VIREAD 245mg comprimate filmate prospect medicament

Viread 245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză (sub formă de monohidrat) 156 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate în formă de migdală, cu dimensiuni de 16,8 mm x 10,3 mm, de culoare albastru deschis, marcate cu 'GILEAD” și '4331” pe una dintre fețe și cu '300” pe cealaltă față.

Infecția cu HIV-1

Viread 245 mg comprimate filmate este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul pacienților adulți infectați cu HIV-1.

La adulți, demonstrarea beneficiului tratamentului cu Viread în infecția cu HIV-1 se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienți netratați anterior, inclusiv pacienți cu o încărcătură virală mare (> 100000 copii/ml), și a unor studii în care Viread a fost adăugat la terapia stabilă de fond (în principal triplă terapie), la pacienți tratați anterior cu antiretrovirale, dar la care au apărut semne incipiente de eșec al controlului virusologic (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienților având < 5000 copii/ml).

Viread 245 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în tratamentul adolescenților infectați cu

HIV-1, cu rezistență la INRT sau toxicități care împiedică utilizarea de medicamente de primă linie, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani.

Alegerea Viread în tratamentul pacienților infectați cu HIV-1 tratați anterior cu medicamente antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenței virale individuale și/sau pe istoricul tratamentelor urmate anterior de pacienți.

Infecția cu virusul hepatitic B

Viread 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adulți cu:

* boală hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentrație serică a alaninaminotransferazei (ALT/TGP) persistent crescută și dovada histologică a inflamației active și/sau fibrozei (vezi pct. 5.1).

* dovezi privind prezența virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 și 5.1).

* boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1).

Viread 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani cu:

* boală hepatică compensată și dovezi de boală imună activă, adică replicare virală activă și concentrație serică persistent crescută a ALT sau confirmarea histologică a inflamației active și/sau fibrozei moderată până la severă. În ceea ce privește decizia de inițiere a tratamentului la copii și adolescenți, vezi pct. 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență privind conduita terapeutică în cazul infecției cu HIV și/sau în tratamentul hepatitei B cronice.

HIV-1 și hepatită B cronică

Adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cu greutatea ≥ 35 kg

Doza de Viread recomandată pentru tratamentul infecției cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B cronice este de un comprimat de 245 mg, administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.

Viread este disponibil, de asemenea, sub formă de granule 33 mg/g pentru tratamentul infecției cu

HIV-1 și al hepatitei B cronice la adulți sau adolescenți pentru care nu este potrivită o formă solidă de dozare.

Decizia de tratament la copii și adolescenți trebuie bazată pe analiza atentă a nevoilor individuale ale pacientului și prin raportare la ghidurile actuale privind tratamentul copiilor și adolescenților, inclusiv valoarea informațiilor histologice la momentul inițial. Beneficiile supresiei virale pe termen lung cu terapie continuă, trebuie puse în balanță cu riscul tratamentului prelungit, inclusiv apariția virusului hepatitic B rezistent și incertitudinile privind impactul pe termen lung asupra sistemului osos și toxicitatea renală (vezi pct. 4.4).

ALT serică trebuie să fie crescută în mod persistent timp de cel puțin 6 luni anterior tratamentului la copii și adolescenți cu boală hepatică compensată cauzată de hepatita B cronică Ag HBe pozitivă; și timp de cel puțin 12 luni la pacienții cu boală Ag HBe negativă.

Durata tratamentului la adulți și adolescenți cu hepatită B cronică

Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează:

- La pacienții cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel puțin 12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariția Ag HBe și dispariția

ADN VHB, cu detectare de Ac HBe în două probe serice distanțate la interval de cel puțin 3-6 luni) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea eficacității (vezi pct. 4.4). Concentrația serică a ALT și valorile ADN VHB trebuie urmărite periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă.

- La pacienții cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacității. Întreruperea tratamentului poate fi luată de asemenea în considerare după atingerea supresiei virologice stabile (adică timp de cel puțin 3 ani), cu condiția monitorizării periodice a concentrațiilor serice de ALT și ADN VHB după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă. În cazul tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.

La pacienții adulți cu boală hepatică decompensată sau cu ciroză, nu se recomandă oprirea tratamentului.

Viread este disponibil și sub formă de granule pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și al hepatitei B cronice la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani și sub formă de comprimate cu concentrație redusă pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și al hepatitei B cronice la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani (vezi pct. 5.1). Consultați

Rezumatele caracteristicilor produsului pentru Viread 33 mg/g granule și Viread 123 mg, 163 mg și 204 mg comprimate filmate.

Siguranța și eficacitatea tenofovir disoproxilului la copiii infectați cu HIV-1 sau copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta sub 2 ani, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Dacă un pacient omite o doză de Viread și trec mai puțin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Viread cât mai curând posibil, cu alimente și apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Viread și trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată și este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și trebuie numai să respecte schema de administrare obișnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de o oră de la administrarea Viread, trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de o oră de la administrarea Viread, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.

Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Tenofovir este eliminat prin excreție renală, iar expunerea la tenofovir crește la pacienții cu disfuncție renală.

Există date limitate cu privire la siguranța și eficacitatea tenofovir disoproxilului la pacienții adulți cu insuficiență renală moderată și severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min) și nu s-au evaluat datele privind siguranța pe termen lung în cazul insuficienței renale ușoare (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min). Ca urmare, la pacienții adulți cu insuficiență renală tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potențialele beneficii ale tratamentului depășesc eventualele riscuri. Se recomandă administrarea de Viread 33 mg/g granule cu scopul de a furniza o doză zilnică redusă de tenofovir disoproxil pentru pacienții adulți cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv pentru pacienții care efectuează ședințe de hemodializă. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Viread 33 mg/g granule.

Insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min)

Datele limitate provenite din studii clinice sugerează posibilitatea administrării a 245 mg de tenofovir disoproxil o dată pe zi la pacienții cu insuficiență renală ușoară.

Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min)

La pacienții care nu pot lua formula de tenofovir disoproxil sub formă de granule se pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea comprimatelor filmate de 245 mg. Poate fi utilizată administrarea a 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 48 ore, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obținute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative și neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament și funcția renală trebuie monitorizate cu atenție la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) și pacienți care efectuează ședințe de hemodializă

La pacienții care nu pot lua formula de tenofovir disoproxil sub formă de granule, pentru care nu sunt disponibile tratamente alternative, se pot utiliza intervale prelungite de dozare la administrarea comprimatelor filmate de 245 mg, după cum urmează:

Insuficiență renală severă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval de 72-96 ore (administrare de două ori pe săptămână).

Pacienți care efectuează ședințe de hemodializă: se pot administra 245 mg tenofovir disoproxil la interval 7 zile, după terminarea ședinței de hemodializă*.

Aceste ajustări ale intervalelor de dozare nu au fost confirmate în studii clinice. Simulările sugerează faptul că intervalul prelungit dintre administrări la utilizarea Viread 245 mg comprimate filmate nu este optim și ar putea determina o toxicitate crescută și, posibil, un răspuns inadecvat. De aceea, răspunsul clinic la tratament și funcția renală trebuie monitorizate cu atenție (vezi pct. 4.4 și 5.2).

* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei ședințe de hemodializă în săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.

Nu sunt disponibile recomandări privind schema de dozaj la pacienții care nu efectuează ședințe de hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/min.

Nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu Viread la pacienții cu hepatită B cronică, cu sau fără infecție concomitentă cu HIV, acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție, pentru a detecta apariția exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Comprimatele Viread trebuie administrate o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.

Pentru pacienții care prezintă dificultăți la înghițirea comprimatelor filmate este disponibilă o formulă de tenofovir disoproxil sub formă de granule. Totuși, în situații speciale, comprimatele filmate Viread 245 mg pot fi administrate după dizolvarea comprimatului în cel puțin 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Înaintea inițierii tratamentului cu tenofovir disoproxil posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV trebuie oferită tuturor pacienților infectați cu VHB (vezi mai jos Infecția concomitentă cu HIV-1 și virusul hepatitic B).

Hepatită B

Pacienții trebuie atenționați că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxilul previne riscul de transmitere a infecției cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se impune respectarea în continuare a măsurilor de precauție corespunzătoare.

Administrare concomitentă a altor medicamente

- Viread nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.

- Viread nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

- Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide

Au fost raportate rate ridicate de eșec al controlului virusologic, precum și apariția precoce a rezistenței la tratament la pacienții cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi, în asociere cu lamivudină și abacavir sau în asociere cu lamivudină și didanozină.

Efecte la nivel renal și la nivelul osului la adulți

Efecte la nivel renal

Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxilului a fost observată apariția insuficienței renale a concentrațiilor crescute de creatinină, a hipofosfatemiei și a tubulopatiei proximale (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

Monitorizare renală

În cazul tuturor pacienților, înaintea inițierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum și monitorizarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și, ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renal. La pacienții care prezintă risc de a dezvolta insuficiență renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcției renale.

Conduita terapeutică la nivel renal

La pacienții adulți tratați cu tenofovir disoproxil, în cazul în care concentrația plasmatică de fosfat este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/min, funcția renală trebuie reevaluată într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentrației sanguine de potasiu și a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenție a necesității de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienții adulți cu clearance-ul creatininei redus < 50 ml/min sau cu concentrații plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Administrarea concomitentă și riscul de toxicitate renală

În general, se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir disoproxil și medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcția renală trebuie monitorizată săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează tenofovir disoproxil concomitent cu un

AINS, funcția renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează potențat.

Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienții cărora li se administrează medicamente secretate prin intermediul aceleiași căi renale, incluzând proteinele transportoare ale

Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 și 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir, medicament cu potențial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi răspunzătoare pentru secreția tubulară și, parțial, pentru eliminarea renală a tenofovirului și cidofovirului. În consecință, farmacocinetica acestor medicamente care sunt secretate prin intermediul aceleiași căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 și 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor medicamente secretate prin intermediul aceleiași căi renale nu este recomandată; în cazul în care asemenea administrare nu poate fi evitată, funcția renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).

Siguranța renală în cazul administrării de tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la pacienți adulți cu funcție renală alterată (clearance-ul creatininei < 80 ml/min).

Pacienți adulți cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv pacienți care efectuează ședințe de hemodializă

Există date limitate cu privire la siguranța și eficacitatea tenofovir disoproxilului la pacienții cu funcție renală alterată. În consecință, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potențialele beneficii ale tratamentului depășesc eventualele riscuri. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) și la pacienții care necesită hemodializă, nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative, intervalul dintre doze trebuie ajustat și funcția renală trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Tulburările osoase, cum ar fi osteomalacia, care se pot manifesta sub formă de dureri osoase persistente sau agravante și care pot contribui ocazional la apariția fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală indusă de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).

Tenofovir disoproxilul poate cauza, de asemenea, o reducere a densității minerale osoase (DMO). La pacienții infectați cu HIV, într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină și efavirenz, la pacienții adulți care nu au fost tratați anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale DMO la nivelul șoldului și a coloanei vertebrale, la ambele grupuri de tratament.

Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale și modificările biomarkerilor osoși, comparativ cu momentul inițierii studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul șoldului a fost semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de fracturi și nu s-au evidențiat tulburări osoase relevante clinic, după 144 săptămâni în acest studiu.

În cadrul altor studii (prospective și transversale), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. În ansamblu, având în vedere tulburările osoase asociate cu tenofovir disoproxilul și limitările datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxilului asupra sănătății osoase și a riscului de apariție a fracturilor, pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

În cazul în care sunt suspectate sau detectate tulburări osoase, pacientul trebuie consultat de către un medic specialist.

Efecte la nivel renal și la nivelul osului la copii și adolescenți

Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului și la nivel renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicității la nivel renal. Prin urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv decizia de oprire a tratamentului) și pentru a evalua necesitatea aportului de alte medicamente.

Efecte la nivel renal

La pacienții copii și adolescenți infectați cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani, s-au raportat reacții adverse la nivel renal compatibile cu tubulopatia renală proximală în studiul clinic

GS-US-104-0352 (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Monitorizare renală

La fel ca la adulți, înaintea inițierii tratamentului se recomandă evaluarea funcției renale (clearance-ul creatininei și concentrația plasmatică de fosfat), precum și monitorizarea acesteia în timpul tratamentului (vezi mai sus).

Conduita terapeutică la nivel renal

În cazul în care concentrația plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la pacienții copii și adolescenți tratați cu tenofovir disoproxil, funcția renală trebuie reevaluată în decurs de o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentrației sanguine de potasiu și a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii la nivel renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog în vederea stabilirii necesității opririi tratamentului cu tenofovir disoproxil. Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Administrarea concomitentă și riscul de toxicitate renală

Se aplică aceleași recomandări ca pentru adulți (vezi mai sus).

Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxilului la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie inițiat la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală și trebuie întrerupt la pacienții copii și adolescenți care prezintă insuficiență renală pe durata tratamentului cu tenofovir disoproxil.

Viread poate determina reducerea DMO. Efectele modificărilor DMO asociate administrării de tenofovir disoproxil asupra calității pe termen lung a sistemului osos și riscului ulterior de fracturi sunt incerte (vezi pct. 5.1).

În cazul în care sunt detectate sau suspectate tulburări osoase la pacienții copii și adolescenți, pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog și/sau nefrolog.

Datele privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu transplant hepatic sunt foarte limitate.

Există date limitate privind siguranța și eficacitatea tenofovir disoproxilului la pacienții infectați cu

VHB cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Acești pacienți pot prezenta un risc mai mare de reacții adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de pacienți trebuie monitorizați îndeaproape parametrii hepatobiliari și renali.

Exacerbări ale hepatitei

Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente și se caracterizează prin creșterea tranzitorie a concentrației serice a ALT. După inițierea terapiei antivirale, concentrația serică a ALT poate crește la unii pacienți (vezi pct. 4.8). La pacienții cu boală hepatică compensată, aceste creșteri ale concentrației serice a ALT nu sunt, în general, însoțite de o creștere a concentrațiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienții cu ciroză hepatică pot prezenta un risc crescut de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei și, în consecință, trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului.

Acutizări după întreruperea tratamentului: Exacerbările hepatitei au fost, de asemenea, raportate la pacienți care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului sunt, de regulă, asociate cu creșterea valorilor ADN VHB și în majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluție letală. Funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic, cât și prin analize de laborator, timp de cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este necesar se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienții cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.

La pacienții cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave și uneori letale.

Infecția concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir la pacienții infectați concomitent cu virusul hepatitic C sau D.

Infecția concomitentă cu HIV-1 și virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariției rezistenței HIV, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală combinată, la pacienții cu infecție concomitentă HIV/VHB. Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) și trebuie monitorizați conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la acești pacienți, trebuie evaluată cu atenție necesitatea întreruperii temporare sau definitive a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menționat faptul că valorile crescute ale concentrației serice a ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.

Utilizarea împreună cu anumite medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C

S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil împreună cu ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir a crescut concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special la utilizarea împreună cu un regim HIV care conține tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat). Siguranța tenofovir disoproxilului în condițiile administrării concomitente a ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și a unui potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu administrarea concomitentă a ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir cu tenofovir disoproxil împreună cu un inhibitor potențat al proteazei HIV (de exemplu, atazanavir sau darunavir), în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții care primesc ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor potențat al proteazei HIV trebuie monitorizați pentru prezența reacțiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuși la analogi nucleozidici in utero și/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste manifestări nu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV.

La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la patogenii oportuniști asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la TARC.

Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilității crescute ca funcția renală să fie diminuată la pacienții vârstnici, se impune precauție în cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienții vârstnici.

Viread 245 mg comprimate filmate conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro și cunoscând calea de eliminare a tenofovirului, posibilitatea unor interacțiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir și alte medicamente este scăzută.

Utilizări concomitente nerecomandate

Viread nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.

Viread nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Didanozină

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și

Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală

Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și a altor medicamente care reduc funcția renală sau sunt în competiție pentru secreția tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir) poate duce la creșterea concentrațiilor serice de tenofovir și/sau ale medicamentelor administrate concomitent.

În general, se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Deoarece tacrolimus poate afecta funcția renală, se recomandă monitorizarea cu atenție când se administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.

Alte interacțiuni

Interacțiunile dintre tenofovir disoproxil și alte medicamente sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creșterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio schimbare prin '↔”, de două ori pe zi prin 'b.i.d.” și o dată pe zi prin 'q.d.”).

Tabelul 1: Interacțiuni între tenofovir disoproxil și alte medicamente

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

ANTIINFECȚIOASE

Antiretrovirale

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (300 q.d./100 q.d.) ASC: ↓ 25% Creșterea expunerii la tenofovir

Cmax: ↓ 28% poate potența evenimentele

Cmin: ↓ 26% adverse asociate tenofovirului,

Tenofovir: inclusiv tulburările renale. Funcția

ASC: ↑ 37% renală trebuie monitorizată cu

Cmax: ↑ 34% atenție (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↑ 29%

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (400 b.i.d./100 b.i.d.) Fără efecte semnificative asupra Creșterea expunerii la tenofovir parametrilor farmacocinetici ai poate potența evenimentele lopinavir/ritonavir. adverse asociate tenofovirului,

Tenofovir: inclusiv tulburările renale. Funcția

ASC: ↑ 32% renală trebuie monitorizată cu

Cmax: ↔ atenție (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↑ 51%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Darunavir/Ritonavir Darunavir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (300/100 b.i.d.) Fără efecte semnificative asupra Creșterea expunerii la tenofovir parametrilor farmacocinetici ai poate potența evenimentele darunavir/ritonavir. adverse asociate tenofovirului,

Tenofovir: inclusiv tulburările renale. Funcția

ASC: ↑ 22% renală trebuie monitorizată cu

Cmin: ↑ 37% atenție (vezi pct. 4.4).

INRT

Didanozină Administrarea concomitentă de Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină a tenofovir disoproxil și didanozină determinat o creștere cu 40-60% a nu este recomandată (vezi expunerii sistemice la didanozină. pct. 4.4).

Expunerea sistemică crescută la didanozină ceea ce poate crește riscul reacțiilor adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită și acidoză lactică, uneori cu evoluție letală.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacțiuni intracelulare care crește concentrația didanozinei fosforilate (adică active).

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eșec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1.

Adefovir dipivoxil ASC: ↔ Tenofovir disoproxil nu trebuie

Cmax: ↔ administrat în același timp cu adefovir dipivoxil (vezi pct 4.4).

Entecavir ASC: ↔ Nu au existat interacțiuni

Cmax: ↔ farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu entecavir.

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitic C

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice crescute (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↑ 96% de tenofovir care rezultă din

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↑ 68% administrarea concomitentă de (300 mg o dată pe zi/100 mg o dată Cmin: ↑ 118% tenofovir disoproxil, pe zi) + ledipasvir/sofosbuvir și

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Sofosbuvir: atazanavir/ritonavir pot crește (200 mg/245 mg o dată pe zi)1 ASC: ↔ reacțiile adverse aferente tenofovir

Cmax: ↔ disoproxilului, inclusiv tulburările renale. Siguranța tenofovir

GS-3310072: disoproxilului la utilizarea cu

ASC: ↔ ledipasvir/sofosbuvir și un

Cmax: ↔ potențator farmacocinetic (de

Cmin: ↑ 42% exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost studiată.

ASC: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmax: ↔ atenție, cu monitorizare renală

Cmin: ↑ 63% frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alternative (vezi

Ritonavir: pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 47%

Cmin: ↑ 47%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice crescute (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ de tenofovir care rezultă din

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↔ administrarea în asociere de (800 mg o dată pe zi/100 mg o dată Cmin: ↔ tenofovir disoproxil, pe zi) + ledipasvir/sofosbuvir și

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Sofosbuvir: darunavir/ritonavir pot crește (200 mg/245 mg a dată pe zi)1 ASC: ↓ 27% reacțiile adverse aferente tenofovir

Cmax: ↓ 37% disoproxilului, inclusiv afecțiunile renale. Siguranța tenofovir

GS-3310072: disoproxilului la utilizarea cu

ASC: ↔ ledipasvir/sofosbuvir și un

Cmax: ↔ potențator farmacocinetic (de

Cmin: ↔ exemplu, ritonavir sau cobicistat) nu a fost studiată.

ASC: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmax: ↔ atenție, cu monitorizare renală

Cmin: ↔ frecventă, în cazul în care nu sunt disponibile alternative (vezi

Ritonavir: pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 50%

Cmax: ↑ 64%

Cmin: ↑ 59%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↓ 34% Expunerea crescută la tenofovir

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir Cmax: ↓ 34% poate intensifica reacțiile adverse disoproxil Cmin: ↓ 34% asociate cu tenofovir disoproxil, (600 mg/200 mg/245 mg o dată inclusiv afecțiunile renale. Funcția pe zi) Sofosbuvir: renală trebuie monitorizată

ASC: ↔ îndeaproape (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

GS-3310072:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabine:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 98%

Cmax: ↑ 79%

Cmin: ↑ 163%

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir

Emtricitabină/Rilpivirină/Tenofovir Cmax: ↔ poate intensifica reacțiile adverse disoproxil Cmin: ↔ asociate cu tenofovir disoproxil, (200 mg/25 mg/245 mg o dată inclusiv afecțiunile renale. Funcția pe zi) Sofosbuvir: renală trebuie monitorizată

ASC: ↔ îndeaproape (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

GS-3310072:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Ledipasvir/Sofosbuvir Sofosbuvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (90 mg/400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir

Dolutegravir (50 mg o dată pe zi) + Cmax: ↔ poate potența reacțiile adverse

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil asociate cu tenofovir disoproxil, (200 mg/245 mg o dată pe zi) GS-3310072 inclusiv tulburările renale. Funcția

ASC: ↔ renală trebuie monitorizată cu

Cmax: ↔ atenție (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↔

Ledipasvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Dolutegravir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 65%

Cmax: ↑ 61%

Cmin: ↑ 115%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile plasmatice crescute (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ de tenofovir care rezultă din

Atazanavir/Ritonavir (300 mg o Cmax: ↔ administrarea concomitentă de dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + tenofovir disoproxil,

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: sofosbuvir/velpatasvir și (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ atazanavir/ritonavir pot potența

Cmax: ↔ reacțiile adverse asociate cu

Cmin: ↑ 42% tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța

Velpatasvir: tenofovir disoproxilului la

ASC: ↑ 142% utilizarea împreună cu

Cmax: ↑ 55% sofosbuvir/velpatasvir și un

Cmin: ↑ 301% potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat)

Atazanavir: nu a fost stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmin: ↑ 39% precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 39%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile plasmatice crescute (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↓ 28% de tenofovir care rezultă din

Darunavir/Ritonavir (800 mg o Cmax: ↓ 38% administrarea concomitentă de dată pe zi/100 mg o dată pe zi) + tenofovir disoproxil,

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: sofosbuvir/velpatasvir și (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ darunavir/ritonavir pot potența

Cmax: ↔ reacțiile adverse asociate cu

Cmin: ↔ tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța

Velpatasvir: tenofovir disoproxilului la

ASC: ↔ utilizarea împreună cu

Cmax: ↓ 24% sofosbuvir/velpatasvir și un

Cmin: ↔ potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat)

Darunavir: nu a fost stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmin: ↔ precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 52%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile plasmatice crescute (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↓ 29% de tenofovir care rezultă din

Lopinavir/Ritonavir (800 mg o dată Cmax: ↓ 41% administrarea concomitentă de pe zi/200 mg o dată pe zi) + tenofovir disoproxil,

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: sofosbuvir/velpatasvir și (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ lopinavir/ritonavir pot potența

Cmax: ↔ reacțiile adverse asociate cu

Cmin: ↔ tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările renale. Siguranța

Velpatasvir: tenofovir disoproxilului la

ASC: ↔ utilizarea împreună cu

Cmax: ↓ 30% sofosbuvir/velpatasvir și un

Cmin: ↑ 63% potențator farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau cobicistat)

Lopinavir: nu a fost stabilită.

ASC: ↔

Cmax: ↔ Combinația trebuie utilizată cu

Cmin: ↔ precauție, cu monitorizare renală frecventă (vezi pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 42%

Cmin: ↔

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir

Raltegravir (400 mg o dată pe zi) + Cmax: ↔ poate potența reacțiile adverse

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil asociate cu tenofovir disoproxil, (200 mg/245 mg o dată pe zi) GS-3310072: inclusiv tulburările renale. Funcția

ASC: ↔ renală trebuie monitorizată cu

Cmax: ↔ atenție (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Raltegravir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 46%

Cmin: ↑ 70%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Se preconizează că administrarea (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ concomitentă de

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir Cmax: ↑ 38% sofosbuvir/velpatasvir și efavirenz disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg va scădea concentrațiile o dată pe zi) GS-3310072: plasmatice ale velpatasvir.

ASC: ↔ Nu se recomandă administrarea

Cmax: ↔ concomitentă de

Cmin: ↔ sofosbuvir/velpatasvir și scheme care conțin efavirenz.

Velpatasvir:

ASC: ↓ 53%

Cmax: ↓ 47%

Cmin: ↓ 57%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 81%

Cmax: ↑ 77%

Cmin: ↑ 121%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Nu se recomandă ajustarea dozei. (400 mg/100 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ Expunerea crescută la tenofovir

Emtricitabină/Rilpivirină/Tenofovir Cmax: ↔ poate potența reacțiile adverse disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg asociate cu tenofovir disoproxil, o dată pe zi) GS-3310072: inclusiv tulburările renale. Funcția

ASC: ↔ renală trebuie monitorizată cu

Cmax: ↔ atenție (vezi pct. 4.4).

Cmin: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 44%

Cmin: ↑ 84%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile plasmatice crescute

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ ASC: ↔ de tenofovir care rezultă din 100 mg + 100 mg o dată pe zi)3 + Cmax: ↓ 30% administrarea concomitentă de

Darunavir (800 mg o dată pe zi) + Cmin: NC tenofovir disoproxil,

Ritonavir (100 mg o dată pe zi) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: și darunavir/ritonavir pot potența (200 mg/245 mg o dată pe zi) ASC: ↔ reacțiile adverse asociate cu

Cmax:↔ tenofovir disoproxil, inclusiv

Cmin: NC tulburările renale. Siguranța tenofovir disoproxilului la

Velpatasvir: utilizarea împreună cu

ASC: ↔ sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

Cmax: ↔ și un potențator farmacocinetic (de

Cmin: ↔ exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.

Voxilaprevir:

ASC: ↑ 143% Combinația trebuie utilizată cu

Cmax:↑ 72% precauție, cu monitorizare renală

Cmin: ↑ 300% frecventă (vezi pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 34%

ASC: ↑ 45%

Cmax: ↑ 60%

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 48%

Cmin: ↑ 47%

Medicamentul în funcție de clasa Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind terapeutică (doză în mg) medicament administrarea concomitentă cu

Modificarea procentuală medie a 245 mg tenofovir disoproxil

ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir Sofosbuvir: Nu este necesară o ajustare a (400 mg o dată pe zi) + ASC: ↔ dozei.

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir Cmax: ↓ 19% disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg o dată GS-3310072: pe zi) ASC: ↔

Cmax: ↓ 23%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔ 1 Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare. 2 Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir. 3 Studiu desfășurat cu o doză suplimentară de voxilaprevir 100 mg, pentru a se atinge expunerile la voxilaprevir estimate la pacienții infectați cu VHC.

Studii efectuate cu alte medicamente

Nu au existat interacțiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol.

Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovirului (vezi pct. 5.2).

Un număr mare de date provenind de la femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute din sarcini) nu au indicat malformații sau efecte toxice feto/neo-natale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea tenofovir disoproxilului în timpul sarcinii, dacă este necesar.

În literatura de specialitate, s-a demonstrat că expunerea la tenofovir disoproxil în al treilea trimestru de sarcină reduce riscul de transmitere a VHB de la mamă la sugar, dacă tenofovir disoproxil este administrat mamelor, pe lângă imunoglobulina hepatitei B, iar sugarilor vaccinul contra hepatitei B.

În trei studii clinice controlate, tenofovir disoproxil (245 mg) a fost administrat, o dată pe zi, unui număr de 327 femei gravide cu infecție cronică cu VHB, din săptămâna 28 până în săptămâna 32 de sarcină și până la 1-2 luni postpartum; femeile și sugarii lor au fost monitorizați până la 12 luni după naștere. Din aceste date nu a apărut niciun semnal privind siguranța administrării.

În general, dacă nou-născutul este îngrijit în mod adecvat pentru profilaxia hepatitei B la naștere, o mamă cu hepatită B își poate alăpta copilul.

Tenofovirul se excretă în laptele uman în cantități foarte scăzute, iar expunerea sugarilor prin intermediul laptelui matern este considerată neglijabilă. Deși datele pe termen lung sunt limitate, nu au fost raportate reacții adverse la sugarii alăptați, iar mamele infectate cu VHB care utilizează tenofovir disoproxil au voie să alăpteze.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxilului asupra fertilității. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxilului asupra fertilității.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a raportat amețeală.

HIV-1 și hepatită B: La pacienții cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfuncție renală, insuficiență renală și evenimente mai puțin frecvente de tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariția fracturilor). Se recomandă monitorizarea funcției renale la pacienții cărora li se administrează

Viread (vezi pct. 4.4).

HIV-1: Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienți prezintă reacții adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacții sunt, de regulă, evenimente gastrointestinale ușoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienții adulți tratați cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastrointestinale.

Hepatită B: Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienți să apară reacții adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacții fiind ușoare. În studiile clinice la pacienți infectați cu VHB cea mai frecventă reacție adversă la tenofovir disoproxil a fost greața (5,4%).

Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienți aflați în tratament, cât și la pacienții care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).

Evaluarea reacțiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranța provenite din studii clinice și din experiența după punerea pe piață. Toate reacțiile adverse sunt prezentate în

Tabelul 2.

Studii clinice la pacienți cu infecție cu HIV-1: Evaluarea reacțiilor adverse din studiile clinice la pacienți cu infecție cu HIV-1 se bazează pe experiența a două studii efectuate la 653 pacienți tratați anterior, cărora li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210), în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum și pe baza rezultatelor unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienți netratați anterior s-a administrat timp de 144 săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu lamivudină și efavirenz.

Studii clinice la pacienți cu hepatită B: Evaluarea reacțiilor adverse din studiile la pacienți cu infecție cu VHB se bazează în principal pe experiența din două studii dublu-orb, controlate cu un comparator activ, efectuate la 641 pacienți adulți cu hepatită B cronică și boală hepatică compensată, la care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacțiile adverse observate în cursul tratamentului continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranță al tenofovir disoproxilului. După un declin inițial de aproximativ -4,9 ml/min (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -3,9 ml/min și 1,73 m2 (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4 săptămâni de tratament, rata declinului anual al funcției renale după momentul inițial raportată la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil a fost de -1,41 ml/min pe an (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau -0,74 ml/min și 1,73 m2 pe an (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]).

Pacienți cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranță al tenofovir disoproxilului la pacienții cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ, (GS-US-174-0108), în care pacienților adulți li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau entecavir (n = 22) timp de 48 săptămâni.

În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienți au întrerupt tratamentul ca urmare a apariției unui eveniment advers; 9% dintre pacienți au prezentat o creștere confirmată a creatininemiei de ≥ 0,5 mg/dl sau o concentrație serică de fosfat confirmată de < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între grupurile cu tratament combinat conținând tenofovir și grupul de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienții din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 14% (3/22) dintre pacienții din grupul de tratament cu entecavir au prezentat intoleranță. 13% (6/45) dintre pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 13% (6/45) dintre pacienții din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) dintre pacienții din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creștere confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentrație plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.

Ȋn cursul celor 168 săptămâni de tratament administrat pacienților cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13% (6/45) la pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) la pacienții din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 14% (3/22) la pacienții din grupul de tratament cu entecavir. Rata de apariție a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) la pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% (3/45) la pacienții din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) la pacienții din grupul de tratament cu entecavir.

Subiecții cu un scor CPT ridicat la momentul inițial au prezentat un risc mai mare de evenimente adverse (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GS-US-174-0121), în care la 280 pacienți cu rezistență la lamivudină s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil (n = 139) timp de 240 săptămâni, nu au fost identificate reacții adverse noi la tenofovir disoproxil.

Reacțiile adverse considerate (cel puțin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos, clasificate în funcție de aparatele, organele și sistemele afectate și în funcție de frecvența de apariție.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 și < 1/1000).

Tabelul 2: Sumarul, sub formă de tabel, al reacțiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil, pe baza experienței din studiile clinice și după punerea pe piață

Frecvență Tenofovir disoproxil

Tulburări metabolice și de nutriție:

Foarte frecvente: hipofosfatemie1

Mai puțin frecvente: hipokaliemie1

Rare: acidoză lactică

Foarte frecvente: amețeli

Frecvente: cefalee

Foarte frecvente: diaree, vărsături, greață

Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulență

Mai puțin frecvente: pancreatită

Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice

Rare: steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente: erupții cutanate tranzitorii

Rare: angioedem

Mai puțin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1

Rare: osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă și contribuind ocazional la apariția fracturilor)1, 2, miopatie1

Mai puțin frecvente: valori crescute ale creatininemiei, tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi)

Rare: insuficiență renală acută, insuficiență renală, necroză tubulară acută, nefrită (inclusiv nefrită interstițială acută)2, diabet insipid nefrogen

Foarte frecvente: astenie

Frecvente: fatigabilitate 1 Această reacție adversă poate să apară ca o consecință a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că există o relație cauzală cu tenofovir disoproxil în absența acestei afecțiuni. 2 Această reacție adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piață, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil. Categoria de frecvență 'mai puțin frecvente” a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienți cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate și în programul de acces prelungit (n = 7319).

HIV-1 și hepatită B:

Deoarece Viread poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcției renale (vezi pct. 4.4 și 4.8 Sumarul profilului de siguranță). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de acidoză lactică doar cu tenofovir disoproxil sau în combinație cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum ar fi pacienții cu boală hepatică decompensată sau pacienții cărora li se administrează medicamente concomitente cunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală.

HIV-1:

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, a concentrațiilor lipidelor plasmatice și a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienții infectați cu HIV, cu deficit imun sever la momentul inițierii TARC, poate apărea o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori generali de risc dovediți, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvența acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Hepatită B:

Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului

În studii clinice la pacienți netratați anterior cu nucleozide, creșterile concentrațiilor ALT > 10 ori

LSVN (limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului și > 2 ori față de momentul inițial au apărut la 2,6% dintre pacienții tratați cu tenofovir dipivoxil. Creșterile concentrațiilor ALT au avut un timp median de debut de 8 săptămâni și s-au normalizat prin continuarea tratamentului și, în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log10 copii/ml a încărcăturii virale care a precedat sau a coincis cu creșterea concentrației ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcției hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului

După întreruperea tratamentului pentru infecția cu VHB, la pacienții infectați cu VHB au apărut semne clinice și de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

HIV-1

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321 și GS-US-104-0352) efectuate la 184 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani) infectați cu HIV-1 cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse observate la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil efectuate la adulți (vezi pct. 4.8 Sumarul, sub formă de tabel, al reacțiilor adverse și 5.1).

La pacienții copii și adolescenți s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenții infectați cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la subiecții tratați cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecții care au primit placebo. La copiii infectați cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la subiecții care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecții care au rămas la schema de tratament conținând stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 și 5.1).

În studiul GS-US-104-0352, 8 din 89 pacienți copii și adolescenți (9,0%) expuși la tenofovir disoproxil (valoarea mediană a expunerii la tenofovir disoproxil fiind de 331 săptămâni) au încetat tratamentul cu medicamentul de studiu din cauza unor evenimente adverse renale. La 5 subiecți (5,6%) s-au constatat rezultate ale analizelor de laborator concordante din punct de vedere clinic cu tubulopatia renală proximală, iar 4 dintre aceștia au întrerupt tratamentul cu tenofovir disoproxil. Șapte pacienți au avut valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) estimate cuprinse între 70 și 90 ml/min și 1,73 m2. Dintre aceștia, la 3 pacienți s-a manifestat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a RFG estimate, care s-a ameliorat după întreruperea administrării de tenofovir disoproxil.

Hepatită B cronică

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115) efectuat la 106 adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni și pe un studiu randomizat (Studiul GS-US-174-0144) la 89 pacienți cu hepatită B cronică (cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani) care au primit tratament cu tenofovir disoproxil (n=60) sau placebo (n=29) timp de 48 săptămâni. Reacțiile adverse observate la pacienții copii și adolescenți care au primit tratament cu tenofovir disoproxil au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil la adulți (vezi pct. 4.8 Sumarul, sub formă de tabel, al reacțiilor adverse și 5.1).

La pacienții copii și adolescenți infectați cu VHB, cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani, s-au observat scăderi ale DMO. Valorile scorului Z al DMO observate la subiecții tratați cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecții care au primit placebo (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Alt(e) grup(e) special(e) de pacienți

Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienți cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilității crescute ca funcția renală să fie diminuată la pacienții vârstnici, se impune precauție în cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4).

Pacienții cu insuficiență renală

Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale la pacienți adulți cu insuficiență renală, cărora li se administrează Viread (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2). Nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariția manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8 și 5.3) și, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susținere.

Tenofovir poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/min. Nu se cunoaște dacă tenofovirul poate fi eliminat prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici și nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07

Fumaratul de tenofovir disoproxil este sarea de fumarat a promedicamentului tenofovir disoproxil.

Tenofovir disoproxil este absorbit și convertit în substanța activă tenofovir, care este un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acțiunea unor enzime celulare exprimate constitutiv în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanțul.

Tenofovir difosfat are un timp de înjumătățire la nivel intracelular de 10 ore, în celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) activate, și de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă reverstranscriptaza HIV-1 și polimeraza VHB prin competiția directă pentru legarea de substratul dezoxiribonucleotidic natural, iar după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanțului de ADN.

Tenofovir difosfat este un inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, și γ. În experimentele in vitro, tenofovir nu a evidențiat niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid lactic, la concentrații de până la 300 µmol/l.

Date cu privire la HIV

Activitatea antivirală HIV in vitro: Concentrația de tenofovir necesară pentru o inhibiție de 50% (CE50) a tulpinii sălbatice de laborator HIV-1IIIB este de 1-6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, și de 1,1 µmol/l, pentru izolatele primare de HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este activ asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G și O ale HIV-1 și asupra HIVBaL în monocitele/macrofagele primare. In vitro, tenofovir are acțiune asupra HIV-2, cu o CE50 de 4,9 μmol/l în celulele MT-4.

Rezistența: In vitro și la unii pacienți (vezi Eficacitate și siguranță clinică), s-a observat un proces de selecție a tulpinilor de HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată și prezentând mutația K65R la nivelul reverstranscriptazei. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienții tratați anterior cu medicamente antiretrovirale și care prezintă tulpini cu mutația K65R (vezi pct. 4.4). În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la tenofovir.

Studiile clinice la pacienți tratați anterior au evaluat activitatea anti-HIV a 245 mg tenofovir disoproxil împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistență la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că pacienții cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutații asociate analogilor timidinici (MAT), incluzând fie mutațiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns scăzut la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil.

Efectele tenofovir disoproxilului la pacienții infectați cu HIV-1, tratați și netratați anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni și respectiv de 144 săptămâni.

În studiul GS-99-907, 550 pacienți adulți tratați anterior au fost tratați cu placebo sau cu 245 mg tenofovir disoproxil, timp de 24 săptămâni. La inițierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log10 copii/ml (78% dintre pacienți au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a tratamentelor anti-HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la inițierea studiului pe izolatele HIV obținute de la 253 pacienți, a indicat că, la 94% dintre pacienți, HIV-1 a prezentat mutații de rezistență asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat mutații asociate inhibitorilor de protează și la 48% a prezentat mutații asociate inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază.

În săptămâna 24, media modificărilor în timp față de momentul inițial (DAVG24) a valorilor plasmatice log10 ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log10 copii/ml și de -0,61 log10 copii/ml pentru pacienții tratați cu placebo și respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (p < 0,0001). În săptămâna 24, a fost observată o diferență statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofovir disoproxil, în media modificărilor în timp față de momentul inițial (DAVG24) a numărului de celule CD4 (+13 celule/mm3 pentru 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu -11 celule/mm3 pentru placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxil s-a menținut pe parcursul a 48 săptămâni (DAVG48 a fost -0,57 log10 copii/ml, iar proporția pacienților cu ARN HIV-1 sub 400 sau 50 copii/ml a fost de 41% și, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienți tratați cu 245 mg tenofovir disoproxil au dezvoltat mutația K65R în primele 48 săptămâni.

Faza cu design dublu-orb, controlată cu un comparator activ, cu durata de 144 săptămâni, a studiului GS-99-903 a evaluat eficacitatea și siguranța administrării a 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu stavudina utilizată în asociere cu lamivudină și efavirenz, la pacienți adulți infectați cu

HIV-1 și netratați anterior cu medicamente antiretrovirale. La inițierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost de 279 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 4,91 log10 copii/ml, 19% dintre pacienți au prezentat infecție simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut

SIDA. Pacienții au fost clasificați în funcție de ARN HIV-1 și de numărul celulelor CD4 la inițierea studiului. Patruzeci și trei la sută dintre pacienți au prezentat o încărcătură virală > 100000 copii/ml, iar 39% au prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.

Analiza datelor în funcție de 'intenția de a trata” (absența datelor și modificarea terapiei antiretrovirale (TAR) fiind considerate drept eșec) a arătat că procentul de pacienți cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml și 50 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% și, respectiv, 76% la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 84% și 80%, la grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni de tratament, procentul de pacienți cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml și 50 copii/ml a fost de 71% și, respectiv, 68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, comparativ cu 64% și 63%, în grupul tratat cu stavudină.

După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor față de momentul inițial pentru ARN HIV-1 și numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 și

- 3,09 log10 copii/ml; +169 și 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil și, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor față de momentul inițial s-a menținut la valori similare la ambele grupuri de tratament (-3,07 și

- 3,03 log10 copii/ml; +263 și +283 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil și, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). Indiferent de valorile inițiale ale ARN HIV-1 și de numărul de celule CD4, tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a determinat, în mod constant, apariția unui răspuns terapeutic.

Mutația K65R s-a produs într-un procent ușor mai mare la pacienții din grupul tratat cu tenofovir disoproxil, față de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistența la efavirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariția mutației K65R în toate cazurile. Opt pacienți au prezentat HIV cu mutația K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil, dintre care șapte au apărut în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s-a produs în săptămâna 96. Până în săptămâna 144 nu s-au observat alte cazuri de apariție a mutației K65R. La un pacient din grupul tratat cu tenofovir disoproxil s-a observat apariția substituției virale K70E. Conform rezultatelor analizelor genotipice și fenotipice, nu s-au evidențiat alte modalități de apariție a rezistenței la tenofovir.

Date cu privire la VHB

Activitatea antivirală împotriva VHB în vitro: Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva

VHB a fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul 0,14-1,5 µmol/l, cu valori CC50 (concentrația citotoxică 50%) > 100 µmol/l.

Rezistența: Nu s-au identificat mutații ale VHB asociate cu rezistența la tenofovir disoproxil (vezi

Eficacitate și siguranță clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutații rtV173L, rtL180M și rtM204I/V asociate cu rezistența la lamivudină și telbivudină au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,7-3,4 ori față de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutații rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V și rtM250V asociate cu rezistența la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,6-6,9 ori față de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutațiile asociate cu rezistența la adefovir rtA181V și rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 2,9-10 ori mai mari față de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conținând mutația rtA181T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 1,5 ori mai mari față de cea a tulpinii sălbatice a virusului.

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul bolii hepatice compensate și decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice și serologice la adulți cu hepatită B cronică cu Ag HBe pozitiv și Ag HBe negativ. Pacienții tratați au inclus pacienți netratați anterior, tratați anterior cu lamivudină, tratați anterior cu adefovir dipivoxil, precum și pacienți cu mutații asociate cu rezistența la lamivudină și/sau la adefovir dipivoxil la momentul inițial. Beneficiul terapeutic a fost demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienții cu boală hepatică compensată.

Experiența la pacienți cu boală hepatică compensată tratați timp de 48 săptămâni (studiile

GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103)

În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obținute timp de 48 săptămâni, din două studii dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxil și adefovir dipivoxil la pacienți adulți cu boală hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienți (randomizați și tratați) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost efectuat la 375 pacienți (randomizați și tratați) cu Ag HBe negativ și Ac HBe pozitiv.

În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce privește criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valori ADN VHB < 400 copii/ml și îmbunătățirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamație cu cel puțin 2 puncte, fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost de asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienți cu valori

ADN VHB < 400 copii/ml, în comparație cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la rezultate similare în privința răspunsului histologic (definit prin îmbunătățirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamație cu cel puțin 2 puncte fără agravarea scorului

Knodell pentru leziunile de fibroză) în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).

În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienți din grupul cu tenofovir disoproxil față de grupul cu adefovir dipivoxil, au avut valori normalizate ale ALT și au prezentat dispariția Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).

Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienții cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ și Ag HBe pozitiv în săptămâna 48 Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)

Parametru 245 mg tenofovir 10 mg adefovir 245 mg tenofovir 10 mg adefovir disoproxil dipivoxil disoproxil dipivoxil n = 250 n = 125 n = 176 n = 90

Răspuns complet (%)a 71* 49 67* 12

Histologie

Răspuns histologic (%)b 72 69 74 68

Scăderea mediană a -4,7* -4,0 -6,4* -3,7

ADN VHB față de valoarea inițialăc (log10 copii/ml)

ADN VHB (%) < 400 copii/ml 93* 63 76* 13 (< 69 UI/ml)

ALT (%)

Normalizarea ALTd 76 77 68* 54

Serologie (%)

Dispariția/seroconversia n/a n/a 22/28/18

Ag HBe

Dispariția/seroconversia 0/0 0/0 3*//0

Ag HBs

* Valoarea p față de adefovir dipivoxil < 0,05. a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml și îmbunătățirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamație cu cel puțin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză. b Îmbunătățirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamație cu cel puțin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.

c Modificarea mediană față de valoarea inițială a ADN VHB reflectă diferența dintre valoarea inițială a ADN VHB și limita de detecție (LDD) a testului. d Populația utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienți cu valori ALT peste LSVN la momentul inițial. n/a = not applicable (nu este cazul).

Tenofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienți cu valori

ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche

Cobas Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102; 91%, 56% și respectiv studiul GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Când studiile GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienții tratați (n = 51) și netratați (n = 375) anterior cu nucleozide și la pacienți cu valori normale (n = 21) și anormale (n = 405) ale ALT la momentul inițial.

Patruzeci și nouă din cei 51 pacienți tratați anterior cu nucleozide fuseseră tratați anterior cu lamivudină. Șaptezeci și trei la sută dintre pacienții tratați anterior cu nucleozide și 69% dintre pacienții netratați anterior cu nucleozide au obținut un răspuns complet la tratament; 90% dintre pacienții tratați anterior cu nucleozide și 88% dintre pacienții netratați anterior cu nucleozide au obținut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toți pacienții cu valori normale ale ALT la momentul inițial și 88% dintre pacienții cu valori anormale ale ALT la momentul inițial au obținut scăderea

ADN VHB < 400 copii/ml.

Experiența acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile

GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103

În studiile GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil sau 10 mg adefovir dipivoxil), pacienții au trecut, fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis. În studiile

GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103, 77% și 61% dintre pacienți au continuat participarea la studiu timp de 384 săptămâni. Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menținut supresia virală și răspunsurile biochimice și serologice până în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 (vezi

Tabelele 4 și 5 de mai jos).

Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienții cu boală hepatică compensată, cu

Ag HBe negativ, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ)

Parametrua 245 mg tenofovir disoproxil Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la n = 250 245 mg tenofovir disoproxil n = 125

Săptămână 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

ADN VHB (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 < 400 copii/ml (< 69 UI/ml)

ALT (%) 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

Normalizarea

ALTd

Serologie (%)

Dispariția/sero- n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a conversia

Ag HBe

Dispariția/sero- 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n conversia

Ag HBs a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) - Pacienții care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu definit în protocol, precum și pacienții care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluși la numitor. b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni. c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni.

d Populația utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienți cu valori ALT peste LSVN la momentul inițial. e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni. f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni. g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni. h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni. i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni. j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni. k Un pacient din acest grup a devenit Ag HBs negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 și participă în continuare la studiu la momentul de referință pentru date (cut-off). Însă la vizita ulterioară s-a confirmat în cele din urmă pierderea

Ag HBs de către subiect. l Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 240 săptămâni. m Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni. n Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-tenofovir disoproxil). o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 336 săptămâni. p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni. n/a = not applicable (nu este cazul).

Tabelul 5: Parametri de eficacitate la pacienții cu boală hepatică compensată, cu

Ag HBe pozitiv, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)

Parametrua 245 mg tenofovir disoproxil Trecere de la 10 mg adefovir dipivoxil la n = 176 245 mg tenofovir disoproxil n = 90

Săptămână 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

ADN VHB (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 < 400 copii/ml (< 69 UI/ml)

ALT (%) 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

Normalizarea

ALTd

Serologie (%)

Dispariția/sero- 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/ conversia 23 23 25 30 25 20 20 26 30 31 34

Ag HBe

Dispariția/sero- 5/ 8/ 11/ 11/ 12/ 15/ 6/ 8/ 8/ 10/ 11/ 13/ conversia 4 6g 8g 8l 8l 12l 5 7g 7g 10l 10l 11l

Ag HBs a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) - Pacienții care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu definit în protocol, precum și pacienții care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluși la numitor. b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni. c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni. d Populația utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienți cu valori ALT peste LSVN la momentul inițial. e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni. f tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni. g Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier incluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-ITT). h Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.

i Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni. j Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni. k Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni. l Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-tenofovir disoproxil). m Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 240 săptămâni. n Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni. o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 336 săptămâni. p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni.

Pentru 331/489 pacienți care au rămas în studiile GS-US-174-0102 și GS-US-174-0103 în săptămâna 240 au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul inițial și din săptămâna 240 (vezi Tabelul 6 de mai jos). Nouăzeci și cinci de procente (225/237) dintre pacienții fără ciroză la momentul inițial și 99% (93/94) dintre pacienții cu ciroză la momentul inițial nu au prezentat nicio modificare sau au prezentat o îmbunătățire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de fibroză). Dintre cei 94 pacienți cu ciroză la momentul inițial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză: 5-6), la 26% (24) nu s-a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72% (68) s-a observat regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului

Ishak pentru leziunile de fibroză de cel puțin 2 puncte.

Tabelul 6: Răspunsul histologic (%) la subiecții cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ și Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul inițial Studiul 174-0102 Studiul 174-0103 (Ag HBe negativ) (Ag HBe pozitiv) 245 mg tenofovir Trecere de la 10 mg 245 mg tenofovir Trecere de la 10 mg disoproxil adefovir dipivoxil la disoproxil adefovir dipivoxil la n = 250c 245 mg tenofovir n = 176c 245 mg tenofovir disoproxil disoproxil n = 125d n = 90d

Răspuns histologica,b 88 85 90 92 (%) [130/148] [63/74] [63/70] [36/39] a Populația utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienți cu date disponibile referitoare la biopsia hepatică (date lipsă=excluși) până în săptămâna 240. S-a exclus răspunsul după adăugarea emtricitabinei (17 subiecți în total în ambele studii). b Îmbunătățirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamație cu cel puțin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză. c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni. d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.

Experiența la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV tratați anterior cu lamivudină

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s-au administrat 245 mg tenofovir disoproxil la pacienți adulți cu infecție concomitentă cu HIV-1 și hepatită B cronică tratați anterior cu lamivudină (studiul ACTG 5127), concentrațiile serice medii de ADN VHB la momentul inițial la pacienții randomizați în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log10 copii/ml (n = 27). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil a fost asociat cu o modificare medie a concentrațiilor serice de ADN VHB de -5,74 log10 copii/ml (n = 18) față de momentul inițial, la pacienții pentru care au existat date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienți au avut valori normale ale ALT în săptămâna 48.

Experiența la pacienții cu replicare virală persistentă (studiul GS-US-174-0106)

Eficacitatea și siguranța a 245 mg tenofovir disoproxil sau 245 mg tenofovir disoproxil împreună cu 200 mg emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106) la pacienți adulți Ag HBe pozitiv și Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale

ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24 săptămâni. La momentul inițial, 57% dintre pacienții randomizați în grupul tratat cu tenofovir disoproxil, comparativ cu 60% dintre pacienții randomizați în grupul tratat cu emtricitabină și tenofovir disoproxil, fuseseră tratați anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53) dintre pacienți valori ADN VHB < 400 copii/ml (< 69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre pacienții tratați cu emtricitabină și tenofovir disoproxil (p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienții tratați cu tenofovir disoproxil au prezentat valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB

Roche Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienții tratați cu emtricitabină și tenofovir disoproxil (p = 0,504). Comparațiile între grupele de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica tratamentul cu emtricitabină și tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în desfășurare studii pe termen lung pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină și tenofovir disoproxil, la pacienții infectați doar cu VHB.

Experiența la pacienți cu boală hepatică decompensată tratați timp de 48 săptămâni (studiul GS-US-174-0108)

Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de evaluare a siguranței și eficacității tenofovir disoproxilului (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) și ale entecavirului (n = 22) la pacienți cu boală hepatică decompensată.

În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, pacienții au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori medii ale ADN VHB de 5,8 log10 copii/ml și valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul inițial.

Un procent de 42% (19/45) dintre pacienți au fost tratați anterior cu lamivudină timp de cel puțin 6 luni, 20% (9/45) dintre pacienți au fost tratați anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienți (20%) au prezentat mutații asociate cu rezistența la lamivudină și/sau la adefovir dipivoxil la momentul inițial. Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranța au fost întreruperea tratamentului ca urmare a apariției unui eveniment advers și creșterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentrație plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.

La pacienții cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și 94% (33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obținut valori ale ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.

În total, datele obținute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire la comparația între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil față de tratamentul cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 7 de mai jos).

Tabelul 7: Parametri de siguranță și eficacitate la pacienți cu boală hepatică decompensată în săptămâna 48 Studiul 174-0108

Parametru Tenofovir disoproxil Emtricitabină 200 mg/ Entecavir 245 mg tenofovir disoproxil (0,5 mg sau 1 mg) (n = 45) 245 mg n = 22 (n = 45)

Intoleranță (întreruperea 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) permanentă a administrării medicamentului de studiu ca urmare a apariției unui eveniment advers asociat tratamentului) n (%)a

Creșterea confirmată a valorilor 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl de la momentul inițial sau concentrații plasmatice confirmate de fosfat de < 2 mg/dl n (%)b Studiul 174-0108

Parametru Tenofovir disoproxil Emtricitabină 200 mg/ Entecavir 245 mg tenofovir disoproxil (0,5 mg sau 1 mg) (n = 45) 245 mg n = 22 (n = 45)

Valori ADN VHB n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) < 400 copii/ml n (%)

Valori ALT n (%) 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)

Valori normale ale ALT

Scădere ≥ 2 puncte a CPT de la 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) momentul inițial n (%)

Modificare medie față de -0,8 -0,9 -1,3 momentul inițial a scorului CPT

Modificare medie față de -1,8 -2,3 -2,6 momentul inițial a scorului

MELD [Modelul pentru boală hepatică în stadiu final] a valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conține tenofovir cu grupul tratat cu entecavir = 0,622, b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conține tenofovir cu grupul tratat cu entecavir = 1,000.

Experiența acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul

GS-US-174-0108

Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate a reprezenta un eșec terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecții cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre subiecții cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 52% (11/21) dintre subiecții cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale

ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 168.

Experiența la pacienții cu VHB rezistent la lamivudină la 240 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)

Eficacitatea și siguranța tenofovirului disoproxil 245 mg au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GS-US-174-0121) la pacienți Ag HBe pozitiv și Ag HBe negativ (n = 280), cu boală hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), și dovezi genotipice de rezistență la lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienți au prezentat mutații asociate cu rezistența la adefovir la momentul inițial. O sută patruzeci și unu și 139 subiecți adulți au fost randomizați într-un grup tratat cu tenofovir disoproxil și, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu tenofovir disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament: La momentul inițial, 52,5% dintre subiecți aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau

Ag HBe pozitiv, concentrațiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log10 copii/ml și, respectiv, concentrația medie a ALT era de 79 U/l.

După 240 săptămâni de tratament, 117 din 141 subiecți (83%) randomizați pentru tenofovir disoproxil aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 51 din 79 subiecți (65%) apăruse normalizarea valorilor

ALT. După 240 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 115 din 139 subiecți (83%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 59 din 83 subiecți (71%) apăruse normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecții cu Ag HBe pozitiv randomizați pentru tenofovir disoproxil, 16 din 65 subiecți (25%) au prezentat dispariția Ag HBe, iar 8 din 65 subiecți (12%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. La subiecții cu Ag HBe pozitiv randomizați pentru emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 13 din 68 subiecți (19%) au prezentat dispariția Ag HBe, iar 7 din 68 subiecți (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. Doi dintre subiecții randomizați pentru tenofovir disoproxil au prezentat dispariția

Ag HBs până în săptămâna 240, însă fără seroconversia anti-HBs. Cinci subiecți randomizați pentru emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil a prezentat dispariția Ag HBs, iar 2 dintre acești 5 subiecți au prezentat seroconversie anti-HBs.

Rezistența clinică

Patru sute douăzeci și șase pacienți cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) și cu Ag HBe pozitiv (GS-US-174-0103, n = 176), randomizați de la început pentru tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au fost evaluați cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul inițial. Evaluările genotipice efectuate la toți pacienții cu valori ale

ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutații asociate cu rezistența la tenofovir disoproxil.

Două sute cincisprezece pacienți cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 125) și cu

Ag HBe pozitiv (GS-US-174-0103, n = 90), randomizați de la început pentru tratamentul cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au fost evaluați cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul inițial. Evaluările genotipice efectuate la toți pacienții cu valori ale

ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutații asociate cu rezistența la tenofovir disoproxil.

În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienți (incluzând 9 pacienți cu mutații asociate cu rezistența la lamivudină și/sau la adefovir dipivoxil la momentul inițial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul inițial și sub tratament pentru 6/8 pacienți cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la tenofovir disoproxil. S-a efectuat analiza genotipică a VHB la 5 subiecți din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după săptămâna 48. Nu a fost observată existența unor substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la tenofovir disoproxil la niciunul dintre subiecți.

În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienți cu substituții asociate cu rezistența la lamivudină la momentul inițial au primit tenofovir disoproxil timp de până la 240 săptămâni. Cumulativ, au existat 4 pacienți care au manifestat un episod viremic (ADN VHB > 400 copii/ml) la ultimul moment specific în tratamentul cu tenofovir disoproxil. Cu privire la aceștia, au fost disponibile date privind izolatele VHB perechi de la momentul inițial și sub tratament pentru 2 din 4 pacienți. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la tenofovir disoproxil.

Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), la 52 pacienți (incluzând 6 pacienți cu mutații asociate cu rezistența la lamivudină la momentul inițial) s-a administrat inițial tenofovir disoproxil în regim orb timp de până la 72 săptămâni, după care 51/52 de pacienți au trecut la tenofovir disoproxil în regim deschis (grupul tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil). S-au efectuat evaluări de genotipare la toți pacienții din acest grup cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48 (n = 6), în săptămâna 72 (n = 5), în săptămâna 96 (n = 4), în săptămâna 144 (n = 2) și în săptămâna 192 (n = 3). La cincizeci și patru de pacienți (inclusiv 2 pacienți cu mutații asociate cu rezistența la lamivudină la momentul inițial) s-a administrat inițial tratament cu placebo în regim orb timp de 72 de săptămâni, iar 52/54 de pacienți au trecut apoi la tratamentul cu tenofovir disoproxil (grupul PLB-tenofovir disoproxil). S-au efectuat evaluări de genotipare la toți pacienții din acest grup cu ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 96 (n = 17), în săptămâna 144 (n = 7) și în săptămâna 192 (n = 8). Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la tenofovir disoproxil.

Într-un studiu la copii și adolescenți (GS-US-174-0144), datele genotipice provenite de la izolatele de

VHB grupate, de la momentul inițial și din timpul tratamentului, de la pacienții care au primit tenofovir disoproxil în regim orb, au fost disponibile pentru 9 din 10 pacienți în săptămâna 48 care au prezentat ADN VHB plasmatic > 400 copii/ml. Datele genotipice provenite de la izolatele de VHB grupate, de la momentul inițial și din timpul tratamentului, de la pacienții care au trecut la tenofovir disoproxil în regim deschis de la tenofovir disoproxil în regim orb (grupa TDF-TDF) sau de la placebo (grupa PLB-TDF) după cel puțin 48 de săptămâni de tratament în orb au fost disponibile pentru 12 din 16 pacienți în săptămâna 96, 4 din 6 pacienți în săptămâna 144 și 4 din 4 pacienți în săptămâna 192, care au prezentat ADN VHB plasmatic > 400 copii/ml. Nu au fost identificate substituții de aminoacizi asociate cu rezistență la tenofovir disoproxil în aceste izolate până în săptămânile 48, 96, 144 sau 192.

HIV-1: În studiul GS-US-104-0321, 87 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, infectați cu

HIV-1, tratați anterior, au fost tratați cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat placebo (n = 42) în asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din cauza limitărilor studiului, beneficiul tenofovir disoproxilului față de placebo nu a fost demonstrat pe baza nivelurilor valorilor ARN HIV-1 în plasmă în săptămâna 24. Totuși, se preconizează un beneficiu pentru populația de adolescenți pe baza extrapolării datelor pentru adulți și a datelor comparative de farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

La pacienții la care s-a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al

DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,004 și, respectiv -0,809, iar valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,866 și, respectiv -0,584 la momentul inițial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârșitul fazei dublu-orb) au fost de -0,215 și, respectiv

- 0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale și de -0,254 și, respectiv

- 0,179 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și, respectiv pentru grupul placebo. Rata medie a creșterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil comparativ cu grupul placebo. În săptămâna 48, șase adolescenți din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și un adolescent din grupul placebo au prezentat o scădere semnificativă a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). În rândul a 28 pacienți cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni, scorurile Z ale DMO au scăzut cu -0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale și cu -0,458 pentru întregul corp.

În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienți tratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani, cu supresie virologică stabilă cu scheme de tratament conținând stavudină sau zidovudină au fost randomizați fie pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu tenofovir disoproxil (n = 48), fie pentru a li se administra în continuare schema inițială de tratament (n = 49) timp de 48 săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și 92% dintre pacienții din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au prezentat concentrații ARN HIV-1 < 400 copii/ml. Diferența dintre proporțiile de pacienți la care s-a menținut o valoare < 400 copii/ml în săptămâna 48 a fost influențată în principal de numărul mare de întreruperi ale participării în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil. După excluderea datelor lipsă, 91% dintre pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și 94% dintre pacienții din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au avut concentrații ARN HIV-1 < 400 copii/ml în săptămâna 48.

La pacienții copii și adolescenți s-au raportat scăderi ale DMO. La pacienții tratați cu tenofovir disoproxil, respectiv cu stavudină sau zidovudină, valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,034 și respectiv -0,498, iar valoarea medie a scorului Z al

DMO la nivelul întregului corp era -0,471 și respectiv -0,386 la momentul inițial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârșitul fazei de randomizare) au fost de 0,032 și respectiv 0,087 pentru scorul Z al

DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale și de -0,184 și respectiv -0,027 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și respectiv pentru grupurile de tratament cu stavudină și zidovudină. Rata medie a câștigului de masă osoasă la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48 a fost similară între grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și grupul de tratament cu stavudină și zidovudină. Câștigul de masă osoasă la nivelul întregului corp a fost mai redus în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil comparativ cu grupul de tratament cu stavudină și zidovudină. Un subiect tratat cu tenofovir disoproxil a prezentat o scădere semnificativă (> 4%) a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea nu s-a întâmplat pentru niciunul dintre subiecții tratați cu stavudină și zidovudină. Valorile scorului Z al

DMO au scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare și cu -0,338 pentru întregul corp la cei 64 subiecți tratați cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni. Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălțimea și greutatea.

În studiul GS-US-104-0352, la 8 din cei 89 pacienți copii și adolescenți (9,0%) expuși la tenofovir disoproxil a fost oprit tratamentul cu medicamentul de studiu din cauza unor evenimente adverse renale. La 5 subiecți (5,6%) s-au constatat rezultate ale analizelor de laborator concordante din punct de vedere clinic cu tubulopatia renală proximală, iar la 4 dintre aceștia a fost oprit tratamentul cu tenofovir disoproxil (valoarea mediană a expunerii la tenofovir disoproxil 331 săptămâni).

Hepatită B cronică: În studiul GS-US-174-0115, 106 pacienți cu Ag HBe negativ și Ag HBe pozitiv, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani și cu infecție cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentrație serică crescută a ALT (≥ 2 x LSVN) sau antecedente de concentrație serică crescută a

ALT în ultimele 24 luni] au fost tratați cu tenofovir disoproxil, 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Pacienții trebuiau să fi fost netratați anterior cu tenofovir disoproxil, dar puteau să fi primit tratamente pe bază de interferon (> 6 luni înainte de selecție) sau orice altă terapie cu nucleozide/nucleotide anti-VHB, administrată pe cale orală, care să nu conțină tenofovir disoproxil (> 16 săptămâni înainte de selecție). În total, în săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și 0% (0/54) dintre pacienții din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml. Șaptezeci și patru la sută (26/35) dintre pacienții din grupul tratat cu tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparație cu 31% (13/42) în grupul placebo. Răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienții netratați (n = 20) și tratați (n = 32) anterior cu nucleozide/nucleotide, incluzând pacienții rezistenți la lamivudină (n = 6). Nouăzeci și cinci la sută dintre pacienții netratați anterior cu nucleozide/nucleotide, 84% dintre pacienții tratați anterior cu nucleozide/nucleotide și 83% dintre pacienții rezistenți la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 72.

Treizeci și unu dintre cei 32 pacienți tratați anterior cu nucleozide/nucleotide au primit anterior tratament cu lamivudină. În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienții cu boală imună activă (valori

ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentrația serică a ALT > 1,5 x LSVN) în grupul tratat cu tenofovir disoproxil și 0% (0/32) dintre pacienții din grupul placebo au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml. Șaptezeci și cinci la sută (21/28) dintre pacienții cu boală imună activă în grupul tratat cu tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparație cu 34% (11/32) în grupul placebo.

După 72 de săptămâni de tratament randomizat în regim orb, fiecare subiect a putut trece la tratamentul cu tenofovir disoproxil în regim deschis până în săptămâna 192.

După săptămâna 72, supresia virală s-a menținut la pacienții cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în regim dublu-orb, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil în regim deschis (grupul tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil): 86,5% (45/52) dintre subiecții din grupul tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil au avut valoarea ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 192. În rândul subiecților cărora li s-a administrat placebo în perioada de tratament în regim dublu-orb, proporția de subiecți cu ADN VHB < 400 copii/ml a crescut brusc după ce au început tratamentul cu tenofovir disoproxil în regim deschis (grupul PLB-tenofovir disoproxil): 74,1% (40/54) dintre subiecții din grupul PLB-tenofovir disoproxil au avut valoarea ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 192.

Proporția de subiecți cu normalizarea valorilor ALT în săptămâna 192 din grupul tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil a fost de 75,8% (25/33) în rândul celor care avuseseră Ag HBe pozitiv la momentul inițial și de 100,0% (2 din 2 subiecți) în rândul celor care avuseseră Ag HBe negativ la momentul inițial. Procentaje similare de subiecți din grupurile tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil și PLB-tenofovir disoproxil (37,5% și respectiv 41,7%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 192.

Datele privind densitatea minerală osoasă (DMO) din Studiul GS-US-174-0115 sunt rezumate în

Tabelul 8:

Tabelul 8: Evaluarea densității minerale osoase la momentul inițial, în săptămâna 72 și în săptămâna 192

Momentul inițial Săptămâna 72 Săptămâna 192

Tenofovir PLB- Tenofovir PLB- Tenofovir PLB- disoproxil-tenofo tenofovi disoproxil-tenofo tenofovi disoproxil-tenofo tenofovir vir disoproxil r vir disoproxil r vir disoproxil disoproxidisoprox disoprox l il il

Valoarea medie a scorului

Za (DS) al −0,42 -0,26 -0,49 -0,23 -0,37 -0,44

DMO la (0,762) (0,806) (0,852) (0,893) (0,946) (0,920) nivelul coloanei lombare

Modificarea medie (DS) a scorului

Za al

DMO la nivelul n/a n/a -0,06 0,10 0,02 -0,10 (0,320) (0,378) (0,548) (0,543) coloanei lombare față de momentul inițial

Valoarea medie a scorului

Za (DS) al −0,19 −0,23 −0,36 −0,12 −0,38 −0,42

DMO la (1,110) (0,859) (1,077) (0,916) (0,934) (0,942) nivelul întregului corp

Modificarea medie (DS) a scorului

Za al

DMO la −0,16 0,09 -0,16 -0,19 nivelul n/a n/a (0,355) (0,349) (0,521) (0,504) întregului corp față de momentul inițial

Scădere de cel puțin 6% a 3,7%

DMO la n/a n/a 1,9% 3,8% nivelul (1 subiect) 0% (2 subiecți) (2 subiecți) coloanei lombareb

Momentul inițial Săptămâna 72 Săptămâna 192

Tenofovir PLB- Tenofovir PLB- Tenofovir PLB- disoproxil-tenofo tenofovi disoproxil-tenofo tenofovi disoproxil-tenofo tenofovir vir disoproxil r vir disoproxil r vir disoproxil disoproxidisoprox disoprox l il il

Scădere de cel puțin 6% a 1,9%

DMO la n/a n/a 0% 0% 0% (1 subiectnivelul ) întregului corpb

Creștere medie în % a DMO la nivelul n/a n/a 5,14% 8,08% 10,05% 11,21% coloanei lombare

Creștere medie în % a DMO la nivelul n/a n/a 3,07% 5,39% 6,09% 7,22% întregului corp n/a = not applicable (nu este cazul). a Scorurile Z ale DMO nu sunt ajustate în funcție de înălțime și greutate b Criteriu final primar de evaluare privind siguranța până în săptămâna 72

În studiul GS-US-174-0144, 89 pacienți cu Ag HBe negativ și pozitiv, cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani, cu hepatită B cronică, au fost tratați cu tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg, până la o doză maximă de 245 mg (n=60) sau placebo (n=29), o dată pe zi timp de 48 săptămâni. Subiecții trebuiau să fie neexpuși anterior la tenofovir disoproxil, cu ADN VHB >105 copii/ml (~ 4,2 log10 UI/ml) și ALT > 1,5 × limita superioară a valorilor normale (LSVN) la selecție. În săptămâna 48, 77% (46 din 60) dintre pacienții din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil și 7% (2 din 29) dintre pacienții din grupul tratat cu placebo au prezentat ADN VHB < 400 copii/ml (69 UI/ml). Șaizeci și șase la sută (38 din 58) dintre pacienții din grupul tratat cu tenofovir disoproxil au prezentat normalizarea valorilor

ALT în săptămâna 48, comparativ cu 15% (4 din 27) din grupul tratat cu placebo. Douăzeci și cinci la sută (14 din 56) dintre pacienții din grupul tratat cu tenofovir disoproxil și 24% (7 din 29) dintre pacienții din grupul tratat cu placebo au atins seroconversia Ag HBe în săptămâna 48.

Răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la subiecții neexpuși anterior și la cei expuși anterior la tratament, 76% (38/50) dintre subiecții neexpuși anterior la tratament și 80% (8/10) dintre subiecții expuși anterior la tratament atingând ADN VHB < 400 copii/ml (69 UI/ml) în săptămâna 48. Răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost de asemenea similar la subiecții care au avut Ag HBe negativ, comparativ cu cei care au avut Ag HBe pozitiv la momentul inițial, 77% (43/56) dintre subiecții cu Ag HBe pozitiv și 75,0% (3/4) dintre cei cu Ag HBe negativ atingând ADN

VHB < 400 copii/ml (69 UI/ml) în săptămâna 48. Distribuția genotipurilor de VHB la momentul inițial a fost similară între grupurile tratate cu TDF și placebo. Majoritatea subiecților au avut fie genotipul C (43,8%), fie D (41,6%), cu o frecvență mai scăzută și similară a genotipurilor A și B (6,7% fiecare).

Doar 1 subiect randomizat la grupul tratat cu TDF a avut genotipul E la momentul inițial. În general, răspunsurile la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost similare pentru genotipurile A, B, C și E [75­100% dintre subiecți au atins ADN VHB < 400 copii/ml (69 UI/ml) în săptămâna 48], cu o rată mai scăzută de răspuns la subiecții cu infecție cu genotipul D (55%).

După cel puțin 48 de săptămâni de tratament randomizat în regim orb, fiecare subiect a putut trece la tratamentul cu tenofovir disoproxil în regim deschis până în săptămâna 192. După săptămâna 48, supresia virală s-a menținut la cei cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în regim dublu orb urmat de tenofovir disoproxil în regim deschis (grupul TDF-TDF): 83,3% (50/60 subiecți) din grupul

TDF-TDF au prezentat ADN VHB < 400 copii/ml (69 UI/ml) în săptămâna 192. Dintre subiecții cărora li s-a administrat placebo în timpul perioadei de tratament dublu-orb, proporția de subiecți cu

ADN VHB < 400 copii/ml a crescut brusc după administrarea de tratament cu TDF în regim deschis (grupul PLB-TDF): 62,1% (18/29) din subiecții din grupul PLB-TDF au prezentat ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 192. Proporția de subiecți cu normalizarea valorilor ALT în săptămâna 192 din grupele TDF-TDF și PLB-TDF a fost de 79,3% și respectiv 59,3% (pe baza criteriilor de laborator centrale). Procente similare de subiecți din grupele TDF-TDF și PLB-TDF (33,9% și respectiv 34,5%) au prezentat seroconversie Ag HBe până în săptămâna 192. Niciun subiect din niciunul din cele două grupe de tratament nu a prezentat seroconversie Ag HBe în săptămâna 192.

Ratele de răspuns la tratamentul cu tenofovir disoproxil în săptămâna 192 s-au menținut pentru toate genotipurile A, B și C (80 - 100%) în grupul TDF-TDF. În săptămâna 192 s-a observat în continuare o rată de răspuns mai mică la subiecții cu infecție cu genotipul D (77%), dar cu o ameliorare comparativ cu rezultatele din săptămâna 48 (55%).

Datele privind densitatea minerală osoasă (DMO) provenite din studiul GS-US-174-0144 sunt sintetizate în Tabelul 9:

Tabelul 9: Evaluarea densității minerale osoase la momentul inițial, săptămâna 48 și săptămâna Momentul inițial Săptămâna 48 Săptămâna 192

TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

Valoarea medie a scorului Z (DS) al

DMO la nivelul -0,08 -0,31 -0,09 -0,16 -0,20 -0,38 zonei lombare a (1,044) (1,200) (1,056) (1,213) (1,032) (1,344) coloanei vertebrale

Modificarea medie (DS) a scorului Z al

DMO la nivelul zonei lombare a NA NA -0,03 0,23 -0,15 0,21 coloanei vertebrale (0,464) (0,409) (0,661) (0,812) față de momentul inițial

Valoarea medie a scorului Z (DS) al -0,46 -0,34 -0,57 -0,05 -0,56 -0,31

DMO la nivelul (1,113) (1,468) (0,978) (1,360) (1,082) (1,418) întregului corp

Modificarea medie (DS) a scorului Z al

DMO la nivelul NA NA −0,18 0,26 -0,18 0,38 întregului corp față (0,514) (0,516) (1,020) (0,934) de momentul inițial

Scăderea incidenței cumulative ≥ 4% față de valoarea inițială DMO la NA NA 18,3% 6,9% 18,3% 6,9% nivelul zonei lombare a coloanei vertebralea

Scăderea incidenței cumulative ≥ 4% față de valoarea inițială DMO la NA NA 6,7% 0% 6,7% 0% nivelul întregului corpa

Creștere medie în % a DMO la nivelul zonei lombare a N/A N/A 3,9% 7,6% 19,2% 26,1% coloanei vertebrale Momentul inițial Săptămâna 48 Săptămâna 192

TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

Creștere medie în % a DMO la nivelul N/A N/A 4,6% 8,7% 23,7% 27,7% întregului corp

NA = Nu este cazul a Niciun alt subiect nu a prezentat scădere ≥ 4% a DMO după săptămâna 48

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Viread la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în infecția cu HIV și infecția cronică cu virusul hepatitic B (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Tenofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la tenofovir și formaldehidă.

Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat și la componenta activă, tenofovir difosfat.

După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienții infectați cu HIV, tenofovir disoproxil este absorbit rapid și convertit la tenofovir. La pacienții infectați cu HIV administrarea de doze repetate de tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obținerea unor valori medii (VC%) ale Cmax,

ASC și Cmin de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng*oră/ml și, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml.

Concentrațiile serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după administrarea dozei în condiții de repaus alimentar, și la două ore după administrarea dozei împreună cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în cazul administrării în condiții de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conținut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea orală, cu o creștere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% și a Cmax cu aproximativ 14%. După prima doză de tenofovir disoproxil administrată pacienților după masă, valoarea mediană a Cmax a fost cuprinsă între 213 și 375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea de tenofovir disoproxil împreună cu o masă ușoară nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție al tenofovirului la starea de echilibru a fost estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir este distribuit în majoritatea țesuturilor, cele mai mari concentrații fiind atinse în rinichi, ficat, precum și în conținutul intestinal (studii preclinice). In vitro, legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 și, respectiv 7,2%, pentru concentrații de tenofovir cuprinse între 0,01 și 25 µg/ml.

Studiile in vitro au stabilit că tenofovir disoproxil și tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele citocromului P450. În plus, la concentrații de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori) decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediată de principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de biotransformare (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în concentrație de 100 µmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând CYP1A1/2, pentru care s-a observat o reducere ușoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puțin probabilă apariția unor interacțiuni clinic semnificative între tenofovir disoproxil și medicamente metabolizate pe calea citocromului P450.

Tenofovir este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub formă nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră și kg (aproximativ 300 ml/min). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml//oră și kg (aproximativ 210 ml/min), ceea ce depășește rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreția tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.

Studiile au stabilit că secreția tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 și 3 și printr-un eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4, multidrug resistant protein 4).

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir disoproxil administrată, pentru doze cuprinse între 75 și 600 mg, și nu a fost influențată de administrarea de doze repetate, indiferent de doza utilizată.

Vârstă

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente de sex.

Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.

HIV-1: Farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile medii (± DS) ale Cmax și ASCtau sunt 0,38 ± 0,13 μg/ml și, respectiv 3,39 ± 1,22 μg*oră/ml. Expunerea la tenofovir obținută la pacienții adolescenți cărora li s-au administrat doze zilnice de 245 mg tenofovir disoproxil pe cale orală a fost similară expunerilor obținute la adulți cărora li s-au administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.

Hepatită B cronică: Expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenților infectați cu

VHB (cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani), cărora li s-a administrat o doză zilnică de 245 mg tenofovir disoproxil pe cale orală, a fost similară expunerilor obținute la adulții cărora li s-au administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi.

Expunerea la tenofovir a pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani, cărora li s-a administrat o doză orală zilnică de tenofovir disoproxil de 6,5 mg/kg greutate corporală (comprimat sau granule), până la o doză maximă de 245 mg, a fost similară cu expunerile atinse la pacienți copii și adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani, cărora li s-a administrat o doză orală zilnică de tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg, până la o doză maximă de tenofovir disoproxil de 245 mg.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil comprimate 245 mg la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu insuficiență renală.

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinați după administrarea unei doze unice de 245 mg tenofovir disoproxil la 40 pacienți adulți neinfectați cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de insuficiență renală, definite în funcție de clearance-ul creatininei la momentul inițial (ClCr) (funcție renală normală la o valoare a ClCr > 80 ml/min; insuficiență renală ușoară pentru

ClCr = 50-79 ml/min; insuficiență renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min și insuficiență renală severă pentru ClCr = 10-29 ml/min). Comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, valoarea medie a expunerii la tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng*oră/ml, la subiecții cu

ClCr > 80 ml/min, la 3064 (30%) ng*oră/ml, 6009 (42%) ng*oră/ml și, respectiv 15985 (45%) ng*oră/ml, la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și, respectiv severă. Este de așteptat ca recomandările privind dozele pentru pacienții cu insuficiență renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de timp, să determine concentrații plasmatice maxime mai mari și valori mai mici ale Cmin la pacienții cu insuficiență renală, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu se cunosc consecințele clinice ale acestui fapt.

La pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/min), care necesită hemodializă, concentrațiile de tenofovir între ședințele de dializă au crescut semnificativ în decurs de 48 ore, atingând o valoare medie a Cmax de 1032 ng/ml și o valoare medie a ASC0-48 ore de 42857 ng*oră/ml.

Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele de 245 mg tenofovir disoproxil, la pacienții adulți cu un clearance al creatininei < 50 ml/min sau la pacienții care au deja IRST și necesită dializă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica tenofovirului la pacienții care nu efectuază ședințe de dializă, având un clearance al creatininei < 10 ml/min, și la pacienții cu IRST tratați prin dializă peritoneală sau alte forme de dializă nu a fost studiată.

Farmacocinetica tenofovirului la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală nu a fost studiată.

Nu sunt disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 și 4.4).

O doză unică de 245 mg tenofovir disoproxil a fost administrată la pacienții adulți neinfectați cu HIV și nici cu VHB, cu grade diferite de insuficiență hepatică definite conform clasificării

Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienții cu insuficiență hepatică, ceea ce sugerează faptul că la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozelor. Valorile medii (VC%) ale Cmax și ASC0-∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml și, respectiv 2050 (50,8%) ng*oră/ml la pacienții cu funcție hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml și 2310 (43,5%) ng*oră/ml, la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, și 305 (24,8%) ng/ml și 2740 (44,0%) ng*oră/ml, la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătățire a tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătățire în CSMP stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.

Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranței nu au evidențiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la șobolani, câini și maimuțe, la nivele de expunere mai mari sau egale cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală și la nivel osos, precum și o scădere a concentrației serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuțe) și scădere a densității minerale osoase (DMO) (la șobolani și câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de șobolani și câini a apărut la expuneri ≥ 5 ori față de expunerea la pacienți (pacienți copii și adolescenți sau adulți); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuțe tinere infectate la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori față de expunerea la pacienți). Datele obținute din studiile efectuate la șobolani și maimuțe au indicat existența unei reduceri a absorbției intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potențială reducere secundară a DMO.

În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la șoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames și testul de sinteză neprogramată a

ADN-ului, efectuat pe hepatocite primare de șobolan, a fost ușor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor efectuat in vivo la șoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.

Studiile de carcinogenitate efectuate la șobolani și șoareci, cu administrarea orală a medicamentului, au evidențiat numai o incidență scăzută a tumorilor duodenale la șoareci, în cazul administrării unei doze extrem de mari. Este puțin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri nu au evidențiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate și a greutății puilor, în studiile de toxicitate peri- și postnatală, la doze maternotoxice.

Substanța activă, tenofovir disoproxil, și produșii principali de metabolizare ai acesteia persistă în mediu.

Croscarmeloză sodică

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E 572)

Celuloză microcristalină (E 460)

Amidon pregelatinizat

Triacetat de glicerină (E 1518)

Hipromeloză (E 464)

Indigo carmin - lac de aluminiu (E 132)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

5 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, care conține 30 comprimate filmate și un gel desicant de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 30 comprimate filmate și cutii conținând 90 (3 flacoane a câte 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/01/200/001

EU/1/01/200/002

Data primei autorizări: 5 Februarie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 decembrie 2011

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu