VIEKIRAX 12.5mg / 75mg / 50mg comprimate filmate prospect medicament

Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 mg şi ritonavir 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate, de culoare roz, alungite, biconvexe, cu dimensiunile de 18,8 mm x 10,0 mm, marcate cu 'AV1” pe una dintre fețe.

Viekirax este indicat în asociere cu alte medicamente în tratamentul hepatitei cronice cu virus C (HCC) la adulţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Pentru activitatea specifică în funcție de genotipul virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.4 și pct. 5.1.

Tratamentul cu Viekirax trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a hepatitei cronice cu virus C.

Doza recomandată de Viekirax administrată oral este de două comprimate a câte12,5 mg/75 mg/50 mg, o dată pe zi, cu alimente.

Viekirax trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente pentru tratamentul infecției cu VHC (vezi

Tabelul 1).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabel 1. Medicamentul(ele) administrat(e) în asociere și durata tratamentului recomandate pentru

Viekirax în funcţie de grupele de pacienţi

Grupe de pacienţi Tratament* Durata tratamentului12 săptămânise poate lua în considerare o

Genotip 1b, durată de 8 săptămâni la pacienții fără ciroză sau cu ciroză Viekirax + dasabuvir infectați cu genotipul 1b, cu compensată fibroză minimă până la moderată**, netratați anterior (vezi pct. 5.1, studiul GARNET)

Genotip 1a,

Viekirax + dasabuvir + ribavirină* 12 săptămânifără ciroză

Genotip 1a,

Viekirax + dasabuvir + ribavirină*cu ciroză compensată 24 săptămâni(vezi pct. 5.1)

Genotip 4, fără ciroză sau cu

Viekirax + ribavirină 12 săptămâniciroză compensată

*Notă: La pacienţii cu un subtip necunoscut al genotipului 1 sau cu infecţie mixtă cu genotip 1, se vor urma recomandările privind schema de tratament de la genotipul 1a.

** Atunci când se evaluează gravitatea afecțiunii hepatice folosind metode non-invazive, o asociere a biomarkerilor din sânge sau asocierea măsurării rigidității hepatice cu valorile analizelor sanguine îmbunătățește acuratețea și acestea trebuie efectuate la toți pacienții cu fibroză moderată înainte de 8 săptămâni de tratament.

Pentru instrucţiuni specifice privind doza de dasabuvir și ribavirină, inclusiv modificarea dozei, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

În cazul în care este omisă o doză de Viekirax, doza prescrisă poate fi luată în decurs de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul în care doza de Viekirax trebuia luată, doza omisă NU mai trebuie luată și pacientul trebuie să ia următoarea doză după programul obișnuit. Pacienții trebuie instruiți să nu ia o doză dublă.

Infecție concomitentă cu HIV-1

Se vor urma recomandările privind schema de tratament din Tabelul 1. Pentru recomandările privind schema de tratament cu medicamente antivirale HIV, vezi pct. 4.4 și 4.5. Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.8 și 5.1.

Pacienți cu transplant hepatic

Administrarea Viekirax în asociere cu dasabuvir concomitent cu ribavirină este recomandată timp de24 săptămâni la pacienții cu transplant hepatic cu infecție VHC genotip 1. Viekirax în asociere cu ribavirina se recomandă în infecţia cu genotip 4. La inițierea tratamentului poate fi adecvată utilizarea de doze mai mici de ribavirină. În studiul post-transplant hepatic, doza de ribavirină a fost individualizată și la majoritatea subiecților s-au administrat doze de 600 mg până la 800 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Pentru recomandări privind schema de tratament cu inhibitori de calcineurină, vezi pct. 4.5.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Nu este necesară ajustarea dozei de Viekirax la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Viekirax în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă sau cu boală renală în stadiul terminal care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care necesită tratament cu ribavirină, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină pentru informații privind utilizarea la pacienții cu insuficiență renală.

Nu este necesară ajustarea dozei de Viekirax în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A). Viekirax este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Viekirax la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele filmate se administrează oral. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi (adică, pacienţii nu trebuie să mestece, să spargă sau să dizolve comprimatul). Pentru a facilita la maxim absorbţia, comprimatele de Viekirax trebuie luate cu alimente, indiferent de conţinutul de grăsimi sau de valoarea calorică (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 5.2).

Utilizarea medicamentelor care conțin etinilestradiol, cum sunt cele conținute în majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inele vaginale contraceptive (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Medicamentele care depind în mare măsură de CYP3A pentru eliminare și pentru care concentraţiile plasmatice crescute se asociază cu evenimente grave, nu trebuie administrate concomitent cu Viekirax(vezi pct. 4.5). Exemple sunt enumerate în continuare.

Substraturi CYP3A4:

- clorhidrat de alfuzosin

- amiodaronă, disopiramidă, dronedaronă, chinidină, ranolazină

- astemizol, terfenadină

- cisapridă

- colchicină, la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică

- ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergometrină

- acid fusidic

- lomitapidă

- lovastatină, simvastatină, atorvastatină

- lurasidonă

- midazolam administrat pe cale orală, triazolam

- pimozidă

Produsul medicinl nu mai este autorizat

- quetiapină

- salmeterol

- sildenafil (atunci când se utilizează în tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare)

- ticagrelor

Administrarea concomitentă de Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici sau moderați se așteaptă să scadă concentrațiile plasmatice de ombitasvir, paritaprevir și ritonavir și să le reducă efectul terapeutic și nu trebuie administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Exemple de inductori enzimatici puternici sau moderați, a căror utilizare concomitentă este contraindicată, sunt menţionate în continuare.

Inductori enzimatici:

- carbamazepină, fenitoină, fenobarbital

- efavirenz, nevirapină, etravirină

- apalutamidă, enzalutamidă

- mitotan

- rifampicină

- sunătoare (Hipericum perforatum)

Administrarea concomitentă de Viekirax, asociat sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale paritaprevir şi nu trebuie să fie administrate concomitent cu Viekirax (vezi pct. 4.5). Exemple de inhibitori puternici ai CYP3A4 contraindicați, sunt menţionate în continuare.

- cobicistat

- indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir

- itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol

- claritromicină, telitromicină

- conivaptan

Viekirax nu este recomandat pentru administrare în monoterapie și trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Risc de decompensare şi insuficienţă hepatică la pacienţii cu ciroză

După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu Viekirax în asociere sau nu cu dasabuvir, cu sau fără ribavirină s-au raportat decompensare şi insuficienţă hepatică, inclusiv transplant hepatic sau evoluţie letală. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au înregistrat aceste evoluţii grave, au avut semne de ciroză avansată sau decompensată înainte de iniţierea tratamentului. Deşi din cauza bolii hepatice avansate de fond este dificil de stabilit cauzalitatea, un risc potențial nu poate fi exclus.

Viekirax este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Child-Pugh B sau

C) (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Produsul medicinl nu i este autorizat

Pentru pacienţii cu ciroză:

- Monitorizarea trebuie efectuată pentru semnele şi simptomele clinice ale decompensării hepatice (cum sunt ascita, encefalopatia hepatică, sângerări la nivelul varicelor esofagiene).

- Efectuarea testelor de laborator hepatice, inclusiv valorile bilirubinemiei directe la iniţierea tratamentului, în timpul primelor 4 săptămâni de la iniţierea terapiei şi după acestă dată, dacă este indicat din punct de vedere clinic.

- Tratamentului trebuie întrerupt la pacienţii la care apar semne de decompensare hepatică.

Creșteri ale valorilor serice ale TGP

În timpul studiilor clinice cu asocierea Viekirax și dasabuvir, cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină, la aproximativ 1% dintre subiecți (35 din 3039) au apărut creșteri tranzitorii ale valorilor serice ale TGP cu până la de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale. Creșterile valorilor serice ale

TGP au fost asimptomatice și au apărut, de regulă, în timpul primelor 4 săptămâni de tratament, fără creșteri concomitente ale bilirubinemiei și au scăzut în aproximativ două săptămâni de la inițierea tratamentului continuu cu asocierea Viekirax și dasabuvir, cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină.

Aceste creșteri ale valorilor serice ale TGP au fost semnificativ mai frecvente în subgrupul subiecților care au utilizat medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptivele orale combinate sau inelele vaginale contraceptive (6 din 25 subiecți); (vezi pct. 4.3). În contrast, incidenţa creșterii valorilor serice ale

TGP la subiecții care au utilizat concomitent alte tipuri de medicamente care conţin estrogen, cum sunt cele utilizate în mod uzual în tratamentul de substituție hormonală (de exemplu, estradiol administrat pe cale orală și topic și estrogeni conjugați) a fost similară cu incidenţa creșterii observată la subiecții care nu au utilizat medicamente care conțin estrogen (aproximativ 1% din fiecare grup).

Înainte de inițierea terapiei Viekirax asociat sau nu cu dasabuvir, pacientele care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol (adică majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inelele vaginale contraceptive) trebuie să treacă la o metodă de contracepție alternativă (de exemplu, tratament cu medicamente care conţin doar progestogen sau metode non-hormonale) (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Deși creșterile valorilor serice ale TGP asociate cu administrarea asocierii Viekirax și dasabuvir au fost asimptomatice, pacienții trebuie instruiți să urmărească semnele de avertizare precoce de inflamație a ficatului, cum sunt oboseală, slăbiciune, lipsă a apetitului alimentar, greață și vărsături, precum și semnele de avertizare tardive, cum sunt icter și scaune decolorate și să se adreseze fără întârziere unui medic, dacă apar astfel de simptome. Monitorizarea de rutină a valorilor serice ale enzimelor hepatice nu este necesară pentru pacienţii care nu au ciroză (pentru pacienţii care au ciroză, vezi informaţiile de mai sus).

Întreruperea precoce a terapiei poate duce la rezistența la medicamente, dar nu se cunosc implicații pentru un tratament ulterior.

Sarcina şi utilizarea concomitentă cu ribavirină

Vezi de asemenea pct. 4.6.

Atunci când Viekirax este administrat concomitent cu ribavirină, pacientele şi partenerii acestora trebuie să ia măsuri de precauţie maximă pentru a se evita sarcina, vezi pct. 4.6 şi pentru informații suplimentarevezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Utilizare concomitentă cu tacrolimus, sirolimus și everolimus

Administrarea concomitentă de Viekirax și dasabuvir cu tacrolimus, sirolimus sau everolimus forma farmaceutică cu administrare sistemică crește concentrațiile plasmatice de imunosupresor, din cauza

Produsul medicinl nu ai este autorizatinhibării CYP3A de către ritonavir (vezi pct. 4.5). S-au observat evenimente adverse grave și/sau care pun viața în pericol atunci când Viekirax și dasabuvir s-au administrat concomitent cu tacrolimus forma farmaceutică cu administrare sistemică și se poate anticipa un risc similar în cazul administrării concomitente cu sirolimus și everolimus.

Se va evita utilizarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu Viekirax și dasabuvir, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile. Se recomandă precauție atunci când tacrolimus sau sirolimusse utilizează concomitent cu Viekirax și dasabuvir, iar dozele recomandate și strategiile privind monitorizarea se pot găsi la pct. 4.5. Everolimus nu poate fi utilizat din cauza absenței unor concentrații ale dozei care să fie corespunzătoare pentru ajustarea dozelor.

Trebuie să se monitorizeze concentrația plasmatică totală pentru tacrolimus sau sirolimus la inițierea și pe parcursul administrării concomitente cu Viekirax și dasabuvir și doza și/sau frecvența de administrare trebuie să fie ajustate în funcție de necesități. Pacienții trebuie să fie monitorizați frecvent pentru orice modificări ale funcției renale sau a unor reacții adverse asociate cu tacrolimus sau sirolimus. Pentru instrucțiuni suplimentare privind doza și monitorizarea, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului tacrolimus sau sirolimus.

Activitate specifică genotipului

Pentru schemele de tratament recomandate la genotipuri VHC diferite, vezi pct. 4.2. Pentru activitateavirologică și clinică specifică genotipului, vezi pct. 5.1.

Eficacitatea Viekirax nu a fost stabilită la pacienții cu genotipurile 2, 3, 5 și 6 ale VHC; de aceea Viekirax nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților infectați cu aceste genotipuri.

Administrarea în asociere cu alte medicamente antivirale cu acţiune directă asupra VHC

Siguranţa şi eficacitatea Viekirax au fost stabilite în utilizarea în asociere cu dasabuvir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină. Administrarea de Viekirax în asociere cu alte medicamente antivirale nu a fost studiată şi, prin urmare, nu poate fi recomandată.

Repetarea tratamentului

Nu a fost demonstrată eficacitatea Viekirax la pacienții expuși anterior la Viekirax sau la medicamente din aceleași clase cu Viekirax (inhibitori NS3/4A sau inhibitori NS5A). Pentru informații despre rezistența încrucișată, vezi și pct. 5.1.

Utilizarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizaţi de CYP3A (de exemplu fluticazonă)

Se recomandă precauţie atunci când se utilizează Viekirax concomitent cu fluticazonă sau alţi corticosteroizi care sunt metabolizaţi de CYP3A4. În cazul pacienţilor trataţi cu scheme terapeutice care conțin ritonavir, utilizarea concomitentă a corticosteroizilor metabolizaţi de CYP3A, sub formă inhalatorie, poate să crească expunerile sistemice la corticosteroizi şi s-au raportat cazuri de sindrom

Cushing și supresie ulterioară a glandelor suprarenale. Utilizarea concomitentă a Viekirax cu corticosteroizi, în special utilizarea pe termen lung poate fi iniţiată doar dacă potenţialul beneficiu al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor (vezi pct. 4.5).

Utilizarea cu colchicină

Interacțiunea dintre Viekirax cu sau fără administrare concomitentă de dasabuvir și colchicină nu a fost evaluată. Dacă este necesar tratamentul cu Viekirax, cu sau fără administrare concomitentă de dasabuvir,

Produsul medicinal n mai este autorizatse recomandă o reducere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcție renală sau hepatică normală (vezi pct. 4.5). La pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, este contraindicată utilizarea colchicinei concomitent cu Viekirax, cu sau fără administrare concomitentă de dasabuvir (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea cu statine

Administrarea concomitentă cu simvastatină, lovastatină și atorvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3și 4.5).

Rosuvastatină

Administrarea de Viekirax în asociere cu dasabuvir se aşteaptă să crească expunerea la rosuvastatină mai mult de 3 ori. În cazul în care este necesar tratamentul cu rosuvastatină în timpul tratamentului asociat, doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie de 5 mg (vezi pct. 4.5, Tabelul 2). Creșterea expunerii la rosuvastatină, atunci când este administrată concomitent cu Viekirax fără dasabuvir este mai puțin pronunțată. În cazul utilizării concomitente cu această asociere, doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie de 10 mg (vezi pct. 4.5, Tabelul 2).

Pitavastatină și fluvastatină

Interacțiunile cu pitavastatină și fluvastatină nu au fost investigate. Teoretic, se aşteaptă ca administrarea de Viekirax, cu sau fără administrare concomitentă de dasabuvir, să crească expunerea la pitavastatină și fluvastatină. Se recomandă o întrerupere temporară a utilizării pitavastatinei/fluvastatinei pe durata tratamentului cu Viekirax. În cazul în care este necesară administrarea concomitentă de statine în timpul tratamentului asociat, este posibilă ajustarea dozelor, prin trecerea la o doză mică de pravastatină/rosuvastatină (vezi pct. 4.5, Tabelul 2).

Tratamentul pacienților cu infecție concomitentă cu HIV

Doza mică de ritonavir, care este parte componentă a combinaţiei în doză fixă de Viekirax, poate selecta rezistenţă la IP la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV fără tratament antiretroviral în curs de desfășurare. Pacienții infectați concomitent cu HIV fără tratament antiretroviral de supresie nu trebuie tratați cu Viekirax.

Trebuie să fie atent luate în considerare interacțiunile medicamentoase în caz de infecţie concomitentă cu

HIV (pentru detalii vezi pct. 4.5, Tabelul 2).

Atazanavir poate fi utilizat în asociere cu Viekirax şi dasabuvir, dacă se administrează în același timp.

Trebuie menționat faptul că atazanavir trebuie să fie administrat fără ritonavir, deoarece doza de ritonavir 100 mg o dată pe zi este asigurată, ca parte a Viekirax. Asocierea reprezintă un risc crescut în apariţia hiperbilirubinemiei (inclusiv icter ocular), în special atunci când ribavirina este parte componentă a tratamentului hepatitei C.

Darunavir, administrat în doza de 800 mg o dată pe zi, dacă se administrează în același timp cu Viekirax şi dasabuvir, poate fi utilizat în absența rezistenței extinse la IP (scăderea expunerilor la darunavir). Trebuie menționat faptul că darunavir trebuie administrat fără ritonavir, deoarece doza de ritonavir 100 mg o dată pe zi este asigurată, ca parte a Viekirax.

Administrarea concomitentă cu inhibitorii de protează HIV, alții decât atazanavir și darunavir (de exemplu, indinavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Produsul medicinal nu mi este autorizat

Expunerea la raltegravir creşte semnificativ (de 2 ori). Într-un grup limitat de pacienți tratați timp de 12-24 săptămâni, administrarea concomitentă nu a fost legată de niciun aspect particular legat de siguranță.

Expunerea la rilpivirină crește semnificativ (de 3 ori), atunci când rilpivirina se administrează în asociere cu Viekirax şi dasabuvir, având ca urmare posibilitatea prelungirii intervalului QT. Dacă la schema terapeutică se adaugă un inhibitor de protează HIV (atazanavir, darunavir), expunerea la rilpivirină poate să crească și mai mult și, prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă. Rilpivirina trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare ECG repetată.

Medicamentele INNRT, altele decât rilpivirină (efavirenz, etravirină şi nevirapină) sunt contraindicate (vezi pct. 4.3).

Reactivare a virusului hepatitic B

În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Screeningul pentru VHB trebuie să fie efectuat la toți pacienții înainte de începerea tratamentului. Pacienții cu infecție concomitentă cu

VHC/VHB prezintă riscul de reactivare a VHB și, în consecinţă, trebuie monitorizaţi și tratați conform ghidurilor clinice curente.

Depresie sau tulburări psihiatrice

În timpul tratamentului cu Viekirax în asociere sau fără asociere cu tratamentul cu dasabuvir, în majoritatea cazurilor administrat concomitent cu ribavirină, s-au raportat cazuri de depresie și mai rar de ideație suicidară și de tentativă de sinucidere. Deși în unele cazuri pacienții au avut în antecedente depresie, tulburări psihiatrice și/sau abuz de substanțe, nu poate fi exclusă o relație de cauzalitate cu

Viekirax administrat în asociere cu tratament cu dasabuvir sau în monoterapie. Este necesară prudență la pacienții cu depresie în antecedente sau tulburări psihiatrice preexistente. Pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie instruiți să informeze medicul curant despre orice modificare a comportamentului sau a dispoziției și a apariției oricărei idei suicidare.

Utilizarea la pacienții cu diabet

Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatică, după inițierea tratamentului antiviral cu acțiune directă pentru VHC. La pacienții cu diabet care încep tratamentul antiviral cu acțiune directă, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar medicamentele lor pentru diabet trebuie modificate după caz. Medicul responsabil de îngrijirea pacientului cu diabet trebuie informat când se inițiază tratamentul antiviral cu acțiune directă.

Viekirax poate fi administrat cu sau fără dasabuvir. Atunci când sunt administrate în asociere, au efecte unul asupra celuilalt (vezi pct. 5.2). Prin urmare, profilul de interacțiune al componentelor trebuie luat în considerare ca și combinație.

Administrarea concomitentă cu inductori enzimatici poate duce la un risc crescut de reacții adverse și creșteri ale valorilor serice ale TGP (vezi tabel 2). Administrarea concomitentă cu etinilestradiol poate

Produsu medicinal nu mai ste autorizatduce la un risc crescut de creșteri ale valorilor serice ale TGP (vezi pct. 4.3 și 4.4). Exemple de inductorienzimatici contraindicați sunt menționați la pct. 4.3.

Posibilitatea ca Viekirax să influenţeze farmacocinetica altor medicamente

Studii privind interacțiunea efectuate in vivo au evaluat efectul net al tratamentului concomitent, inclusiv cu ritonavir.

Următorul punct descrie transportorii specifici și enzimele implicate în metabolizare care sunt influențatede Viekirax, cu sau fără dasabuvir administrat în asociere. Vezi tabelul 2 pentru îndrumare referitor la potențialele interacțiuni cu alte medicamente și recomandările privind schemele de tratament.

Medicamente metabolizate de către CYP3A4

Ritonavir este un inhibitor puternic al CYP3A. Administrarea concomitentă de Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A poate duce la creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente. Administrarea concomitentă cu medicamente care depind în mare măsură de CYP3A din punct de vedere al eliminării și pentru care concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacţii adverse grave este contraindicată (vezi pct. 4.3 și Tabelul 2).

Substraturile CYP3A evaluate în studiile de interacțiune medicamentoasă a căror administrare concomitentă poate necesita ajustarea dozei și/sau monitorizare clinică includ ciclosporină, sirolimus, tacrolimus, amlodipină, rilpivirină și alprazolam (vezi tabelul 2). Exemple de alte substraturi CYP3A4 a căror administrare concomitentă poate necesita ajustarea dozei și/sau monitorizare clinică includ blocante ale canalelor de calciu (de exemplu nifedipină) și trazodonă. Deși buprenorfina și zolpidemul sunt de asemenea metabolizate de CYP3A, studiile de interacțiune medicamentoasă indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente a acestor medicamente cu Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir (vezi tabelul 2).

Medicamente transportate de către clasa OATP şi de OCTI

Paritaprevir este un inhibitor al transportorilor de absorbție hepatici ai OATP1B1 și OATP1B3, iarparitaprevir și ritonavir sunt inhibitori ai OATP2B1. In vitro, ritonavir este un inhibitor al OCT1, dar nu se cunoaşte relevanţa clinică. Administrarea concomitentă a Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt substraturi ale OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 sau OCTI poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor substraturi ale transportorilor, fiind posibil necesară ajustarea dozei/monitorizare clinică. Astfel de medicamente includ unele statine (vezi Tabelul 2), fexofenadină, repaglinidă şi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (de exemplu, valsartan).

Substraturile OATP1B1/3 evaluate în studii de interacțiune medicamentoasă includ pravastatină șirosuvastatină (vezi Tabelul 2).

Medicamente transportate de către BCRP

In vivo, paritaprevir, ritonavir şi dasabuvir sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea concomitentă de

Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt substraturi ale BCRP poate să crească concentraţiile plasmatice ale substraturilor acestui transportor, cu posibilitatea de a necesita ajustarea dozei/monitorizare clinică. Astfel de medicamente includ sulfasalazină, imatinib şi o parte din statine (vezi

Tabelul 2).

Substraturile BCRP evaluate în studiile de interacţiune medicamentoasă includ rosuvastatina (vezi

Tabelul 2).

Medicamente transportate de către P-gp în intestin

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Deşi paritaprevir, ritonavir şi dasabuvir sunt inhibitori in vitro ai P-gp, nu au fost observate modificări semnificative ale expunerii la substratul P-gp, digoxină, atunci când aceasta este administrată concomitentcu Viekirax şi dasabuvir. Cu toate acestea, administrarea concomitentă de digoxină cu Viekirax, fără asociere cu dasabuvir, poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice (vezi Tabelul 2). Viekirax poate să crească expunerea plasmatică la medicamentele sensibile la modificarea activităţii P-gp intestinale (aşa cum este dabigatran etexilat).

Medicamente metabolizate prin glucuronoconjugare (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir și dasabuvir sunt inhibitori ai UGT1A1. Administrarea concomitentă de Viekirax,în asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt metabolizate în principal de către UGT1A1 duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor tipuri de medicamente; este recomandată o monitorizare clinică de rutină pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust (de exemplu, levotiroxină). Vezi de asemenea Tabelul 2 pentru informaţii specifice despre raltegravir și buprenorfină,care au fost evaluate în studiile de interacțiune medicamentoasă.

Medicamente metabolizate de către CYP2C19

Administrarea concomitentă de Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir, poate să scadă expunerile la medicamente metabolizate de CYP2C19 (de exemplu, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoină), fapt ce poate necesita ajustarea dozei/monitorizare clinică. Substraturile CYP2C19 evaluate în studii privindinteracțiunea medicamentoasă includ omeprazolul și escitalopramul (vezi tabelul 2).

Medicamente metabolizate de către CYP2C9

Viekirax administrat în asociere sau nu cu dasabuvir nu a influenţat expunerile la substratul CYP2C9, warfarină. Pentru alte substraturi CYP2C9 (AINS (de exemplu, ibuprofen), medicamente antidiabetice (de exemplu, glimepiridă, glipizidă) nu se așteaptă să fie necesară ajustarea dozelor.

Medicamente metabolizate de către CYP2D6 sau CYP1A2

Viekirax administrat în asociere sau nu cu dasabuvir nu a influenţat expunerile la substratul

CYP2D6/CYP1A2, duloxetină. În cazul administrării concomitente, au scăzut expunerile la ciclobenzaprină, un substrat CYP1A2. Pentru alte substraturi CYP1A2 poate fi necesară monitorizare clinică şi ajustarea dozei (de exemplu, ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofilina și cafeina).Pentru substraturi CYP2D6 (de exemplu, desipramina, metoprololul și dextrometorfanul) nu se aşteaptă să fienecesară ajustarea dozelor.

Medicamente excretate pe cale renală prin intermediul proteinelor de transport

In vivo, ombitasvir, paritaprevir şi ritonavir nu inhibă transportorul de anioni organici (OAT1), așa cum arată lipsa de interacțiune cu tenofovir (substrat OAT1). Studiile in vitro arată că ombitasvir, paritaprevir şi ritonavir nu sunt inhibitori al transportorilor de cationi organici (OCT2), transportorilor de anioni organici (OAT3) sau ai mai multor medicamente precum şi ai proteinelor de extruzie a toxinelor (MATE1 și MATE2K) la concentrații plasmatice semnificative clinic.

De aceea, nu se așteaptă ca Viekirax în asociere sau nu cu dasabuvir să influenţeze medicamentele caresunt excretate în principal pe cale renală prin intermediul acestor transportori(vezi pct. 5.2).

Posibilitatea ca alte medicamente să influențeze farmacocinetica ombitasvir, paritaprevir şi dasabuvir

Administrarea concomitentă de Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir, cu inhibitori puternici ai

CYP3A poate crește concentrațiile plasmatice ale paritaprevir (vezi pct. 4.3 și Tabelul 2).

Prodsul medicinl nu mi este autorizat

Inductori enzimatici

Administrarea concomitentă a Viekirax în asociere cu dasabuvir cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici sau moderați se așteaptă să scadă concentrațiile plasmatice ale ombitasvir, paritaprevir, ritonavir și dasabuvir și să le reducă efectul terapeutic. Inductori enzimatici contraindicaţi sunt menţionaţi la pct. 4.3 și Tabelul 2.

Medicamente care inhibă CYP3A4 şi proteinele de transport

Paritaprevir se elimină prin metabolizare mediată de CYP3A4 şi excreţie biliară (substraturi ale transportorilor hepatici OATP1B1, P-gp şi BCRP). Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de Viekirax cu medicamente care sunt atât inhibitori moderați ai CYP3A4 cât şi inhibitori ai transportorilor multipli (P-gp, BCRP şi/sau OATP1B1/ OATP1B3). Aceste medicamente pot să inducă creşteri relevante ale expunerilor la paritaprevir (de exemplu ritonavir cu atazanavir, eritromicină, diltiazem sau verapamil).

Medicamente care inhibă proteinele de transport

Inhibitorii puternici ai P-gp, BCRP, OATP1B1 şi/sau OATP1B3 pot să crească expunerea la paritaprevir.

Nu se aşteaptă ca inhibarea acestor transportatori să inducă creşteri semnificative clinic ale expunerilor la ombitasvir şi dasabuvir.

Pacienți în tratament cu antagoniști ai vitaminei K

Deoarece funcția hepatică se poate modifica în timpul tratamentului cu Viekirax administrat cu sau fără dasabuvir, se recomandă o monitorizare atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR).

Studii privind interacţiunea medicamentoasă

În Tabelul 2 sunt menționate recomandări privind administrarea concomitentă de Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir, pentru un număr de medicamente.

Dacă pacientul utilizează deja un medicament/(e) sau începe tratamentul cu un alt medicament în timpul administrării Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir, pentru care există riscul de interacţiune medicamentoasă, trebuie luate în calcul ajustarea dozei medicamentului administrat, respectiv a medicamentelor administrate concomitent sau monitorizarea clinică adecvată (Tabel 2).

Dacă ajustările dozelor de medicamente administrate concomitent sunt efectuate din cauza tratamentului cu Viekirax sau a terapiei cu asocierea Viekirax cu dasabuvir, dozele trebuie reajustate după ce administrarea Viekirax sau a asocierii Viekirax cu dasabuvir a fost încheiată.

Tabelul 2 arată efectul Raportului mediilor prin metoda celor mai mici pătrate (90% interval de încredere) asupra concentraţiei plasmatice de Viekirax, administrat în asociere sau nu cu dasabuvir, şi ale medicamentelor administrate concomitent.

Amploarea interacţiunii atunci când se administrează concomitent cu medicamentele enumerate în Tabelul 2 este similară (o diferenţă de cel puţin 25% în raportul mediilor prin metoda celor mai mici pătrate) între tratamentul cu Viekirax în asociere sau nu cu dasabuvir, mai puţin în cazurile unde s-a notat diferit.

Interacţiunile dintre medicamente au fost evaluate pentru tratamentul cu asocierea Viekirax şi dasabuvir, dar nu și pentru tratamentul cu Viekirax fără dasabuvir, în cazul administrării concomitente cu carbamazepină, furosemid, zolpidem, darunavir de două ori pe zi, darunavir (administrare seara), atazanavir (administrare seara), rilpivirină, abacavir/lamivudină, dolutegravir, metformin, sulfametoxazol/trimetoprim, ciclobenzaprină, carisoprodol, hidrocodonă/paracetamol sau diazepam.

Astfel, pentru aceste medicamente, rezultatele şi recomandările privind doza în cazul administrării

Produsul medicinl nu mai ste autorizatconcomitente cu asocierea Viekirax şi dasabuvir pot fi extrapolate la administrarea concomitentă cu

Viekirax fără dasabuvir.

Direcţia săgeţii indică direcţia de modificare în expunerile (Cmax și ASC) la paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir şi medicamentul administrat concomitent (↑= creştere (mai mare de 20%), ↓ = scădere (mai mare de 20%), ↔ = nicio modificare sau modificare mai mică de 20%).

Aceasta nu este o listă exclusivă.

Tabel 2. Interacţiuni între Viekirax administrat în asociere sau nu cu dasabuvir şi alte medicamente

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR ALFA-ADRENERGICI

Alfuzosin Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea administrat în concomitentă este

Mecanism: asociere sau nu ↑ alfuzosin contraindicată

Inhibarea CYP3A de dasabuvir (vezi pct. 4.3).către ritonavir

AMINOSALICILAȚI

Sulfasalazină Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Este necesară administrat în prudență atunci

Mecanism: Inhibarea asociere sau nu ↑ sulfasalazină când sulfasalazina

BCRP de către cu dasabuvir se administrează paritaprevir, ritonavir și concomitent cu dasabuvir. Viekirax, cu sau fără asociere de dasabuvir

BLOCANȚI AI RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI

Valsartan Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Atunci când se administrat în administrează

Losartan asociere sau nu ↑ valsartan concomitent cu

Candesartan cu dasabuvir ↑ losartan Viekirax, cu sau ↑ candesartan fără asociere de dasabuvir, se recomandă monitorizare clinică și

Mecanism: Inhibarea reducerea dozei

CYP3A4 şi/sau de blocanţi ai

OATP1B de către receptorilor paritaprevir. angiotensinei.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Amiodaronă Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea

Disopiramidă administrat în concomitentă este

Dronedaronă asociere sau nu ↑ amiodaronă contraindicată

Chinidină cu dasabuvir ↑ disopiramidă (vezi pct. 4.3).

Ranolazină ↑ dronedaronă↑ chinidină

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

Mecanism: Inhibarea ↑ ranolazină

CYP3A4 de către ritonavir.

Digoxină Viekirax + ↔ digoxină 1,15 1,16 1,01 Deși pentru 0,5 mg doză unică dasabuvir (1,04- (1,09- (0,97- digoxină nu este

Mecanism: Inhibarea P- 1,27) 1,23) 1,05) necesară ajustarea gp de către paritaprevir, ↔ 1,03 1,00 0,99 dozei, se ritonavir şi dasabuvir ombitasvir (0,97- (0,98- (0,96- recomandă 1,10) 1,03) 1,02) monitorizarea corespunzătoare a ↔ 0,92 0,94 0,92 concentraţiilor paritaprevir (0,80- (0,81- (0,82- plasmatice de 1,06) 1,08) 1,02) digoxină.

↔ dasabuvir 0,99 0,97 0,99(0,92- (0,91- (0,92-1,07) 1,02) 1,07)

Viekirax fără ↑digoxină 1,58 1,36 1,24 Se reduce doza de dasabuvir (1,43- (1,21- (1,07- digoxină cu 1,73) 1,54) 1,43) 30-50%. Se ↔ Amploarea interacţiunii a fost recomandă ombitasvir similară cu cea observată în cazul monitorizarea ↔ administrării Viekirax + dasabuvir. corespunzătoare a paritaprevir concentraţiilor plasmatice de digoxină.

ANTIBIOTICE (ADMINISTRARE SISTEMICĂ)

Claritromicină Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea administrat în concomitentă este

Telitromicină asociere sau nu ↑ claritromicină contraindicată cu dasabuvir (vezi pct. 4.3).

Mecanism: Inhibarea ↑ telitromicină

CYP3A4/P-gp de către claritromicină și ↑ paritaprevirritonavir. ↑ dasabuvir

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

Eritromicină Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Administrarea administrat în Viekirax, cu sau

Mecanism: Inhibarea asociere sau nu ↑ eritromicină fără asociere de

CYP3A4/P-gp de către cu dasabuvir dasabuvir,eritromicină, ↑ paritaprevir concomitent cu paritaprevir, ritonavir și ↑ dasabuvir eritromicină poate dasabuvir. duce la concentrațiiplasmaticecrescute de eritromicină și paritaprevir. Se recomandă precauție.

Acid fusidic Viekirax cu Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea sau fără concomitentă este

Mecanism: Inhibarea asociere de ↑ acid fusidic contraindicată

CYP3A4 de către dasabuvir (vezi pct. 4.3).ritonavir.

Sulfamet-oxazole, Viekirax + ↑ 1,2,17 1,15 Nu este necesară

Trimetoprim dasabuvir Sulfametoxa (1,15- (1,14- (1,10- ajustarea dozei de zole 1,28) 1,20) 1,20) Viekirax, cu sau 800/160 mg de două ori ↑ 1,17 1,22 1,25 fără dasabuvir. pe zi trimetoprim (1,12- (1,18- (1,19-1,22) 1,26) 1,31)

Mecanism: creştere a ↔ 0,88 0,85 NAconcentraţiei plasmatice ombitasvir (0,83- (0,80-a dasabuvir, posibil din 0,94) 0,90)cauza inhibării ↓ 0,78 0,87 NA

CYP2C8 de către paritaprevir (0,61- (0,72-trimetoprim 1,01) 1,06)↑ dasabuvir 1,15 1,33 NA(1,02- (1,23-1,31) 1,44)

Viekirax fără Nu a fost studiat:dasabuvir Se aşteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

MEDICAMENTE ANTINEOPLAZICE/ INHIBITORI DE KINAZĂ

Encorafenib Viekirax cu Nu a fost studiat. Se așteaptă: Administrarea sau fără concomitentă

Mecanism: inhibarea dasabuvir ↑ encorafenib poate avea ca

CYP3A4 de către rezultat creșterea ritonavir. riscului de apariție a reacțiilor adverse.

Consultați informațiile privind

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiuneprescrierea pentru encorafenib,pentru detalii privind administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A.

Apalutamidă Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea administrat în concomitentă este

Enzalutamidă asociere sau nu ↓ombitasvir contraindicată cu dasabuvir ↓ paritaprevir (vezi pct. 4.3).

Mitotan ↓ dasabuvir

Mecanism: Inducerea

CYP3A4 de către apalutamidă, enzalutamidă saumitotan.

Fostamatinib Viekirax cu Nu a fost studiat. Se așteaptă: Administrarea sau fără concomitentă dasabuvir ↑ fostamatinib poate avea ca

Mecanism: inhibarea rezultat creșterea

CYP3A4 de către riscului de apariție ritonavir a reacțiilor adverse.

Consultați informațiile privind prescrierea pentru fostamatinib, pentru detalii privind administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A

Ibrutinib Viekirax cu Nu a fost studiat. Se așteaptă: Administrarea sau fără concomitentă

Mecanism: inhibarea dasabuvir ↑ ibrutinib poate avea ca

CYP3A4 de către rezultat creșterea ritonavir. riscului de apariție a reacțiilor adverse.

Consultați informațiile privind

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiuneprescrierea pentru ibrutinib, pentru detalii privind administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A.

Imatinib Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Se recomandă administrat în monitorizare

Mecanism: Inhibarea asociere sau nu ↑ imatinib clinică și doze

BCRP de către cu dasabuvir mai mici de paritaprevir, ritonavir și imatinib dasabuvir.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

ANTICOAGULANTE

Warfarină Viekirax + ↔ 1,05 0,88 0,94 Deși nu se 5 mg doză unică și alți dasabuvir R-warfarină (0,95- (0,81- (0,84- așteaptă nicio antagoniști ai vitaminei 1,17) 0,95) 1,05) schimbare a

K ↔ 0,96 0,88 0,95 farmacocineticii

S-warfarină (0,85- (0,81- (0,88- warfarinei, se 1,08) 0,96) 1,02) recomandă ↔ 0,94 0,96 0,98 monitorizarea ombitasvir (0,89- (0,93- (0,95- atentă a INR 1,00) 1,00) 1,02) pentru toți antagoniștii ↔ 0,98 1,07 0,96 vitaminei K.

paritaprevir (0,82- (0,89- (0,85- Acest lucru este 1,18) 1,27) 1,09) necesar din cauza ↔ 0,97 0,98 1,03 modificărilor dasabuvir (0,89- (0,91- (0,94- funcției hepatice 1,06) 1,06) 1,13) din timpul

Viekirax fără ↔ Amploarea interacţiunii a fost tratamentului cu dasabuvir R-warfarină similară cu cea observată în cazul Viekirax, cu sau ↔ administrării Viekirax + dasabuvir. fără dasabuvir.

S-warfarină↔ paritaprevir↔ ombitasvir

Dabigatran etexilat Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Viekirax administrat în administrat fără

Mecanism: Inhibarea P- asociere sau nu ↑ dabigatran etexilat dasabuvir poate gp intestinal de către cu dasabuvir crește paritaprevir și ritonavir. concentrațiile plasmatice ale dabigatran etexilat. A se utiliza cu precauție.

ANTICONVULSIVANTE

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

Carbamazepină Viekirax + ↔ 1,10 1,17 1,35 Utilizarea dasabuvir carbamazepi (1,07- (1,13- (1,27- concomitentă este 200 mg o dată pe zi nă 1,14) 1,22) 1,45) contraindicată urmat de ↓ 0,84 0,75 0,57 (vezi pct. 4.3).200 mg de două ori pe carbamazepi (0,82- (0,73- (0,54-zi nă 10, 11- 0,87) 0,77) 0,61)epoxid

Mecanism: Inducerea ↓ 0,69 0,69 NA

CYP3A4 de către ombitasvir (0,61- (0,64-carbamazepină 0,78) 0,74)↓ 0,34 0,30 NAparitaprevir (0,25- (0,23-0,48) 0,38)↓ 0,45 0,30 NAdasabuvir (0,41- (0,28-0,50) 0,33)

Viekirax fără Nu a fost studiat: se așteaptă efecte similare cu cele dasabuvir observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Fenobarbital Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea administrat în concomitentă este

Mecanism: Inducerea asociere sau nu ↓ ombitasvir contraindicată

CYP3A4 de către cu dasabuvir ↓ paritaprevir (vezi pct. 4.3).

fenobarbital. ↓ dasabuvir

Fenitoină Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea administrat în concomitentă este

Mecanism: Inducerea asociere sau nu ↓ ombitasvir contraindicată

CYP3A4 de către cu dasabuvir ↓ paritaprevir (vezi pct. 4.3).

fenitoină. ↓ dasabuvir

S-mefenitoină Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Este posibil să fie administrat în necesare

Mecanism: Inducerea asociere sau nu ↓ S- mefenitoină monitorizare

CYP2C19 de către cu dasabuvir clinică și ajustarea ritonavir. dozelor de

S-mefenitoină

ANTIDEPRESIVE

Escitalopram Viekirax + ↔ 1,00 0,87 NA Nu este necesară 10 mg doză unică dasabuvir escitalopram (0,96- (0,80- ajustarea dozei de 1,05) 0,95) escitalopram.↑ S-Desmetil 1,15 1,36 NAcitalopram (1,10- (1,03-1,21) 1,80)↔ 1,09 1,02 0,97

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiuneombitasvir (1,01- (1,00- (0,92-1,18) 1,05) 1,02)↑ 1,12 0,98 0,71paritaprevir (0,88- (0,85- (0,56-1,43) 1,14) 0,89)↔ 1,10 1,0,89dasabuvir (0,95- (0,93- (0,79-1,27) 1,10) 1,00)

Viekirax fără ↓ Amploarea interacţiunii a fost dasabuvir escitalopram similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

NA↔ S- 1,17 1,07

Desmetil (1,08- (1,01-citalopram 1,26) 1,13)↔ Amploarea interacţiunii a fost ombitasvir similară cu cea observată în cazul ↔ administrării Viekirax + dasabuvir.paritaprevir

Duloxetină Viekirax + ↓ 0,79 0,7 NA Nu este necesară dasabuvir duloxetină (0,67- 5 ajustarea dozei de 60 mg doză unică 0,94) (0,6 duloxetină.7-0,8 Nu este necesară 3) ajustarea dozei de ↔ 0,98 1,01 Viekirax, în ombitasvir (0,88- 1,0 (0,96-1,06) asociere sau nu cu 1,08) 0 dasabuvir.(0,95-1,06)↓ 0,79 0,8 0,77paritaprevir (0,53- 3 (0,65-0,91)1,16) (0,62-1,10)↔ 0,94 0,9 0,88dasabuvir (0,81- 2 (0,76-1,01)1,09) (0,81-1,04)

Viekirax fără ↔ Amploarea interacţiunii a fost dasabuvir duloxetină similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune↔ Amploarea interacţiunii a fost ombitasvir similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.↔ 1,07 0,9 0,93paritaprevir (0,63- 6 (0,76-1,14)1,81) (0,70-1,32)

Trazodonă Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Trazodona trebuie

Mecanism: Inhibarea administrat în folosită cu

CYP3A4 de către asociere sau nu ↑ trazodonă precauție și o ritonavir. cu dasabuvir doză mai mică de trazodonă poate fi luată în considerare.

HORMONI ANTIDIURETICI

Conivaptan Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea administrat în concomitentă este

Mecanism: Inhibarea asociere sau nu ↑ conivaptan contraindicată

CYP3A4/P-gp de către cu dasabuvir ↑ paritaprevir (vezi pct. 4.3).

conivaptan și ↑ dasabuvirparitaprevir/ ritonavir/ombitasvir

ANTIFUNGICE

Ketoconazol Viekirax în ↑ 1,15 2,17 NA Utilizarea asociere cu ketoconazol (1,09- (2,05- concomitentă este 400 mg o dată pe zi dasabuvir 1,21) 2,29) contraindicată ↔ 0,98 1,17 NA (vezi pct. 4.3).

Mecanism: Inhibarea ombitasvir (0,90- (1,11-

CYP3A4/P-gp de către 1,06) 1,24)ketoconazol și paritaprevir/ritonavir/o ↑ 1,37 1,98 NAmbitasvir paritaprevir (1,11- (1,63-1,69) 2,42)↑ dasabuvir 1,16 1,42 NA(1,03- (1,26-1,32) 1,59)

Viekirax fără ↑ Amploarea interacţiunii a fost dasabuvir ketoconazol similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.↑ Amploarea interacţiunii a fost ombitasvir similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

↑ 1,72 2,16 NAparitaprevir

Produsul medi inal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune(1,32- (1,76-2,26) 2,66)

Itraconazol Viekirax + Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea

Posaconazol dasabuvir concomitentă este ↑ itraconazol contraindicată

Mecanism: Inhibarea ↑ posaconazol (vezi pct. 4.3).

CYP3A4 și/sau P-gp de ↑ paritaprevircătre itraconazol, posaconazol și Viekirax fără ↑ dasabuvirparitaprevir/ritonavir/o dasabuvirmbitasvir

Voriconazol Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă la metabolizatorii Utilizarea administrat în extensivi CYP2C19: concomitentă este

Mecanism: Inducerea asociere sau nu contraindicată

CYP2C19 și inhibarea cu dasabuvir ↓ voriconazol (vezi pct. 4.3).

CYP3A4 de către ↑ paritaprevirritonavir ↑ dasabuvir

Nu a fost studiat. Se aşteaptă la metabolizatorii slabi CYP2C19:

↑ voriconazol↑ dasabuvir↑ paritaprevir

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Se recomandă administrat în reducerea dozei

Mecanism: Inhibarea asociere sau nu ↑ colchicină de colchicină sau

CYP3A4 de către cu dasabuvir întreruperea ritonavir. tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcție renală sau hepatică normală, dacă este necesar tratament cu

Viekirax, cu sau fără asociere de dasabuvir. La pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, utilizarea concomitentă decolchicină cu

Viekirax, cu sau fără asociere de dasabuvir, este contraindicată(vezi pct. 4.3 și 4.4)

ANTIHISTAMINICE

Astemizol Viekirax Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea

Terfenadină administrat în concomitentă este asociere sau nu ↑ astemizol/terfenadină contraindicată

Mecanism: Inhibarea cu dasabuvir (vezi pct. 4.3).

CYP3A4 de către ritonavir.

Fexofenadină Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Este necesară asociere sau nu precauție atunci

Mecanism: Inhibarea cu dasabuvir ↑ fexofenadină când Viekirax, cu

OATP1B1 de către sau fără asociere paritaprevir. de dasabuvir este administrat concomitent cu fexofenadină.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

ANTIHIPERLIPEMIANTE

Gemfibrozil ↑ 1,2,38 NA

Paritaprevir/rit paritaprevir (0,94- (1,18-600 mg de două ori pe onavir + 1,57) 1,61) Utilizarea zi dasabuvir concomitentă a ↑ dasabuvir 2,01,25 NA Viekirax cu

Mecanism: Creșterea (1,71- (9,05- dasabuvir este expunerii la dasabuvir 2,38) 13,99) contraindicată este posibil să fie (vezi pct. 4.3).determinată de inhibarea CYP2C8 iar Viekirax fără Nu a fost studiat: Nu este necesară creșterea expunerii la dasabuvir Nu se așteaptă nicio interacţiune atunci când ajustarea dozei de paritaprevir este posibil gemfibrozil este utilizat concomitent cu Viekirax gemfibrozil.să fie determinată de fără dasabuvir.inhibarea OATP1B1 Nu este necesară de către gemfibrozil. ajustarea dozei de

Viekirax.

Lomitapidă Viekirax cu Nu a fost studiat. Se așteaptă: Este sau fără contraindicată

Mecanism: inhibarea dasabuvir ↑ lomitapide utilizarea

CYP3A4 de către concomitentă ritonavir. (vezi pct. 4.3).

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea asociere sau nu concomitentă este

Mecanism: cu dasabuvir ↓ ombitasvir contraindicată

Inducerea CYP3A4 de ↓ paritaprevir (vezi pct. 4.3).către rifampicină. ↓ dasabuvir

ANTIPSIHOTICE

Lurasidonă Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea

Pimozidă asociere sau nu concomitentă este

Quetiapină cu dasabuvir ↑ pimozidă contraindicată ↑ quetiapină (vezi pct. 4.3).

Mecanism: ↑ lurasidonă

Inhibarea CYP3A4 de către ritonavir.

MEDICAMENTE ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Ticagrelor Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea asociere sau nu concomitentă este

Mecanism: cu dasabuvir ↑ ticagrelor contraindicată

Inhibarea CYP3A4 de (vezi pct. 4.3).către ritonavir

ANTIHIPERGLICEMIANTE CU ADMINISTRARE ORALĂ DE TIP BIGUANIDE

Metformin Viekirax + ↓ metformin 0,77 0,90 Nu este necesară dasabuvir (0,71- (0,84- ajustarea dozei de 500 mg doză unică 0,83) 0,97) NA metformin atunci

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune↔ 0,92 1,0,01 când se ombitasvir (0,87- (0,97- (0,98- administrează 0,98) 1,05) 1,04) concomitent cu ↓ 0,63 0,80 1,22 Viekirax, cu şi paritaprevir (0,44- (0,61- (1,13- fără dasabuvir.

0,91) 1,03) 1,31)↔ dasabuvir 0,83 0,86 0,95(0,74- (0,78- (0,84-0,93) 0,94) 1,07)

Viekirax fără Nu a fost studiat.dasabuvir

Se aşteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Viekirax + ↑ 1,26 2,57 A se reduce doza 5 mg doză unică dasabuvir amlodipină (1,11- (2,31- NA de amlodipină cu 1,44) 2,86) 50% și pacienții

Mecanism: Inhibarea ↔ 1,00 1,00 1,00 trebuie

CYP3A4 de către ombitasvir (0,95- (0,97- (0,97- monitorizați ritonavir. 1,06) 1,04) 1,04) pentru semne clinice.

↓ 0,77 0,78 0,88paritaprevir (0, (0,68- (0,80-64-0,94) 0,88) 0,95)↔ 1,05 1,0,95dasabuvir (0,97- (0,96- (0,89-1,14) 1,06) 1,01)

Viekirax fără Nu a fost studiat:dasabuvir Se așteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Diltiazem Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Se recomandă

Verapamil asociere sau nu precauție din cu dasabuvir ↑ diltiazem, verapamil cauza creșterilor

Mecanism: așteptate ale

Inhibarea CYP3A4/P- ↑ paritaprevir expunerilor la gp ↑/↔ dasabuvir paritaprevir.

Se recomandă monitorizarea clinică și reducerea dozei blocantelor canalelor de calciu atunci când sunt administrate concomitent cu

Viekirax, cu sau

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiunefără asociere de dasabuvir.

Nifedipină Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Se recomandă asociere sau nu monitorizarea

Mecanism: cu dasabuvir ↑ nifedipină clinică și

Inhibarea CYP3A4 reducerea dozei blocantelor canalelor de calciu atunci când sunt administrate concomitent cu

Viekirax, cu sau fără asociere de dasabuvir.

CONTRACEPTIVE

Etinilestradiol/ Viekirax în ↔ 1,16 1,06 1,12 Contraceptivele norgestimat asociere sau nu etinilestradi (0,90- (0,96- (0,94- orale care conțin cu dasabuvir ol 1,50) 1,17) 1,33) etinilestradiol sunt 0,035/0,25 mg o dată pe contraindicate zi (vezi pct. 4.3).

Metaboliţi ai norgestimatului

Mecanism: este posibil ↑ norgestrel 2,26 2,54 2,93să fie determinat de (1,91- (2,09- (2,39-inhibarea UGT de către 2,67) 3,09) 3,57)paritaprevir, ombitasvir ↑ 2,0,60 3,11și dasabuvir. norelgestro (1,77- (2,30- (2,51-min 2,29) 2,95) 3,85)↔ 1,05 0,97 1,00ombitasvir (0,81- (0,81- (0,88-1,35) 1,15) 1,12)↓ 0,70 0,66 0,87paritaprevir (0,40- (0,42- (0,67-1,21) 1,04) 1,14)↓ dasabuvir 0,5,48 0,53(0,22- (0,23- (0,30-1,18) 1,02) 0,95)

Noretindronă Viekirax + ↔ 0,83 0,9,85 Nu este necesară (comprimat care dasabuvir noretindronă (0,69- (0,76- (0,64- ajustarea dozei de conţine doar 1,01) 1,09) 1,13) noretindronă sau progestogen) ↔ 1,00 0,99 0,97 de Viekirax, cu 0,35 mg o dată pe zi ombitasvir (0,93- (0,94- (0,90- sau fără asociere 1,08) 1,04) 1,03) cu dasabuvir.

↑ 1,24 1,23 1,43paritaprevir (0,95- (0,96- (1,13-1,62) 1,57) 1,80)1,0,96 0,95

Produsul medicinal u mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune↔ dasabuvir (0,90- (0,85- (0,80-1,14) 1,09) 1,13)

Viekirax fără Nu a fost studiat:dasabuvir Se aşteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

DIURETICE

Furosemid Viekirax + ↑ furosemid 1,42 1,08 NA Pacienții trebuie dasabuvir (1,17- (1,00- monitorizați 20 mg doză unică 1,72) 1,17) pentru semne ↔ 1,14 1,07 1,12 clinice; poate fi

Mecanism: este posibil ombitasvir (1,03- (1,01- (1,08- necesară o scădere să fie determinat de 1,26) 1,12) 1,16) a dozei de inhibarea UGT1A1 de ↔ 0,93 0,92 1,26 furosemid cu până către paritaprevir, paritaprevir (0,63- (0,70- (1,16- la 50%.ombitasvir și dasabuvir. 1,36) 1,21) 1,38)↔ dasabuvir 1,12 1,09 1,06 Nu este necesară (0,96- (0,96- (0,98- ajustarea dozei de 1,31) 1,23) 1,14) Viekirax, în

Viekirax fără Nu a fost studiat: asociere sau nu cu dasabuvir se așteaptă efecte similare cu cele observate în dasabuvir.

cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

ALCALOIZI DE ERGOT

Ergotamină Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea

Dihidroergotamină asociere sau nu concomitentă este

Ergonovină cu dasabuvir ↑ derivați de ergot contraindicată

Metilergometrină (vezi pct. 4.3).

Mecanism:

Inhibarea CYP3A4 de către ritonavir.

GLUCOCORTICOIZI (INHALATORI)

Fluticazonă Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea asociere sau nu concomitentă de

Mecanism: cu dasabuvir ↑ fluticazonă fluticazonă poate

Inhibarea CYP3A4 de duce la creșterea către ritonavir. expunerilor sistemice la fluticazonă.

Utilizarea concomitentă de

Viekirax și fluticazonă, mai ales de lungă durată, trebuie inițiată doar dacă beneficiul potențial al tratamentului

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiunedepășește riscul efectelor corticosteroizilor sistemici (vezi pct. 4.4)

MEDICAMENTE GASTROINTESTINALE (PROPULSIVE)

Cisapridă Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea

Mecanism: asociere sau nu concomitentă este

Inhibarea CYP3A4 de cu dasabuvir ↑ cisapridă contraindicată către ritonavir. (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE ANTIVIRALE HVC

Sofosbuvir Viekirax + ↑ sofosbuvir 1,6,12 NA Nu este necesară dasabuvir (1,38- (1,91- ajustarea dozei de 400 mg o dată pe zi 1,88) 2,37) sofosbuvir atunci ↑ GS- 1.02 1,27 NA când se

Mecanism: inhibarea 331007 (0,90- (1,14- administrează

BCRP şi 1,16) 1,42) concomitent cu

P-gp de către ↔ 0,93 0,93 0,92 Viekirax, cu sau paritaprevir, ritonavir și ombitasvir (0,84- (0,87- (0,88- fără dasabuvir.dasabuvir 1,03) 0,99) 0,96)↔ 0,8,85 0,82paritaprevir (0,65- (0,71- (0,67-1,01) 1,01) 1,01)↔ dasabuvir 1,09 1,02 0,85(0,98- (0,95- (0,76-1,22) 1,10) 0,95)

Viekirax fără Amplitudinea interacţiunii a fost similară cu cea dasabuvir observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea perforatum) asociere sau nu concomitentă este cu dasabuvir ↓ dasabuvir contraindicată

Mecanism: ↓ ombitasvir (vezi pct. 4.3).

Inducerea CYP3A4 de ↓ paritaprevircătre sunătoare.

ANTIVIRALE HIV: INHIBITORI DE PROTEAZĂ

Pentru un comentariu general privind tratamentul pacienților cu infecție concomitentă cu HIV, inclusiv o discuție asupra diferitelor tratamente antiretrovirale care pot fi utilizate, vă rugăm să consultați pct. 4.4 (tratamentul pacienților cu infecție concomitentă cu HIV)

Atazanavir Viekirax + ↔ 0,9,0,90 Doza dasabuvir atazanavir (0,84- (0,93- (0,81- recomandată de 300 mg o dată pe zi 0,99) 1,10) 1,01) atazanavir este de (administrat în același ↓ ombitasvir 0,77 0,83 0,89 300 mg, fără timp) (0,70- (0,74- (0,78- ritonavir, 0,85) 0,94) 1,02) administrată în asociere cu

Prousul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

Mecanism: Creșterea ↑ 1,46 1,94 3,26 Viekirax şi expunerilor la paritaprevir (1,06- (1,34- (2,06- dasabuvir.paritaprevir poate fi 1,99) 2,81) 5,16) Atazanavir trebuie determinată de ↔ dasabuvir 0,83 0,82 0,79 administrat în inhibarea (0,71- (0,71- (0,66- același timp cu

OATP1B1/B3 și 0,96) 0,94) 0,94) Viekirax în

CYP3A de către Viekirax fără ↔ Amploarea interacţiunii a fost asociere cu atazanavir. dasabuvir atazanavir similară cu cea observată în cazul dasabuvir. Doza administrării Viekirax + dasabuvir. de ritonavir ↑ 2,74 2,87 3,71 prezentă în paritaprevir (1,76- (2,08- (2,87- Viekirax va 4,27) 3,97) 4,79) acționa ca ↔ Amploarea interacţiunii a fost potențator ombitasvir similară cu cea observată în cazul farmacocinetic administrării Viekirax + dasabuvir pentru atazanavir.

Atazanavir/ ritonavir Viekirax + ↔ 1,02 1,19 1,68dasabuvir atazanavir (0,92- (1,11- (1,44-300/100 mg o dată pe zi 1,13) 1,28) 1,95) Nu este necesară ↔ 0,83 0,90 1,00 ajustarea dozei de (administrat la 12 ore ombitasvir (0,72- (0,78- (0,89- Viekirax cu interval) 0,96) 1,02) 1,13) dasabuvir.

Mecanism: Creșterea ↑ 2,19 3,16 11,95 Nu se recomandă expunerilor la paritaprevir (1,61- (2,40- (8,94- tratamentul cu paritaprevir poate fi 2,98) 4,17) 15,98) atazanavir + determinată de ↔ dasabuvir 0,8,8,80 Viekirax fără inhibarea (0,73- (0,71- (0,65- asocire cu

OATP1B1/B3 și 0,91) 0,92) 0,98) dasabuvir (↑

CYP3A de către Viekirax fără Nu a fost studiat: paritaprevir).

atazanavir și de către dasabuvir Se așteaptă efecte similare cu cele observate în dozele suplimentare de cazul administrării Viekirax + dasabuvir. Asocierea ritonavir. atazanavir şi

Viekirax + dasabuvir creşte concentraţiile bilirubinei, în special atunci când ribavirina este parte componentă a tratamentului hepatitei C (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Darunavir Viekirax + ↓ darunavir 0,92 0,76 0,52 Doza dasabuvir (0,87- (0,71- (0,47- recomandată de 800 mg o dată pe zi 0,98) 0,82) 0,58) darunavir este de (administrat în același ↔ 0,86 0,86 0,87 800 mg o dată pe timp) ombitasvir zi, fără ritonavir,

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune(0,77- (0,79- (0,82- atunci când este

Mecanism: Necunoscut 0,95) 0,94) 0,92) administrat în același timp cu ↑ 1,54 1,29 1,30 Viekirax + paritaprevir (1,14- (1,04- (1,09- dasabuvir (doza 2,09) 1,61) 1,54) de ritonavir ↔ dasabuvir 1,10 0,94 0,90 prezentă în (0,88- (0,78- (0,76- Viekirax va 1,37) 1,14) 1,06 acționa ca

Viekirax fără ↔ darunavir 0,99 0, 92 0,74 potențator dasabuvir (0,92- (0,84- (0,63- farmacocinetic 1,08) 1,00) 0,88) pentru darunavir).

Acest tratament ↔ Amploarea interacţiunii a fost poate fi utilizat în ombitasvir similară cu cea observată în cazul absenţa rezistenţei administrării Viekirax + dasabuvir extensive la IP (cum este lipsa ↑ 2,09 1,94 1,85 mutațiilor asociate paritaprevir (1,35- (1,36- (1,41- rezistenței 3,24) 2,75) 2,42) (RAMs) asociate cu darunavir),

Darunavir/ ritonavir Viekirax + ↔ darunavir 0,87 0,80 0,57 vezi de asemenea dasabuvir (0,79- (0,74- (0,48- pct.4.4.

600/100 mg de două ori 0,96) 0,86) 0,67)pe zi ↓ ombitasvir 0,76 0,73 0,73 Nu este necesară (0,65- (0,66- (0,64- ajustarea dozei de

Mecanism: Necunoscut 0,88) 0,80) 0,83) Viekirax în ↓ 0,70 0,59 0,83 asociere sau nu cu paritaprevir (0,43- (0,44- (0,69- dasabuvir.

1,12) 0,79) 1,01)↓ dasabuvir 0,84 0,73 0,54 Nu se recomandă (0,67- (0,62- (0,49- asocierea 1,05) 0,86) 0,61) darunavir cu

Viekirax fără Nu a fost studiat: Viekirax + dasabuvir Se așteaptă efecte similare cu cele observate în dasabuvir la cazul administrării Viekirax + dasabuvir. pacienţii cu rezistenţă extensiva la IP.

Nu se recomandă tratamentul cu darunavir +

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

Darunavir/ ritonavir Viekirax + ↑ darunavir 0,79 1,34 0,54 Viekirax fără dasabuvir (0,70- (1,25- (0,48- asociere cu 800/100 mg o dată pe zi 0,90) 1,43) 0,62) dasabuvir -(↑ (administrat la 12 ore ↔ 0,87 0,87 0,87 paritaprevir).interval) ombitasvir (0,82- (0,81- (0,80-0,93) 0,93) 0,95)

Mecanism: Necunoscut↓ 0,70 0,8,59paritaprevir (0,50- (0,60- (1,23-0,99) 1,09) 2,05)↓ dasabuvir 0,75 0,72 0,65(0,64- (0,64- (0,58-0,88) 0,82) 0,72)

Viekirax fără Nu a fost studiat:dasabuvir Se așteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Lopinavir /ritonavir Viekirax + ↔ lopinavir 0,87 0,94 1,15 Utilizarea dasabuvir (0,76- (0,81- (0,93- concomitentă este 400/100 mg de două ori 0,99) 1,10) 1,42) contraindicată pe zi1 ↔ 1,14 1,17 1,24 (vezi pct. 4.3).

ombitasvir (1,01- (1,07- (1,14-

Mecanism: Creșterea 1,28) 1,28) 1,34)expunerilor la ↑ 2,04 2,17 2,36paritaprevir este posibil paritaprevir (1,30- (1,63- (1,00-să fie determinată de 3,20) 2,89) 5,55)inhibarea ↔ dasabuvir 0,99 0,93 0,68

CYP3A/transportorilor (0,75- (0,75- (0,57-de eflux de către 1,31) 1,15) 0,80)lopinavir și dozele mai Viekirax fără ↔ lopinavirmari de ritonavir. dasabuvir Amploarea interacţiunii a fost similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

↑ Amploarea interacţiunii a fost ombitasvir similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

↑ 4,7 6,10 12,33paritaprevir 6 (4,30 (7,30-20,84)(3, -54- 8,67)6,39)

Indinavir Viekirax în Nu a fost studiat. Se așteaptă: Utilizarea

Saquinavir asociere sau nu ↑ paritaprevir concomitentă este

Tipranavir cu dasabuvir

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiunecontraindicată

Mecanism: (vezi pct. 4.3).

Inhibarea CYP3A4 de către inhibitorii de protează.

ANTIVIRALE HIV: INHIBITORI NON-NUCLEOZIDICI DE REVERS-TRANSCRIPTAZĂ

Rilpivirină2 Viekirax + ↑ rilpivirină 2,55 3,25 3,62 Administrarea dasabuvir (2,08- (2,80- (3,12- concomitentă a 25 mg o dată pe zi, 3,12) 3,77) 4,21) Viekirax cu administrat dimineaţa, ↔ 1,1,09 1,05 rilpivirină o dată cu alimente ombitasvir (1,02- (1,04- (1,01- pe zi, trebuie 1,20) 1,14) 1,08) luată în

Mecanism: inhibarea ↑ 1,30 1,23 0,95 considerare doar

CYP3A4 de către paritaprevir (0,94- (0,93- (0,84- la pacienții fără ritonavir. 1,81) 1,64) 1,07) prelungire a ↔ dasabuvir 1,18 1,17 1,10 intervalului QT (1,02- (0,99- (0,89- cunoscută și care 1,37) 1,38) 1,37) nu utilizează

Viekirax fără Nu a fost studiat: concomitent alte dasabuvir Se așteaptă efecte similare cu cele observate în medicamente care cazul administrării Viekirax + dasabuvir. determină prelungire a intervalului QT.

Dacă se administrează concomitent, trebuie efectuată monitorizarea repetată a ECG, vezi pct. 4.4.

Nu este necesară ajustarea dozei de

Viekirax, în asociere sau nu cu dasabuvir.

Efavirenz Viekirax în Administrarea concomitentă de tratamente care Administrarea emtricitabină/fumarat asociere sau nu conțin efavirenz (inductor enzimatic) cu concomitentă cu de tenofovir disoproxil cu dasabuvir paritaprevir/ritonavir + dasabuvir a avut ca rezultat efavirenz este 600/300/200 mg o dată creşteri ale valorilor serice ale TGP şi prin urmare, contraindicată pe zi întreruperea prematură a studiului. (vezi pct. 4.3).

Mecanism: este posibil să fie determinat de inducerea CYP3A4 de către efavirenz.

Nevirapină Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea etravirină asociere sau nu concomitentă este cu dasabuvir ↓ ombitasvir

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune↓ paritaprevir contraindicată ↓ dasabuvir (vezi pct. 4.3).

ANTIVIRALE HIV: INHIBITOR AL TRANSFERULUI CATENAR AL INTEGRAZEI

Dolutegravir Viekirax + ↑dolutegra 1,22 1,38 Nu este necesară 1,36dasabuvir vir (1,15- (1,30- ajustarea dozei de (1,19-1,55)50 mg o dată pe zi 1,29) 1,47) dolutegravir atunci când ↔ 0,96 0,95 se administrează

Mecanism: posibil din ombitasvir (0,89- (0,90- 0,92 concomitent cu cauza inhibării 1,03) 1,00) (0,87-0,98) Viekirax

UGT1A1 de către ↔ 0,89 0,84 cu sau fără dasabuvir.

paritaprevir, dasabuvir paritaprevi (0,69- (0,67- 0,66şi ombitasvir şi a r 1,14) 1,04) (0,59-0,75)inhibării CYP3A4 de ↔ 1,0,98către ritonavir dasabuvir (0,92- (0,92- 0,921,11) 1,05) (0,85-0,99)

Viekirax fără Nu a fost studiat. dasabuvir Se aşteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Raltegravir Viekirax + ↑ raltegravir 2,33 2,34 2,00 Nu este necesară 400 mg de două ori pe dasabuvir (1,66- (1,70- (1,17- ajustarea dozeizi 3,27) 3,24) 3,42) pentru raltegravir

În timpul administrării concomitente, nu a fost sau Viekirax, în

Mecanism: Creşterea observată nicio modificare relevantă clinic a asociere sau nu cu expunerii la raltegravir expunerilor la dasabuvir, paritaprevir şi ombitasvir dasabuvir. poate fi determinată de (bazate pe compararea cu datele din antecedente).inhibarea UGT1A1 de Viekirax fără ↑ 1,22 1,20 1,13către paritaprevir, dasabuvir raltegrav (0,78- (0,74- (0,51-2,51)ombitasvir şi dasabuvir ir 1,89) 1,95)

În timpul administrării concomitente, nu a fost observată nicio modificare relevantă clinic a expunerilor la dasabuvir, paritaprevir, şi ombitasvir (bazate pe compararea cu datele din antecedente).

ANTIVIRALE HIV: INHIBITORII NUCLEOZIIDICI

Abacavir/ lamivudină Viekirax + ↔ 0,87 0,94 Nu este necesară dasabuvir abacavir (0,78- (0,90- NA ajustarea dozei de 600/300 mg o dată pe 0,98) 0,99) lamivudină atunci zi ↓ 0,78 0,88 când se 1,29lamivudin (0,72- (0,82- administrează (1,05-1,58)ă 0,84) 0,93) concomitent cu

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune↔ 0,82 0,91 Viekirax cu sau ombitasvir (0,76- (0,87- 0,92 fără dasabuvir.

0,89) 0,95) (0,88-0,96)↔ 0,84 0,82paritaprevi (0,69- (0,70- 0,73r 1,02) 0,97) (0,63-0,85)↔ 0,94 0,91dasabuvir (0,86- (0,86- 0,951,03) 0,96) (0,88-1,02)

Viekirax fără Nu a fost studiat. dasabuvir Se aşteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Emtricitabină/tenofovir Viekirax + ↔ 1,05 1,07 1,09 Nu este necesară dasabuvir emtricitabin (1,00- (1,00- (1,01- ajustarea dozei200 mg de două ori pe ă 1,12) 1,14) 1,17) pentru zi/ 300 mg o dată pe zi ↔ tenofovir 1,07 1,13 1,24 emtricitabină/teno(0,93- (1,07- (1,13- fovir sau 1,24) 1,20) 1,36) Viekirax, în ↔ 0,89 0,99 0,97 asociere sau nu cu ombitasvir (0,81- (0,93- (0,90- dasabuvir. 0,97) 1,05) 1,04)↓ 0,68 0,84 1,06paritaprevir (0,42- (0,59- (0,83-1,11) 1,17) 1,35)↔ dasabuvir 0,85 0,85 0,85(0,74- (0,75- (0,73-0,98) 0,96) 0,98)

Viekirax fără ↔ Amploarea interacţiunii a fost dasabuvir emtricitabin similară cu cea observată în cazul ă administrării Viekirax + dasabuvir.↔ tenofovir 0,8 1,0,130 (0,96- (1,06-1,21)(0, 1,07)71-0,90)↔ Amploarea interacţiunii a fost ombitasvir similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + Dasabuvir.↔ 1,0 1,04 1,09paritaprevir 2 (0,74- (0,88-1,35)(0, 1,47)63-1,64)

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

ANTIVIRALE HIV: POTENȚATOR FARMACOCINETIC

Tratamente care conțin Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea cobicistat asociere sau nu concomitentă este cu dasabuvir contraindicată

Mecanism: Inhibarea ↑ ombitasvir (vezi pct. 4.3).

CYP3A4 de către ↑ paritaprevircobicistat ↑ dasabuvir

INHIBITOR DE REDUCTAZĂ HMG CoA

Rosuvastatină Viekirax + ↑ 7,13 2,59 0,59 Doza maximă 5 mg o dată pe zi dasabuvir rosuvastatin (5,11- (2,09- (0,51- zilnică de

Mecanism: Inhibarea ă 9,96) 3,21) 0,69) rosuvastatină

OATP de către trebuie să fie de paritaprevir și inhibarea ↔ 0,92 0,89 0,88 5 mg (vezi pct.

BCRP de către ombitasvir (0,82- (0,83- (0,83- 4.4).paritaprevir, ritonavir 1,04) 0,95) 0,94)sau dasabuvir. ↑ 1,59 1,52 1,43 Nu este necesară paritaprevir (1,13- (1,23- (1,22- ajustarea dozei de 2,23) 1,90) 1,68) Viekirax în ↔ dasabuvir 1,07 1,08 1,15 asociere cu (0,92- (0,92- (1,05- dasabuvir.1,24) 1,26) 1,25)

Viekirax fără ↑ 2,6,33 0,65 Doza maximă dasabuvir rosuvastatin (2,01- (1,14- (0,57- zilnică de ă 3,39) 1,56) 0,74) rosuvastatină trebuie să fie de ↔ Amploarea interacţiunii a fost 10 mg (vezi ombitasvir similară cu cea observată în cazul pct. 4.4).

administrării Viekirax + dasabuvir.

Nu este necesară ↑ 1,40 1,22 1,06 ajustarea dozei de paritaprevir (1,12- (1,05- (0,85- Viekirax.

1,74) 1,41) 1,32)

Pravastatină Viekirax + ↑ 1,37 1,82 NA A se reduce doza 10 mg o dată pe zi dasabuvir pravastatină (1,11- (1,60- de pravastatină cu 1,69) 2,08) 50%

Mecanism: Inhibarea ↔ 0,95 0,89 0,94

OATP1B1 de către ombitasvir (0,89- (0,83- (0,89- Nu este necesară paritaprevir. 1,02) 0,95) 0,99) ajustarea dozei de ↔ dasabuvir 1,00 0,96 1,03 Viekirax, în (0,87- (0,85- (0,91- asociere sau nu cu 1,14) 1,09) 1,15) dasabuvir.

↔ 0,96 1,13 1,39paritaprevir (0,69- (0,92- (1,21-1,32) 1,38) 1,59)

Viekirax fără ↑ Amploarea interacţiunii a fost dasabuvir pravastatină similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune↔ Amploarea interacţiunii a fost ombitasvir similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

↑ 1,44 1,33 1,28paritaprevir (1,15- (1,09- (0,83-1,81) 1,62) 1,96)

Fluvastatină Viekirax în Nu a fost studiat. Se așteaptă: Nu se recomandă asociere sau nu utilizarea

Mecanism: cu dasabuvir ↑ fluvastatină concomitentă cu

Inhibarea fluvastatină și

OATP1B/BCRP de ↑ pitavastatină pitavastatină (vezi către paritaprevir pct 4.4).

Pitavastatină O întrerupere

Mecanism: temporară a

Inhibarea OATP1B de utilizării către paritaprevir concomitente a fluvastatinei și pitavastatinei este recomandată pe durata tratamentului. În cazul în care este necesarăadministrarea concomitentă cu statine în timpul tratamentului, este posibilă ajustarea dozelor, cu trecerea la o doză mai mică de pravastatină sau rosuvastatină.

Lovastatină Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea

Simvastatină asociere sau nu concomitentă este

Atorvastatină cu dasabuvir ↑ lovastatină, simvastatină, atorvastatină contraindicată (vezi pct. 4.3).

Mecanism:

Inhibarea

CYP3A4/OATP1B

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină Viekirax + ↑ 1,01 5,82 15,8 La inițierea dasabuvir ciclosporină (0,85- (4,73- (13,8- administrării 30 mg o dată pe zi, 1,20) 7,14) 18,09) concomitente cu doză unică3 ↔ 0,99 1,08 1,15 Viekirax, se

Mecanism: Efectul ombitasvir (0,92- (1,05- (1,08- administrează o asupra ciclosporinei 1,07) 1,11) 1,23) cincime din doza

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiuneeste determinat de ↑ 1,44 1,72 1,85 zilnică totală de inhibarea CYP3A4 de paritaprevir (1,16- (1,49- (1,58- ciclosporină o către ritonavir, iar 1,78) 1,99) 2,18) dată pe zi. Se vor creșterea expunerii la ↓ dasabuvir 0,66 0,70 0,76 monitoriza paritaprevir poate fi (0,58- (0,65- (0,71- concentraţiile determinată de 0,75) 0,76) 0,82) plasmatice de inhibarea Viekirax fără ↑ 0,83 4,28 12,8 ciclosporină și se

OATP/BCRP/P-gp de dasabuvir ciclosporină (0,72- (3,66- (10,6- va ajusta doza către ciclosporină. 0,94) 5,01) 15,6) și/sau frecvența ↔ Amploarea interacţiunii a fost administrării ombitasvir similară cu cea observată în cazul dozei, în funcție administrării Viekirax + dasabuvir. de caz.

↑ 1,39 1,46 1,18paritaprevir (1,10- (1,29- (1,08- Nu este necesară 1,75) 1,64) 1,30) ajustarea dozei de

Viekirax în asociere sau nu cu dasabuvir.

Everolimus Viekirax + ↑ everolimus 4,74 27,6,1 Nu se recomandă dasabuvir (4,29- (24,5- (14,5- administrarea 0,75 mg doză unică 5,25) 30,1) 17,9)4 concomitentă de

Viekirax cu

Mecanism: efectul ↔ 0,99 1,02 1,02 everolimus, din asupra everolimus este ombitasvir (0,95- (0,99- (0,99- cauza creșterii determinat de inhibarea 1.03) 1,05) 1,06) semnificative a

CYP3A4 de către expunerii la ritonavir. everolimus, a ↔ 1,22 1,26 1,06paritaprevir cărui doză nu se (1,03- (1,07- (0,97-poate ajusta 1,43) 1,49) 1,16)corespunzător folosind ↔ 1,03 1,08 1,14 concentrațiile de dasabuvir (0,90- (0,98- (1,05- doze disponibile 1.18) 1,20) 1,23) (vezi pct. 4.4).

Viekirax fără Nu a fost studiat:dasabuvir Se aşteaptă un efect similar cu cel observat la

Viekirax + dasabuvir

Sirolimus Viekirax + ↑ Sirolimus 6,40 38,0 19,6 Nu se recomandă dasabuvir (5,34- (31,5- (16,7- utilizarea 0,5 mg doză unică5 7,68) 45,8) 22,9)6 concomitentă de sirolimus cu

Mecanism: efectul ↔ 1,03 1,02 1,05 Viekirax și asupra everolimus este ombitasvir (0,93- (0,96- (0,98- dasabuvir, cu 1,15) 1,09) 1,12)

Pr dusul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiunedeterminat de inhibarea ↔ 1,18 1,19 1,16 excepția cazului

CYP3A4 de către paritaprevir (0,91- (0,97- (1,00- în care beneficiile ritonavir. 1,54) 1,46) 1,34) depășesc riscurile ↔ 1,04 1,07 1,13 (vezi pct. 4.4). dasabuvir (0,89- (0,95- (1,01- În cazul în care 1,22) 1,22) 1,25) sirolimus se

Viekirax fără Nu a fost studiat: utilizează dasabuvir Se aşteaptă un efect similar cu cel observat la concomitent cu

Viekirax + dasabuvir Viekirax + dasabuvir, se administrează sirolimus 0,2 mg de două ori pe săptămână (la interval de 3 sau 4 zile, în aceleași două zile, în fiecare săptămână).

Trebuie să se monitorizeze concentrațiile sanguine ale sirolimus la interval de 4 până la 7 zile, până când 3 valori minime consecutive arată concentrații plasmatice stabile de sirolimus.

Doza și/sau frecvența administrării dozei de sirolimus trebuie ajustată în funcție de necesități.

La 5 zile după terminarea tratamentului cu

Viekirax + dasabuvir, trebuie reluate doza și frecvența administrării dozei de sirolimus

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiunede dinainte de inițierea tratamentului cu

Viekirax, concomitent cu monitorizarea de rutină a concentrațiilor sanguine ale sirolimus.

Tacrolimus Viekirax + ↑ tacrolimus 3,99 57,6,6 Nu se recomandă dasabuvir (3,21- (45,5- (13,0- utilizarea 2 mg doză unică7 4,97) 71,7) 21,2) concomitentă de

Mecanism: Efectul tacrolimus cu asupra tacrolimusului ↔ 0,93 0,94 0,94 Viekirax și este determinat de ombitasvir (0,88- (0,89- (0,91- dasabuvir, cu inhibarea CYP3A4 de 0,99) 0,98) 0,96) excepția cazului către ritonavir. ↓ 0,57 0,66 0,73 în care beneficiile paritaprevir (0,42- (0,54- (0,66- depășesc riscurile 0,78) 0,81) 0,80) (vezi pct. 4.4).

↔ dasabuvir 0,85 0,90 1,01 Dacă tacrolimus (0,73- (0,80- (0,91- se utilizează 0,98) 1,02) 1,11) concomitent cu

Viekirax și dasabuvir, tacrolimus nu trebuie

Viekirax fără ↑ tacrolimus 4,27 85,8 24,6 administrat în ziua dasabuvir (3,49- (67,9-108) (19,7- în care se începe 5,22) 30,8) tratamentul cu ↔ Amploarea interacţiunii a fost Viekirax și ombitasvir similară cu cea observată în cazul dasabuvir.

↓ administrării Viekirax + dasabuvir. Începând cu ziua paritaprevir de după inițierea tratamentului cu

Viekirax și dasabuvir, administrarea de tacrolimus se re-începe la o doză mai mică, în funcție de concentrația plasmatică a tacrolimus. Doza recomandată de tacrolimus este de 0,5 mg la intervalde 7 zile.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

Trebuie să se monitorizeze concentrația plasmatică totală de tacrolimus la inițierea și pe parcursul administrării concomitente cu

Viekirax și dasabuvir și doza și/sau frecvența de administrare trebuie să fie ajustate în funcție de necesități.

După terminarea tratamentului cu

Viekirax și dasabuvir, trebuie recomandate doza adecvată și frecvența administrării dozei de tacrolimus prin evaluarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus.

MEDICAMENTE BETA-AGONISTE ADMINISTRATE PE CALE INHALATORIE

Salmeterol Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea asociere sau nu concomitentă este

Mecanism: cu dasabuvir ↑ salmeterol contraindicată

Inhibarea CYP3A4 de (vezi pct. 4.3).către ritonavir.

SECRETAGOGI DE INSULINĂ

Repaglinidă Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Se recomandă asociere sau nu precauție și poate

Mecanism: Inhibarea cu dasabuvir ↑ repaglinidă fi necesară

OATP1B1 de către scăderea dozelor paritaprevir. pentru repaglinidă atunci când este administrată concomitent cu

Viekirax, cu sau

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiunefără asociere de dasabuvir.

RELAXANTE MUSCULARE

Carisoprodol 250 mg Viekirax cu ↓ 0,54 0,62 NA Nu este necesară doză unică dasabuvir Carisoprodol (0,47- (0,55- ajustarea dozei de 0,63) 0,70) carisoprodol; se

Mecanism: inducerea ↔ 0,98 0,95 0,96 creşte doza dacă

CYP2C19 de către ombitasvir (0,92- (0,92- (0,92- este indicat din ritonavir 1,04) 0,97) 0,99) punct de vedere ↔ 0,88 0,96 1,14 clinicparitaprevir (0,75- (0,85- (1,02-1,03) 1,08) 1,27)↔ dasabuvir 0,96 1,02 1,00(0,91- (0,97- (0,92-1,01) 1,07) 1,10)

Viekirax fără Nu a fost studiat.dasabuvir

Se aşteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Ciclobenzaprină 5 mg Viekirax cu ↓ 0,68 0,60 NA Nu este necesară doză unică dasabuvir ciclobenzapr (0,61- (0,53- ajustarea dozei de ină 0,75) 0,68) ciclobenzaprină; se creşte doza

Mecanism: posibil ↔ dasabuvir 0,98 1,0,13 dacă este indicat scădere a concentraţiei (0,90- (0,96- (1,07- din punct de plasmatice de 1,07) 1,06) 1,18) vedere clinicciclobenzaprină din ↔ 0,98 1,00 1,01cauza inducerii ombitasvir (0,92- (0,97- (0,98-

CYP1A2 de către 1,04) 1,03) 1,04)ritonavir ↔ 1,14 1,13 1,13paritaprevir (0,99- (1,00- (1,01-1,32) 1,28) 1,25)

Viekirax fără Nu a fost studiat.dasabuvir Se aşteaptă efect similar cu cel observat în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

ANALGEZICE NARCOTICE

Paracetamol Viekirax + ↔ 1,02 1,17 NA Nu este necesară (administrat sub formă dasabuvir paracetamol ajustarea dozei de de combinaţie fixă (0,89- (1,09- paracetamol hidrocodonă/paracetam 1,18) 1,26) atunci când se ol) ↔ 1,0,97 0,93 administrează ombitasvir (0,93- (0,93- (0.90- concomitent cu 300 mg doză unică 1,10) 1,02) 0.97) Viekirax, cu sau ↔ 1,0,03 1,10 fără dasabuvir.

paritaprevir (0,80- (0,89- (0,97-1,27) 1,18) 1,26)↔ dasabuvir 1,13 1,12 1,16(1,01- (1,05- (1,08-1,26) 1,19) 1,25)

Viekirax fără Nu a fost studiat.dasabuvir

Se aşteaptă efect similar cu cel observat în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Hidrocodonă Viekirax + ↑ hidrocodo 1,27 1,90 NA Trebuie luate în (administrat sub formă dasabuvir nă (1,14- (1,72- considerare o de combinbaţie fixă 1,40) 2,10) scădere a dozei de hidrocodonă/paracetam Modificările pentru ombitasvir, paritaprevir şi hidrocodonă cuol) dasabuvir sunt aceleaşi cu cele pentru paracetamol 50% şi/sau menţionate mai sus. monitorizare 5 mg doză unică clinică atunci când se

Mecanism: inhibarea administrează

CYP3A4 de către concomitent cu ritonavir Viekirax, cu sau fără dasabuvir.

Viekirax fără Nu a fost studiat.dasabuvir Se aşteaptă efect similar cu cel observat în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Produsul medicinal nu ai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

OPIOIDE

Metadonă Viekirax + ↔ R- 1,04 1,05 0,94 Nu este necesară

Dasabuvir Metadonă (0,98- (0,98- (0,87- ajustarea dozei20-120 mg o dată pe zi8 1,11) 1,11) 1,01) pentru metadonă ↔ S- 0,99 0,99 0,86 și Viekirax, în

Metadonă (0,91- (0,89- (0,76- asociere sau nu cu 1,08) 1,09) 0,96) dasabuvir.

↔ paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (conform comparării studiilor încrucişate)

Viekirax fără dasabuvir Amploarea interacţiunii a fost similară cu cea observată în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Buprenorfină/naloxonă Viekirax + ↑ bu- 2,18 2,07 3,12 Nu este necesară 4-24 mg/1-6 mg o dată dasabuvir prenorfină (1,78- (1,78- (2,29- ajustarea dozei pe zi8 2,68) 2,40) 4,27) pentru

Mecanism: Inhibarea ↑ norbu- 2,07 1,84 2,10 buprenorfină/nalo

CYP3A4 de către prenorfină (1,42- (1,30- (1,49- xonăritonavir și inhibarea 3,01) 2,60) 2,97) și Viekirax, în

UGT de către ↑ naloxonă 1,18 1,28 NA asociere sau nu cu paritaprevir, ombitasvir (0,81- (0,92- dasabuvir. și dasabuvir 1,73) 1,79)↔ ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir (conform comparării studiilor încrucişate)

Viekirax fără ↑ bu- 1,19 1,5,65dasabuvir prenorfină (1,01- (1,27- (1,30-1,40) 1,78) 2,08)↑ norbu- Amploarea interacţiunii a fost prenorfină similară cu cea observată în cazul ↔ naloxonă administrării Viekirax + dasabuvir.

↔ ombitasvir/paritaprevir (pe baza comparării studiilor transversale)

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI-(PDE-5)

Sildenafil (atunci când Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea se utilizează în asociere sau nu concomitentă este tratamentul cu dasabuvir ↑ sildenafil contraindicată hipertensiunii (vezi pct. 4.3).pulmonare)

Mecanism:inhibarea CYP3A4 de către ritonavir.

INHIBITORI DE POMPĂ DE PROTONI

Omeprazol Viekirax + ↓ omeprazol 0,62 0,62 NA Dacă este indicat dasabuvir (0,48- (0,51- din punct de 40 mg o dată pe zi 0,80) 0,75) vedere clinic, ↔ 1,02 1,05 1,04 trebuie utilizate ombitasvir

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

Mecanism: Inhibarea (0,95- (0,98- (0,98- doze mai mari de

CYP2C19 de către 1,09) 1,12) 1,11) omeprazol. ritonavir. ↔ 1,19 1,18 0,92paritaprevir (1,04- (1,03- (0,76- Nu este necesară 1,36) 1,37) 1,12) ajustarea dozei de ↔ dasabuvir 1,13 1,08 1,05 Viekirax în (1,03- (0,98- (0,93- asociere sau nu cu 1,25) 1,20) 1,19) dasabuvir.

Viekirax fără ↓ omeprazol 0,48 0,46 NAdasabuvir (0,29- (0,27-0,78) 0,77)↔ Amploarea interacţiunii a fost ombitasvir similară cu cea observată în cazul ↔ administrării Viekirax + dasabuvir.

paritaprevir

Esomeprazol Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Dacă este indicat

Lansoprazol asociere sau nu ↓ esomeprazol, lansoprazol din punct de

Mecanism: Inducerea cu dasabuvir vedere clinic, pot

CYP2C19 de către fi necesare doze ritonavir. mai mari de esomeprazol/lansoprazol.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Zolpidem Viekirax + ↔ zolpidem 0,94 0,95 NA Nu este necesară dasabuvir (0,76- (0,74- ajustarea dozei de 5 mg doză unică 1,16) 1,23) zolpidem.

↔ 1,07 1,03 1,04 Nu este necesară ombitasvir (1,00- (1,00- (1,00- ajustarea dozei de 1,15) 1,07) 1,08) Viekirax, în ↓ 0,63 0,68 1,23 asociere sau nu cu paritaprevir (0,46- (0,55- (1,10- dasabuvir.0,86) 0,85) 1,38)↔ dasabuvir 0,93 0,95 0,92(0,84- (0,84- (0,83-1,03) 1,08) 1,01)

Viekirax fără Nu a fost studiat.dasabuvir Se așteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

Alprazolam Viekirax + ↑ 1,09 1,34 NA Se recomandă dasabuvir alprazolam (1,03- (1,15- monitorizarea 0,5 mg doză unică 1,15) 1,55) clinică a

Mecanism: ↔ 0,98 1,00 0,98 pacienţilor. În

InhibareaCYP3A4 de ombitasvir (0,93- (0,96- (0,93- funcție de către ritonavir. 1,04) 1,04) 1,04) răspunsul clinic, ↔ 0,9,96 1,12 se poate lua în paritaprevir calcul o scădere a

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune(0,64- (0,73- (1,02- dozei de 1,31) 1,27) 1,23) alprazolam.

↔ dasabuvir 0,93 0,98 1,00(0,83- (0,87- (0,87- Nu este necesară 1,04) 1,11) 1,15) ajustarea dozei de

Viekirax fără Nu a fost studiat. Viekirax, în dasabuvir Se așteaptă efecte similare cu cele observate în asociere sau nu cu cazul administrării Viekirax + dasabuvir. dasabuvir.

Midazolam administrat Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Utilizarea pe cale orală asociere sau nu concomitentă este

Triazolam cu dasabuvir ↑ midazolam sau triazolam contraindicată (vezi pct. 4.3).

Mecanism:

Inhibarea CYP3A4 de Dacă midazolam către ritonavir. administrat pe cale parenterală este utilizat concomitent cu

Viekirax, cu sau fără asociere de dasabuvir, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă pentru deprimarerespiratorie și/sau sedare prelungită și trebuie luată în considerare ajustarea dozei.

Diazepam Viekirax + ↓diazepam 1,18 0,78 Nu este necesară dasabuvir (1,07- (0,73- NA ajustarea dozei de 2 mg doză unică 1,30) 0,82) diazepam; se ↓ 1,10 0,56 NA creşte doza dacă

Mecanism: inducerea nordiazepa (1,03- (0,45- este indicat din

CYP2C19 de către m 1,19) 0,70) punct de vedere ritonavir ↔ 1,00 0,98 0,93 clinicombitasvir (0,93- (0,93- (0,88-1,08) 1,03) 0,98)↔ 0,95 0,9,92paritaprevir (0,77- (0,78- (0,82-1,18) 1,07) 1,03)↔ dasabuvir 1,05 1,0,05(0,98- (0,94- (0,98-1,13) 1,08) 1,12)

Produsul medicinal nu mai es e autorizat

Medicament/ UTILIZAT EFECT Cmax ASC Cmin Comentarii

Mecanism posibil de CU cliniceinteracțiune

Viekirax fără Nu a fost studiat.dasabuvir Se aşteaptă efecte similare cu cele observate în cazul administrării Viekirax + dasabuvir.

HORMONI TIROIDIENI

Levotiroxină Viekirax în Nu a fost studiat. Se aşteaptă: Pot fi necesare asociere sau nu monitorizare

Mecanism: cu dasabuvir ↑ levotiroxină clinică și ajustarea

Inhibarea UGT1A1 de dozei de către paritaprevir, levotiroxină.ombitasvir și dasabuvir.

1. De asemenea, combinaţia lopinavir/ritonavir în doză de 800 mg/200 mg o dată pe zi (administrat seara) a fost utilizată concomitent cu Viekirax, cu sau fără asociere de dasabuvir. Efectul asupra Cmax și ASC ale medicamentelor antivirale cu acţiune directă (Direct Acting Antiviral, DAAs) și lopinavirului a fost similar cu cel observat atunci când combinaţia lopinavir/ritonavir în doză de 400 mg/100 mg de două ori pe zi a fost administrată concomitent cu Viekirax, cu sau fără asociere cu dasabuvir.

2. În alte două braţe ale studiul clinic, rilpivirina a fost administrată, de asemenea, cu alimente, seara și la 4 ore după masă, concomitent cu asocierea Viekirax + dasabuvir. Efectul asupra expunerii la rilpivirină a fost similar cu cel observat atunci când rilpivirina a fost administrată cu asocierea Viekirax + dasabuvir, dimineața, cu alimente (aşa cum este arătat în tabelul de mai sus).

3. Doza de 100 mg ciclosporină a fost administrată singură, doza de 10 mg a fost administrată concomitent cu

Viekirax și doza de 30 mg a fost administrată concomitent cu asocierea Viekirax + dasabuvir. Raporturile dozei normalizate de ciclosporină sunt prezentate pentru interacțiunea cu Viekirax cu sau fără asociere cu dasabuvir.

4. C12:= concentrația plasmatică la 12 ore după o doză unică de everolimus.

5. Doza de 2 mg sirolimus a fost administrată singură, doza de 0,5 mg a fost administrată concomitent cu

Viekirax + dasabuvir. Raporturile dozei normalizate de sirolimus sunt prezentate pentru interacțiunea cu asocierea Viekirax + dasabuvir.

6. C24:= concentrația plasmatică la 24 ore după o doză unică de ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus.

7. Doza de 2 mg tacrolimus a fost administrată singură, doza de 0,5 mg a fost administrată concomitent cu

Viekirax și doza de 2 mg a fost administrată concomitent cu asocierea Viekirax + dasabuvir. Raporturile dozei normalizate de tacrolimus sunt prezentate pentru interacțiunea cu Viekirax cu sau fără asociere cu dasabuvir.

8. Parametri normalizați în funcţie de doză raportați pentru metadonă, buprenorfină și naloxonă

Notă: Dozele utilizate pentru Viekirax și dasabuvir au fost: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg o dată pe zi și dasabuvir 400 mg de două ori pe zi sau 250 mg de două ori pe zi. Expunerile la dasabuvir obținute cu prin administrarea formei farmaceutice care conţine 400 mg și prin administrarea formei farmaceutice de comprimat care conţine 250 mg sunt similare. Viekirax a fost administrat în asociere sau nu cu dasabuvir, în doze repetate, în toate studiile de interacțiune medicamentoasă, cu excepția studiilor de interacțiune medicamentoasă efectuate cu carbamazepină, gemfibrozil, ketoconazol şi sulfametoxazol/trimetoprim.

Produsul medicinal nu ma este autorizat

Studiile privind interacțiunea cu alte medicamente au fost efectuate doar la adulți.

Femeile aflate la vârstă fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Trebuie să se acorde atenţie deosebită pentru a se evita apariţia sarcinii la pacientele sau la partenerele pacienţilor care utilizează Viekirax concomitent cu ribavirină. Au fost demonstrate efecte teratogene şi/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină; prin urmare, ribavirina este contraindicată la femeile gravide sau la partenerii femeilor gravide. Pentru informaţii suplimentare, vezi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Paciente: femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze ribavirină decât dacă folosesc o metodă eficientă de contracepţie în timpul tratamentului cu ribavirină şi timp de 4 luni după tratament.

Etinilestradiolul este contraindicat în asociere cu Viekirax (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Pacienţi şi partenerele acestora: atât pacienții de sex masculin cât şi partenerele lor aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție în timpul tratamentului cu ribavirină și timp de 7 luni după tratament.

Există date foarte limitate privind utilizarea Viekirax la femeile gravide. Studiile cu ombitasvir și paritaprevir/ritonavir efectuate la animale au evidențiat malformații (vezi pct. 5.3). Riscul potențial la omnu este cunoscut. Viekirax nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace.

Dacă ribavirina este administrată concomitent cu Viekirax, se aplică contraindicaţiile privind utilizarea ribavirinei în timpul sarcinii (vezi şi Rezumatul Caracteristicilor produsului pentru ribavirină).

Nu se ştie dacă paritaprevir/ritonavir sau ombitasvir şi metaboliţii lor se excretă în laptele matern uman.

Date farmacocinetice disponibile la animale au indicat trecerea substanţelor active şi a metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza posibilităţii apariţiei la sugari a reacţiilor adverse la medicament, trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea tratamentului cu Viekirax, luând în calcul importanţa terapiei pentru mamă. De asemenea, pentru pacienții care utilizează ribavirină se vor lua înconsiderare informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

Nu există date legate de efectul Viekirax asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Viekirax nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu Viekirax în asociere cu dasabuvir şi ribavirină s-a raportat oboseală (vezi pct. 4.8).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

La subiecţii care au utilizat asocierea Viekirax şi dasabuvir concomitent cu ribavirină, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (la peste 20% dintre subiecţi) au fost oboseala şi greaţa. Procentul subiecţilor care au întrerupt permanent tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 0,2% (5/2044) şi 4,8% (99/2044) dintre subiecţi s-a redus doza de ribavirină din cauza reacțiilor adverse.

Rezumatul privind siguranţa se bazează pe datele obținute din studiile clinice de fază 2 și 3, la subiecţi care au utilizat asocierea Viekirax şi dasabuvir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină.

În schemele de tratament care conțin asocierea Viekirax și dasabuvir, majoritatea reacțiilor adverse prezentate in tabelul 3 au fost de gradul 1 ca severitate.

Reacțiile adverse sunt enumerate în continuare în funcţie de clasa de sisteme și organe şi de frecvenţă.

Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000) sau foarte rare (<1/10000).

Tabel 3. Reacții adverse la medicament identificate pentru asocierea Viekirax şi dasabuvir fără administrare concomitentă de ribavirină sau asocierea Viekirax şi dasabuvir administrată concomitent cu ribavirină.

Viekirax + dasabuvir +

Viekirax + dasabuvir

Frecvenţă ribavirină*

N = 588

N = 2044

Frecvente Anemie

Cu frecvență necunoscută Reacții anafilactice Reacții anafilactice

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente Deshidratare

Foarte frecvente Insomnie

Foarte frecvente Greaţă, Diaree

Frecvente Vărsături

Decompensare hepatică și Decompensare hepatică și

Cu frecvență necunoscutăinsuficiență hepatică insuficiență hepatică

Foarte frecvente Prurit

Frecvente Prurit

Rare Angioedem Angioedem

Tulburări generale, legate de administrare şi condiţiile la locul de administrare:

Astenie

Produsul medicinal nu mai este utorizat

*Setul de date include toți subiecții infectaţi cu virus genotip 1 din studiile de Fază 2 şi 3, inclusiv subiecţii cu ciroză.

Notă: Pentru modificări ale parametrilor de laborator vezi tabelul 4.

Comparativ cu subiecții fără ciroză, la subiecții cu ciroză compensată a existat o valoare crescută a hiperbilirubinemiei indirecte atunci când ribavirina era inclusă în schema de tratament.

Modificări ale parametrilor de laborator selectați sunt descrise în Tabelul 4. O listare pe două coloane este oferită pentru a simplifica prezentarea; nu trebuie realizate comparaţii directe între studii care diferă ca protocol.

Tabel 4. Modificări cauzate de tratament ale parametrilor de laborator selectați

SAPPHIRE I şi II PEARL II, III şi IV TURQUOISE II(subiecţii cu ciroză)

Viekirax şi dasabuvir Viekirax şi dasabuvir Viekirax şi dasabuvir

Parametri de + ribavirină + ribavirinălaborator12 de săptămâni 12 de săptămâni 12 sau 24 de

N = 770 N = 509 săptămânin (%) n (%) N = 380n (%)

TGP>5-20 × LSN* (Gradul 6/765 (0,8%) 1/509 (0,2%) 4/380 (1,1%)3)>20 × LSN (Gradul 4) 3/765 (0,4%) 0 2/380 (0,5%)

Hemoglobină<100-80 g/l (Gradul 2) 41/765 (5,4%) 0 30/380 (7,9%)<80-65 g/l (Gradul 3) 1/765 (0,1%) 0 3/380 (0,8%)<65 g/l (Gradul 4) 0 0 1/380 (0,3%)

Bilirubină totală>3-10 × LSN* (Gradul 19/765 (2,5%) 2/509 (0,4%) 37/380 (9,7%)3)>10 × LSN (Gradul 4) 1/765 (0,1%) 0 0

*LSN: Limita superioară a valorilor normale conform analizelor de laborator

Creşteri ale valorilor serice ale TGP

Într-o analiză cumulată a studiilor clinice efectuate cu asocierea Viekirax și dasabuvir cu și fără administrare concomitentă de ribavirină, 1% dintre subiecți au prezentat după inițierea tratamentului, valori serice ale TGP mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN). Pentru că incidența acestor creșteri a fost de 26% la femeile care au utilizat concomitent medicamente care conțin etinilestradiol, este contraindicată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu asocierea

Viekirax şi dasabuvir sau cu Viekirax în monoterapie Nu a fost observată nicio creștere a incidenței creșterii valorilor serice ale TGP în cazul administrării concomitente cu alte tipuri de estrogeni administrați sistemic în mod uzual pentru tratamentul de substituție hormonală (de exemplu, estradiol și estrogeni conjugați). Creșterile valorilor serice ale TGP au fost de obicei asimptomatice, au survenit în

Produsul medicinal nu mai este autorizatgeneral în timpul primelor 4 săptămâni de tratament (timpul mediu 20 zile, interval 8-57 zile) și majoritatea s-au corectat odată cu continuarea terapiei. Doi pacienți au întrerupt terapia cu asocierea

Viekirax și dasabuvir din cauza valorilor serice crescute ale TGP, inclusiv o pacientă ce utiliza concomitent etinilestradiol. Trei pacienţi au întrerupt terapia cu asocierea Viekirax și dasabuvir pentru una până la șapte zile, inclusiv o pacientă care utiliza etinilestradiol. Majoritatea creșterilor valorilor serice ale

TGP au fost tranzitorii și evaluate ca fiind asociate cu medicamentul. În general, creșterile valorilor serice ale TGP nu au fost asociate cu creșterile bilirubinemiei. Ciroza nu a fost un factor de risc pentru valorile serice crescute ale TGP (vezi pct. 4.4).

Creşteri ale bilirubinemiei

Au fost observate creşteri tranzitorii ale concentrației plasmatice a bilirubinei (predominant pentru bilirubina indirectă) la subiecţii care au utilizat asocierea Viekirax şi dasabuvir concomitent cu ribavirină, legate de inhibarea transportorilor de bilirubină OATP1B1/1B3 de către paritaprevir şi de hemoliza indusă de ribavirină. Creşterile bilirubinemiei au survenit după inițierea tratamentului, atingând nivelul maxim în

Săptămâna 1 a studiului şi s-au corectat, în general, pe parcursul continuării terapiei. Creşterile bilirubinemiei nu au fost asociate cu creşterile valorilor serice ale aminotransferazei. Frecvenţa cu care au apărut creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei indirecte a fost mai mică la subiecţii care nu au utilizat ribavirină.

Pacienți cu transplant hepatic

Profilul general de siguranță la pacienții cu transplant infectați cu VHC cărora li s-a administrat Viekirax și dasabuvir concomitent cu ribavirină (în plus față de medicamentele lor imunosupresoare) a fost similar cu cel observat la subiecții tratați cu Viekirax și dasabuvir concomitent cu ribavirină în studiile clinice de fază 3, deși unele reacții adverse au apărut cu o frecvență mai mare. 10 subiecți (29,4%) au avut cel puțin o valoare a hemoglobinei mai mică de 10 g/dl, după momentul inițial. La 10 din 34 subiecți (29,4%) a fost modificată doza de ribavirină din cauza scăderii valorilor hemoglobinei și 2,9% (1/34) au întrerupt utilizarea ribavirinei. Modificarea dozei de ribavirină nu a avut impact asupra procentelor RVS. La 5 subiecți a fost necesară administrarea de eritropoietină, iar la toți pacienţii s-a iniţiat tratamentul cu ribavirină cu o doză inițială de 1000 mg până la 1200 mg administrată zilnic. La niciun subiect nu s-a efectuat transfuzie de sânge.

Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV/VHC

Profilul general de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/HIV-1 a fost similar cu cel observat la subiecții infectați numai cu VHC. Creșteri tranzitorii ale bilirubinemiei totale >3 x LSVN (predominant pentru bilirubina indirectă) au apărut la 17 subiecți (27,0%); 15 dintre acești subiecți au utilizat atazanavir. Niciunul dintre subiecții cu hiperbilirubinemie nu a avut creșteri concomitente ale valorilor serice ale aminotransferazei.

Subiecți infectați cu GT1, cu sau fără ciroză cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (BRST)

La 68 de subiecți cu infecție cu genotipul 1, cu sau fără ciroză, care aveau insuficiență renală severă sau

BRST, s-a evaluat tratamentul cu Viekirax și dasabuvir, cu sau fără ribavirină (vezi pct. 5.1). Profilul general de siguranță la subiecții cu insuficiență renală severă a fost similar cu cel observat în studiile anterioare de fază 3 efectuate la subiecții fără insuficiență renală severă, cu excepția faptului că un procentmai mare de subiecți au necesitat intervenție terapeutică din cauza scăderilor valorilor hemoglobinei sericeinduse de administrarea de ribavirină. Valoarea medie a hemoglobinei inițiale a fost de 12,1 g/dl, iar scăderea medie a valorii hemoglobinei, la sfârșitul tratamentului, la subiecții tratați cu RBV a fost de 1,2 g/dl. Treizeci și nouă dintre cei 50 de subiecți cărora li s-a administrat ribavirină au necesitat întreruperea terapiei cu ribavirină, iar 11 dintre aceștia au fost tratați și cu eritropoietină. Patru subiecți au

Produsul medicinal nu mai este autorizatprezentat o valoare serică a hemoglobinei <8 g/dl. La doi subiecți s-a administrat o transfuzie de sânge. La cei 18 subiecți infectați cu GT1b, la care nu s-a administrat ribavirină, nu s-au observat cazuri de anemie ca reacții adverse. De asemenea, la 18 pacienți infectați cu GT1a- și GT4 s-a evaluat tratamentul cu

Viekirax, cu sau fără dasabuvir, fără ribavirină; la acești subiecți nu s-au observat cazuri de anemie ca reacții adverse.

Siguranța Viekirax la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în AnexaV.

Cea mai mare doză unică documentată administrată la voluntari sănătoşi a fost de 400 mg pentru paritaprevir (în combinaţie cu 100 mg ritonavir), 200 mg pentru ritonavir (în combinaţie cu 100 mg paritaprevir) şi 350 mg pentru ombitasvir. În studiu nu au fost observate reacții adverse legate de paritaprevir, ritonavir sau ombitasvir. Creșteri tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei indirecte au fost observate la cele mai mari doze de paritaprevir/ritonavir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reacţiilor sau reacţiilor adverse şi instituirea imediată a tratamentul simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru administrare sistemică, antivirale cu acţiune directă, codul

ATC: J05AP53

Viekirax, atunci când este administrat în asociere cu dasabuvir, combină trei medicamente antivirale cu acţiune directă, cu mecanisme distincte de acţiune şi profiluri de rezistenţă care nu se suprapun, pentru aviza VHC-ul în mai multe etape din ciclul de viaţă viral. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru dasabuvir pentru proprietăţile farmacologice.

Ritonavir nu este activ împotriva VHC. Ritonavir este inhibitor CYP3A care creşte expunerea sistemică la substratul CYP3A, paritaprevir.

Ombitasvir

Ombitasvir este un inhibitor al NS5A VHC, care este esenţială pentru replicarea virală.

Paritaprevir

Prodsul medicinal n mai este autorizat

Paritaprevir este un inhibitor al proteazei NS3/4A VHC care este necesară pentru clivajul proteolitic al poliproteinei codificată de VHC (în formele mature ale proteinelor NS3, NS4A, NS4B, NS5A şi NS5B) şi este esenţială pentru replicarea virală.

Activitatea în culturi de celule şi/sau studii biochimice

Ombitasvir

Valoarea CE50 a ombitasvir împotriva tulpinilor VHC cu genotipurile 1a-H77 şi 1b-Con1 în analizele pe culturi de celule ale repliconului VHC a fost de 14,1 şi respectiv 5 pM. Activitatea ombitasvir a fost atenuată cu 11 până la de 13 ori în prezenţa a 40% plasmă umană. La pacienții netratați anterior, CE50medie a ombitasvir împotriva repliconilor care conţin NS5A dintr-o listă de virusuri cu genotipuri 1a şi 1b izolați în cadrul analizei pe culturi de celule ale repliconului VHC a fost de 0,66 pM (intervalul 0,35 până la 0,88 pM; n =11) şi respectiv 1,0 pM (intervalul 0,74 până la 1,5 pM; n=11). Ombitasvir a înregistrat valori ale CE50 de 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 şi 366 pM împotriva liniilor celulare ale repliconului construite cu

NS5A din virusuri izolate unice, reprezentând genotipurile 2a, 2b, 3a, 4a, 5a şi respectiv 6a.

Paritaprevir

Valoarea CE50 a paritaprevir împotriva tulpinilor VHC cu genotipurile 1a-H77 şi 1b-Con1 în analizele pe culturi de celule ale repliconului VHC a fost de 1 şi respectiv 0,21 nM. Activitatea paritaprevir a fost atenuată de 24 până la de 27 de ori în prezenţa a 40% plasmă umană. La pacienţii netrataţi anterior, CE50medie a paritaprevir împotriva repliconilor care conţin NS3 dintr-o listă de virusuri cu genotipuri 1a şi 1b izolați în cadrul analizei pe culturi de celule ale repliconului VHC a fost de 0,86 nM (intervalul 0,43 până la 1,87 nM; n =11) şi respectiv 0,06 nM (intervalul 0,03 până la 0,09 nM; n=9). Paritaprevir a înregistrat valoarea CE50 de 5,3 nM împotriva liniei celulare a repliconului 2a-JFH-1 şi valorile CE50 de 19;0,09 şi 0,68 nM împotriva liniilor celulare ale repliconului NS3 din virusuri izolate unice reprezentândgenotipurile 3a, 4a şi respectiv 6a.

Ritonavir nu a avut un efect antiviral direct asupra replicării repliconilor subgenomici ai VHC şi prezenţa ritonavirului nu a influenţat activitatea antivirală in vitro a paritaprevir.

Genotip 1

Rezistenţa la paritaprevir şi ombitasvir dată de variantele NS3 şi respectiv, NS5A, selectate în culturi de celule sau identificate în studii clinice de fază 2b şi 3 au fost caracterizate din punct de vedere fenotipic prin repliconii genotipurilor 1a sau 1b corespunzători.

La genotipul 1a, substituţiile F43L, R155K, A156T, şi D168A/F/H/V/Y în NS3VHC au redus susceptibilitatea la paritaprevir. În repliconul genotipului 1a, activitatea paritaprevir a fost redusă de 20, 37şi 17 ori de substituţii ale F43L, R155K şi respectiv A156T. Activitatea paritaprevir a fost redusă de 96 de ori de către D168V şi de 50 până la 219 de ori de fiecare dintre celelalte substituţii D168. Activitatea paritaprevir asupra genotipului 1a nu a fost influenţată semnificativ (mai puţin sau egal cu de 3 ori) de substituţiile unice ale V36A/M, V55I, Y56H, Q80K sau E357K. Variantele duble care includ combinaţii ale V36LM, F43L,Y56H, Q80K sau E357K cu R155K sau cu o substituţie D168 au redus suplimentar de 2-3 ori activitatea paritaprevir față de substituţia unică a R155K sau D168. În cazul repliconuluigenotipului 1b, activitatea paritaprevir a fost redusă de 76 şi 159 şi 337 ori de D168A, D168H, D168V şi respectiv D168Y. Y56H nu a putut fi evaluat singur din cauza unei capacităţi de replicare slabe, cu toate acestea, combinaţia Y56H şi D168A/V/Y a redus activitatea paritaprevir de 700 până la de 4118 de ori.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

La genotipul 1a, substituţiile M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N, şi M28V + Q30R în NS5A

VHC au redus susceptibilitatea la ombitasvir. În cazul repliconului genotipului 1a, activitatea ombitasvir a fost redusă de 896, 58 şi 243 de ori împotriva substituţiilor M28T/V şi respectiv H58D şi de 800, 155 de ori şi de 1675 până la 66740 de ori de substituţiile Q30E/R, L31V şi respectiv Y93C/H/N. Y93H, Y93N sau M28V în combinaţie cu Q30R a redus activitatea ombitasvir cu mai mult de 42802 de ori. La genotipul 1b, substituţiile L28T, L31F/V, precum şi Y93H singur sau în combinaţie cu L28M, R30Q,

L31F/M/V sau P58S în NS5A HCV au redus susceptibilitatea la ombitasvir. La repliconul genotipului 1b, activitatea ombitasvir a fost redusă de mai puţin de 10 ori faţă de variante la poziţiile aminoacizilor 30 şi 31. Activitatea ombitasvir a fost redusă de 661, 77, 284 şi de 142 ori împotriva substituţiilor genotipului 1b L28T, Y93H, R30Q în combinaţie cu Y93H şi respectiv L31M în combinaţie cu Y93H. Toate celelalte substituţii duble ale Y93H în combinaţie cu substituţiile pe poziţiile 28, 31 sau 58 au redus activitatea ombitasvir de mai mult de 400 de ori.

Genotip 4

La genotipul 4a, rezistenţa la paritaprevir sau ombitasvir de către variantele NS3 sau respectiv NS5A, selectate în culturi de celule au fost caracterizate din punct de vedere fenotipic. Substituţiile R155C,

A156T/V şi D168H/V ai NS3HCV au redus susceptibilitatea la paritaprevir de 40 până la de 323 de ori.

Substituţia L28V în NS5A VHC a redus susceptibilitatea la ombitasvir de 21 de ori.

Efectul substituţiilor HCV/polimorfismelor la momentul inițial asupra răspunsului la tratament

În studii clinice de Fază 2 şi 3, a fost realizată o analiză colectivă a subiecţilor cu infecţie VHC cu genotipul 1 care au utilizat tratament cu ombitasvir, paritaprevir şi dasabuvir (un inhibitor non-nucleoditic

NSSB), cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină, pentru a evalua asocierea între substituţiile/polimorfismele iniţiale ale NS3/4A, NS5A sau NS5B şi rezultatul tratamentului în aceste scheme terapeutice recomandate.

În această analiză, la mai mult de 500 probe cu genotip 1a la momentul iniţial, s-au observat că varianteleasociate cel mai frecvent cu rezistenţa au fost M28V (7,4%) la NS5A şi S556G (2,9%) la NS5B. Q80K, deşi un polimorfism cu o prevalenţă mare la NS3 (41,2% dintre probe), oferă o rezistenţă minimală la paritaprevir. La momentul inițial, variantele asociate cu rezistenţa la poziţiile aminoacizilor R155 şi D168 în NS3 au fost observate rar (mai puţin de 1%). În această analiză, la mai mult de 200 de probe cu genotip 1b la momentul inițial, cele mai frecvent observate variante asociate cu rezistenţa au fost Y93H (7,5%) în

NS5A, şi C316N (17,0%) şi S556G (15%) în NS5B. Dat fiind ratele de eşec virologic scăzute observate la tratamentele recomandate pentru subiecţii infectaţi cu VHC genotip 1a și 1b, prezenţa variantelor inițialepare că ar avea un impact mic asupra probabilităţii de a atinge RSV.

În studiile clinice

În studii clinice de Fază 2b și 3, dintre cei 2510 de subiecţi infectaţi cu VHC genotip 1care au utilizattratamente care conţineau ombitasvir, paritaprevir şi dasabuvir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină (pentru 8, 12, sau 24 săptămâni), un total de 74 de subiecţi (3%) au avut eşec virologic (în principal recidivă după terminarea tratamentului). Variantele cauzate de tratament şi prevalenţa lor la aceste populaţii cu eşec virologic sunt prezentate în Tabelul 5. La 67 subiecți infectați cu genotipuri 1a, variantele NS3 au fost observate la 50 subiecţi, variantele NS5A au fost observate la 46 subiecţi, variantele NS5B au fost observate la 37 subiecţi şi variantele cauzate de tratament au fost observate la 30 de subiecţi la toate cele 3 medicamente vizate. La 7 subiecţi infectaţi cu genotip 1b, variantele cauzate de tratament au fost observate în NS3 la 4 subiecţi, în NS5A la 2 subiecţi şi atât în NS3, cât şi în NS5A la un subiect. Niciun subiect infectat cu genotip 1b nu a avut variante cauzate de tratament la toate cele 3 medicamente vizate.

Produsul medicinal nu mai ste autorizat

Tabel 5. Substituţiile aminoacizilor induse de tratament din analiza combinată a studiilor clinice de

Fază 2b şi Fază 3 efectuate cu asocierea Viekirax şi dasabuvir, cu sau fără administrare concomitentă de RBV(N=2510)

Genotip 1a Genotip 1b

N=67b N=7

Ţintă Substituțiile emergente ale aminoacizilora % (n) % (n)

NS3 V55Ic 6 (4)

Y56Hc 9 (6) 42.9 (3)d

I132Vc 6 (4)

R155K 13,4 (9)

D168A 6 (4)

D168V 50,7 (34) 42.9 (3)d

D168Y 7,5 (5)

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc < 5%

NS5A M28T 20,9 (14)

M28Ve 9 (6)

Q30Re 40,3 (27)

Y93H 28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N < 5%

NS5B A553T 6,1 (4)

S556G 33,3 (22)

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, < 5%

D559G, D559N, Y561H

a. Observată la cel puţin 2 subiecţi din acelaşi subtip.

b. N=66 pentru ţinta NS5B.

c. Substituţiile au fost observate în combinaţie cu substituţiile emergente la NS3, poziţiile R155 sau

D168.

d. Observate în combinaţie la subiecţii infectaţi cu genotip 1b.

e. Observate în combinaţie la 6% (4/67) dintre subiecţi.

Notă: Următoarele variante au fost selectate în culturi de celule, dar nu au fost cauzate de tratament.

Variantele NS3 A156T la genotipul 1a şi R155Q și D168H la genotipul 1b; variantele NS5A Y93C/H la genotipul 1a şi L31F/V sau Y93H în combinaţie cu L28M, L31F/V sau P58S la genotipul 1b; şi variantele NS5B Y448H la genotipul 1a şi M414T şi Y448H la genotipul 1b.

Persistenţa substituţiilor asociate cu rezistenţa

În studii de Fază 2b, a fost evaluată, la subiecţii infectaţi cu genotip 1a, persistenţa substituţiilor aminoacizilor asociate cu rezistenţa la paritaprevir, ombitasvir şi dasabuvir la NS3, NS5A şi respectiv

NS5B. Variantele cauzate de tratamentul cu paritaprevir, V36A/M, R155K sau D168V, în NS3 au fost observate la 47 subiecţi. Variantele cauzate de tratamentul cu ombitasvir, M28T, M28V sau Q30R în

NS5A au fost observate la 32 subiecţi. Variantele cauzate de tratamentul cu dasabuvir, M414T, G554S,

S556G, G558R sau D559G/N în NS5B au fost observate la 34 subiecţi.

Variantele NS3 V36A/M şi R155K şi variantele NS5B M414T şi S556G au rămas detectabile în

Săptămâna 48 după tratament, în timp ce varianta NS3 D168V şi toate celelalte variante NS5B nu au fost observate în Săptămâna 48 după tratament. Toate variantele cauzate de tratament la NS5A au rămas detectabile după tratament în Săptămâna 48. Din cauza ratelor SVR ridicate la genotipul 1b, tendințele în persistenţa variantelor cauzate de tratament în acest genotip nu au putut fi stabilite.

P odusul medicinal nu mai este autorizat

Absenţa detectării unui virus care conţine o substituţie asociată cu rezistenţa nu indică faptul că virusul rezistent nu mai este prezent la valori semnificative clinic. Nu se cunoaşte impactul clinic pe termen lung al apariţiei sau persistenţei virusului care conţine substituţiile asociate cu rezistenţa la asocierea Viekiraxşi dasabuvir pentru tratamentele ulterioare.

Rezistenţa încrucișată

Se aşteaptă rezistenţă încrucișată la inhibitorii NS5A, inhibitorii de protează NS3/4A şi inhibitorii NS5B non-nucleozidici în funcţie de clasă. Nu a fost studiat impactul utilizării anterioare a tratamentului cu ombitasvir, paritaprevir sau dasabuvir asupra eficacităţii altor inhibitori NS5A, inhibitorilor de protează

NS3/4A sau inhibitorilor NS5B.

Studii clinice la subiecţii cu infecţie cu virusul hepatitei C genotip 1

Eficacitatea şi siguranţa Viekirax administrat în asociere cu dasabuvir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină au fost evaluate în opt studii clinice de fază 3, incluzând două studii exclusiv pentru subiecţii cu ciroză (Child Pugh A), efectuate la peste 2360 subiecţi cu infecţie cronică cu virusul hepatitei C genotip 1, aşa cum este prezentat în Tabelul 6.

Produsul medicinal nu mai este au orizat

Tabelul 6. Studiile de Fază 3, globale, multicentrice realizate cu asocierea Viekirax şi dasabuvir cu sau fără administrare concomitentă de ribavirină (RBV).

Număr de Genotip

Studiu subiecţi VHC Rezumatul protocolului studiuluitrataţi (GT)

Fără tratament anterior, fără ciroză

Brațul A: Viekirax şi dasabuvir + RBV

SAPPHIRE I 631 GT1

Brațul B: Placebo

Brațul A: Viekirax şi dasabuvir + RBV

PEARL III 419 GT1b

Brațul B: Viekirax şi dasabuvir

Brațul A: Viekirax şi dasabuvir + RBV

PEARL IV 305 GT1a

Brațul B: Viekirax şi dasabuvir

GARNET166 GT1b Viekirax și dasabuvir (8 săptămâni)(deschis)

Cu tratament anterior cu peginterferon+ribavirină, fără ciroză

Brațul A: Viekirax şi dasabuvir + RBV

SAPPHIRE II 394 GT1

Brațul B: Placebo

PEARL II Brațul A: Viekirax şi dasabuvir + RBV179 GT1bdeschis Brațul B: Viekirax şi dasabuvir

Fără tratament anterior şi cu tratament anterior cu peginterferon+ribavirină, cu ciroză compensată

Brațul A: Viekirax şi dasabuvir + RBV (12

TURQUOISE II săptămâni)380 GT1(deschis) Brațul B: Viekirax şi dasabuvir + RBV (24 săptămâni)

TURQUOISE III60 GT1b Viekirax şi dasabuvir (12 săptămâni)(deschis)

În toate cele opt studii, doza de Viekirax a fost de 25 mg/150 mg/100 mg o dată pe zi şi doza de dasabuvira fost de 250 mg de două pe zi. Pentru subiecţii care au utilizat concomitent ribavirină, doza de ribavirină a fost de 1000 mg pe zi pentru subiecţii cu o greutate mai mică de 75 kg sau de 1200 mg pe zi pentru subiecţii cu greutatea mai mare sau egală cu 75 kg.

În studiile de Fază 3, răspunsul virologic susţinut (RSV) a fost criteriul de evaluare principal analizat pentru a determina rata de vindecare a infecţiei cu VHC şi a fost definit ca fiind ARN VHCnecuantificabil sau nedetectabil la 12 săptămâni după terminarea tratamentului (RVS12). Durata tratamentului a fost stabilită în fiecare studiu şi nu a fost ghidată de valorile ARN VHC ale subiecţilor (niciun algoritm ghidat de răspuns). Valorile plasmatice ale ARN VHC au fost măsurate în timpul studiilor clinice folosind testul HCV COBAS TaqMan (versiunea 2.0) pentru folosirea Sistemului High

Pure (cu excepția studiului GARNET, în care s-a utilizat testul VHC COBAS AmpliPrep/COBAS

TaqMan versiunea 2.0). Testul pentru sistemul High Pure a avut o limită mai mică de cuantificare (LLOQ) de 25 UI pe ml iar testul AmpliPrep a avut LLOQ de 15 UI pe ml.

Studii clinice la adulţi fără tratament anterior

SAPPHIRE-I - genotip 1, fără tratament anterior, fără ciroză

Prodsul edicinal nu mai este autorizat

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: Viekirax și dasabuvir cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecţilor trataţi (N=631) a fost de 52 ani (interval: 18 la 70); 54,5% au fost bărbaţi; 5,4% aparţineau rasei negre; 15,2% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolară; 79,1% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puţin 800000 UI/ml; 15,4% au avut fibroză portală (F2) şi 8,7% au avut fibroză în punte (F3); 67,7% au avut infecţie cu VHC genotip 1a; 32,3% au avut infecţie cu

VHC genotip 1b.

Tabel 7. RVSI2 pentru subiecţii infectaţi cu genotipul 1, fără tratament anterior, în studiul

SAPPHIRE-I

Viekirax şi dasabuvir cu RBV timp de

Rezultatul tratamentului 12 săptămânin/N % 95% IÎ

RVS12 general 456/473 96,4 94,7; 98,1 Genotipul 1a VHC 308/322 95,7 93,4; 97,9 Genotipul 1b VHC 148/151 98,0 95,8; 100,0

Rezultatul pentru subiecţi fără

SVR12

EV în timpul tratamentuluia 1/473 0,2

Recădere 7/463 1,5

Alteleb 9/473 1,9

a. ARN VHC confirmat ≥ 25 UI/ml, după ARN VHC < 25 UI/ml în timpul tratamentului, creştere confirmată de 1 log10 UI/ml a ARN VHC de la limita inferioară sau ARN VHC persistent ≥ 25 UI/mlcu cel puţin 6 săptămâni de tratament.

b. Altele, includ întreruperea tratamentului precoce nu din cauza eşecului virologic şi lipsa valorii ARN

VHC în intervalul RVS12.

Niciun subiect cu infecţie VHC genotip 1b nu a avut eşec virologic pe parcursul tratamentului şi un subiect cu infecţie VHC genotip 1 a avut recădere.

PEARL-III - genotip 1b, fără tratament anterior, fără ciroză

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: Viekirax și dasabuvir fără ribavirină sau cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=419) a fost de 50 de ani (interval: de la 19 la 70); 45,8% au fost bărbaţi; 4,8% aparţineau rasei negre; 9,3% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolară; 73,3% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puţin 800000 UI/ml; 20,3% au avut fibroză portală (F2) şi 10,0% au avut fibroză în punte (F3).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabel 8. RVS12 pentru subiecţii infectaţi cu genotipul 1b fără tratament anterior în studiul

PEARL-III

Viekirax și dasabuvir timp de 12 săptămâni

Rezultatul tratamentului Cu RBV Fără RBVn/N % 95% IÎ n/N % 95% IÎ

SVR12 general 209/210 99,5 98,6, 100,0 209/209 100 98,2, 100,0

Rezultatul pentru subiecţi fără SVR12

EV în timpul 1/210 0,5 0/209 0tratamentului

Recădere 0/210 0 0/209 1

Altele 0/210 0 0/209 1

PEARL-IV - genotip 1a, fără tratament anterior, fără ciroză

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: Viekirax și dasabuvir fără ribavirină sau cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=305) a fost de 54 de ani (interval: de la19 la 70); 65,2% au fost bărbaţi; 11,8% aparţineau rasei negre; 20,7% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolară; 86,6% au prezentat valori inițiale ale HCV ARN de cel puţin 800000 UI/ml; 18,4% au avut fibroză portală (F2) şi 17,7% au avut fibroză în punte (F3).

Tabel 9. RVSI2 pentru subiecţii infectaţi cu genotipul 1a fără tratament anterior în studiul

PEARL-IV

Viekirax și dasabuvir timp de 12 săptămâni

Rezultatul Cu RBV Fără RBVtratamentului n/N % 95% IÎ n/N % 95% IÎ

SVR12 general 97/100 97,0 93,7, 100,0 185/205 90,2 86,2, 94,3

Rezultatul pentru subiecţi fără SVR12

EV în timpul 1/100 1,0 6/205 2,9tratamentului

Recădere 1/98 1,0 10/194 5,2

Altele 1/100 1,0 4/205 2,0

GARNET - Genotip 1b, fără tratament anterior, fără ciroză.

Descriere: deschis, un braț, multicentric global

Tratament: Viekirax și dasabuvir, timp de 8 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=166) a fost de 53 ani (interval: de la 22 ani la 82 ani); 56,6% au fost femei; 3,0% aparțineau rasei asiatice; 0,6% aparțineau rasei negre; 68,5% au avut genotipul IL28B non-CC; 7,2% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 6000000 UI pe ml; 9% au avutfibroză avansată (F3) și 98,2% au avut infecție cu VHC genotip 1b (câte un subiect a avut infecție cu genotip 1a, 1d și 6).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabel 10. RVS12 pentru subiecții infectați cu genotipul 1b, fără tratament anterior, fără ciroză

Viekirax și dasabuvir timp de 8 săptămânin/N (%)

RVS12 160/163 (98,2)

IÎ 95% a 96,1; 100,0

F0-F38/139 (99,3)b

F2 9/9 (100)

F3 13/15 (86,7)c

a. Calculat utilizând o aproximare normală la distribuția binomială

b. 1 pacient a întrerupt tratamentul din cauza non-complianței

c. Recădere la 2/15 pacienți (confirmată de valori ale ARN VHC ≥ 15 UI/ml după tratament, înainte sau în timpul ferestrei RVS12, la subiecții cu valori ale ARN VHC < 15 UI/ml la ultima evaluare, care au urmat tratament de cel puțin 51 zile).

Studii clinice la adulții tratați anterior cu peginterferon+ribavirină

SAPPHIRE-II- genotip 1, cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, fără ciroză

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, dublu orb, controlat cu placebo

Tratament: Viekirax și dasabuvir cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecţilor trataţi (N=394) a fost de 54 ani (interval: de la 19 la 71); 49,0% au fostsubiecţi fără răspuns la terapia cu pegIFN/RBV; 21,8% au fost subiecţi cu răspuns parţial la terapia cu pegIFN/RBV şi 29,2% au fost subiecţi cu recăderi după terapia cu pegIFN/RBV, 57,6% au fost bărbaţi; 8,1% aparţineau rasei negre; 20,6% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolară; 87,1% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puţin 800000 UI/ml; 17,8% au avut fibroză portală (F2) şi 14,5% au avut fibroză în punte (F3); 58,4% au avut infecţie VHC cu genotip 1a; 41,4% au avut infecţie

VHC cu genotip 1b.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabel 11. RVS12 pentru subiecţii infectaţi cu genotipul 1 cu tratament anterior cu peginterferon+ribavirină în studiul SAPPHIRE-II

Viekirax și Dasabuvir plus RBV timp de 12 săptămâni

Rezultatul tratamentului n/N % 95% IÎ

SVR12 general 286/297 96,3 94,1; 98,4

VHC genotip 1a 166/173 96,0 93,0;98,9 Subiecţi fără răspuns anterior la terapia 83/87 95,4 91,0; 99,8cu pegIFN/RBV Subiecţi cu răspuns anterior parţial la 36/36 100 100,0; 100,0terapia cu pegIFN/RBV Subiect cu recădere anterioară după 47/50 94,0 87,4; 100,0terapia cu pegIFN/RBV

VHC genotip 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9 Subiecţi fără răspuns anterior la terapia 56/59 94,9 89,3; 100,0cu pegIFN/RBV Subiecţi cu răspuns anterior parţial la 28/28 100 100,0; 100,0terapia cu pegIFN/RBV Subiect cu recădere anterioară după 35/36 97,2 91,9; 100,0terapia cu pegIFN/RBV

Rezultatul pentru subiecţi fără SVR12 EV în timpul tratamentului 0/297 0 Recădere 7/293 2,4 Altele 4/297 1,3

Niciun subiect cu infecţie VHC genotip 1b nu a avut eşec virologic pe parcursul tratamentului şi 2 subiecţi cu infecţie VHC genotip 1b au prezentat recădere.

PEARL-II - genotip 1b, cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, fără ciroză

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: Viekirax și dasabuvir fără ribavirină sau cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecților tratați (N=179) a fost de 57 ani (interval: de la 26 la 70); 35,2% au fost subiecţi fără răspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV; 28,5% au fost subiecţi cu răspuns anterior parţial la terapia cu pegIFN/RBV şi 36,3% au fost subiecţi ce au avut anterior recăderi după terapia cupegIFN/RBV, 54,2% au fost bărbaţi; 3,9% aparţineau rasei negre; 12,8% au avut un istoric de depresie sau tulburare bipolară; 87,7% au prezentat valori inițiale ARN HCV de cel puţin 800000 UI/ml; 17,9% au avut fibroză portală (F2) şi 14,0% au avut fibroză în punte (F3).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabel 12. RVS12 pentru subiecţii infectaţi cu genotipul 1b cu tratament anterior cu peginterferon+ribavirină în studiul PEARL-II

Viekirax şi dasabuvir timp de 12 săptămâni

Rezultatul tratamentului Cu RBV Fără RBVn/N % 95% IÎ n/N % 95% IÎ

SVR12 general 86/88 97,7 94,6; 100,0 91/900 95,9; 100,0

Subiecţi fără răspuns anterior la 30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0terapia cu pegIFN/RBV

Subiecţi cu răspuns anterior 24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0parţial la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecți cu recădere anterioară 32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0după terapia cu pegIFN/RBV

Rezultatul pentru subiecţi fără SVR12

EV în timpul tratamentului 0/88 0 0/9

Recădere 0/88 0 0/9

Altele 2/88 2,3 0/9

Studiul clinic la subiecţii cu ciroză compensată

TURQUOISE-II-fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, cu ciroză compensată

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: Viekirax și dasabuvir cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 sau 24 săptămâni

Vârsta mediană a subiecţilor trataţi (N=380) a fost de 58 ani (interval: de la 21 la 71); 42, 1% au fost subiecţi fără tratament anterior, 36,1% au fost subiecţii fără răspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV; 8,2% au fost subiecţi cu răspuns anterior parţial la terapia cu pegIFN/RBV, 13,7% au fost subiecţi cu recăderi după terapia cu pegIFN/RBV, 70,3% au fost bărbaţi; 3,2% aparţineau rasei negre; 14,7% au avut numărul de trombocite mai mic de 90 x 109/l; 49,7% au avut valoarea albuminemiei sub 40 g/l; 86,1% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puţin 800000 UI/ml; 24,7% au avut depresie sau tulburare bipolară în antecedente; 68,7% au avut infecţie cu VHC genotip 1a; 31,3% au avut infecţie cu VHCgenotip 1b.

Produsul meicinal nu mai este autorizat

Tabel 13. RVS12 pentru subiecţii infectaţi cu genotip 1, cu ciroză compensată, care nu au fost trataţi anterior sau au fost trataţi anterior cu pegIFN/RBV.

Rezultatul tratamentului Asociere Viekirax și dasabuvir concomitent cu RBV12 săptămâni 24 săptămânin/N % IÎa n/N % IÎa

SVR12 general 191/208 91,8 87,6; 96,66/172 96,5 93,4; 99,6124/140 88,6 83,3; 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9

Genotipul HCV 1a

Fără tratament anterior 59/64 92,2 53/56 94,6

Subiecţi fără răspuns 40/50 80,0 39/42 92,9anterior la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecţi cu răspuns 11/100 10/10 100anterior parţial terapia cu pegIFN/RBV

Subiecți cu recădere 14/15 93,3 13/13 100anterioară după terapia cu cu pegIFN/RBV

Genotipul 1b HCV 67/68 98,5 95,7; 100 51/500 93,01, 100

Fără tratament anterior 22/22 100 18/18 100

Subiecţi fără răspuns 25/25 100 20/20 100anterior la terapia cu pegIFN/RBV

Subiecţi cu răspuns 6/7 85,7 3/3 100anterior parţial laterapia cu pegIFN/RBV

Subiecți cu recădere 14/14 100 10/10 100anterioară după terapia cu pegIFN/RBV

Rezultatul pentru subiecţi fără SVR12

EV în timpul 1/208 0,5 3/172 1,7tratamentului

Recădere 12/203 5,9 1/164 0,6

Altele 4/208 1,9 2/172 1,21

a. Intervalele de încredere de 97,5% sunt utilizate pentru criteriile principale de evaluare a eficacităţii analizate (procentul RVS12 general); intervalele de încredere de 95% sunt utilizate pentru criteriile adiționale de evaluare a eficacităţii (procentele RVS12 la subiecți infectați cu VHC genotip 1a și 1b).

Valorile procentuale de recădere la subiecții infectați cu genotip 1a cu ciroză, în funcție de valorile analizelor de laborator la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 14.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabelul 14. TURQUOISE-II: Valorile procentuale de recădere în funcție de valorile analizelor de laborator la momentul inițial după 12 sau 24 săptămâni de tratament la subiecții infectați cu genotip 1a și ciroză compensată

Viekirax și dasabuvir Viekirax și dasabuvircu RBV cu RBV

Brațul 12 săptămâni Brațul 24 săptămâni

Număr de respondenți la sfârșitul 135 113tratamentului

AFP* < 20 ng/ml, trombocite ≥ 90 x 109/l și albumină ≥ 35 g/l înainte de tratament Da (pentru toți cei trei parametri 1/87 (1%) 0/68 (0%)menționați mai sus) Nu (pentru oricare dintre parametrii 10/48 (21%) 1/45 (2%)menționați mai sus)

*AFP= alfa fetoproteină serică

La subiecții cu toate cele trei valori ale analizelor de laborator favorabile la momentul inițial (AFP < 20 ng/ml, trombocite ≥ 90 x 109/l și albumină ≥ 35 g/l), valorile procentuale de recădere au fost similare la subiecții tratați timp de 12 sau 24 săptămâni.

TURQUOISE-III: fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, cu ciroză compensată

Descriere: studiu multicentric global, deschis

Tratament: Viekirax și dasabuvir fără ribavirină timp de 12 săptămâni60 pacienţi au fost randomizaţi şi trataţi, 60/60 (100%) au atins RVS 12. Caracteristicile principale sunt prezentate mai jos.

Tabel 15. Principalele caracteristici demografice în studiul TURQUOISE-III

Criterii N = 60

Vârstă în ani, mediană (interval) 60,5 (26-78)

Sex masculin, n (%) 37 (61)

Istoricul tratamentului HVC:

Fără tratament anterior, n (%) 27 (45) Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)

Albuminemie la momentul iniţial, valoare mediană g/l 40,0 < 35, n (%) 10 (17) ≥ 35, n (%) 50 (83)

Număr trombocite la momentul iniţial, valoare mediană ( 109/l) 132,0 < 90, n (%) 13 (22)  90, n (%) 47 (78)

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Analize cumulate din studii clinice

Durabilitatea răspunsului

În total, 660 de subiecţi din studiile clinice de Fază 2 şi 3 au avut rezultate ARN VHC atât pentru criteriul

RVS12 cât şi pentru criteriul RVS24. Printre aceşti subiecţi, valoarea predictivă pozitivă de RVS12 asupra

RVS24 a fost de 99,8%.

Analiză cumulată privind eficacitatea

În studiile clinice de Fază 3, 1075 subiecţi (inclusiv 181 cu ciroză compensată) cu infecție cu VHC genotip 1, au urmat tratamentul recomandat (vezi pct. 4.2). Tabelul 16 indică procentele RVS pentru aceşti subiecţi.

La subiecţii care au urmat tratamentul recomandat, în general 97% au obținut RVS (dintre aceştia 181 subiecţi cu ciroză au obținut RVS 97%), în timp ce 0,5% au prezentat rebound viral şi 1,2 % au avut recădere după tratament.

Tabel 16. Procentele RVS12 pentru tratamentele recomandate în funcţie de populaţia de pacienţi

HCV genotipul 1b HCV genotipul 1a

Viekirax şi dasabuvir Viekirax şi dasabuvir cu RBV

Fără ciroză Cu ciroză Fără ciroză Cu cirozăcompensată compensată

Durata tratamentului 12 12 săptămâni 12 săptămâni 24 săptămânisăptămâni

Fără tratament anterior 100% 100% (27/27) 96% (403/420) 95% (53/56)(210/210)

Cu tratament anterior 100% (91/91) 100% (33/33) 96% (166/173) 95% (62/65)cu pegIFN + RBV*

Recădere anterioară 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 100% (13/13)

Răspuns parţial 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (10/10)anterior

Fără răspuns anterior 100% (32/32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93% (39/42)

Alte tipuri de eşec la 0 100% (18/18)+ 0 0pegIFN/RBV

TOTAL 100% 100% (60/60) 96% (569/593) 95% (115/121)(301/301)+ Alte tipuri de eşec la pegIFN/RBV include lipsă a răspunsului fără a fi bine documentată, recădere/creștere sau alt eşec la pegIFN.

Administrarea de Viekirax fără asociere cu ribavirină și fără asociere cu dasabuvir a fost de asemenea evaluată la subiecți infectați cu genotip 1b în studiile clinice de Fază 2 M13-393 (PEARL-I) și M12-536.

PEARL I fost efectuat în SUA și Europa, M12-536 în Japonia. Subiecții cu tratament anterior incluşi în studii au fost în principal pacienți care nu au răspuns la tratamentul cu Peg-IFN/RBV. Dozele de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir au fost de 25 mg, 150 mg, 100 mg administrate o dată pe zi în PEARL-I, în timp ce doza de paritaprevir a fost de 100 mg sau 150 mg în studiul M12-536. Durata tratamentului a fost de 12 săptămâni în cazul subiecților ce nu au fost tratați anterior, de 12-24 de săptămâni în cazul

Produsul medicinal nu mai este autorizatsubiecților cu tratament anterior și de 24 săptămâni pentru subiecții cu ciroză. În general, 107 din 113 de subiecți fără ciroză și 147 din 155 subiecți cu ciroză au obținut RVS12 după 12-24 săptămâni de tratament.

Într-un studiu de Fază 2 M11-652 (AVIATOR), la subiecți infectați cu genotipul 1, fără tratament anterior și cu tratament anterior, fără ciroză, a fost evaluat timp de 12 săptămâni Viekirax administrat concomitent cu ribavirină și fără asociere de dasabuvir. Dozele de paritaprevir au fost de 100 mg și 200 mg și doza de ombitasvir de 25 mg. Doza de ribavirina a fost stabilită în funcție de greutate (1000 mg - 1200 mg pe zi).

În general, 72 din 79 subiecți fără tratament anterior (45 din 52 GT1a și 27 din 27 GT1b) și 40 din 45 subiecți tratați anterior (21 din 26 GT1a și 19 din 19 GT1b) au obținut RVS12 după 12 săptămâni de tratament.

Impactul ajustării dozei de ribavirină asupra probabilităţii RVS

În studiile clinice de Fază 3, la 91,5% dintre subiecţi nu a fost necesare ajustări ale dozei de ribavirină în timpul tratamentului. La 8,5% dintre subiecţii la care s-a ajustat doza de ribavirină în timpul tratamentului, procentul RVS (98,5%) a fost comparabil cu cel al subiecţilor la care s-a menţinut doza inițială de ribavirină pe durata tratamentului.

TURQUOISE-I:fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, cu HVC GT1 sau

GT4/infecție concomitentă HIV-1 fără ciroză sau cu ciroză compensată

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: Viekirax cu sau fără dasabuvir administrat concomitent cu sau fără ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 sau 24 săptămâni

Vezi pct. 4.2 pentru recomandările privind doza la pacienții cu infecție concomitentă HVC/HIV-1.

Subiecții cu infecție cu HVC GT1- sau 4 cu infecție concomitentă cu HIV-1 au urmat tratament antiretroviral (TAR) stabil pentru infecția cu HIV-1, care a inclus atazanavir potențat de ritonavir, raltegravir, dolutegravir (numai Partea 2) sau darunavir (numai Partea 1b și Partea 2 GT4)-, administrat concomitent cu tenofovir împreună cu emtricitabină sau lamivudină.

Partea 1 a studiului conține o cohortă pilot de Fază 2, compusă din 2 părți, Partea 1a (63 de subiecți) și

Partea 1b (22 de subiecți). Partea 2 conține o cohortă de Faza 3 incluzând 233 de subiecți.

În Partea 1a, toți subiecții au primit Viekirax și dasabuvir cu ribavirină timp de 12 sau 24 de săptămâni.

Vârsta mediană a subiecților tratați (N = 63) a fost de 51 ani (interval: de la 31 la 69); 24% aparţineau rasei negre; 19% au avut ciroză compensată; 67% nu au fost trataţi anterior pentru infecţia cu VHC; 33% au prezentat eșec la tratamentul anterior cu pegIFN/RBV; 89% au fost infectați cu VHC genotip 1a.

În Partea 1b, toți subiecții au utilizat Viekirax și dasabuvir cu ribavirină timp de 12 săptămâni. Subiecții tratați (N = 22) au avut o vârstă mediană de 54 de ani (interval: 34-68); 41% aparţineau rasei negre; 14% au avut ciroză compensată; 86% nu au fost tratați anterior pentru HVC; 14% au avut anterior eșec la tratamentul cu pegIFN/RBV; 68% aveau infecție cu VHC genotipul 1a.

În Partea 2, subiecții cu VHC GT1 au utilizat Viekirax și dasabuvir cu sau fără ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni. Subiecții cu HCV GT4 au utilizat Viekirax cu ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni.

Subiecții tratați (N = 233) au avut o vârstă mediană de 49 de ani (interval: 26 până la 69); 10% aparţineau rasei negre; 12% aveau ciroză compensată; 66% nu au fost tratați anterior; 32% au avut anterior eșec la tratamentul cu pegIFN/RBV; 2% au avut anterior eșec la tratamentul cu sofosbuvir.

Produsul medi inal nu mai ste autorizat

Tabelul 17 prezintă analiza inițială RVS12 privind eficacitatea, efectuată la subiecți cu infecție concomitentă VHC GT1/HIV-1 care au utilizat tratmentul recomandat în Partea 2 a studiului

TURQUOISE-I.

Table 17. Analiza inițială RVS12 pentru subiecți din Partea 2 cu infecție concomitentă VHC

GT1/HIV-1 în studiul TURQUOISE-I

Viekirax și dasabuvir cu sau fără ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni

Obiectiv final N = 200a

RVS12, n/N (%) [95% IÎ] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6]

Rezultat pentru subiecții care nu au atins

RVS12

Eșec virologic în timpul tratamentului 1

Recădere după tratament 1

Alteleb 4

a. Include toți subiecții HVC GT1 din Partea 2, cu excepția subiecților din brațul G care nu au utilizat tratamentulrecomandat.

b. Include subiecți care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse, pierduți la evaluările ulterioare sau subiecți care s-au retras și subiecți cu reinfecție.

Analizele privind eficacitatea efectuate în alte părți ale studiului au demonstrat procente ale RVS12 la fel de mari. În Partea 1a, RVS12 s-a atins la 29/31 (93,5%) subiecți din brațul cu durata de 12 săptămâni (95% IÎ: 79,3% - 98,2%) și la 29/32 (90,6%) subiecți din brațul cu durata de 24 săptămâni (95% IÎ: 75,8%

- 96,8%). În brațul cu durata de 12 săptămâni a existat o recădere și un eșec virologic în timpultratamentului în brațul cu durata de 24 săptămâni. În Partea 1b, RVS12 s-a atins la 22/22 (100%) subiecți (95% IÎ: 85,1%, 100%). În Partea 2, RVS 12 a fost obținut la 27/28 (96,4%) subiecți cu infecțieconcomitentă VHC GT4/HIV-1 (95% IÎ: 82,3%, 99,4%) fără eșecuri virologice.

Procentele RVS12 la pacienții cu infecție concomitentă cu HCV/HIV-1 au fost prin urmare în concordanță cu procentele RVS12 din studiile clinice de Fază 3 efectuate cu la subiecți infectați doar cu

VHC.

CORAL-I: fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN+RBV,la cel puțin 3 luni după transplant hepatic sau 12 luni după transplant renal

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: Viekirax și dasabuvir timp de 12 sau 24 săptămâni cu sau fără ribavirină (în doze stabilite de către investigator) pentru infecția cu GT1 și GT4

Subiecților cu transplant hepatic, fără ciroză și cu infecție GT1 au primit Viekirax și dasabuvir, cu sau fără

RBV, timp de 12-24 săptămâni. Subiecții cu transplant hepatic cu ciroză au primit Viekirax și dasabuvircu RBV (GT1a timp de 24 săptămâni [n=4], GT1b timp de 12 săptămâni [n=2]). Subiecții cu transplant renal și fără ciroză au primit tratament timp de 12 săptămâni (cu RBV pentru GT1a [n=9], fără RBV pentru GT1b [n=3]). Subiecții cu transplant hepatic și infecție cu GT4 au primit Viekirax cu RBV (fără ciroză timp de 12 săptămâni [n=2] și cu ciroză timp de 24 săptămâni [n=1]. Doza de ribavirină a fost la aprecierea investigatorului, majoritatea subiecților utilizând ca doză inițială doze de la 600 până la 800 mg și majoritatea subiecților utilizând doze de la 600 până la 800 mg pe zi la sfârșitul tratamentului.

Au fost tratați în total 129 subiecți, 84 cu GT1a, 41 cu GT1b, 1 cu alte subtipuri GT1, 3 cu GT4. Per total, 61% aveau fibroză stadiul F0-F1, F2 26%, F3 9% și F4 4%. 61% au primit tratament anterior pentru HVC

Produsul medicinal nu mai este autorizatînainte de transplant. Ca medicamente imunosupresive, majoritatea subiecților au luat tacrolimus (81%), restul luînd ciclosporină.

Dintre toți subiecții GT1 care erau după transplant hepatic, 111/114 (97,4%) au atins RVS12; cu 2 recăderi post-tratament și cu 1 caz de reapariție a viremiei în timpul tratamentului. Dintre subiecții GT1 care erau după transplant renal, 9/12 (75%) au atins RVS12; cu toate acestea, nu au existat eșecuri virologice. Toți cei 3 subiecți (100%) cu infecție GT4 care erau după transplant hepatic au obținut RVS12.

Studii clinice la pacienți cu tratament cronic substitutiv al dependenței de opioide

Într-un studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu un singur braț, 38 de pacienți care nu au fost trataţi anterior sau care au fost trataţi anterior cu pegIFN/RBV, fără ciroză, infectați cu genotipul 1, care utilizau doze stabile de metadonă (N=19) sau buprenorfină cu sau fără naloxonă (N=19) au utilizat timp de 12 săptămâni asocierea Viekirax și dasabuvir concomitent cu ribavirină. Vârsta mediană a subiecților tratați a fost de 51 ani (interval: de la 26 la 64); 65,8% au fost bărbați și 5,3% aparţineau rasei negre.

Majoritatea (86,8%) a prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 UI/ml și majoritatea (84,2%) a avut infecție cu genotipul 1a; 15,8% au avut fibroză portală (F2) și 5,3% au avut fibroză în punte (F3); și 94,7% nu au avut tratament anterior pentru VHC.

În general, 37 din 38 subiecți (97,4%) au obținut RVS12. Nici un subiect nu a avut recădere sau eșec virologic în timpul tratamentului.

Studiul RUBY-I; pacienți cu sau fără ciroză, fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV care aveau insuficiență renală severă sau erau în stadiul terminal al bolii renale (BRST)

Descriere: multicentric, deschis

Tratament: Viekirax și dasabuvir cu sau fără RBV timp de 12 sau 24 săptămâni

În categoria insuficiența renală gravă sau BRST a fost inclusă BRC stadiul 4 definită ca având RFGe <30-15 ml/min/1,73 m2 sau BRC stadiul 5 definită ca având RFGe <15 ml/min/1,73 m2 sau dacă a fost necesară hemodializa. Subiecții tratați (N=68) aveau vârsta mediană de 58 ani (interval: 32-77 ani); 83,8% au fost bărbați; 58,8% aparțineau rasei negre; 73,5% dintre subiecți erau infectați cu VHC GT1a; 75,0%% erau în stadiul 5 al BRC și la 69,1% s-a efectuat hemodializă.

Șaizeci și patru din 68 (94,1%) subiecți au atins RVS12. Un subiect a avut recădere în Săptămâna 4 după-tratament, 2 subiecți au întrerupt prematur studiul și la 1 subiect au lipsit datele RVS12.

A se vedea și pct. 4.8 pentru date privind informațiile de siguranță pentru studiul RUBY-I.

Într-un alt studiu deschis, de fază 3b, în care s-a evaluat timp de 12 săptămâni tratamentul cu Viekirax, cu sau fără dasabuvir și fără RBV la pacienți fără ciroză, infectați cu genotipul GT1a, netratați anterior și pacienți infectați cu genotipul GT4 cu BRC stadiul 4 sau 5, procentul RVS12 a fost de 94,4% (17/18), niciun subiect nu a avut eșec sau recădere virologică la tratament.

Studii clinice la subiecţii cu hepatita C cronică cu genotipul 4

PEARL-I - genotip 4, fără ciroză, fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN + RBV

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: fără tratament anterior: Viekirax fără ribavirină sau cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 săptămânirodusul medicinal n mai este autorizatcu tratament anterior cu pegIFN+RBV: Viekirax cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 săptămâni

Vârsta mediană a subiecţilor (N=135) a fost de 51 ani (interval: de la 19 la 70); 63,7 au fost subiecți fără tratament anterior, 17,0% au fost subiecți fără răspuns anterior la terapia cu pegIFN/RBV, 6,7% au fost subiecți cu răspuns anterior parțial la terapia cu pegIFN/RBV, 12,6% au fost subiecți ce au avut anterior recăderi după terapia cu pegIFN/RBV; 65,2% au fost bărbaţi; 8,9% aparțineau rasei negre; 69,6% au prezentat valori inițiale ale ARN VHC de cel puțin 800000 IU/ml; 6,7% au avut fibroză în punte (F3).

Tabel 18. RVS12 pentru subiecţii infectaţi cu genotipul 4 fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN/RBV în studiul PEARL I

Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* timp de 12 săptămâni

Fără tratament Fără tratament Tratament anterior

Rezultatul tratamentului anterior anterior cu pegIFN/RBV

Cu RBV Fără RBV Cu RBVn/N % n/N % n/N %

RVS12 general 42/42 100% 40/44 90,9% 49/49 100%

Rezultatul pentru subiecţi fără

RVS12

EV în timpul tratamentului 0/42 0 1/44 2,3% 0/49 0

Recădere 0/42 0 2/44 4,5% 0/49 0

Altele 0/42 0 1/44 2,3% 0/49 0

*Comprimate de ombitasvir, comprimatele de paritaprevir şi capsule de ritonavir administrate separat.

AGATE-1 -fără tratament anterior sau cu tratament anterior cu pegIFN+RBV, cu ciroză compensată

Descriere: studiu randomizat, multicentric global, deschis

Tratament: Viekirax cu ribavirină în doze în funcție de greutate timp de 12 sau 16 săptămâni

Vârsta mediană a subiecţilor a fost de 56 ani (interval: de la 32 până la 81); 50% au fost fără tratament anterior, 28% au fost subiecți care nu au răspuns la tratament anterior cu pegIFN/RBV; 10% au fost subiecți care au răspuns parțial la tratament cu pegIFN/RBV, 13% au fost subiecți care au avut recădere după tratament cu pegIFN/RBV; 70% au fost bărbați; 17% aparțineau rasei negre; 73% au avut valorile inițiale ale ARN HCV de cel puțin 800000 UI/ ml; 17% au avut numărul de trombocite mai mici de 90 x 109/ l; și 4% au avut albumina mai mică de 3,5 mg/dl.

Tabel 19. RVS12 pentru subiecţii infectaţi cu VHC genotipul 4 cu ciroză compensată

Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir cu RBV12 săptămâni 16 săptămâni

RVS12 % (n/N) 97% (57/59) 98% (60/61)

Rezultatul pentru subiecții fără RVS12 Eșec virologic în timpul tratamentului 2 (1/59) 0 (0/61) Recădere după tratament 0 (0/57) 0 (0/59) Altele 2 (1/59) 2 (1/61)

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Agenţia Europeană a Medicamentelor a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Viekirax la unul sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul hepatitei C cronice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Proprietăţile farmacocinetice ale Viekirax administrat în asociere cu dasabuvir au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la subiecţi cu hepatită cronică C. Tabelul 20 prezintă Cmax medie şi ASC a

Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg administrat în asociere o dată pe zi cu dasabuvir 250 mg de două ori pe zi, după doze repetate, împreună cu alimente, la voluntari sănătoși.

Tabel 20. Media geometrică a Cmax, ASC pentru administrarea în asociere de doze repetate de

Viekirax 150 mg/100 mg/25 mg o dată pe zi şi dasabuvir 250 mg de două ori pe zi, împreună cu alimente, la voluntari sănătoşi.

Cmax (ng/ml) (% CV) ASC (ng*oră/ml) (% CV)

Ombitasvir 127 (31) 1420 (36)

Paritaprevir 1470 (87) 6990 (96)

Ritonavir 1600 (40) 9470 (41)

Ombitasvir, paritaprevir și ritonavir au fost absorbite după administrarea orală cu o medie Tmax deaproximativ 4 până la 5 ore. În timp ce expunerile la ombitasvir au crescut proporțional cu doza, expunerile la paritaprevir şi ritonavir au crescut într-o măsură mai mare decât cea proporțională cu doza.

Acumularea este minimă pentru ombitasvir şi de aproximativ de 1,5 până la de 2 ori pentru ritonavir şi paritaprevir. Farmacocinetica la starea de echilibru pentru administrarea concomitentă este atinsă după aproximativ 12 zile de tratament.

Biodisponibilitatea absolută a ombitasvir și paritaprevir a fost de aproximativ 50%, atunci când se administrează cu alimente, ca și în cazul administrării de Viekirax împreună cu alimente.

Efectul paritaprevir/ritonavir asupra ombitasvir și dasabuvir

În prezența paritaprevir/ritonavir, expunerile la dasabuvir au scăzut cu aproximativ 50% până la 60%, în timp ce expunerile la ombitasvir au crescut cu 31-47%.

Efectul ombitasvirului asupra paritaprevir/ritonavir și dasabuvir

În prezența ombitasvirului, expunerile la paritaprevir au fost afectate minim (schimbare de 5% până la 27%) în timp ce expunerile la dasabuvir au crescut cu aproximativ 30%.

Efectul dasabuvirului asupra paritaprevir/ritonavir și ombitasvir

În prezența dasabuvirului, expunerile la paritaprevir au crescut cu 50% până la 65%, în timp ce nu a existat nicio schimbare în expunerile la ombitasvir.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Ombitasvir, paritaprevir, ritonavir trebuie administrate cu alimente. Toate studiile clinice cu ombitasvir, paritaprevir, ritonavir au fost realizate în condiţii de utilizare după administrarea alimentelor.

Alimentele au crescut expunerea (ASC) la ombitasvir, paritaprevir și ritonavir cu până la 82%, 211% și49%, respectiv în raport cu starea de repaus alimentar. Creşterea expunerii a fost similară indiferent de tipul de alimente (de exemplu: conținut mare de grăsimi faţă de conținut moderat de grăsimi) sau de conţinutul caloric (aproximativ 600 Kcal faţă de aproximativ 1000 Kcal). Pentru a facilita la maxim absorbţia, Viekirax trebuie luat cu alimente, indiferent de conţinutul de grăsimi sau de calorii.

Ombitasvir, paritaprevir și ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. La om, raportul între concentraţia din sânge şi concentraţia plasmatică variază de la 0,6 până la 0,8 indicând că ombitasvir și paritaprevir au fost distribuite preferenţial în compartimentul plasmatic al sângelui.

Ombitasvir a fost legat în proporție de aproximativ 99,9% de proteinele plasmatice umane. Paritaprevir a fost legat de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 97- 98,6%. Ritonavir a fost legat de proteinele plasmatice umane mai mult de 99%.

Datele in vitro arată că paritaprevir este un substrat pentru transportorii umani de captare hepatică,

OATP1B1 și OATP1B3.

Ombitasvir

Ombitasvir este metabolizat prin hidroliza amidelor urmată de metabolizare oxidativă. După administrarea unei doze unice de ombitasvir marcat cu 14C de 25 mg în monoterapie, medicamentul părinte nemodificata determinat 8,9% din radioactivitatea totală a plasmei umane; au fost identificați în plasma umană un total de 13 metaboliți. Nu se aşteaptă ca acești metaboliți să aibă o activitate antivirală sau activitate farmacologică în afara scopului.

Paritaprevir

Paritaprevir este metabolizat predominant de către CYP3A4 și într-o măsură mai mică de CYP3A5. La om, după administrarea orală a unei singure doze paritaprevir/ritonavir marcat cu 14C de 200 mg/100 mg, medicamentul părinte a fost componentul major în circulație, determinând aproximativ 90% din radioactivitatea plasmatică. Cel puțin 5 metaboliți majori ai paritaprevir au fost identificați în circulație, care au determinat aproximativ 10% din radioactivitatea plasmatică. Nu se aşteaptă ca acești metaboliți să aibă o activitate antivirală.

Ritonavir este metabolizat predominant de către CYP3A și într-o măsură mai mică de CYP2D6. La om, după administrarea unei singure doze ritonavir marcat cu 14C de 600 mg sub formă de soluție orală aproape întreaga radioactivitate plasmatică a fost atribuită ritonavirului nemodificat.

Ombitasvir

Produsul medicinal nu mai est aut rizat

După administrarea de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără asociere de dasabuvir, timpul mediu de înjumătățire plasmatică al ombitasvir a fost de aproximativ 21 până la 25 ore. După administrarea unei singure doze ombitasvir marcat cu 14C de 25 mg, aproximativ 90% din radioactivitate a fost recuperată în materiile fecale și 2% în urină. Medicamentul nemodificat a reprezentat 88% din radioactivitatea totală recuperată în materiile fecale, indicând faptul că excreția biliară este o cale de eliminare majoră pentru ombitasvir.

Paritaprevir

După administrarea de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără asociere de dasabuvir, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 5,5 ore. După administrarea concomitentă a unei doze paritaprevir marcat cu 14C de 200 mg cu o doză de ritonavir de 100 mg, aproximativ 88% din radioactivitate a fost recuperată în materiile fecale, cu radioactivitate limitată în urină (aproximativ 8,8%).

Metabolizarea, precum și excreția biliară a medicamentului nemodificat contribuie la eliminarea paritaprevir.

După administrarea de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ de 4 ore. După administrarea unei doze ritonavir marcat cu 14C de 600 mg sub formă de soluție orală, 86,4% din radioactivitate a fost recuperată în materiile fecale și 11,3% din doză a fost eliminată în urină.

Studii de interacțiune in vitro

Ombitasvir și paritaprevir, in vivo, nu inhibă transportorul de anioni organici (OAT1) şi se așteaptă să nu inhibe nici transportorii de cationi organici (OCT1 şi OCT2), transportorii de anioni organici (OAT3) sau proteinele de extruzie a toxinelor și ai mai multor medicamente (MATE1 şi MATE2K) în concentraţii relevante clinic. Ritonavir nu inhibă OAT1 și nu se așteaptă să inhibe OCT2, OAT3, MATE1 și MATE2K în concentraţii relevante clinic.

În baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor din studiile clinice de Fază 3, o creștere sau o scădere a vârstei cu 10 ani faţă de vârsta de 54 ani (vârsta mediană în studiile de Fază 3) ar duce la o modificare de aproximativ 10% a expunerilor la ombitasvir și la o modificare de ≤20% a expunerilor la paritaprevir. Nu există date privind farmacocinetica la pacienții cu vârsta >75 ani.

Sexul și greutatea pacienților

În baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor din studiile clinice de Fază 3, subiecții de sex feminin au expuneri mai mari cu 55% la ombitasvir, expuneri mai mari cu 100% la paritaprevir și expuneri mai mari cu 15%, la ritonavir, comparativ cu subiecții de sex masculin. Cu toate acestea, nu este stabilită cu precizie o ajustare a dozei în funcţie de sex. O modificare de 10 kg în greutate faţă de 76 kg (greutatea mediană în studiile de Fază 3) poate duce la o schimbare <10% a expunerii la ombitasvir și nicio schimbare a expunerii la paritaprevir. Greutatea nu este un factor predictiv semnificativ în ceea ce priveşte expunerea la ritonavir.

Rasă sau etnie

Produsul medicinal nu mai este utoriza

În baza analizei farmacocinetice populaționale a datelor din studiile clinice de Fază 3, subiecții de rasă asiatică au avut expuneri la ombitasvir mai mari cu 18% până la 21% şi expuneri la paritaprevir mai mari cu 37% până la 39%, comparativ cu subiecții care nu erau de rasă asiatică. Expunerea la ritonavir a fost similară între subiecţii din cele două grupuri.

Schimbările în expunerile la ombitasvir, paritaprevir și ritonavir la subiecţii cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu sunt considerate semnificative clinic. De asemenea, există date limitate provenind de la pacienții cu boală renală în stadiul terminal, care nu indică modificări semnificative clinic ale expunerii la acest grup de pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei de Viekirax cu sau fără asociere de dasabuvir la pacienţii infectați cu VHC, cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă sau cu boală renală în stadiul terminal care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica administrării combinației ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg și ritonavir 100 mg, cu sau fără asociere de dasabuvir 400 mg a fost evaluată la subiecții cu insuficiență renală ușoară (ClCr: 60 până la 89 ml/min), moderată (ClCr: 30 până la 59 ml/min) și severă (ClCr: 15 până la 29 ml/min).

După administrarea asocierii Viekirax și dasabuvir

Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, expunerile la ombitasvir au fost comparabile la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă. Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, valorile Cmax pentru paritaprevir au fost comparabile, dar valorile ASC au fost cu 19%, 33% și 45% mai mari la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată și respectiv, severă. Concentrațiileplasmatice ale ritonavirului au crescut atunci când funcția renală a fost redusă: valorile Cmax și ASC au fost cu 26% până la 42% mai mari la subiecții cu insuficiență renală ușoară, cu 48% până la 80% mai mari la subiecții cu insuficiență renală moderată și cu 66% până la 114% mai mari la subiecții cu insuficiență renală severă.

După administrarea Viekirax

După administrarea Viekirax, modificările expunerilor la ombitasvir, paritaprevir și ritonavir la subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă au fost similare cu cele observate atunci când s-a administrat Viekirax în asociere cu dasabuvir și nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic.

După administrarea Viekirax și a dasabuvir

Farmacocinetica administrării asocierii combinației ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg și ritonavir 100 mg cu dasabuvir 400 mg fost evaluată la subiecții fără infecție cu VHC cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) și severă (Child-Pugh C).

La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, valorile medii Cmax și ASC pentru paritaprevir, ritonavir și ombitasvir au scăzut cu 29% până la 48%, 34% până la 38% şi respectiv până la 8% comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

La subiecții cu insuficiență hepatică moderată, valorile medii Cmax și ASC pentru ombitasvir și ritonavir au scăzut cu 29% până la 30% și respectiv 30% până la 33%, valorile medii Cmax și ASC pentru paritaprevir au crescut cu 26% până la 62% comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Produsul medicinal nu mai este utorizat

La subiecții cu insuficiență hepatică severă, valorile medii Cmax și ASC pentru paritaprevir au crescut de3,2 până la de 9,5 ori; valorile medii Cmax și ASC pentru ritonavir au fost cu 35% mai mici și valorile ASC au fost cu 13% mai mari iar valorile medii Cmax și ASC pentru ombitasvir au scăzut cu 68% și respectiv 54%, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală; de aceea, Viekirax nu trebuie administratsubiecților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2. și 4.4).

La subiecții cu infecție cu VHC, ASC pentru paritaprevir a crescut de 2,2 ori pînă la de 2,4 ori pentru cei cu ciroză compensată (Child-Pugh A) și de 3 până la de 4 ori la cei cu ciroză Child-Pugh B, în comparație cu cei fără ciroză.

După administrarea Viekirax

Farmacocinetica tratamentului cu combinaţia ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg și ritonavir 100 mg nu a fost evaluată la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) și severă (Child-Pugh C). Rezultatele evaluării farmacocinetice a combinației de ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg și ritonavir 100 mg administrată în asociere cu dasabuvir 400 mg pot fi extrapolate la administrarea combinaţiei ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg și ritonavir 100 mg.

Farmacocinetica Viekirax la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită (vezi pct. 4.2).

Ombitasvir

Ombitasvir și principalii săi metaboliți umani inactivi (M29, M36) nu au fost genotoxici într-o serie de analize in vitro sau in vivo, ce include mutagenitate bacteriană, aberații cromozomiale folosind limfocite din sânge periferic uman și teste in vivo pe micronucleu de șoarece.

Ombitasvir nu a fost carcinogen într-un studiu derulat la șoareci transgenici, cu o durată de 6 luni, până la cea mai mare doză testată (150 mg/kg şi zi), având ca rezultat expuneri la ASC pentru ombitasvir de aproximativ 26 de ori mai mari decât expunerile obţinute la om la doza clinică recomandată de 25 mg.

În mod similar, într-un studiu efectuat la șobolan, cu o durată de 2 ani, ombitasvir nu a fost carcinogen până la cea mai mare doză testată (30 mg/kg şi zi) care a determinat o expunere la ombitasvir de aproximativ 16 ori mai mare decât obţinută la om în cazul utilizării dozei de 25 mg.

Utilizarea ombitasvir a determinat malformații la iepuri în cazul expuneri maxime posibile de 4 ori mai mari decât expunerea, luând în considerare ASC, la doza clinică recomandată. Au fost observate malformații cu incidență mică în principal la nivelul ochiului (microftalmie) si dinților (absența incisivilor). La șoareci, o incidență crescută de “sindrom de retracție a pleoapelor” a fost prezentă la fetușii femelelor cărora li s-a administrat ombitasvir; cu toate acestea, legătura cu tratamentul cu ombitasvir este incertă. Principalii metaboliți inactivi ai ombitasvir observaţi la om nu au fost teratogeni la șoarece, la expuneri de aproximativ 26 de ori mai mari față de expunerea obţinută la om în cazul utilizării dozei clinice recomandate. Ombitasvir nu a avut niciun efect asupra fertilității atunci când a fost evaluat la șoareci.

Ombitasvir nemodificat a fost componenta predominantă observată în laptele femelelor de șobolan care alăptau, fără efect asupra puilor sugari. Metaboliții ombitasvirului au trecut în cantitate minimă prin placentă la femelele gestante de șobolan.

Produsul medicinl nu mai este autorizat

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir a fost pozitiv într-un test de aberație cromozomială umană in vitro. Paritaprevir a fost negativ într-un test de mutație bacteriană și în două teste genetice in vivo de toxicologie (micronucleu de măduvă osoasă de șobolan și teste Comet pe ficat de șobolan).

Paritaprevir/ritonavir nu a fost carcinogen într-un studiu cu o durată de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici, până la cea mai mare doză testată (300 mg/30 mg/kg/zi), ducând la expuneri evaluate prin

ASC la paritaprevir de aproximativ 38 de ori mai mari decât cea obţinută la om la doza recomandată de 150 mg. În mod similar, paritaprevir/ritonavir nu a fost carcinogen într-un studiu de 2 ani derulat la șobolan, până la cea mai mare doză testată (300 mg/30 mg/kg/zi), ducând la expuneri evaluate prin ASC la paritaprevir de aproximativ 8 ori mai mari decât cea obţinută la om la doza de 150 mg.

Paritaprevir/ritonavir a determinat malformații (sindrom de retracție a pleoapelor), cu o incidență scăzută la șoareci, la expuneri de 32/8 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată.

Paritaprevir/ritonavir nu a avut efecte asupra viabilității embrio-fetale sau asupra fertilității, atunci când a fost evaluat la șobolani la expuneri de 2 până la 8 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată.

Paritaprevir și produsul său de hidroliză M13 au fost principalele componente observate în laptele femelelor șobolan care alăptau, fără efecte asupra puilor. Metaboliții paritaprevirului au trecut în cantitate minimă prin placentă la femelele gestante de șobolan.

Copovidonă

TocofersolanMonolaurat de propilenglicol

Monolaurat de sorbitan

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearil fumarat de sodiu

Poli(alcool vinilic) (E1203)

Macrogol (3350)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Produsul meicinal nu mi st auto izat

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Blistere din PVC-PE-PCTFE/folie din aluminiu.

Ambalaj cu 56 comprimate (ambalaj multiplu care conţine 4 cutii interioare a câte 14 comprimate fiecare).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/14/982/001

Data primei autorizări: 15 Ianuarie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizării: 19 Septembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu..

Produsul medicinal nu mai este autorizat