VISTIDE 75mg / ml konzentrat zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Vistide 75 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein ml enthält 75 mg wasserfreies Cidofovir. Eine Durchstechflasche enthält 375 mg/5 mlwasserfreies Cidofovir als Wirkstoff.

Als einen der sonstigen Bestandteile enthält jede Durchstechflasche (5 ml) etwa 2,5 mmol (oder57 mg) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare Lösung.

Die Lösung ist auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt.

Vistide wird zur Behandlung der Cytomegalie-Retinitis (CMV-Retinitis) bei Erwachsenen miterworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) und ohne renale Dysfunktion angewendet. Vistide darfnur angewendet werden, wenn andere Substanzen als ungeeignet erscheinen.

Die Therapie muss von einem Arzt verschrieben werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist.

Vor jeder Verabreichung von Vistide müssen Serumkreatininspiegel und die Proteinkonzentration im

Urin bestimmt werden. Vistide muss wie unten beschrieben zusammen mit oralem Probenecid undintravenöser Kochsalzlösung verabreicht werden (siehe entsprechende Empfehlungen im Abschnitt 4.4und unter Abschnitt 6.6 für Informationen zur Beschaffung von Probenecid).

Initialbehandlung: Die empfohlene Cidofovir-Dosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wirdüber zwei Wochen in Folge jeweils einmal pro Woche verabreicht.

Erhaltungstherapie: Beginnend zwei Wochen nach beendeter Initialbehandlung, beträgt dieempfohlene Erhaltungsdosis von Cidofovir 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion übereinen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird einmal alle zwei

Wochen verabreicht.

Wird während der Erhaltungstherapie die Cidofovir-Behandlung vorübergehend unterbrochen, mussdies in Übereinstimmung mit den lokalen Empfehlungen zur Behandlung von HIV-infizierten

Patienten erfolgen.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vistide bei der Behandlung der CMV-Erkrankung bei

Patienten über 60 Jahren sind nicht ausreichend untersucht. Da ältere Patienten häufig eine verringerte

Glomerulumfunktion aufweisen, muss vor und während der Behandlung mit Vistide der Kontrolle der

Nierenfunktion besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder ≥ 2+ Proteinurie (≥ 100 mg/dl)] gilt als

Kontraindikation für die Anwendung von Vistide (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vistide bei Patienten mit Lebererkrankungen sind nichtausreichend untersucht. Daher sollte es bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vistide bei Kindern unter 18 Jahren ist nichtnachgewiesen. Es liegen keine Studien vor. Vistide wird nicht empfohlen für die Anwendung bei

Kindern unter 18 Jahren.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung/vor der Anwendung des Arzneimittels:

Es werden angemessene Vorsichtsmaßnahmen empfohlen, zu denen die Verwendung von geeigneten

Sicherheitsausrüstungen für die Zubereitung, Verabreichung und Entsorgung von Vistide gehören. Die

Zubereitung der gebrauchsfertigen Vistide-Lösung muss in einer Laminar-Flow-Box vorgenommenwerden. Personal, das die gebrauchsfertige Lösung zubereitet, muss chirurgische Handschuhe,

Schutzbrillen und vorne geschlossene chirurgische Kittel mit anliegenden Manschetten tragen. Fallsdie Haut mit Vistide in Kontakt kommt, ist sie zu waschen und gründlich mit Wasser zu spülen. (Siehe

Abschnitt 6.6.)

Vistide ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Die empfohlene Dosis, Anwendungshäufigkeitoder Infusionsgeschwindigkeit darf nicht überschritten werden. Vistide muss vor der Verabreichungmit 100 Millilitern einer 0,9%igen (physiologischen) Kochsalzlösung verdünnt werden. Das gesamte

Volumen wird bei einer konstanten Infusionsgeschwindigkeit mit einer Standard-Infusionspumpe übereinen Zeitraum von einer Stunde dem Patienten intravenös infundiert. Um das Risiko einerpotenziellen Nephrotoxizität zu minimieren, muss mit jeder Vistide Infusion Probenecid oralverabreicht und intravenös eine Vorhydratisierung mit Kochsalzlösung vorgenommen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bei Patienten, denen Probenecid oder andere Arzneimittel auf Sulfonamid-Basis nicht gegeben werdenkönnen, ist die Anwendung von Cidofovir kontraindiziert (siehe in Abschnitt 4.4 'Vermeidung der

Nephrotoxizität“).

Vistide ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Verabreichung von Vistide und anderen potenziell nephrotoxischen Wirkstoffen istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Eine direkte intraokulare Injektion von Vistide ist kontraindiziert; eine direkte Injektion kann miteinem signifikanten Absinken des intraokularen Drucks und mit Sehbeeinträchtigungen verbundensein.

Vistide ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt und darf nicht auf andere Weise, einschließlichintraokularer Injektion oder topischer Anwendung, verabreicht werden. Vistide darf nur in Venen mitentsprechendem Blutfluss infundiert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zuermöglichen.

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vistide bei anderen Erkrankungen als der CMV-Retinitis bei

Erwachsenen mit AIDS sind nicht belegt.

Niereninsuffizienz/Hämodialyse

Eine Vistide-Therapie darf bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 55 ml/min oder≥ 2+ Proteinurie (≥ 100 mg/dl) nicht durchgeführt werden, da die optimalen Initial- und

Erhaltungsdosen für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz nicht bekannt sind. Indiesen Fällen sind die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Cidofovir nicht nachgewiesen.

Es konnte gezeigt werden, dass eine High-flux-Hämodialyse den Serumspiegel von Cidofovir um etwa75% verringert. Der Anteil einer Dosis, der durch Hämodialyse eliminiert wird, beläuft sich auf 51,9%(± 11,0%).

Nephrotoxizität

Die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Cidofovir ist seine dosisabhängige Nephrotoxizität(siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die andere, bekanntermaßen potenziell nephrotoxische Wirkstoffeerhalten (z. B. Tenofovir, Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Pentamidin i. v., Adefovir und

Vancomycin), wurde die Unbedenklichkeit von Cidofovir nicht untersucht.

Vistide darf wegen des Risikos eines Fanconi-Syndroms nicht zusammen mit Arzneimitteln, die

Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, andere potenziell nephrotoxische Wirkstoffe mindestens 7 Tage vor der

Anwendung von Cidofovir abzusetzen.

Bei Patienten, die ohne eine Begleittherapie mit Probenecid mit 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg oder 10 mg/kg

Cidofovir behandelt wurden, entwickelten sich Anzeichen einer Schädigung proximaler Tubuluszellenmit Glukosurie, Verringerung des Serumphosphats, der Harnsäure und des Bicarbonats und Erhöhungdes Serumkreatininwerts. Bei einigen Patienten waren die Anzeichen für Nephrotoxizität teilweisereversibel. Eine begleitende Gabe von Probenecid ist notwendig, um die ausgeprägte Nephrotoxizitätvon Cidofovir so weit zu vermindern, dass es zu einem vertretbaren Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der

Behandlung mit Cidofovir kommt.

Vermeidung der Nephrotoxizität

Jede Cidofovir-Gabe muss von oral angewendetem Probenecid und einer entsprechenden intravenösen

Vorhydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung begleitet werden (siehe Abschnitt 6.6 für

Informationen darüber, wie man Probenecid erhält). Alle klinischen Studien zum

Wirksamkeitsnachweis wurden unter gleichzeitiger Gabe von Probenecid und Cidofovir durchgeführt.

Zwei Gramm Probenecid müssen 3 Stunden vor der Cidofovir-Dosis, ein Gramm 2 Stunden und einweiteres Gramm 8 Stunden nach Beendigung der einstündigen Cidofovir-Infusion eingenommenwerden (insgesamt 4 Gramm Probenecid). Um das mögliche Auftreten von Übelkeit und/oder

Erbrechen in Verbindung mit der Anwendung von Probenecid zu verringern, sollten Patienten dazuangehalten werden, vor jeder Probenecid-Dosis etwas zu essen. Die Anwendung eines Antiemetikumskann erforderlich sein.

Bei Patienten, die Symptome einer Allergie oder Überempfindlichkeit auf Probenecid zeigen (z. B.

Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Anaphylaxie), muss die prophylaktische oder therapeutische

Gabe eines geeigneten Antihistaminikums und/oder von Paracetamol in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die aufgrund einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeit gegenüber dem

Wirkstoff, dem Arzneimittel oder gegenüber anderen Arzneimitteln auf Sulfonamidbasis kein

Probenecid einnehmen können, ist die Anwendung von Cidofovir kontraindiziert. Eine Anwendungvon Cidofovir ohne gleichzeitige Gabe von Probenecid wurde klinisch nicht untersucht. Eine

Desensibilisierung gegen Probenecid wird nicht empfohlen.

Zusätzlich zu Probenecid müssen Patienten unmittelbar vor jeder Cidofovir-Infusion insgesamt einen

Liter einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung intravenös erhalten. Patienten, die einezusätzliche Flüssigkeitsbelastung tolerieren, können mit jeder Cidofovir-Dosis insgesamt bis zu zwei

Liter einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung erhalten. Der erste Liter Kochsalzlösung mussüber einen Zeitraum von 1 Stunde unmittelbar vor der Cidofovir-Infusion verabreicht werden. Fallsein zweiter Liter verabreicht wird, muss er gleichzeitig beginnend mit der Cidofovir-Infusion, übereinen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden, oder unmittelbar im Anschluss daran verabreicht werden.

Wenn das Serumkreatinin um ≥ 44 µmol/l (≥ 0,5 mg/dl) ansteigt oder wenn sich eine persistierende

Proteinurie ≥ 2+ entwickelt, muss die Cidofovir-Therapie abgebrochen werden; eine intravenöse

Hydratisierung wird angeraten. Bei Patienten mit Proteinurie ≥ 2+ muss eine intravenöse Hydratationdurchgeführt und der Test wiederholt werden. Wenn nach erfolgter Hydratation weiterhin eine

Proteinurie ≥ 2+ besteht, muss die Behandlung mit VISITDE abgebrochen werden. Die Fortsetzungder Therapie mit Cidofovir bei Patienten mit persistierender Proteinurie ≥ 2+ nach intravenöser

Hydratation kann zu weiteren Anzeichen einer proximalen Tubulusschädigung einschließlich

Glukosurie, Absinken von Serumphosphat, Harnsäure und Bicarbonat, sowie Ansteigen von

Serumkreatinin führen.

Bei Veränderungen der Nierenfunktion muss die Behandlung ausgesetzt, und möglicherweise sogarabgebrochen werden. Für die Patienten, die sich vollständig von der durch Cidofovir ausgelösten

Nephrotoxizität erholt haben, liegt noch keine Nutzen-Risiko-Bewertung für eine Wiederaufnahme der

Behandlung mit Cidofovir vor.

Überwachung der Patienten

Proteinurie scheint ein frühzeitiger und empfindlicher Indikator für eine durch Cidofovirhervorgerufene Nephrotoxizität zu sein. Die Serumkreatinin- und Proteinkonzentration im Urinmüssen aus Proben ermittelt werden, die innerhalb von 24 Stunden vor jeder Verabreichung einer

Cidofovir-Dosis entnommen werden. Weiterhin muss vor jeder Cidofovir-Dosis das

Differenzialblutbild untersucht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Unerwünschte Wirkungen am Auge

Patienten, die Cidofovir erhalten, muss geraten werden, regelmäßige ophthalmologische

Nachuntersuchungen im Hinblick auf ein mögliches Auftreten von Uveitis/Iritis und okularer

Hypotonie durchführen zu lassen. Bei Auftreten von Uveitis/Iritis muss Cidofovir abgesetzt werden,wenn die Erkrankung nicht auf die Behandlung mit einem topisch angewendeten Corticosteroidanspricht, der Zustand sich verschlechtert oder wenn eine Iritis/Uveitis erneut nach erfolgreicher

Behandlung auftritt.

Cidofovir muss als potenzielles Karzinogen für den Menschen angesehen werden (siehe

Abschnitt 5.3).

Cidofovir darf bei Patienten mit Diabetes mellitus wegen des möglicherweise erhöhten Risikos einerokularen Hypotonie nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine

Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Obgleich derartige Änderungenin klinischen Studien von Cidofovir nicht beobachtet wurden, könnten sie bei Menschen auftreten undzur Unfruchtbarkeit führen. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, während und bis3 Monate nach der Behandlung mit Cidofovir Barrieremethoden zur Verhütung anzuwenden (siehe

Abschnitte 4.6 und 5.3).

Es müssen weiterhin geeignete Schutzmaßnahmen ergriffen werden, um eine Übertragung des

HI-Virus zu verhindern.

Dieses Arzneimittel enthält etwa 2,5 mmol (oder 57 mg) Natrium pro Durchstechflasche, was bei

Patienten, die eine kontrollierte kochsalz-(natrium)arme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werdensollte.

Es besteht das Risiko, dass die gleichzeitige Behandlung mit Vistide und anderen Arzneimitteln, die

Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, zu einer pharmakodynamischen Wechselwirkung führen unddas Risiko eines Fanconi-Syndroms erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin. Patienten, die beide Wirkstoffe erhalten, müssenhinsichtlich Zidovudin-induzierter Hämotoxizität engmaschig überwacht werden.

Für andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI), die zusammen mit Probenecidangewendet werden, muss wegen den entsprechenden Anwendungshinweisen auf deren

Produktinformationen verwiesen werden.

Wechselwirkungen von Cidofovir/Probenecid mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln oder

Arzneimitteln, die bei dieser Patientenpopulation zur Therapie der üblichen, chronischen viralen

Infektionen (z. B. Hepatitis B und C) eingesetzt werden, wurden in klinischen Studien nichtuntersucht.

Probenecid erhöht bekannterweise die Exposition vieler Substanzen, z. B. von Paracetamol, Aciclovir,

ACE-Hemmern, Aminosalicylsäure, Barbituraten, Benzodiazepinen, Bumetanid, Clofibrat,

Methotrexat, Famotidin, Furosemid, NSAR, Theophylin und Zidovudin.

Daher ist es für den verschreibenden Arzt wichtig, dass er sich, wenn er Cidofovir/Probenecidzusammen mit anderen Wirkstoffen einsetzt, in der aktuellen Fachinformation von Probenecid (odereinem geeigneten Arzneimittelverzeichnis) und der jeweiligen Verschreibungsinformation der

Komedikation ausführlich über deren Wechselwirkungen und sonstigen Eigenschaften informiert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und nach der Behandlung mit Cidofovir einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden,während und bis 3 Monate nach der Behandlung mit Cidofovir Barrieremethoden zur Verhütunganzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Cidofovir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Vistide während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, dienicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Cidofovir unterbrochen werden.

Es liegen keine Studien von Cidofovir zur Fertilität von Männern und Frauen vor. Männliche

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine Gewichtsreduzierung der

Hoden und eine Hypospermie verursachte. Obgleich derartige Änderungen in klinischen Studien von

Cidofovir nicht beobachtet wurden, könnten sie bei Menschen auftreten und zur Unfruchtbarkeitführen.

Cidofovir hat vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Unter der Cidofovir-Therapie kann als Nebenwirkung eine Asthenieauftreten. Der Arzt soll den Patienten darauf hinweisen und unter Berücksichtigung der

Krankheitssituation und der Unbedenklichkeit des Arzneimittels individuelle Empfehlungen geben.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien oder von Meldungen nach der

Markteinführung nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den

Häufigkeitsangaben werden die folgenden Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) oder Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Meldungen nach der Markteinführungsind kursiv dargestellt.

Tabelle 1: Mögliche oder wahrscheinliche Nebenwirkungen von Cidofovir aus klinischen

Studien und von Meldungen nach der Markteinführung

Organsystem Nebenwirkung

Sehr häufig Neutropenie

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Iritis, Uveitis, erniedrigter Augeninnendruck(siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufigkeit nicht bekannt Hörstörungen

Häufig Dyspnoe

Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen

Häufig Diarrhoe

Häufigkeit nicht bekannt Pankreatitis

Sehr häufig Alopezie, Ausschlag

Sehr häufig Proteinurie, Kreatinin-Anstieg (siehe

Abschnitt 4.4)

Häufig Nierenversagen,

Gelegentlich Erworbenes Fanconi-Syndrom

Sehr häufig Asthenie, Fieber

Häufig Schüttelfrost

Es liegen Meldungen nach der Markteinführung über Fälle von Nierenversagen (und zusätzlichen

Ereignissen, die möglicherweise durch Nierenversagen hervorgerufen wurden, wie z. B. Kreatinin-

Anstieg, Proteinurie, Glykosurie) vor, von denen einige tödlich verliefen. Fälle von akutem

Nierenversagen nach nur ein oder zwei Dosen Cidofovir wurden berichtet.

Beim Auftreten einer Glykosurie, Proteinurie/Aminoacidurie, Hypourikämie, Hypophosphatämieund/oder einer Hypokaliämie sollte ein durch Cidofovir ausgelöstes Fanconi-Syndrom in Erwägunggezogen werden.

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien aufgelistet, die möglicherweise oderwahrscheinlich mit Probenecid zusammenhängen.

Tabelle 2: Mögliche oder wahrscheinliche Nebenwirkungen von Probenecid aus klinischen

Studien

Organsystem Nebenwirkung

Häufig Kopfschmerzen

Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen

Sehr häufig Ausschlag

Sehr häufig Fieber

Häufig Asthenie, Schüttelfrost

Darüber hinaus kann Probenecid andere Nebenwirkungen auslösen, einschließlich Anorexie,

Zahnfleischschmerzen, Hautrötung mit Hitzegefühl, Haarausfall, Benommenheit, Anämie und

Pollakisurie. Es traten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Dermatitis, Juckreiz, Nesselfieber undselten Anaphylaxie und Stevens-Johnson-Syndrom auf. Leukopenie, Lebernekrosen, nephrotisches

Syndrom und aplastische Anämie wurden berichtet. Eine hämolytische Anämie trat ebenfalls auf, diemöglicherweise mit einem G6DP-Mangel assoziiert ist. Daher ist es für den verschreibenden Arztwichtig, dass er sich, wenn er Probenecid zusammen mit Cidofovir verschreibt, in der aktuellen

Fachinformation von Probenecid (oder einem geeigneten Arzneimittelverzeichnis) ausführlich überdessen Unbedenklichkeitsprofil und sonstige Eigenschaften informiert.

Es wurden zwei Fälle von Überdosierungen mit Cidofovir berichtet. In beiden Fällen trat die

Überdosierung während der Initialdosis auf, die Cidofovir-Therapie wurde nicht fortgeführt. Ein

Patient erhielt eine Einzeldosis von 16,4 mg/kg, der andere Patient erhielt eine Einzeldosis von17,3 mg/kg. Beide Patienten wurden stationär aufgenommen und erhielten zur Prophylaxe orales

Probenecid, außerdem wurde über einen Zeitraum von 3 bis 7 Tagen eine intensive Hydratisierungdurchgeführt. Bei einem dieser Patienten trat eine geringfügige vorübergehende Veränderung der

Nierenfunktion auf, wogegen der andere Patient keine derartige Veränderung hatte (siehe

Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Nukleoside und

Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AB12

Cidofovir ist ein Cytidin-Analogon mit In-vitro- und In-vivo-Aktivität gegen das humane

Cytomegalievirus (HCMV). HCMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können trotzdemgegenüber Cidofovir immer noch empfindlich sein.

Cidofovir unterdrückt die HCMV-Replikation durch selektive Hemmung der viralen DNA-Synthese.

Biochemische Daten weisen auf eine selektive Hemmung von HSV-1, HSV-2 und

HCMV-DNA-Polymerasen durch Cidofovir-Diphosphat, den aktiven intrazellulären Metaboliten von

Cidofovir, hin.

Cidofovir-Diphosphat hemmt die viralen Polymerasen bei Konzentrationen, die 8- bis 600-malniedriger sind als diejenigen, die zur Hemmung der humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γbenötigt werden. Durch den Einbau von Cidofovir in virale DNA erfolgt eine Reduzierung der viralen

DNA-Syntheserate.

Cidofovir dringt mittels Endozytose (Flüssigphase) in die Zellen ein und wird zu Cidofovir-

Monophosphat und anschließend zu Cidofovir-Diphosphat phosphoryliert. Die lang anhaltendeantivirale Wirkung von Cidofovir ist auf die Halbwertszeit seiner Metaboliten zurückzuführen; die

Halbwertszeit von Cidofovir-Diphosphat in der Zelle beträgt 17 bis 65 Stunden und eine

Cidofovir-Phosphat-Cholin-Verbindung hat eine Halbwertszeit von 87 Stunden.

In vitro ist Cidofovir aktiv gegen HCMV, ein Mitglied der Herpesviridae-Familie. Eine antivirale

Aktivität wird bei Konzentrationen festgestellt, die erheblich unter denen liegen, die zum Zelltodführen.

Die In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir wird in Tabelle 3 dargestellt:

Tabelle 3: Hemmung der Virusvermehrung durch Cidofovir in Zellkulturen

Hemmung der Virusvermehrung durch

Cidofovir in Zellkulturen

Virus IC50 (μM)

Wildtyp-CMV-Isolate 0,7 (± 0,6)

Ganciclovir-resistente CMV- 7,5 (± 4,3)

Isolate

Foscarnet-resistente CMV- 0,59 (± 0,07)

Isolate

Die In-vivo-Aktivität gegen HCMV wurde durch kontrollierte klinische Studien von Cidofovir zur

Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS bestätigt, wobei sich im Vergleich zur

Kontrollgruppe statistisch signifikante zeitliche Verzögerungen in der Progression der CMV-Retinitisbei Patienten zeigen ließen, die mit Cidofovir behandelt wurden. Die Zeit (Median) bis zur Retinitis-

Progression in den beiden Studien zur Wirksamkeit betrug für die Studie GS-93-106 unter

Cidofovir-Therapie 120 Tage, in der Kontrollgruppe 22 Tage (verzögerte Therapie); in der Studie

GS-93-105 war in der Cidofovir-behandelten Gruppe der Median der Progression nicht erreichtworden, für die Kontrollgruppe betrug er 21 Tage.

In der Studie GS-93-107, durchgeführt bei Patienten, die Rückfälle nach der Therapie mit anderen

Arzneimitteln hatten, war die Dauer bis zum Wiederauftreten der Retinitis 115 Tage (Median).

Nach In-vitro-Selektion von Ganciclovir-resistenten HCMV-Isolaten wurde bei

Ganciclovir-selektierten Mutationen im HCMV-DNA-Polymerase-Gen eine Kreuzresistenz zwischen

Ganciclovir und Cidofovir festgestellt, nicht jedoch bei Mutationen im UL97-Gen. Bei Foscarnet-selektierten Mutanten wurde zwischen Foscarnet und Cidofovir keine Kreuzresistenz festgestellt.

Cidofovir-selektierte Mutanten wiesen eine Mutation im DNA-Polymerase-Gen auf und warenkreuzresistent gegen Ganciclovir, jedoch empfindlich gegenüber Foscarnet.

Cidofovir wird hauptsächlich renal als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, sowohl durchglomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktionwurden in 24 Stunden 80 bis 100% der intravenösen Dosis als unverändertes Cidofovir im Urinwiedergefunden. Es wurden keine Metaboliten von Cidofovir im Serum oder im Urin von Patientennachgewiesen.

Die durchschnittliche Serumkonzentration von Cidofovir (± SD) am Ende einer einstündigen Infusionvon 5 mg/kg, gegeben zusammen mit Probenecid oral, betrug 19,6 (± 7,18) µg/ml. Die

Durchschnittswerte der pharmakokinetischen Parameter betrugen: Serum-Clearance138 (± 36) ml/Std./kg, Steady-State-Verteilungsvolumen 388 (± 125) ml/kg, terminale Halbwertszeit2,2 (± 0,5) Std. Dosisunabhängige kinetische Eigenschaften wurden mit Einzeldosen in einem

Dosisbereich von 3 bis 7,5 mg/kg gezeigt.

In-vitro-Proteinbindung

Die In-vitro-Proteinbindung von Cidofovir an Plasma- oder Serumprotein war im

Konzentrationsbereich von 0,25 bis 25 µg/ml 10% oder weniger.

In präklinischen Tierstudien erwies sich die Nephrotoxizität als die hauptsächliche dosislimitierende

Toxizität von Cidofovir. Eine potenzielle nephroprotektive Wirkung von Probenecid wurde in einer52 Wochen dauernden Studie mit Cynomolgus-Affen belegt, die einmal wöchentlich 2,5 mg/kg

Cidofovir intravenös zusammen mit 1 g Probenecid peroral erhielten.

Im Verlauf einer 26-wöchigen intravenösen Toxizitätsstudie wurde bei subtherapeutischen

Plasmaspiegeln von Cidofovir bei weiblichen Ratten ein signifikanter Anstieg von mammären

Adenokarzinomen und bei männlichen und weiblichen Ratten von Zymbal'schen Drüsenkarzinomenfestgestellt. In einer weiteren Studie, in der im Verlauf von 19 aufeinander folgenden Wochen einmalwöchentlich Cidofovir subkutan injiziert wurde, entwickelten weibliche Ratten bei niedrigen Dosenvon 0,6 mg/kg/Woche mammäre Adenokarzinome. In beiden Studien wurden innerhalb von3 Monaten nach Applikation Tumoren beobachtet. Bei Cynomolgus-Affen, die 52 Wochen langeinmal wöchentlich Cidofovir in intravenösen Dosen von bis zu 2,5 mg/kg/Woche erhielten, wurdenkeine Tumoren festgestellt.

Mutagenität und Reproduktionstoxikologie

Cidofovir war in Studien in einer Konzentration von 100 µg/ml in vitro klastogen und bei Ratten und

Kaninchen embryotoxisch.

In mikrobiellen Assays, bei denen an Salmonella typhimurium Basenpaar-Substitutionen oder

Frameshift-Mutationen (Ames) und an Escherichia coli Revers-Mutationen untersucht wurden, war

Cidofovir bei Dosen bis zu 5 mg/Platte ohne und mit einer metabolischen Aktivierung durch

Rattenleber (S-9-Fraktion) nicht mutagen.

Bei Mäusen, die eine hohe toxische Dosis Cidofovir (≥2.000 mg/kg) intraperitoneal erhielten, wurdeeine vermehrte Bildung mikrokernhaltiger polychromatischer Erythrozyten in vivo beobachtet.

Cidofovir induzierte in vitro chromosomale Aberrationen in humanen peripheren Blutlymphozytenohne metabolische Aktivierung (S-9-Fraktion). Bei 4 untersuchten Cidofovir-Konzentrationen(12,5 bis 100 µg/ml) erhöhte sich der Prozentsatz der geschädigten Metaphasen und die Anzahl der

Aberrationen pro Zelle in Abhängigkeit von der Konzentration.

Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine

Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Im Anschluss an einmalwöchentlich für 13 aufeinander folgende Wochen verabreichte intravenöse Injektionen mit Cidofovirin Dosen bis zu 15 mg/kg/Woche wurde bei männlichen Ratten kein Einfluss auf die Fertilität oderallgemeine Reproduktionsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die einmal wöchentlich eineintravenöse Infusion (1,2 mg/kg/Woche oder mehr) bis zu 6 Wochen vor der Paarung und 2 Wochennach der Paarung erhielten, fand man kleinere Wurfgrößen und weniger Lebendgeburten pro Wurfsowie erhöhte frühe Resorptionsraten pro Wurf. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien, bei denenweibliche Ratten ab dem 7. Tag der Gestation bis einschließlich dem 21. Tag postpartum (etwa5 Wochen lang) einmal täglich subkutan Cidofovir-Injektionen in Dosen bis zu 1,0 mg/kg/Tagerhielten, zeigten keine Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit, des Wachstums, Verhaltens, dersexuellen Entwicklung oder Reproduktionsfähigkeit der Nachkommen. Die tägliche intravenöse

Verabreichung von Cidofovir während der Organogenese führte bei trächtigen Ratten (1,5 mg/kg/Tag)und bei trächtigen Kaninchen (1,0 mg/kg/Tag) zu einem reduzierten Körpergewicht der Föten. Bei

Kaninchen traten signifikant häufiger fetale äußere, Weichteil- und Skelettanomalien bei einer Dosisvon 1,0 mg/kg/Tag auf, die auch für das Muttertier toxisch waren. Die Dosen für Embryotoxizität, beidenen keine Auswirkungen beobachtet wurden, betrugen bei Ratten 0,5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen0,25 mg/kg/Tag.

Natriumhydroxid

Salzsäure

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Nach einer Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Verhältnissen konnte diechemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 2 bis 8°C für bis zu 24 Stunden nachgewiesenwerden. Ein Lagern über 24 Stunden hinaus oder Einfrieren wird nicht empfohlen. Gekühlte Lösungenmüssen vor dem Gebrauch auf Raumtemperatur erwärmt werden.

Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Für Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

5 ml Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Glas mit einem nominalen Füllvolumen von 5 ml. Die

Behälter- und Verschlusskomponenten bestehen aus: Borosilikat-Flintglasdurchstechflaschen vom

Typ I, Teflon-beschichteten grauen Butyl-Stopfen und gepressten Aluminiumdichtungen mit einer'Flip-off“-Kunststoffzunge. Jede Packung enthält eine 5 ml Durchstechflasche.

Vistide wird in Einzeldosis-Durchstechflaschen geliefert. Angebrochene Durchstechflaschen müssenentsorgt werden.

Zubereitung und Applikation

Vistide-Durchstechflaschen sind vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbungzu unterziehen.

Mit einer Spritze wird die entsprechende Vistide-Dosis unter aseptischen Bedingungen von der

Durchstechflasche in ein Infusionsbehältnis mit 100 ml 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösungüberführt und gründlich gemischt. Das gesamte Volumen wird bei einer konstanten

Infusionsgeschwindigkeit mit einer Standard-Infusionspumpe über einen Zeitraum von einer Stundedem Patienten intravenös infundiert. Vistide darf nur von Pflegepersonal verabreicht werden, das überentsprechende Erfahrung bei der Pflege von AIDS-Patienten verfügt.

Die chemische und physikalische Stabilität von Vistide, gemischt mit Kochsalzlösung, wurde in

Glasflaschen und in Infusionsbeuteln, entweder aus Polyvinylchlorid (PVC) oder aus

Ethylen/Propylen-Copolymer, und in belüfteten intravenösen Verabreichungssets auf PVC-Basisuntersucht. Andere Arten von Infusionsbestecken und Infusionsbeuteln sind nicht untersucht worden.

Die Kompatibilität mit Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung oder bakteriostatischen

Infusionslösungen ist nicht untersucht worden.

Handhabung und Entsorgung

Es werden angemessene Vorsichtsmaßnahmen empfohlen, zu denen die Verwendung von geeigneten

Sicherheitsausrüstungen für die Zubereitung, Verabreichung und Entsorgung von Vistide gehören. Die

Zubereitung der gebrauchsfertigen Vistide-Lösung muss in einer Laminar-Flow-Box vorgenommenwerden. Personal, das die gebrauchsfertige Lösung zubereitet, muss chirurgische Handschuhe,

Schutzbrillen und vorne geschlossene chirurgische Kittel mit anliegenden Manschetten tragen. Fallsdie Haut mit Vistide in Kontakt kommt, ist sie zu waschen und gründlich mit Wasser zu spülen.

Überschüssiges Vistide und sämtliche anderen Materialien, die bei der Zubereitung und

Verabreichung der Mischung verwendet werden, müssen in einen dichten, durchstichfesten Behälterzur Entsorgung gegeben werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechendden nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Beschaffung von Probenecid

Probenecid wird nicht mit Vistide zusammen geliefert, sondern muss über den Zulassungsinhaber von

Probenecid beschafft werden. Falls jedoch Schwierigkeiten bei der Beschaffung von Probenecidauftreten, muss für weitere Informationen die lokale Vertretung des Zulassungsinhabers von Vistidekontaktiert werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Vereinigtes Königreich

EU/1/97/037/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. April 1997

Datum der Verlängerung der Zulassung: 23. April 2007

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.