Prospect VISTIDE 75mg / ml concentrat pentru soluție injectabilă

Vistide 75 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml conţine cidofovir anhidru 75 mg. Fiecare flacon conţine cidofovir anhidru 375 mg/5 ml ca substanţă activă.

Fiecare flacon conţine aproximativ 2,5 mmol (sau 57 mg) sodiu per flacon (5 ml), intrând în compoziţia excipienţilor.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede.

Compoziţia este ajustată pentru a rezulta un pH de 7,4.

Vistide este indicat pentru tratamentul retinitei cu CMV la adulţi cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) şi fără disfuncţie renală. Vistide trebuie utilizat numai dacă alte medicamente nu sunt considerate adecvate.

Tratamentul trebuie prescris de un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor cu HIV.

Înainte de fiecare administrare a Vistide, trebuie investigate valorile creatininemiei şi proteinuria.

Vistide trebuie administrat împreunǎ cu probenecid oral şi soluţie salină intravenoasǎ, conform descrierii de mai jos (vezi pct. 4.4 pentru recomandări adecvate, iar pentru modalitatea de procurare de probenecid, pct. 6.6).

Tratamentul de inducţie. Doza recomandată de cidofovir este 5 mg/kg (administrat în perfuzie intravenoasă cu o viteză constantă timp de o oră), administrată o dată pe săptămână, timp de două săptămâni consecutive.

Tratamentul de întreţinere. Începând de la două săptămâni după finalizarea tratamentului de inducţie, doza de întreţinere recomandată de cidofovir este de 5 mg/kg (administrat în perfuzie intravenoasă cu o viteză constantă timp de o oră), administrată o dată la două săptămâni.

Întreruperea tratamentului de întreţinere cu cidofovir se va decide în conformitate cu recomandările locale privind abordarea clinică a pacienţilor infectaţi cu HIV.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Vistide în tratamentul bolii CMV la pacienţii cu vârste peste 60 de ani. Deoarece persoanele vârstnice au frecvent funcţie glomerulară redusă, trebuie acordată o atenţie specială evaluării funcţiei renale înainte şi în timpul administrării Vistide.

Insuficienţa renală [clearance-ul creatininei ≤ 55 ml/min sau proteinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl)] reprezintă o contraindicaţie pentru utilizarea Vistide (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

La pacienţii cu afectare hepatică nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Vistide, astfel încât trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Vistide la copii cu vârsta sub 18 ani. Nu există date disponibile. Vistide nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Se recomandă măsuri de precauţie adecvate, incluzând utilizarea echipamentului de siguranţă adecvat pentru prepararea, administrarea şi eliminarea Vistide. Prepararea soluţiei reconstituite de Vistide trebuie efectuată într-o hotă de siguranţă biologică, cu flux laminar. Persoana care prepară soluţia reconstituită trebuie să poarte mănuşi chirurgicale, ochelari de protecţie şi un halat de tip chirurgical, închis în faţă, cu manşete strânse. Dacă Vistide vine în contact cu tegumentele, acestea trebuie spălate şi clătite cu apă din abundenţă. (Vezi pct. 6.6.)

Vistide este destinat numai administrării sub formă de perfuzie intravenoasă. Doza, frecvenţa administrării şi viteza de perfuzie recomandate nu trebuie depăşite. Anterior administrării, Vistide trebuie diluat în 100 ml soluţie salină izotonă 0,9%. Întregul volum trebuie perfuzat pacientului, intravenos, cu o viteză constantă timp de o oră, utilizând o pompă standard de perfuzie. Pentru a minimaliza potenţialul de nefrotoxicitate, înaintea fiecărei perfuzii de Vistide trebuie administrate probenecid pe cale orală şi hidratare intravenoasă cu soluţie salină izotonă 0,9% (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţi.

Administrarea cidofovir este contraindicată la pacienţi care nu pot fi trataţi cu probenecid sau alte medicamente conţinând derivaţi sulfataţi (vezi pct. 4.4 Prevenirea nefrotoxicităţii).

Vistide este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Este contraindicată administrarea concomitentă de Vistide şi alte medicamente potenţial nefrotoxice (vezi pct. 4.4).

Este contraindicată injectarea directă intraoculară a Vistide; injectarea directă poate fi asociată cu scăderea semnificativă a presiunii intraoculare şi afectarea vederii.

Forma farmaceutică a Vistide este destinată numai administrării sub formă de perfuzie intravenoasă şi nu trebuie să fie administrată prin alte metode, incluzând injectarea intraoculară sau administrarea topică. Vistide trebuie administrat perfuzabil în vene cu un flux sangvin adecvat pentru a permite diluţia şi distribuţia rapidă.

Siguranţa şi eficacitatea Vistide nu au fost demonstrate pentru alte boli decât retinita cu CMV la adulţi cu SIDA.

Tratamentul cu Vistide nu trebuie iniţiat la pacienţii cu clearance-ul creatininei ≤ 55 ml/min sau proteinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), deoarece nu se cunosc dozele optime de inducţie şi de întreţinere pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. În astfel de cazuri, nu s-au stabilit eficacitatea şi siguranţa cidofovirului.

A fost demonstrat că hemodializa cu flux rapid reduce concentraţiile plasmatice de cidofovir cu aproximativ 75%. Fracţiunea din doză îndepărtată în timpul hemodializei este de 51,9 ± 11,0%.

Nefrotoxicitatea dependentă de doză este toxicitatea majoră care limitează doza de cidofovir administrată (vezi pct. 4.8). Siguranţa cidofovirului nu a fost evaluată la pacienţi care au fost trataţi cu alte substanţe cu potenţial nefrotoxic cunoscut (de exemplu: tenofovir, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, pentamidină intravenos, adefovir şi vancomicină).

Vistide nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin fumarat de tenofovir disoproxil, datorită riscului apariţiei sindromului Fanconi (vezi pct. 4.5).

Este recomandată întreruperea administrării medicamentelor potenţial nefrotoxice cu cel puţin 7 zile înainte de debutul tratamentului cu cidofovir.

Pacienţii trataţi cu 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg sau 10 mg/kg, fără administrare concomitentă de probenecid, au dezvoltat semne de afectare celulară tubulară proximală, incluzând glicozurie şi scăderea valorilor serice ale fosfatului, acidului uric şi bicarbonatului şi creşteri ale creatininei serice. Semnele de nefrotoxicitate au fost parţial reversibile, la unii pacienţi. Utilizarea concomitentă de probenecid este esenţială pentru reducerea nefrotoxicităţii pronunţate a cidofovirului, într-o măsură care permite o balanţă beneficiu/risc acceptabilă pentru tratamentul cu cidofovir.

Tratamentul trebuie însoţit de administrarea probenecidului pe cale orală şi de prehidratare salină intravenoasă adecvată (vezi pct. 6.6 pentru informaţii referitoare la obţinerea de probenecid) la fiecare doză de cidofovir. Toate studiile clinice de evaluare a eficacităţii clinice au fost efectuate folosindu-se probenecid concomitent cu cidofovir. Trebuie administrate 2 grame de probenecid cu 3 ore înaintea administrării cidofovirului şi un gram la 2 ore şi din nou la 8 ore după terminarea perfuziei cu durata de o oră (în total 4 grame). Pacienţii trebuie sfătuiţi să mănânce înainte de fiecare doză de probenecid, pentru a scădea riscul apariţiei de greaţă şi/sau vărsături asociate tratamentului cu probenecid. Poate fi necesară utilizarea de antiemetice.

Pentru pacienţii care dezvoltă reacţii alergice sau de hipersensibilitate la probenecid (de exemplu: erupţii cutanate tranzitorii, febră, frisoane şi anafilaxie) trebuie avută în vedere administrarea profilactică sau terapeutică de antihistaminice şi/sau paracetamol, după caz.

Administrarea cidofovirului este contraindicată la pacienţii care nu pot primi probenecid, datorită unei hipersensibilităţi semnificative clinic la substanţa activǎ, la medicament sau la alte medicamente conţinând derivaţi sulfataţi. Nu a fost studiată clinic utilizarea cidofovirului fără administrarea concomitentă a probenecidului. Nu se recomandă efectuarea unui program de desensibilizare la probenecid.

În plus faţă de probenecid, pacienţii trebuie să primească, în total, un litru de soluţie salină izotonă 0,9% intravenos imediat înaintea fiecărei perfuzii de cidofovir. Pacienţii care pot tolera încărcarea suplimentară cu lichide pot primi până la 2 litri de soluţie salină izotonă 0,9% intravenos la fiecare doză de cidofovir. Primul litru de soluţie salină izotonă 0,9% trebuie perfuzat pe durata de 1 oră imediat înaintea perfuziei de cidofovir, iar al doilea litru, dacă se administrează, va fi perfuzat pe durata a 1-3 ore începând simultan cu perfuzia de cidofovir sau imediat după perfuzia cu cidofovir.

Tratamentul cu cidofovir trebuie oprit şi este recomandată instituirea hidratării intravenoase dacă creatininemia creşte cu ≥ 44 μmol/l (≥ 0,5 mg/dl) sau în cazul instalării unei proteinurii persistente de ≥ 2+. La pacienţii cu proteinurie ≥ 2+ trebuie instituită hidratarea intravenoasă şi repetată testarea. În cazul în care consecutiv hidratării proteinuria de ≥ 2+ persistă, tratamentul cu cidofovir trebuie oprit.

Continuarea administrării de cidofovir la pacienţii cu proteinurie persistentă ≥ 2+ după hidratare intravenoasă poate conduce la evidenţierea afectării tubulare proximale, inclusiv glicozurie, scăderea valorilor serice ale fosfatului, acidului uric şi bicarbonatului, cu creşteri ale creatininemiei.

Este necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului în cazul unor modificări ale funcţiei renale. Nu a fost încă evaluată balanţa beneficiu/risc în cazul reintroducerii tratamentului cu cidofovir la pacienţii care au fost recuperaţi complet după toxicitate renală asociată tratamentului cu cidofovir.

Proteinuria pare să fie un indicator timpuriu şi sensibil pentru nefrotoxicitatea indusă de cidofovir. La pacienţii cărora li se administrează cidofovir trebuie evaluate valorile creatininemiei şi ale proteinuriei în probe prelevate în ultimele 24 de ore anterioare administrării fiecărei doze de cidofovir. De asemenea, trebuie efectuată numărătoarea diferenţiată a globulelor albe sanguine înainte de administrarea fiecărei doze de cidofovir (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cǎrora li se administrează cidofovir trebuie îndrumaţi sǎ urmeze un control oftalmologic la intervale regulate având în vedere posibila apariţie a uveitei/iritei sau hipotoniei oculare. În caz de uveită/irită, administrarea cidofovirului trebuie întreruptă, dacă nu se observă un răspuns la tratamentul cu corticosteroizi topici, dacă afecţiunea se agravează sau dacă irita/uveita reapare după un tratament reuşit.

Cidofovirul trebuie considerat un medicament cu potenţial carcinogen la om (vezi pct. 5.3).

Trebuie evaluată cu precauţie opţiunea de a administra cidofovir la pacienţii cu diabet zaharat, datorită riscului potenţial crescut de hipotonie oculară.

Pacienţii de sex masculin trebuie informaţi că cidofovirul a determinat scăderea greutăţii testiculelor şi hipospermie la animale. Deşi nu s-au observat în studiile clinice cu cidofovir, este posibil ca astfel de modificări să apară la oameni şi să determine infertilitate. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să folosească metode contraceptive de tip barieră în timpul tratamentului şi 3 luni după tratamentul cu cidofovir (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Trebuie continuate precauţiile corespunzătoare pentru prevenirea transmiterii HIV.

În cazul pacienţilor care urmează un regim alimentar hiposodat trebuie avut în vedere faptul că acest medicament conţine aproximativ 2,5 mmol (sau 57 mg) sodiu per flacon.

Există riscul ca tratamentul concomitent cu Vistide şi medicamente care conţin fumarat de tenofovir disoproxil să determine interacţiuni farmacodinamice şi să crească riscul apariţiei sindromului Fanconi (vezi pct. 4.4).

Probenecid creşte ASC pentru zidovudină. Pacienţii trataţi cu ambele medicamente trebuiesupravegheaţi îndeaproape pentru depistarea toxicităţii hematologice induse de zidovudină.

În cazul altor medicamente INRT administrate concomitent cu probenecid, trebuie consultate informaţiile de prescriere respective, pentru recomandări adecvate.

În studiile clinice, nu au fost investigate interacţiunile cidofovirului/probenecidului cu medicamente anti-HIV sau cu medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor virale cronice obişnuite în această populaţie, cum sunt hepatitele cu virus C (HVC) sau B (HVB).

Se ştie că probenecidul creşte expunerea sistemică a multor substanţe (de exemplu: paracetamol, aciclovir, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, acid aminosalicilic, barbiturice, benzodiazepine, bumetanidă, clofibrat, metotrexat, famotidină, furosemid, antiinflamatoare nesteroidiene, teofilină şi zidovudină).

De aceea, în cazul prescrierii concomitente de cidofovir/probenecid şi alte medicamente, este important ca medicul care face prescripţia să consulte versiunea curentă a Rezumatul Caracteristicilor

Produsului pentru probenecid (sau o sursă bibliografică adecvată), precum şi informaţiile referitoare la celelalte medicamente administrate concomitent; acest lucru este important pentru a obţine informaţii complete privind interacţiunile cu alte medicamente şi alte caracteristici ale medicamentelor.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi după tratamentul cu cidofovir. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de tip barieră în timpul tratamentului şi 3 luni după terminarea tratamentului cu cidofovir (vezi pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea cidofovirului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Vistide nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă cidofovirul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu cidofovir.

Nu s-au efectuat studii privind efectele cidofovirului asupra potenţialului fertil la bărbaţi sau femei.

Pacienţii de sex masculin trebuie informaţi că cidofovirul a determinat scăderea greutăţii testiculelor şi hipospermie la animale. Deşi nu s-au observat în studiile clinice cu cidofovir, este posibil ca astfel de modificări să apară la oameni şi să determine infertilitate.

Cidofovirul are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse, cum ar fi astenia, pot să apară în timpul tratamentului cu cidofovir. Medicul este sfătuit să discute cu pacientul acest aspect şi pe baza severităţii afecţiunii şi a gradului de toleranţă la medicament, să facă recomandările adecvate pentru fiecare caz.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate în studiile clinice sau raportate după punerea pe piaţă a medicamentului; reacţiile sunt enumerate folosind clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă a medicamentului sunt prezentate în italic.

Reacţii adverse posibil sau probabil determinate de cidofovir, observate în cursul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă a medicamentului

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Foarte frecvente neutropenie

Foarte frecvente cefalee

Frecvente irită, uveită, hipotonie oculară (vezi pct. 4.4)

Cu frecvenţă necunoscută diminuarea acuităţii auditive

Frecvente dispnee

Foarte frecvente greaţă, vărsături

Frecvente diaree

Cu frecvenţă necunoscută pancreatită

Foarte frecvente alopecie, erupţii cutanate tranzitorii

Foarte frecvente proteinurie, creşterea creatininemiei (vezi pct. 4.4)

Frecvente insuficienţă renală

Mai puţin frecvente sindrom Fanconi dobândit

Foarte frecvente astenie, febră

Frecvente frisoane

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate cazuri de insuficienţă renală (plus evenimente posibil determinate de insuficienţa renală, cum sunt creşterea creatininemiei, proteinuria, glicozuria), iar unele dintre acestea au fost fatale. De asemenea, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută după numai una sau două doze de cidofovir.

În cazul apariţiei glicozuriei, a proteinuriei/aminoaciduriei, a hipouricemiei, a hipofosfatemiei şi/sau a hipopotasemiei, trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei unui sindrom Fanconi determinat de cidofovir.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse posibil sau probabil determinate de probenecid, observate în cursul studiilor clinice:

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse

Frecvente cefalee

Foarte frecvente greaţă, vărsături

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitorii

Foarte frecvente febră

Frecvente astenie, frisoane

În plus, probenecidul poate determina şi alte reacţii adverse, inclusiv anorexie, durere gingivală, eritem facial, alopecie, ameţeli, anemie şi polakiurie. Au fost observate reacţii de hipersensibilitate, manifestate prin dermatită, prurit, urticarie şi, rar, reacţie anafilactică şi sindrom Stevens-Johnson. Au fost raportate leucopenie, necroză hepatică, sindrom nefrotic şi anemie aplastică. Au fost observate cazuri de anemie hemolitică, posibil în asociere cu deficitul de G6PD. De aceea, în cazul prescrierii concomitente de probenecid şi cidofovir, este important ca medicul să consulte versiunea curentă a

RCP (sau o sursă bibliografică adecvată) pentru probenecid, pentru a obţine informaţii complete privind siguranţa şi alte caracteristici ale acestui medicament.

Au fost raportate două cazuri de supradozaj cu cidofovir. În ambele cazuri, supradozajul a apărut în timpul primei doze de inducţie şi nu a fost administrat tratament suplimentar cu cidofovir. Unui pacient i s-a administrat o singură doză de 16,4 mg/kg şi unui alt pacient i s-a administrat o singură doză de 17,3 mg/kg. Amândoi pacienţii erau spitalizaţi şi primiseră probenecid oral profilactic şi hidratare prealabilă intensă timp de 3 până la 7 zile. Unul dintre aceşti pacienţi a prezentat o modificare tranzitorie minoră a funcţiei renale, iar celălalt nu a prezentat nici o modificare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, nucleozide şi nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptază, codul ATC: J05AB12.

Cidofovirul este un analog citidinic cu activitate in vitro şi in vivo împotriva citomegalovirusului uman (CMVU). Tulpinile CMVU rezistente la ganciclovir pot fi sensibile la cidofovir.

Cidofovirul suprimă replicarea CMVU prin inhibarea selectivă a sintezei ADN-ului viral. Datele biochimice susţin inhibarea selectivă a ADN-polimerazelor HSV-1, HSV-2 şi CMVU de către difosfatul de cidofovir, metabolitul activ intracelular al cidofovirului.

Difosfatul de cidofovir inhibă aceste polimeraze virale la concentraţii care sunt de 8 până la 600 de ori mai mici decât cele necesare pentru a inhiba ADN-polimerazele alfa, beta şi gama din celulele umane.

Consecutiv încorporării cidofovirului în ADN-ul viral rezultă o reducere a ratei de sinteză a ADN-ului viral.

Cidofovirul intră în celule prin endocitoză de fază fluidă şi este fosforilat la monofosfat de cidofovir şi, ulterior, la difosfat de cidofovir. Efectele antivirale prelungite ale cidofovirului sunt legate de timpii de înjumătăţire ai propriilor metaboliţi; difosfatul de cidofovir persistă în interiorul celulelor, având un timp de înjumătăţire de 17-65 de ore şi un compus cidofovir fosfat-colinic are un timp de înjumătăţire de 87 de ore.

Cidofovirul este activ in vitro împotriva CMVU, care face parte din familia herpesviridae. Activitatea antivirală este observată la concentraţii semnificativ mai mici decât cele care determină moartea celulară.

Sensibilitatea in vitro la cidofovir este prezentată în tabelul următor:

Inhibarea de către cidofovir a multiplicării virale în culturile celulare

Virus IÎ50 (µM) tulpini sălbatice de CMV 0,7 (± 0,6) tulpini de CMV rezistente la ganciclovir 7,5 (± 4,3) tulpini de CMV rezistente la foscarnet 0,59 (± 0,07)

Activitatea in vivo împotriva CMVU a fost confirmată prin studii clinice controlate utilizând cidofovir în tratamentul retinitei CMV la pacienţii cu SIDA, care au demonstrat o încetinire, semnificativă statistic, a progresiei retinitei CMV la pacienţii trataţi cu cidofovir, comparativ cu pacienţii din grupul de control. În cele două studii de eficacitate (studiile GS-93-106 şi GS-93-105), timpul median până la progresia retinitei a fost de 120 de zile, respectiv, nu a fost atins, în cazul pacienţilor trataţi, comparativ cu 22 de zile, şi, respectiv, cu 21 de zile, în cazul pacienţilor netrataţi (tratament întârziat).

În studiul GS-93-107 efectuat la pacienţi care au prezentat recădere după tratamentul cu alte medicamente, timpul median până la progresia retinitei a fost de 115 zile.

Consecutiv selecţiei in vitro de izolate CMVU rezistente la ganciclovir, a fost observată rezistenţă încrucişată între ganciclovir şi cidofovir la mutaţiile selectate la ganciclovir în gena pentru

ADN-polimeraza CMVU, dar nu la cele din gena UL97. Nu s-a observat rezistenţă încrucişată între foscarnet şi cidofovir pentru mutanţii selectaţi la foscarnet. Mutanţii selectaţi la cidofovir prezentau o mutaţie a genei ADN-polimerazei şi demonstrau rezistenţă încrucişată la ganciclovir, dar au fost sensibili la foscarnet.

Principala cale de eliminare a cidofovirului este excreţia renală a medicamentului nemodificat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. La pacienţii cu funcţie renală normală, 80-100% din doza administrată intravenos a fost regăsită în urină după 24 de ore sub formă de cidofovir nemodificat. Nu au fost detectaţi metaboliţi ai cidofovirului în plasma sau urina pacienţilor.

La finalul perfuziei de o oră cu cidofovir 5 mg/kg administrat concomitent cu probenecid pe cale orală, concentraţia serică medie (± DS) a cidofovirului a fost de 19,6 (± 7,18) µg/ml. Valorile medii ale clearance-ului plasmatic total, volumului de distribuţie la starea de echilibru şi ale timpului final de înjumătăţire prin eliminare au fost 138 (± 36) ml/oră/kg, 388 (± 125) ml/kg, respectiv 2,2 (± 0,5) ore.

S-a demonstrat o cinetică independentă de doză prin administrarea unei singure doze de cidofovir între 3 şi 7,5 mg/kg.

In vitro, legarea de proteinele plasmatice sau serice a cidofovirului a fost de 10% sau mai puţin la o concentraţie a cidofovirului cuprinsă între 0,25-25 µg/ml.

Studiile preclinice pe animale au demonstrat că nefrotoxicitatea este principalul efect toxic limitativ al dozei de cidofovir. Dovada efectului nefroprotector al probenecidului a fost evidenţiată printr-un studiu cu durata de 52 de săptămâni la maimuţe cinomolgus cărora li s-a administrat cidofovir 2,5 mg/kg o dată pe săptămână intravenos cu 1 g probenecid pe cale orală.

Într-un studiu cu durata de 26 de săptămâni pentru evaluarea toxicităţii la administrarea intravenoasă, a fost observată o creştere semnificativă a incidenţei adenocarcinoamelor mamare la femelele de şobolan şi a carcinoamelor glandelor Zymbal la femelele şi masculii de şobolan, la concentraţii plasmatice subterapeutice de cidofovir. Într-un alt studiu, administrarea unei injecţii subcutanate de cidofovir o dată pe săptămână, timp de 19 săptămâni consecutive, a determinat adenocarcinoame mamare la femele de şobolan la doze de 0,6 mg/kg şi săptămână. În ambele studii, tumorile au fost observate în decurs de 3 luni de la administrare. Nu au fost observate tumori la maimuţele cinomolgus cărora li s-a administrat cidofovir intravenos o dată pe săptămână, timp de 52 de săptămâni, în doze de până la 2,5 mg/kg şi săptămână.

Studiile au arătat că cidofovirul este clastogen in vitro la 100 µg/ml şi este embriotoxic la şobolani şi iepuri.

Nu a fost evidenţiat un răspuns mutagen indus de cidofovir la doze de până la 5 mg/placă, în prezenţa şi absenţa activării metabolice prin fracţia S-9 din ficat de şobolan, în studii microbiene cu Salmonella typhimurium pentru substituţii cu perechi de baze sau mutaţii de secvenţe de nucleotide (Ames) şi cu

Escherichia coli pentru mutaţii inverse.

O creştere a formării de eritrocite micronucleate policromatice a fost observată in vivo la şoareci cărora li s-a administrat intraperitoneal o doză mare, toxică, de cidofovir (≥ 2000 mg/kg).

In vitro, cidofovirul a indus aberaţii cromozomiale în limfocitele umane din sângele periferic fără activare metabolică (fracţia S-9). Pentru cele 4 niveluri de cidofovir testate (între 12,5 şi 100 µg/ml), procentul de metafaze eronate şi numărul de aberaţii pe celulă a crescut în funcţie de concentraţie.

Pacienţii de sex masculin trebuie informaţi că cidofovirul a determinat scăderea greutăţii testiculelor şi hipospermie la animale. Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi a reproducerii generale la masculii de şobolan, consecutiv injecţiilor intravenoase unice săptămânale de cidofovir timp de 13 săptămâni consecutive, în doze de până la 15 mg/kg şi săptămână. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat intravenos câte o doză săptămânală mai mare sau egală cu 1,2 mg/kg şi săptămână, timp de până la 6 săptămâni anterior împerecherii şi 2 săptămâni după împerechere, au avut un număr redus de pui per sarcină, precum şi un număr scăzut de pui vii per sarcină, cu creşterea resorbţiilor timpurii per sarcină. În studiile de dezvoltare peri- şi post-natală în care femelele de şobolan au primit injecţii subcutanate de cidofovir o dată pe zi la doze de până la 1,0 mg/kg şi zi, începând cu ziua 7 de gestaţie până în ziua 21 postpartum (aproximativ 5 săptămâni), nu au fost observate reacţii adverse asupra viabilităţii, creşterii, comportamentului, maturării sexuale şi capacităţii reproductive a puilor. Administrarea zilnică intravenoasă a cidofovirului în timpul perioadei de organogeneză a condus la reducerea greutăţii corporale a feţilor atunci când cidofovirul a fost administrat la femele gestante de şobolan în doză de 1,5 mg/kg şi zi şi la femelele gestante de iepure în doze de 1,0 mg/kg şi zi. La iepuri au apărut anomalii congenitale externe, scheletice şi ale ţesuturilor moi, cu o incidenţă semnificativ crescută, la doze de 1,0 mg/kg şi zi, doză care a fost, de asemenea, toxică pentru mamă. Dozele la care nu a fost observată embriotoxicitate au fost de 0,5 mg/kg şi zi la şobolani şi de 0,25 mg/kg şi zi la iepuri.

Hidroxid de sodiu

Acid clorhidric

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau diluanţi, cu excepţia celor menţionaţi la pct. 6.6.

3 ani.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată până la 24 de ore, la 2-8°C, atunci când diluarea s-a efectuat în condiţii controlate şi validate de asepsie. Nu se recomandă păstrarea mai mult de 24 de ore sau congelarea. Înainte de utilizare, soluţiile păstrate la frigider trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A nu se păstra la frigider sau congela.

Pentru condiţiile de pǎstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă conţinând un volum nominal de umplere de 5 ml. Componentele recipientului şi ale sistemului de închidere a recipientului includ: flacoane de tip I din sticlă transparentă din borosilicat, dop din butil de culoare gri cu faţa din teflon şi capsă din aluminium cu un capac din plastic pentru sigilare, tip “flip off”. Fiecare cutie conţine un flacon de 5 ml.

Vistide este disponibil în flacoane de unică utilizare. Flacoanele folosite parţial trebuie aruncate.

Flacoanele de Vistide trebuie inspectate vizual înaintea administrării, pentru decelarea oricăror particule sau modificări de culoare.

Doza corespunzătoare de Vistide se transferă cu o seringă, în condiţii aseptice, din flacon într-o pungă de perfuzie conţinând 100 ml de soluţie salină izotonă 0,9% şi se amestecă viguros. Întregul volum trebuie perfuzat pacientului, intravenos, cu o viteză constantă timp de o oră, utilizând o pompă standard de perfuzie. Vistide trebuie administrat de personalul medical specializat în îngrijirea pacienţilor cu SIDA.

Stabilitatea chimică şi fizică a Vistide amestecat cu soluţie salină izotonă a fost demonstrată în flacoane din sticlă, în pungi de perfuzie din policlorură de vinil (PVC) sau copolimer etilen/propilen şi în perfuzoare intravenoase din PVC. Alte tipuri de perfuzoare şi seturi de perfuzie intravenoasă nu au fost testate.

Nu au fost evaluate compatibilităţile cu soluţia Ringer, Ringer lactat sau soluţii perfuzabile bacteriostatice.

Se recomandă măsuri de precauţie adecvate, incluzând utilizarea echipamentului de siguranţă adecvat pentru prepararea, administrarea şi eliminarea Vistide. Prepararea soluţiei reconstituite de Vistide trebuie efectuată într-o hotă de siguranţă biologică, cu flux laminar. Persoana care prepară soluţia reconstituită trebuie să poarte mănuşi chirurgicale, ochelari de protecţie şi un halat de tip chirurgical, închis în faţă, cu manşete strânse. Dacă Vistide vine în contact cu tegumentele, acestea trebuie spălate şi clătite cu apă din abundenţă. Cantitatea în plus de Vistide şi toate celelalte materiale utilizate în prepararea amestecului şi administrare trebuie aruncate într-un container fără scurgeri, care elimină posibilitatea înţepării. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Probenecidul nu este furnizat cu Vistide şi trebuie procurat de la deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă pentru probenecid. Însă, dacă întâmpinaţi dificultăţi în procurarea probenecidului, trebuie să contactaţi, pentru informaţii, reprezentantul local al Deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă pentru Vistide (vedeţi şi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Marea Britanie

EU/1/97/037/001

Data primei autorizǎri: 23 Aprilie 1997

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 Aprilie 2007

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.