/kg/doză), nu au fost observate efecte adverse şi nici toxicităţi noi la nivelul organelor ţintă (la expuneri >30 ori decât expunerea la om în cazul administrării DMRO de 400 mg i.m.).

Lactoză monohidrat

Celuloză microscristalină (E460)

Hipromeloză (E464)

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Nu este cazul.

5 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacoane din PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) albe, prevăzute cu capace din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilate cu folie termosudată cu o faţă de polietilenă.

Fiecare flacon conţine 30 de comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort

Olanda

EU/1/20/1481/001

Data primei autorizări: 17 decembrie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.