VOCABRIA 30mg tabletten merkblatt medikamente

Vocabria 30 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Cabotegravir-Natrium entsprechend 30 mg Cabotegravir.

Jede Filmtablette enthält 155 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Weiße, ovale Filmtabletten (etwa 8,0 mm zu 14,3 mm), auf einer Seite mit der Prägung 'SV CTV“versehen.

Die Vocabria-Tabletten werden in Kombination mit Rilpivirin-Tabletten für die kurzfristige

Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei

Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg), die auf einem stabilen antiretroviralen Regime virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) ohne gegenwärtige oder historisch dokumentierte Resistenzen gegenüber der

Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)- oder Integrase-Inhibitor (INI)-

Klasse und ohne virologisches Versagen gegenüber Wirkstoffen der NNRTI- und INI-Klasse in der

Vergangenheit (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4. und 5.1) angewendet für:

* die orale Einleitungsphase ('oral lead-in“), um die Verträglichkeit von Vocabria und

Rilpivirin vor Anwendung der langwirksamen Cabotegravir-Injektion plus langwirksamer

Rilpivirin-Injektion zu prüfen.

* die orale Therapie für Erwachsene und Jugendliche, die einen geplanten Cabotegravir-plus Rilpivirin-Injektionstermin verpassen ('oral bridging“).

Vocabria sollte von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung in der Behandlung der HIV-

Infektion verfügen.

Die Vocabria-Tabletten werden in Kombination mit Rilpivirin-Tabletten für die Kurzzeitbehandlungvon HIV angewendet. Aus diesem Grund sollte die Fachinformation für Rilpivirin-Tabletten für dieempfohlene Dosierung hinzugezogen werden.

Vor Therapiebeginn mit der Vocabria-Injektion sollten medizinische Fachkräfte die Patienten,die dem erforderlichen monatlichen oder zweimonatlichen Injektionsschema zustimmen,sorgfältig ausgewählt und über die Bedeutung der Einhaltung der geplanten Injektionsbesucheberaten haben, um die Virussuppression aufrecht zu erhalten und das Risiko eines erneuten

Virusanstiegs und einer potentiellen Resistenzentwicklung durch versäumte Dosen zuvermindern (siehe Abschnitt 4.4).

Der Facharzt und der Patient können entscheiden, entweder die Vocabria-Tabletten in einer oralen

Einleitungsphase vor Beginn der Cabotegravir-Injektionen anzuwenden, um die Verträglichkeit von

Cabotegravir zu beurteilen (siehe Tabelle 1) oder die Therapie direkt mit den Vocabria-Injektionen zubeginnen (siehe Fachinformation der Cabotegravir-Injektion).

Erwachsene und Jugendliche (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg)

Bei Start einer oralen Einleitungsphase sollten die Vocabria-Tabletten zusammen mit den Rilpivirin-

Tabletten etwa einen Monat (mindestens 28 Tage) eingenommen werden, um die Verträglichkeit von

Cabotegravir und Rilpivirin zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4). Eine 30 mg-Vocabria-Tablette solltein Kombination mit einer 25 mg-Rilpivirin-Tablette einmal täglich eingenommen werden.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema

ORALE EINLEITUNGSPHASE ('ORAL LEAD-

IN“)

Arzneimittel Während des 1. Monats

Vocabria 30 mg einmal täglich

Rilpivirin 25 mg einmal täglich

Wenn ein Patient beabsichtigt, eine geplante Injektion um mehr als 7 Tage zu verschieben, kann eineorale Therapie (eine 30 mg Vocabria-Tablette und eine 25 mg Rilpivirin-Tablette einmal täglich)eingesetzt werden, um bis zu 2 aufeinanderfolgende monatliche Injektionsbesuche oder einen

Injektionsbesuch alle 2 Monate zu ersetzen. Zur oralen Überbrückungstherapie mit anderenvollständig suppressiven antiretroviralen Therapien (ART) (hauptsächlich INI-basiert) liegenbegrenzte Daten vor, siehe Abschnitt 5.1. Dauert die orale Überbrückungstherapie länger als 2 Monatean, wird ein alternatives orales antiretrovirales Regime empfohlen.

Die erste orale Therapiedosis sollte bei Patienten, die einmonatliche Injektionen erhalten, einen Monat(+/-7 Tage) nach den letzten Injektionsdosen von Cabotegravir und Rilpivirin eingenommen werden.

Bei Patienten, die zweimonatliche Injektionen erhalten, sollte die erste orale Therapiedosis zwei

Monate (+/-7 Tage) nach den letzten Injektionsdosen von Cabotegravir und Rilpivirin eingenommenwerden. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte am Tag der letzten oralen Dosierung erfolgen.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis der Vocabria-Tabletten vergisst, sollte der Patient dieversäumte Dosis so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht in den nächsten12 Stunden eingenommen werden muss. Wenn die nächste Dosis in den nächsten 12 Stundeneingenommen werden muss, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen und mit demüblichen Dosierungsplan fortfahren.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Vocabria-Tabletten erbricht, sollteeine weitere Vocabria-Tablette eingenommen werden. Wenn der Patient mehr als 4 Stunden nach der

Einnahme der Vocabria-Tabletten erbricht, muss der Patient bis zur nächsten geplanten Dosis keineweitere Vocabria-Dosis einnehmen.

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Über die Anwendung von Cabotegravir bei

Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance ≥ 60 bis < 90 ml/min), moderater (Kreatinin-

Clearance ≥ 30 bis < 60 ml/min) oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance ≥ 15 bis < 30 ml/min und nicht unter Dialyse [siehe Abschnitt 5.2]) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Cabotegravir wurde nicht an Patienten mit terminaler Nierenerkrankungoder an Patienten, die eine Nierenersatztherapie erhalten, untersucht. Da Cabotegravir zu mehr als99 % an Proteine bindet, wird nicht erwartet, dass die Exposition von Cabotegravir durch Dialyseverändert wird. Wenn bei Patienten, die eine Nierenersatztherapie erhalten, Cabotegravir angewendetwird, sollte es mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score Aoder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Cabotegravir wurde nicht an Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score C [siehe Abschnitt 5.2]) untersucht. Wenn

Cabotegravir bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber angewendet wird, sollte es mit

Vorsicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vocabria bei Kindern unter 12 Jahren und bei Jugendlichen miteinem Körpergewicht von weniger als 35 kg ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Vocabria-Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Bei gleichzeitiger

Einnahme mit Rilpivirin-Tabletten sollten Vocabria-Tabletten mit einer Mahlzeit eingenommenwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin oder

Phenobarbital (siehe Abschnitt 4.5).

Bevor mit dem Regime begonnen wird, sollte berücksichtigt werden, dass multivariate Analysendarauf hinweisen, dass eine Kombination aus mindestens zwei der folgenden Baseline-Faktoren miteinem erhöhten Risiko für virologisches Versagen verbunden sein kann: archivierte Rilpivirin

Resistenzmutationen, HIV-1 Subtyp A6/A1 oder BMI  30 kg/m2. Die verfügbaren Daten deutendarauf hin, dass virologisches Versagen häufiger auftritt, wenn diese Patienten nach demzweimonatlichen Dosierungsschema behandelt werden als nach dem monatlichen Dosierungsschema.

Bei Patienten mit einer unvollständigen oder ungewissen Behandlungsvorgeschichte ohne

Resistenzanalysen aus Vorbehandlungen ist bei einem BMI  30 kg/m2 oder HIV-1 Subtyp A6/A1

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.1).

Schwerwiegende Hautreaktionen (SCARs)

Die schwerwiegenden Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale

Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden sehr selten im

Zusammenhang mit der Cabotegravir-Behandlung berichtet.

Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über Anzeichen und Symptome aufgeklärt undengmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die aufdiese Reaktionen hindeuten, sollte Cabotegravir sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in

Betracht gezogen werden (falls erforderlich). Wenn der Patient bei der Anwendung von Cabotegravireine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf die Behandlung mit

Cabotegravir bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Es wurden im Zusammenhang mit Integrase-Inhibitoren, einschließlich Cabotegravir,

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen sind gekennzeichnet durch

Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion, einschließlichschwerer Leberreaktion. Die Behandlung mit Vocabria und anderen dafür in Betracht kommenden

Arzneimitteln sollte umgehend abgebrochen werden, wenn Überempfindlichkeitszeichen oder -symptome auftreten (u. a. schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeines

Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen,

Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). Der klinische Zustand,einschließlich Leberaminotransferasen, sollte überwacht und eine entsprechende Therapie eingeleitetwerden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.1).

Lebertoxizität wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die mit oder ohne einer bekanntenvorbestehenden Lebererkrankung Vocabria erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen

Studien wurde Cabotegravir in einer oralen Einleitungsphase angewendet, um Patienten mit einem

Risiko für eine Lebertoxizität zu identifizieren.

Eine Überwachung der Leberwerte wird empfohlen. Die Behandlung mit Vocabria sollte bei einem

Verdacht auf Lebertoxizität abgebrochen werden.

Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion wurden aus Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wirdnicht empfohlen, Vocabria bei Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion anzuwenden. Ärzte solltendie aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung von HIV-Infektionen bei Patienten mit einer

Koinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus beachten.

Für Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten miteiner Hepatitis-C-Koinfektion wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen.

Bei der gleichzeitigen Verschreibung von Vocabria-Tabletten und Arzneimitteln, die die Expositionvon Vocabria verringern könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, sollten mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nachder Einnahme der Vocabria-Tabletten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig isteine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B.

Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierungauftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Vocabria oder eine andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die

Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Vocabria-Tabletten sind in Kombination mit Rilpivirin-Tabletten für die Behandlung von HIV-1indiziert. Aus diesem Grund sollte für die damit zusammenhängenden Wechselwirkungen die

Fachinformation für Rilpivirin hinzugezogen werden.

Cabotegravir wird primär durch Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 und ingeringerem Ausmaß durch UGT1A9 metabolisiert. Arzneimittel, die starke UGT1A1- oder UGT1A9-

Induktoren sind, vermindern voraussichtlich die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir, was zueiner fehlenden Wirksamkeit führt (siehe Abschnitt 4.3 und nachstehende Tabelle 2). Bei schlechten

Metabolisierern von UGT1A1, die eine maximale klinische UGT1A1-Hemmung aufweisen, stiegendie mittlere AUC, Cmax und Ctau von oralem Cabotegravir um das bis zu 1,5-Fache an. Der Einflusseines UGT1A1-Inhibitors kann etwas ausgeprägter sein, jedoch ist dieser Anstieg vorraussichtlichnicht klinisch relevant, wenn die Sicherheitsmargen von Cabotegravir in Betracht gezogen werden.

Daher werden in Anwesenheit von UGT1A1-Inhibitoren (z. B. Atazanavir, Erlotinib, Sorafenib) keine

Dosierungsanpassungen für Vocabria empfohlen.

Cabotegravir ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Protein(BCRP), es wird allerdings bei der gleichzeitigen Anwendung mit entweder P-gp- oder BCRP-

Inhibitoren aufgrund der hohen Permeabilität von Cabotegravir keine Resorptionsveränderungerwartet.

In vivo hatte Cabotegravir keine Wirkung auf das Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Substrat Midazolam.

In vitro induzierte Cabotegravir nicht CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

In vitro hemmte Cabotegravir organische Anionentransporter (OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) und OAT3(IC50 = 0,41 µM). Daher ist bei der Co-Dosierung mit OAT1/3-Substratarzneimitteln mit engemtherapeutischem Index (z. B. Methotrexat) Vorsicht geboten.

Auf der Grundlage des in-vitro- und klinischen Arzneimittelinteraktionsprofils wird nicht erwartet,dass Cabotegravir die Konzentrationen anderer antiretroviraler Arzneimittel, einschließlich Protease-

Inhibitoren, Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Nicht-nukleosidischer Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren, Integrase-Inhibitoren, Entry-Inhibitoren oder Ibalizumab, verändert.

Die Arzneimittelwechselwirkungsdaten in Tabelle 2 stammen aus Studien mit oralem Cabotegravir(wobei '↑“ einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine Veränderung, 'AUC“ Fläche unterder Konzentrations-Zeit-Kurve, 'Cmax“ maximale beobachtete Konzentration und 'Cτ” die

Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls).

Tabelle 2: Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung desgeometrischen

Mittelwertes (%)

HIV-1 Antivirale Arzneimittel

Nicht-nukleosidischer Cabotegravir  Etravirin veränderte die

Reverse- AUC  1 % Plasmakonzentrationen von Cabotegravir

Transkriptase- C  4 % nicht signifikant. Eine Dosisanpassung vonmax

Inhibitor: Cτ  0 % Vocabria-Tabletten ist nicht notwendig.

Etravirin

Nicht-nukleosidischer Cabotegravir  Rilpivirin veränderte die

Reverse- AUC  12 % Plasmakonzentrationen von Cabotegravir

Transkriptase- C  5 % nicht signifikant. Eine Dosisanpassung vonmax

Inhibitor: Cτ  14 % Vocabria-Tabletten bei gleichzeitiger

Rilpivirin Anwendung von Rilpivirin ist nicht

Rilpivirin  notwendig.

AUC  1 %

Cmax  4 %

Cτ  8 %

Carbamazepin Cabotegravir  Metabolische Induktoren können die

Oxcarbazepin Plasmakonzentration von Cabotegravir

Phenytoin signifikant verringern. Die gleichzeitige

Phenobarbital Anwendung ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Antazida (z. B. Cabotegravir  Die gleichzeitige Anwendung von Antazida

Magnesium, kann die orale Resorption von Cabotegravir

Aluminium oder verringern und wurde noch nicht untersucht.

Kalzium) Antazida, die polyvalente Kationen enthalten,sollten mindestens 2 Stunden vor oder4 Stunden nach der oralen Einnahme von

Vocabria angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifampicin Cabotegravir  Rifampicin verringerte die

AUC  59 % Plasmakonzentration von Cabotegravir

C  6 % signifikant, was wahrscheinlich zum Verlustmaxder therapeutischen Wirkung führt. Es wurden

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung desgeometrischen

Mittelwertes (%)keine Dosierungsempfehlungen für diegleichzeitige Anwendung von Vocabria und

Rifampicin festgelegt; die gleichzeitige

Anwendung von Vocabria mit Rifampicin istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifapentin Cabotegravir  Rifapentin kann die Plasmakonzentrationenvon Cabotegravir signifikant verringern. Diegleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin Cabotegravir  Rifabutin veränderte die

AUC  21 % Plasmakonzentrationen von Cabotegravir

C nicht signifikant. Es ist keine Dosisanpassungmax  17 %

Cτ  8 % notwendig.

Vor Beginn der oralen Cabotegravir-Therapiesollte hinsichtlich der gleichzeitigen

Anwendung von Rifabutin die

Fachinformation für die Cabotegravir-

Injektion hinzugezogen werden.

Ethinylestradiol (EE) EE  Cabotegravir veränderte dieund Levonorgestrel AUC  2 % Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol(LNG) C  8 % und Levonorgestrel auf klinisch relevantermax

Cτ  0 % Ebene nicht signifikant. Eine Dosisanpassungder oralen Kontrazeption bei gleichzeitiger

LNG  Anwendung von Vocabria-Tabletten ist nichtnotwendig.

AUC  12 %

Cmax  5 %

Cτ  7 %

Bisher liegen nur begrenzte Daten im Zusammenhang mit der Anwendung von Cabotegravir bei

Schwangeren vor. Die Auswirkungen von Vocabria auf die Schwangerschaft beim Menschen sindunbekannt.

Cabotegravir war bei der Untersuchung an trächtigen Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Höhere

Expositionen als die therapeutische Dosis zeigten jedoch eine Reproduktionstoxizität bei Tieren (siehe

Abschnitt 5.3). Die Relevanz in Bezug auf die Schwangerschaft beim Menschen ist unbekannt.

Die Einnahme von Vocabria-Tabletten wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es seidenn, der erwartete Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Auf der Grundlage tierexperimenteller Daten wird erwartet, dass Cabotegravir in die Muttermilchübergeht, obwohl dies am Menschen noch nicht bestätigt wurde.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Cabotegravir auf die menschliche Fertilität bei

Männern oder Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Auswirkungen von Cabotegravirauf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von

Vocabria über Schwindel, Müdigkeit und Somnolenz berichtet wurde. Der klinische Zustand des

Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Vocabria sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des

Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Studien mit monatlicher Dosierung waren

Kopfschmerzen (bis zu 12 %) und Fieber4 (10 %).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der ATLAS-2M Studie mit zweimonatlicher

Dosierung, die vom Prüfarzt als zusammenhängend angenommen wurden, waren Kopfschmerzen(7 %) und Fieber4 (7 %).

Die schwerwiegenden Hautreaktionen (SCARs) Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischeepidermale Nekrolyse (TEN) wurden im Zusammenhang mit der Cabotegravir-Behandlung berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen, die für Cabotegravir und Rilpivirin ermittelt wurden, sind in Tabelle 3 nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen1

MedDRA- Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen für das Schema

Systemorganklasse (SOC) Vocabria + Rilpivirin

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktion*

Immunsystems

Psychiatrische Häufig Depression

Erkrankungen Angst

Abnorme Träume

Schlaflosigkeit

Gelegentlich Suizidversuch; Suizidgedanken(insbesondere bei Patienten mit einerpsychiatrischen Erkrankung in der

Vorgeschichte)

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Schwindel

Gelegentlich Somnolenz

Erkrankungen des Häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Abdominalschmerz2

Flatulenz

MedDRA- Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen für das Schema

Systemorganklasse (SOC) Vocabria + Rilpivirin

Leber- und Gelegentlich Lebertoxizität

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlag3des Unterhautgewebes Gelegentlich Urtikaria*

Angioödem*

Sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom*, toxischeepidermale Nekrolyse*

Skelettmuskulatur-, Häufig Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Fieber4und Beschwerden am

Verabreichungsort

Häufig Müdigkeit

Asthenie

Unwohlsein

Untersuchungen Häufig Gewichtszunahme

Gelegentlich Erhöhte Transaminase

Erhöhtes Bilirubin im Blut1 Die Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen basiert auf allen gemeldeten Ereignissen und ist nicht aufjene Ereignisse beschränkt, bei denen der Prüfarzt zumindest einen möglichen Zusammenhang mit der

Behandlung gesehen hat.2 Abdominalschmerz umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA: Schmerzenim Oberbauch.3 Hautausschlag umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA: Ausschlag,erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag,morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.4 Fieber umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA: Wärmegefühl, erhöhte

Körpertemperatur.

* Siehe bitte Abschnitt 4.4.

Das allgemeine Sicherheitsprofil zu Woche 96 und Woche 124 der Studie FLAIR stimmte mit dem zu

Woche 48 beobachteten Profil überein, ohne dass neue Sicherheitbefunde ermittelt wurden. In der

Verlängerungsphase der Studie FLAIR ergaben sich bei der direkten Initiierung des Vocabria- und

Rilpivirin-Injektionsschemas keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem Wegfallder oralen Einleitungsphase (siehe Abschnitt 5.1).

In Woche 48 hatten Patienten in den Studien FLAIR und ATLAS, die Vocabria plus Rilpivirinerhielten, durchschnittlich 1,5 kg Körpergewicht und Patienten, die weiterhin ihre üblicheantiretrovirale Therapie erhielten, durchschnittlich 1,0 kg (gepoolte Analyse) zugenommen. In den

Einzelstudien FLAIR und ATLAS betrug die durchschnittliche Gewichtszunahme in den

Studienarmen mit Vocabria plus Rilpivirin 1,3 kg bzw. 1,8 kg im Vergleich zu 1,5 kg bzw. 0,3 kg inden Vergleichsarmen.

In Woche 48 betrug die durchschnittliche Gewichtszunahme in ATLAS-2M sowohl im monatlichenals auch im zweimonatlichen Vocabria plus Rilpivirin-Dosierungsarm 1,0 kg.

Es wurden bei der Behandlung mit Vocabria plus Rilpivirin kleine, nicht progressive Erhöhungen des

Gesamtbilirubins (ohne klinischen Ikterus) beobachtet. Diese Veränderungen werden als nicht klinischrelevant gewertet, da sie wahrscheinlich aufgrund der Konkurrenz zwischen Cabotegravir und demunkonjugierten Bilirubin im gemeinsamen Clearance-Weg auftreten (UGT1A1).

Bei Patienten, die in klinischen Studien Vocabria plus Rilpivirin erhielten, wurden erhöhte

Transaminasen (ALT/AST) beobachtet. Diese Erhöhungen wurden primär der akuten Virushepatitiszugeschrieben. Einige Patienten, die die orale Therapie erhielten, zeigten Transaminase-Erhöhungen,die einer vermuteten arzneimittelbedingten Lebertoxizität zugeschrieben wurden. Diese

Veränderungen waren beim Absetzen der Behandlung reversibel (Abschnitt 4.4).

Während klinischer Studien mit Vocabria plus Rilpivirin wurden erhöhte Lipasen beobachtet. Lipase

Erhöhungen des Grades 3 und 4 traten bei Vocabria plus Rilpivirin im Vergleich zur Fortführung der

ART vermehrt auf. Diese Erhöhungen waren generell asymptomatisch und führten nicht zu einem

Abbruch von Vocabria plus Rilpivirin. Es wurde ein Fall von lebensbedrohlicher Pankreatitis mit

Lipase des Grades 4 und begleitenden Faktoren (einschließlich Pankreatitis in der Vogeschichte) inder ATLAS-2M Studie berichtet, für den ein Zusammenhang mit dem Injektionsregime nichtausgeschlossen werden konnte.

Auf Grundlage von Daten aus den Analysen der MOCHA-Studie (IMPAACT 2017) zu Woche 16(Kohorte 1C, n = 30) und Woche 24 (Kohorte 2, n = 144) wurden keine neuen Sicherheitsbedenkenbei Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens35 kg) im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen identifiziert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Vocabria. Falls es zu einer

Überdosis kommt, ist der Patient unterstützend zu behandeln und bei Bedarf entsprechend zuüberwachen.

Cabotegravir bindet im Plasma erwiesenermaßen stark an Proteine. Aus diesem Grund ist esunwahrscheinlich, dass eine Dialyse die Ausscheidung des Arzneimittels aus dem Körper unterstützt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, Integrase-

Inhibitor, ATC-Code: J05AJ04.

Cabotegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und denfür den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration derretroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Cabotegravir zeigte eine antivirale Aktivität gegen Laborstämme vom Wildtyp-HIV-1 mit einer für die

Reduktion der viralen Replikation um 50 % (EC50) benötigten mittleren Cabotegravir-Konzentrationvon 0,22 nM in mononukleären Zellen des peripheren Bluts (PBMCs), 0,74 nM in 293T-Zellen und0,57 nM in MT-4-Zellen. Cabotegravir zeigte antivirale Aktivität in Zellkultur gegen eine Serie von24 klinischen HIV-1-Isolaten (3 in jeder Gruppe der M Subtypen A, B, C, D, E, F und G und 3 in

Gruppe O) mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM für HIV-1. Die Cabotegravir-EC50-Wertegegen 3 klinische HIV-2-Isolate reichten von 0,10 nM bis 0,14 nM. Für Patienten mit HIV-2 liegenkeine Daten vor.

Es waren keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Aktivität antagonistisch gegenüber derantiretroviralen Aktivität von Cabotegravir (in-vitro-Beurteilungen wurden in Kombination mit

Rilpivirin, Lamivudin, Tenofovir und Emtricitabin durchgeführt).

Isolierung von Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegenüber resistenten Stämmen: Es wurden keine Virenmit > 10-facher Erhöhung der Cabotegravir-EC50 während 112-tägiger Passage des Stammes IIIBbeobachtet. Die folgenden Integrase(IN)-Mutationen traten nach Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit

T124A-Polymorphismus) unter Cabotegravir auf: Q146L (Fold-Change [FC] Range 1,3-4,6, S153Y(FC Range 2,8-8,4) und I162M (FC = 2,8). Wie oben erwähnt, stellt der Nachweis von T124A die

Selektion einer bereits bestehenden Minderheitsvariante, die keine differentielle Empfindlichkeitgegenüber Cabotegravir aufweist, dar. Bei der Passage des Wildtyp-HIV-1-NL-432 über 56 Tage in

Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden keine Aminosäurensubstitutionen im Integrase-Bereichselektiert.

Unter den multiplen Mutanten wurde der höchste FC bei Mutanten beobachtet, die Q148K oder

Q148R enthielten. Während bei E138K/Q148H eine 0,92-fache Verminderung der Empfindlichkeitgegenüber Cabotegravir nachgewiesen wurde, zeigte E138K/Q148R jedoch eine 12-fache

Verminderung der Empfindlichkeit und E138K/Q148K eine 81-fache Verminderung der

Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R und G140S/Q148R führten zu einer 22- bzw.

12-fachen Verminderung der Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. N155H beeinflusste die

Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir nicht, N155H/Q148R führte jedoch zu einer 61-fachen

Verminderung der Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Weitere multiple Mutanten mit FCzwischen 5 und 10 sind: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H(FC = 6,1) und E92Q/N155H (FC = 5,3).

Die Anzahl der Teilnehmer, die die Kriterien für ein bestätigtes virologisches Versagen (CVF)erfüllten, war in den gepoolten FLAIR- und ATLAS-Studien niedrig. In der gepoolten Analyse gab es7 CVFs bei Cabotegravir plus Rilpivirin (7/591, 1,2 %) und 7 CVFs beim aktuellen antiretroviralen

Regime (7/591, 1,2 %). Die drei CVFs bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der FLAIR-Studie mit

Resistenzdaten hatten den Subtyp A1. Zusätzlich hatten 2 der 3 CVFs die therapiebedingte Integrase-

Inhibitor-Resistenz-assoziierte Substitution Q148R und einer der drei G140R mit reduzierterphänotypischer Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Alle 3 CVFs hatten eine Rilpivirin-

Resistenz-assoziierte Substitution: K101E, E138E/A/K/T oder E138K und 2 der 3 zeigten eineverminderte phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. Die 3 CVFs der ATLAS-Studiehatten die Subtypen A, A1 und AG. Einer der 3 CVFs hatte die INI-Resistenz-assoziierte Substitution

N155H beim Versagen mit reduzierter phänotypischer Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Alle3 CVFs hatten eine Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitution beim Versagen: E138A, E138E/Koder E138K und zeigten eine verminderte phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. Bei 2dieser 3 CVFs wurden die beim Versagen beobachteten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten

Substitutionen auch bei der Baseline in der PBMC-HIV-1-DNA beobachtet. Der siebte CVF (FLAIR)erhielt nie eine Injektion.

Die mit der Resistenz gegenüber der langwirksamen Cabotegravir-Injektion zusammenhängenden

Substitutionen, die in den gepoolten ATLAS- und FLAIR-Studien beobachtet wurden, waren G140R(n = 1), Q148R (n = 2) und N155H (n = 1).

In der ATLAS-2M-Studie erfüllten 10 Patienten bis Woche 48 die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5 %)im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4 %) im Q4W-Arm. Acht Patienten erfüllten die CVF-Kriterien inoder vor Woche 24.

Vor Behandlungsbeginn hatten 5 Patienten im Q8W-Arm Rilpivirin-Resistenz assoziierte Mutationenvon Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A, und 1 Patient hatte eine

Cabotegravir-Resistenz-Mutation, G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Rilpivirin-Resistenzassoziierten Mutation Y188Y/F/H/L). Zum Zeitpunkt des suspected virologic failure (SVF) hatten6 Patienten im Q8W-Arm Rilpivirin-Resistenz assoziierte Mutationen, dabei hatten 2 Patientenzusätzlich K101E und 1 Patient zusätzlich E138E/K vom Behandlungsbeginn bis zum Zeitpunkt des

SVF. Der Rilpivirin- FC lag bei 7 Patienten über dem biologischen Cut-Off und reichte von 2,4 bis 15.

Fünf der 6 Patienten mit einer Rilpivirin-Resistenz assoziierten Substitution hatten auch INSTI-

Resistenz assoziierte Substitutionen: N155H (n = 2), Q148R, Q148Q/R + N155N/H (n = 2). Die

INSTI-Substitution L74I wurde bei 4/7 der Patienten beobachtet. Der Integrase-Phänotyp- und

Genotyp-Assay scheiterte bei einem Patienten und der Cabotegravir-Phänotyp stand bei einemanderen nicht zur Verfügung. Die FCs für die Q8W-Studienteilnehmer reichten von 0,6 bis 9,1 für

Cabotegravir, 0,8 bis 2,2 für Dolutegravir und 0,8 bis 1,7 für Bictegravir.

Im Q4W-Arm hatte kein Patient Rilpivirin oder INSTI-Resistenz assoziierte Substitutionen vor

Behandlungsbeginn. Ein Patient hatte die NNRTI-Substitution G190Q in Kombination mit dem

NNRTI-Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt des SVF hatte 1 Patient während der Behandlung die

Rilpivirin-Resistenz assoziierten Mutationen K101E + M230L und der andere behielt die NNRTI-

Substitutionen G190Q + V189I und zusätzlich V179V/I. Beide Patienten zeigten eine vermindertephänotypische Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. Beide Patienten hatten auch INSTI-Resistenzassoziierte Mutationen, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H beim SVF und 1 Patient hatteeine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Kein Patient hatte die INSTI-Substitution

L74I. Die FCs für die Q4W-Studienteilnehmer waren 1,8 und 4,6 für Cabotegravir, 1,0 und 1,4 für

Dolutegravir und 1,1 und 1,5 für Bictegravir.

Die Wirksamkeit von Cabotegravir plus Rilpivirin wurde in zwei randomisierten, multizentrischen,aktiv kontrollierten, parallelen, offenen Nichtunterlegenheitsstudien der Phase III, FLAIR(Studie 201584) und ATLAS (Studie 201585), beurteilt. Die Primäranalyse fand statt, nachdem alle

Teilnehmer ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

Virologisch supprimierte Patienten (nach 20-wöchiger Behandlung mit einem Dolutegravir-basierten

Regime)

In der FLAIR-Studie erhielten 629 HIV-1 infizierte, ART-naive Patienten eine Therapie mit einem

Dolutegravir-haltigen INI-Regime für 20 Wochen (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin oder

Dolutegravir plus 2 andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wenn die Patienten

HLA-B*5701-positiv waren). Virologisch supprimierte Patienten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml,n = 566) wurden dann 1:1 randomisiert, um entweder Cabotegravir plus Rilpivirin zu erhalten oder aufihrer aktuellen ART (current antiretroviral regimen = CAR) zu verbleiben. Die Patienten, die zu

Cabotegravir plus Rilpivirin randomisiert wurden, begannen die Behandlung mit einer oralen

Einleitungsphase mit einer 30 mg Cabotegravir -Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-Tablette täglichfür mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit der Cabotegravir -Injektion (Monat 1:

600 mg-Injektion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) plus der Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg-

Injektion, ab Monat 2: 600 mg-Injektion) monatlich für weitere 44 Wochen. Diese Studie wurde auf96 Wochen verlängert.

In der ATLAS-Studie wurden 616 mit HIV-1 infizierte Patienten, die zum Zeitpunkt des Einschlussesfür mindestens 6 Monate virologisch supprimiert waren (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), randomisiert(1:1) und erhielten entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder verblieben auf ihrem CAR. Die

Patienten, die zu Cabotegravir plus Rilpivirin randomisiert wurden, begannen die Behandlung miteiner oralen Einleitungsphase mit einer 30 mg Cabotegravir -Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-

Tablette täglich für mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit der Cabotegravir -

Injektion (Monat 1: 600 mg-Injektion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) plus der Rilpivirin-Injektion(Monat 1: 900 mg-Injektion, ab Monat 2: 600 mg-Injektion) monatlich für weitere 44 Wochen. In der

ATLAS-Studie erhielten 50 %, 17 % bzw. 33 % der Teilnehmer jeweils eine NNRTI-, PI- oder INI-basierte Therapie zu Baseline (Verteilung war zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar).

Zu Baseline lag das durchschnittliche Alter der Patienten in der gepoolten Analyse des Arms

Cabotegravir plus Rilpivirin bei 38 Jahren, 27 % waren weiblich, 27 % waren nicht-kaukasisch, 1 %war  65 Jahre alt und 7 % hatten eine Anzahl von CD4+-Zellen von weniger als 350 Zellen/mm3.

Diese Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt beider Studien war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml im Plasma in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In einer gepoolten Analyse der zwei Zulassungsstudien war Cabotegravir plus Rilpivirin gegenüber

CAR nicht unterlegen hinsichtlich des Anteils der Patienten, die eine HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml(1,9 % bzw. 1,7 %) im Plasma in Woche 48 aufwiesen. Die adjustierte Behandlungsdifferenz dergepoolten Analyse zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR (0,2; 95 % KI: -1,4, 1,7) entsprachdem Nichtunterlegenheitskriterium (obere Grenze des 95 % KI unter 4 %).

Der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse zu Woche 48, einschließlich dem Ansprechen nachrelevanten Baseline-Faktoren, der Studien FLAIR und ATLAS sind in den Tabellen 4 und 5aufgeführt.

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien FLAIR und

ATLAS zu Woche 48 (Snapshot-Analyse)

FLAIR ATLAS Gepoolte Daten

Cabotegravir CAR Cabotegravir CAR Cabotegravir CAR+ RPV N = 28 + RPV N = 30 + RPV N = 59

N = 283 3 N = 308 8 N = 591 1

HIV-1-RNA≥50 Kopien/ml† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9)(1,7)(%)

Behandlungsdifferenz in % (95 % -0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0,2 (-1,4; 1,7)

KI)*

HIV-1-RNA 265 (93,6) 264 285 (92,5) 294 550 (93,1) 558< 50 Kopien/ml (93,3) (95,5) (94,4)(%)

Behandlungsdiffer 0,4 (-3,7; 4,5) -3,0 (-6,7; 0,7) -1,4 (-4,1; 1,4)enz in % (95 %

KI)*

Keinevirologischen

Daten im 12 11 2312 (4,2) 18 (5,8) 30 (5,1)

Zeitfenster der (4,2) (3,6) (3,9)

Woche 48 Visite(%)

Gründe

Studien-/Behandlungsabbruc 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)h wegen

FLAIR ATLAS Gepoolte Daten

Cabotegravir CAR Cabotegravir CAR Cabotegravir CAR+ RPV N = 28 + RPV N = 30 + RPV N = 59

N = 283 3 N = 308 8 N = 591 1unerwünschter

Ereignisse oder

Tod (%)

Studien-/Behandlungsabbruc 10 164 (1,4) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9)h aus anderen (3,5) (2,7)

Gründen (%)

Fehlende Daten im

Zeitfenster, aber0 0 0 0 0 0

Teilnahme an der

Studie (%)

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

† Umfasst Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und dieabgebrochen haben, während sie nicht supprimiert (HIV-1 RNA ≥ 50 Kopien/ml) waren

N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (number); KI = Konfidenzintervall; CAR = currentantiretroviral regimen, aktuelle antiretrovirale Therapie

Tabelle 5: Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml zu Woche 48 nach relevanten

Baseline-Faktoren (Snapshot-Ergebnisse)

Gepoolte Daten aus den Studien FLAIR und

ATLAS

Baseline-Faktoren Cabotegravir + RPV CAR

N = 591 N = 591n/N (%) n/N (%)

Baseline CD4+ < 350 0/42 2/54 (3,7)(Zellen/mm3)  350 bis < 500 5/120 (4,2) 0/117 500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)

Geschlecht Männlich 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)

Weiblich 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)

Ethnische Kaukasisch 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)

Zugehörigkeit

Schwarz/afroamerikanisch 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)

Asiatisch/andere 0/52 0/48

BMI < 30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)≥ 30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)

Alter (Jahre) < 50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) 50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)

ART zu PI 1/51 (2,0) 0/54

Baseline INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)

NNRTIs 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)

BMI = Body-Mass-Index

PI = Protease-Inhibitor

INI = Integrase-Inhibitor

NNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor

In beiden Studien, FLAIR und ATLAS, waren die Behandlungsunterschiede nach Baseline-Faktoren(CD4+ Zellzahl, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI, Alter, ART zu Baseline) vergleichbar.

In der FLAIR-Studie entsprachen die Ergebnisse zu Woche 96 den Ergebnissen zu Woche 48.

Der Anteil der Patienten, die eine HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml im Plasma mit Cabotegravir plus

Rilpivirin (n = 283) und CAR (n = 283) hatten, betrug 3,2 % bzw. 3,2 % (adjustierte

Behandlungsdifferenz zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR [0,0; 95 % KI: -2,9; 2,9]). Der

Anteil der Patienten, die eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Plasma mit Cabotegravir plus Rilpivirinund CAR hatten, betrug 87 % bzw. 89 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Cabotegravirplus Rilpivirin und CAR [-2,8; 95 % KI: -8,2; 2,5]).

FLAIR Woche 124 - Direkter Start der Injektion vs. orale Einleitungsphase

In der FLAIR-Studie wurden zu Woche 124 die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten beurteilt,die sich in der Verlängerungsphase (zu Woche 100) für eine Umstellung von

Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Cabotegravir plus Rilpivirin entschieden hatten. Den Patientenwurde die Möglichkeit gegeben, mit oder ohne orale Einleitungsphase zu wechseln, wodurch eine

Gruppe mit oraler Einleitungsphase ('Oral Lead-in“ (OLI)-Gruppe) (n = 121) und eine Gruppe, diedirekt mit den Injektionen begann ('Direct to Injection“ (DTI)-Gruppe) (n = 111), gebildet wurde.

Zu Woche 124 lag der Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml bei 0,8 % für die Gruppemit oraler Einleitungsphase bzw. 0,9 % für die Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann. Der

Anteil an virologischer Supression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) war in beiden Gruppen vergleichbarund lag bei 93,4 % (OLI) bzw. 99,1 % (DTI).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der alle 2 Monate angewendeten Cabotegravir -Injektion wurde ineiner randomisierten, multizentrischen, parallelen, offenen, Nichtunterlegenheitsstudie der Phase IIIb,

ATLAS-2M (207966), beurteilt. Die Primäranalyse fand statt, nachdem alle Teilnehmer den Besuchzu Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

In der ATLAS-2M-Studie wurden 1045 mit HIV-1 infizierte, ART vorbehandelte, virologischsupprimierte Patienten randomisiert (1:1), die ein zweimonatliches oder monatliches Regime mit

Cabotegravir - plus Rilpivirin-Injektionen erhielten. Teilnehmer, die zu Baseline noch keine

Cabotegravir/ + Rilpivirin-Behandlung erhalten hatten, erhielten eine orale Einleitungsphasebestehend aus einer 30 mg Cabotegravir -Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-Tablette täglich fürmindestens 4 Wochen. Teilnehmer, die zu den monatlichen Cabotegravir -Injektionen (Monat 1:

600 mg-Injektion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) und den Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg-

Injektion, ab Monat 2: 600 mg-Injektion) randomisiert wurden, wurden für weitere 44 Wochenbehandelt. Teilnehmer, die zu den zweimonatlichen Cabotegravir -Injektionen (600 mg-Injektion inden Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) und Rilpivirin-Injektionen (900 mg-Injektion in den

Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) randomisiert wurden, wurden für weitere 44 Wochenbehandelt. Vor der Randomisierung erhielten 63 %, 13 % bzw. 24 % der Teilnehmer Cabotegravirplus Rilpivirin für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. > 24 Wochen.

Zu Baseline lag das durchschnittliche Alter der Patienten bei 42 Jahren, 27 % waren weiblich, 27 %waren nicht-kaukasisch, 4 % waren  65 Jahre alt und 6 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als350 Zellen/mm3. Diese Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt in der ATLAS-2M Studie war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml im Plasma zu Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In der ATLAS-2M Studie war alle 2 Monate angewendetes Cabotegravir und Rilpivirin gegenübermonatlich angewendetem Cabotegravir und Rilpivirin hinsichtlich des Anteils der Patienten, die zu

Woche 48 eine HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (1,7 % bzw. 1,0 %) hatten, nicht unterlegen. Dieadjustierte Behandlungsdifferenz zwischen alle 2 Monate angewendetem und monatlichangewendetem Cabotegravir und Rilpivirin (0,8; 95 % KI: -0,6; 2,2) entsprach dem

Nichtunterlegenheitskriterium (obere Grenze des 95 % KI unter 4 %).

Tabelle 6: Virologisches Ansprechen einer randomisierten Behandlung in der Studie ATLAS-2M zu Woche 48 (Snapshot-Analyse)

Zweimonatliche Monatliche Dosierung

Dosierung (Q8W) (Q4W)

N = 522 (%) N = 523 (%)

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml† (%) 9 (1,7) 5 (1,0)

Behandlungsdifferenz in % 0,8 (-0,6; 2,2)(95 % KI)*

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)

Behandlungsdifferenz in % 0,8 (-2,1; 3,7)(95 % KI)*

Keine virologischen Daten im 21 (4,0) 29 (5,5)

Zeitfenster der Woche 48 Visite

Gründe:

Studienabbruch wegen UE oder 9 (1,7) 13 (2,5)

Tod

Studienabbruch aus anderen 12 (2,3) 16 (3,1)

Gründen

In der Studie, aber fehlende Daten 0 0im Zeitfenster

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

† Umfasst Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und dieabgebrochen haben, während sie nicht supprimiert (HIV-1 RNA ≥ 50 Kopien/ml) waren

N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (number); KI = Konfidenzintervall; CAR = currentantiretroviral regimen, aktuelle antiretrovirale Therapie

Tabelle 7: Anteil der Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml zu Woche 48 nachrelevanten Baseline-Faktoren (Snapshot-Ergebnisse)

Baseline-Faktoren Anzahl Patienten mit HIV-1-

RNA ≥ 50 Kopien/ml/Gesamtzahl Patientennach Baseline-Faktoren (%)

Zweimonatliche Monatliche Dosierung

Dosierung (Q8W) (Q4W)

Baseline CD4+- < 350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7)

Zellen (Zellen/mm3)350 bis < 500 1/96 (1,0) 0/89≥ 500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)

Geschlecht Männlich 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)

Weiblich 5/137 (3,5) 0/143

Ethnische Kaukasisch 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)

Zugehörigkeit

Nicht-kaukasisch 4/152 (2,6) 0/130

Schwarz/afroamerikanisch 4/101 (4,0) 0/90

Nicht- 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)schwarz/afroamerikanisch

BMI < 30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)

Baseline-Faktoren Anzahl Patienten mit HIV-1-

RNA ≥ 50 Kopien/ml/Gesamtzahl Patientennach Baseline-Faktoren (%)

Zweimonatliche Monatliche Dosierung

Dosierung (Q8W) (Q4W)≥ 30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)

Alter (Jahre) < 35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)35 bis < 50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) 50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)

Vorherige Keine 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)

Expositiongegenüber 1-24 Wochen 3/69 (4,3) 0/68

CAB/RPV> 24 Wochen 1/126 (0,8) 0/128

BMI = Body-Mass-Index

In der Studie ATLAS-2M waren die Behandlungsdifferenzen hinsichtlich des primären Endpunktsnach Baseline-Kriterien (CD4+-Lymphozytenzellzahl, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI,

Alter und vorherige Exposition gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin) klinisch nicht relevant.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 96 waren vergleichbar mit den Ergebnissen des primären

Endpunkts in Woche 48. Die zweimonatliche Gabe der Cabotegravir - plus Rilpivirin-Injektionen istder monatlichen Cabotegravir - und Rilpivirin-Gabe nicht unterlegen. Der Anteil der Patienten miteiner Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 96 unter Cabotegravir plus Rilpivirinzweimonatlich (n = 522) und Cabotegravir plus Rilpivirin monatlich (n = 523) betrug 2,1 % bzw.

1,1 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich undmonatlich [1,0; 95 %-KI: -0,6; 2,5]). Der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml in Woche 96 unter Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich und Cabotegravir plus

Rilpivirin monatlich betrug 91 % bzw. 90,2 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen

Cabotegravir a plus Rilpivirin zweimonatlich und monatlich [0,8; 95 %-KI: -2,8; 4,3]).

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 152 waren vergleichbar mit den Ergebnissen des primären

Endpunkts in Woche 48 und in Woche 96. Die zweimonatliche Gabe der Cabotegravir - und

Rilpivirin-Injektionen ist der monatlichen Cabotegravir - und Rilpivirin-Gabe nicht unterlegen. In der

ITT-Analyse betrug der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in

Woche 152 unter Cabotegravir a plus Rilpivirin zweimonatlich (n = 522) und Cabotegravir plus

Rilpivirin monatlich (n = 523) 2,7 % bzw. 1,0 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen

Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich und monatlich [1,7; 95 %-KI: 0,1; 3,3]). In der ITT-

Analyse betrug der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 152unter Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich und Cabotegravir plus Rilpivirin monatlich 87 %bzw. 86 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlichund monatlich [1,5; 95 %-KI: -2,6; 5,6]).

Post-hoc-Analysen

Multivariate Analysen der gepoolten Phase-III-Studien (ATLAS über 96 Wochen, FLAIR über124 Wochen und ATLAS-2M über 152 Wochen) untersuchten den Einfluss verschiedener Faktorenauf das CVF-Risiko. Die Analyse der Baselinefaktoren (Baseline Factors Analysis, BFA) untersuchtedie Virus- und Patientencharakteristika zu Baseline und das Dosierungsschema; die multivariate

Analyse (MVA) umfasste Faktoren zu Baseline und prognostizierte Arzneimittelkonzentrationen im

Plasma nach Einschluss auf CVF unter Verwendung einer Regressionsanalyse mit Variablenselektion.

Nach insgesamt 4.291 Patientenjahren betrug die nicht adjustierte CVF-Inzidenzrate 0,54 pro100 Patientenjahre; es wurden 23 Fälle von CVF berichtet (1,4 % von 1.651 Patienten in diesen

Studien).

Die BFA zeigte, dass Rilpivirin-Resistenzmutationen (Inzidenzratenverhältnis IRR = 21,65;p < 0,0001), HIV-1-Subtyp A6/A1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) und Body-Mass-Index (IRR = 1,09 pro

Einheitsanstieg; p = 0,04; IRR = 3,97 von ≥ 30 kg/m2; p = 0,01) mit CVF assoziiert waren. Andere

Variablen wie die Dosierung Q4W oder Q8W, das weibliche Geschlecht oder CAB/INSTI-

Resistenzmutationen waren nicht mit dem Auftreten eines CVF assoziiert. Eine Kombination vonmindestens 2 der folgenden relevanten Baseline-Faktoren war mit einem erhöhten CVF-Risikoverbunden: Rilpivirin-Resistenzmutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI  30 kg/m2 (siehe

Tabelle 8).

Tabelle 8: Virologisches Ansprechen nach Vorhandensein relevanter Baseline-Faktoren(Rilpivirin-Resistenzmutationen, Subtyp A6/A11 und BMI ≥ 30 kg/m2)

Baseline-Faktoren (Anzahl) Virologisches Ansprechen (%)2 Bestätigtes virologisches

Versagen, CVF (%)30 844/970 (87,0) 4/970 (0,4)1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4 2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5

GESAMT 1.231/1.431 (86,0) 23/1.431 (1,6)6(95 % Konfidenzintervall) (84,1 %; 87,8 %) (1,0 %; 2,4 %)1 HIV-1-Subtyp-A1- oder -A6-Klassifikation basierend auf dem Los Alamos National Library Panel aus der

HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020)2 Basierend auf dem FDA Snapshot-Algorithmus von RNA < 50 Kopien/ml in Woche 48 für ATLAS, in

Woche 124 für FLAIR, in Woche 152 für ATLAS-2M.3 Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA  200 Kopien/ml.4 Positiver prädiktiver Wert (PPV) < 2 %; negativer prädiktiver Wert (NPV) 98,5 %; Sensitivität 34,8 %;

Spezifität 71,9 %5 PPV 19,3 %; NPV 99,1 %; Sensitivität 47,8 %; Spezifität 96,7 %6 Analyse-Datensatz mit allen nicht fehlenden Kovariaten für die Baselinefaktoren (von insgesamt1.651 Patienten).

Der Anteil der Patienten mit CVF war bei den Patienten mit mindestens zwei dieser Risikofaktorenhöher als bei Patienten mit keinem oder nur einem Risikofaktor; dabei trat ein CVF bei 6 von24 Patienten [25,0 %, 95 %-KI (9,8 %; 46,7 %)] mit der zweimonatlichen Injektion und bei 5 von33 Patienten mit der monatlichen Injektion auf [15,2 %, 95 %-KI (5,1 %; 31,9 %)].

Orale Überbrückungstherapie mit anderen ART

In einer retrospektiven Analyse gepoolter Daten aus 3 klinischen Studien (FLAIR, ATLAS-2M und

LATTE-2/Studie 200056) waren 29 Patienten eingeschlossen, die eine orale Überbrückungstherapiefür eine durchschnittliche Dauer von 59 Tagen (25. und 75. Perzentile 53-135) mit einer anderen ARTals Cabotegravir plus Rilpivirin (alternative orale Überbrückungstherapie) während der Behandlungmit intramuskulären (i.m.) langwirksamen (LA) Cabotegravir - plus Rilpivirin-Injektionen erhielten.

Das mediane Alter der Patienten betrug 32 Jahre, 14 % davon waren weiblich, 31 % waren nicht-kaukasisch, 97 % erhielten ein Integrase-Inhibitor (INI)-basiertes Regime als alternative orale

Überbrückungstherapie, 41 % erhielten einen NNRTI als Teil ihrer alternativen oralen

Überbrückungstherapie (einschließlich Rilpivirin bei 11 von 12 Fällen) und 62 % erhielten einen

NRTI. Drei Patienten brachen die Behandlung während oder kurz nach der oralen

Überbrückungsphase aufgrund von nicht-sicherheitsrelevanten Gründen ab. Bei der Mehrheit ( 96 %)der Patienten konnte die virale Suppression (Plasma HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) aufrechterhaltenwerden. Während der Überbrückung mit einer alternativen oralen Überbrückungstherapie undwährend der Phase nach der alternativen oralen Überbrückungstherapie (bis zu 2 Injektionen mit

Cabotegravir plus Rilpivirin nach der oralen Überbrückung) wurden keine Fälle von CVF (Plasma

HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml) beobachtet.

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) von langwirksamen injizierbaren

Cabotegravir in Kombination mit langwirksamen injizierbaren Rilpivirin bei Jugendlichen wurde ineiner laufenden, multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Phase-I/II Studie, MOCHA(IMPAACT 2017), bewertet.

In Kohorte 2 dieser Studie setzten 144 virologisch supprimierte Jugendliche ihr vor der Studiebegonnenes cART-Regime ab und erhielten mindestens 4 Wochen lang einmal täglich eine 30 mg

Cabotegravir-Tablette und eine 25 mg Rilpivirin-Tablette, gefolgt von zweimonatlichenintramuskulären Cabotegravir-Injektionen (Monate 1 und 2: 600 mg und danach 600 mg alle2 Monate) und intramuskulären Rilpivirin-Injektionen (Monate 1 und 2: 900 mg und danach 900 mgalle 2 Monate).

Zu Beginn der Studie betrug das mediane Alter der Teilnehmer 15,0 Jahre, das mediane Gewicht48,5 kg (Bereich: 35,2 bis 100,9), der mediane BMI 19,5 kg/m² (Bereich: 16,0 bis 34,3), 51,4 % warenweiblich, 98,6 % waren nicht-kaukasisch, und 4 Teilnehmer hatten eine CD4+-Zellzahl von wenigerals 350 Zellen/mm³.

Die antivirale Aktivität wurde als sekundäres Ziel bewertet, wobei 139 der 144 Teilnehmer (96,5 %)(Snapshot-Algorithmus) mit verfügbaren Daten zu Woche 24 virologisch supprimiert blieben (Plasma-

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cabotegravir-Filmtabletten und -Depot-

Injektionssuspension eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu

Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung einer HIV-1-Infektiongewährt. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern.

Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden und bei HIV-infizierten Studienteilnehmernähnlich. Die PK-Variabilität von Cabotegravir ist mäßig. In Phase-I-Studien bei gesunden

Teilnehmern reichte die interindividuelle Variabilität (CVb%) für AUC, Cmax und Ctau von 26 % bis34 % und von 28 % bis 56 % in Studien mit HIV-1-infizierten Patienten. Die intraindividuelle

Variabilität (CVw %) ist niedriger als die interindividuelle Variabilität.

Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter nach der oralen Einnahme von Cabotegravireinmal täglich bei erwachsenen Teilnehmern

Geometrischer Mittelwert (5., 95. Perzentil)a

AUC b(0-tau) Cmax Ctau

Dosierphase Dosierungsschema (µg*h/ml) (µg/ml) (µg/ml)

Orale 30 mg 145 8,0 4,6

Einleitungsphasec einmal täglich (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5)a Pharmakokinetische Parameterwerte basierend auf gepoolten FLAIR und ATLAS individuellen Post-hoc-

Schätzungen von Cabotegravir aus pharmakokinetischen Populationsmodellen (n = 581)b 'tau” ist das Dosisintervall: 24 Stunden für die Einnahme.c Die pharmakokinetischen Parameterwerte der oralen Einleitungsphase stellen den Steady State dar.

Cabotegravir wird nach der oralen Gabe schnell resorbiert, mit einer medianen Tmax von 3 Stundennach der Einnahme der Tabletten. Bei einer einmal täglichen Dosierung wird der pharmakokinetische

Steady State nach 7 Tagen erreicht.

Cabotegravir kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Nahrung erhöhte den

Resorptionsgrad von Cabotegravir. Die Bioverfügbarkeit von Cabotegravir ist unabhängigvom Nahrungsinhalt: Bei Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt erhöhte sich die AUC(0-) von

Cabotegravir um 14 % und die Cmax um 14 % im Vergleich zum nüchternen Zustand. Diese

Erhöhungen sind nicht klinisch signifikant.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cabotegravir ist noch nicht bestimmt.

Basierend auf in-vitro-Daten ist Cabotegravir stark (> 99 %) an menschliche Plasmaproteinegebunden. Nach der Einnahme von Tabletten betrug das mittlere erkennbare orale Verteilungsvolumen(Vz/F) im Plasma 12,3 l. Bei Menschen wurde Vc/F von Cabotegravir im Plasma auf 5,27 l und Vp/Fauf 2,43 l geschätzt. Diese Volumenschätzungen zusammen mit der Annahme hoher Bioverfügbarkeitlegen eine gewisse Verteilung von Cabotegravir im extrazellulären Raum nahe.

Cabotegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die mittleren zervikalenund vaginalen Gewebe:Plasma-Verhältnisse betrugen 0,16 bis 0,28 und 4, 8 und 12 Wochen nach

Gabe einer einzelnen intramuskulären (i.m.) 400 mg-Injektion waren die mittleren rektalen

Gewebe:Plasma-Verhältnisse  0,08.

Cabotegravir ist im Liquor nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten, die ein Cabotegravir- plus

Rilpivirin-Injektionsschema erhielten, betrug das Liquor-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis [Median(Bereich)] (n = 16) 0,003 (Bereich: 0,002 bis 0,004) eine Woche nach einem Steady State durch einelangwirksame Cabotegravir-Injektion (Q4W oder Q8W). Entsprechend den therapeutischen

Cabotegravir-Konzentrationen im Liquor betrug die HIV-1-RNA im Liquor (n = 16) < 50 Kopien/mlbei 100 % der Teilnehmer und < 2 Kopien/ml bei 15/16 (94 %) der Teilnehmer. Zum selben Zeitpunktbetrug die HIV-1-RNA im Plasma (n = 18) < 50 Kopien/ml bei 100 % der Teilnehmer und< 2 Kopien/ml bei 12/18 (66,7 %) der Teilnehmer.

In vitro war Cabotegravir kein Substrat des Organo-Anionen-Transporter-Polypeptids (OATP) 1B1,

OATP2B1, OATP1B3 oder des Organo-Kation-Transporters (OCT1).

Cabotegravir wird primär durch UGT1A1 mit einer geringen UGT1A9-Komponente metabolisiert.

Cabotegravir ist der im Plasma vorrangig zirkulierende Bestandteil und stellt > 90 % des gesamten

Radiokarbons im Plasma dar. Nach einer Einnahme bei Menschen wird Cabotegravir primär über den

Stoffwechsel ausgeschieden. Die Elimination von unverändertem Cabotegravir über die Nieren istniedrig (< 1 % der Dosis). 47 % der gesamten oralen Dosis wird als unverändertes Cabotegravir in den

Fäzes ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies gänzlich oder teilweise auf das nicht resorbierte

Arzneimittel oder die biliäre Ausscheidung des Glucuronid-Konjugats, das weiter abgebaut werdenkann und dann die Stammverbindung im Darmlumen bildet, zurückzuführen ist. Cabotegravir wurdein duodenalen Gallenproben nachgewiesen. Der Glucuronid-Metabolit war ebenfalls in manchen, abernicht in allen duodenalen Gallenproben vorhanden.

27 % der gesamten oralen Dosis wird über den Urin ausgeschieden, primär als Glucuronid-Metabolit(75 % der Radioaktivität im Urin, 20 % der Gesamtdosis).

Cabotegravir ist kein klinisch relevanter Inhibitor der folgenden Enzyme und Transporter: CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3,

UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 und UGT2B17, P-gp, BCRP,

Gallensalzexportpumpe (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, Multidrug-and-Toxin-

Extrusion-Transporter (MATE) 1, MATE 2-K, Multidrug-Resistance-Related-Protein (MRP) 2 oder

MRP4.

Cabotegravir hat eine durchschnittliche terminale Halbwertszeit von 41 Stunden und eine erkennbare

Clearance (CL/F) von 0,21 l pro Stunde.

In einer Metaanalyse von gesunden und HIV-infizierten Studienteilnehmern, zeigten Teilnehmer mit

UGT1A1-Genotypen, die einen schlechten Cabotegravir-Metabolismus bewirken, eine 1,3 bis 1,5-fache durchschnittliche Erhöhung der Steady-State-Cabotegravir-AUC, -Cmax und -Ctau im Vergleichzu Teilnehmern mit Genotypen mit einem normalen Metabolismus über UGT1A. Diese Unterschiedewerden nicht als klinisch relevant eingestuft. Für Patienten mit UGT1A1-Polymorphismen ist keine

Dosisanpassung notwendig.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevante Auswirkung des

Geschlechts auf die Exposition von Cabotegravir. Aus diesem Grund ist keine Dosisanpassung auf

Basis des Geschlechts nötig.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevante Auswirkung der ethnischen

Zugehörigkeit auf die Exposition von Cabotegravir. Aus diesem Grund ist keine Dosisanpassung auf

Basis der ethnischen Zugehörigkeit nötig.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevante Auswirkung des BMI aufdie Exposition von Cabotegravir. Aus diesem Grund ist keine Dosisanpassung auf Basis des BMInötig.

Populationspharmakokinetische Analysen von Cabotegravir ergaben keine klinisch relevante

Auswirkung des Alters auf die Exposition von Cabotegravir. Die pharmakokinetischen Daten für

Cabotegravir bei Personen > 65 Jahren sind begrenzt.

Es wurden keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 15 bis < 30 ml/min und ohne Dialyse)und entsprechenden gesunden Teilnehmern beobachtet. Für Patienten mit leichter, moderater oderschwerwiegender Nierenfunktionsstörung (ohne Dialyse) ist keine Dosisanpassung notwendig.

Cabotegravir wurde nicht an Dialyse-Patienten untersucht.

Es wurden keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung und entsprechenden gesunden Teilnehmern beobachtet. Bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine

Dosisanpassung notwendig. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Score C) auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir wurde nicht untersucht.

Populationspharmakokinetische Simulationen aus dem Entwicklungsprogramm von Cabotegravirergaben keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Cabotegravir-Exposition zwischenjugendlichen Teilnehmern (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg) und HIV-1-infizierten und nicht-infizierten Erwachsenen. Daher ist für Jugendlichemit einem Gewicht von ≥ 35 kg keine Dosisanpassung erforderlich.

Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter nach oralen Einnahme von Cabotegravir einmaltäglich bei Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren (≥ 35 kg)

Geometrischer Mittelwert (5., 95. Perzentil)a

AUC b(0-tau) Cmax Ctau

Dosierphase Dosierungsschema (µg*h/ml) (µg/ml) (µg/ml)

Orale 30 mg 203 (136; 320) 11 (7,4; 16,6) 6,4 (4,2; 10,5)

Einleitungsphase einmal täglich('oral lead-in“)ca Die pharmakokinetischen (PK) Parameterwerte basierten auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus

PK-Populationsmodellen für die sowohl HIV-1-infizierte jugendliche Population (n = 147) mit einem

Gewicht von 35,2 - 98,5 kg als auch für die nicht-HIV-1-infizierte jugendliche Population (n = 62) mit einem

Gewicht von 39,9 - 167 kg.b 'tau” ist das Dosisintervall: 24 Stunden für die orale Einnahme.c Die pharmakokinetischen Parameterwerte der oralen Einleitung stellen den Steady-State dar.

Bei in-vitro-Tests mit Bakterien und Säugerzellkulturen sowie einem in-vivo-Mikronukleustest an

Nagern war Cabotegravir weder mutagen noch klastogen. Cabotegravir war in Langzeit-Studien an

Mäusen und Ratten nicht karzinogen.

Es wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität an Ratten nach oraler

Verabreichung von Cabotegravir in Dosen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (> 20-Fache der menschlichen

Exposition bei maximaler empfohlener Dosis) beobachtet.

In einer embryofötalen Entwicklungsstudie traten keine unerwünschten Effekte nach einer oralen

Verabreichung von Cabotegravir an trächtige Kaninchen bis zu einer mütterlichen toxischen Dosis von2.000 mg/kg/Tag (0,66-Fache der menschlichen Exposition bei maximaler empfohlener humaner

Dosis [MRHD]) oder an trächtige Ratten in Dosen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (> 30-Fache dermenschlichen Exposition bei MRHD) auf. Bei Ratten wurden bei 1.000 mg/kg/Tag Veränderungen im

Fötuswachstum (vermindertes Körpergewicht) beobachtet. Studien an trächtigen Ratten ergaben, dass

Cabotegravir die Plazenta passiert und im fötalen Gewebe nachweisbar ist.

In prä- und postnatalen (PPN) Studien an Ratten rief Cabotegravir bei 1.000 mg/kg/Tag (> 30-Facheder menschlichen Exposition bei MRHD) reproduzierbar Geburtsverzögerungen sowie eine Erhöhungder Anzahl der Totgeburten und neonatalen Mortalität hervor. Eine niedrigere Dosis von 5 mg/kg/Tag(etwa 10-mal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei MRHD) Cabotegravir ging nicht mit

Geburtsverzögerungen oder neonataler Mortalität einher. In Studien an Kaninchen und Ratten ergabsich bei der Geburt der Föten durch Kaiserschnitt kein Unterschied hinsichtlich des Überlebens.

Angesichts des Expositionsverhältnisses ist die Relevanz für den Menschen unbekannt.

Die Auswirkungen einer täglichen Behandlung mit hohen Cabotegravir-Dosen wurde in

Toxizitätsstudien bei wiederholter oraler Gabe an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen)untersucht. Bei Ratten und Affen, die Cabotegravir oral in Dosen bis zu 1.000 mg/kg/Tag bzw.

500 mg/kg/Tag erhielten, traten keine arzneimittelbedingten Nebenwirkungen auf.

In einer 14-tägigen und 28-tägigen Toxizitätsstudie bei Affen wurden gastrointestinale (GI)

Wirkungen (Gewichtsverlust, Emesis, loser/wässriger Stuhl und mittelschwere bis schwere

Dehydratation) beobachtet, diese Effekte werden nicht als Ergebnis systemischer Toxizität gesehen,sondern als lokale toxische Wirkungen.

In einer 3-monatigen Studie bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen und keine neuen Zielorgane für

Toxizität beobachtet, wenn Cabotegravir monatlich subkutan (s.c.) (bis zu 100 mg/kg/Dosis),monatlich i.m. (bis zu 75 mg/kg/Dosis) oder wöchentlich s.c. (100 mg/kg/Dosis) injiziert wurde(> 30-Fache der menschlichen Exposition bei MRHD von 400 mg i.m.).

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Hypromellose (E 464)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (E 1521)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flaschen aus weißem HDPE (hochdichtem Polyethylen) verschlossen mit einem kindergesicherten

Verschluss aus Polypropylen mit einem Polyethylen-beschichteten Hitzesiegel. Jede Flasche enthält30 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/20/1481/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseite der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.