VIEKIRAX 12.5mg / 75mg / 50mg filmtabletten merkblatt medikamente

Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 12,5 mg Ombitasvir, 75 mg Paritaprevir und 50 mg Ritonavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Rosafarbene, länglich-ovale, bikonvexe Filmtabletten mit den Abmessungen 18,8 mm x 10,0 mm undder Prägung 'AV1“ auf einer Seite.

Viekirax wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C(CHC) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Behandlung mit Viekirax sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der chronischen

Hepatitis C eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene einzunehmende Dosis von Viekirax beträgt zwei 12,5 mg /75 mg /50 mg Tabletteneinmal pro Tag zusammen mit einer Mahlzeit.

Viekirax sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von HCV angewendetwerden (siehe Tabelle 1).

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 1. Empfohlene(s) Kombinationsarzneimittel und Behandlungsdauer für Viekirax nach

Patientenpopulation

Patientenpopulation Therapie* Dauer12 Wochen8 Wochen können bei nicht

Genotyp-1b-Patienten ohnevorbehandelten Genotyp-1b-

Zirrhose oder mit Viekirax + Dasabuvir

Patienten mit minimaler biskompensierter Zirrhosemoderater Fibrose in Betrachtgezogen werden** (siehe

Abschnitt 5.1, GARNET-Studie)

Genotyp-1a-Patienten

Viekirax + Dasabuvir + Ribavirin* 12 Wochenohne Zirrhose

Genotyp-1a-Patienten 24 Wochen

Viekirax + Dasabuvir + Ribavirin*mit kompensierter Zirrhose (siehe Abschnitt 5.1)

Genotyp-4-Patientenohne Zirrhose oder mit Viekirax + Ribavirin 12 Wochenkompensierter Zirrhose

*Hinweis: Bei Patienten mit unbekanntem Genotyp-1-Subtyp oder einer gemischten Genotyp-1-Infektion sinddie Dosierungsempfehlungen für Genotyp 1a zu befolgen.

** Wenn die Beurteilung des Schweregrads der Lebererkrankung mittels nicht invasiver Methodendurchgeführt wird, so erhöht eine Kombination aus Blutbiomarkern oder eine Kombination aus Messung der

Lebersteifheit und einem Bluttest die Genauigkeit und sollte daher vor der Behandlung über 8 Wochen beiallen Patienten mit moderater Fibrose angewendet werden.

Die jeweiligen Dosierungsanleitungen für Dasabuvir und Ribavirin, einschließlich Dosisanpassung,sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.

Wird die Einnahme von Viekirax versäumt, kann die verordnete Dosis innerhalb von 12 Stundeneingenommen werden. Sind mehr als 12 Stunden seit der üblichen Einnahmezeit von Viekiraxvergangen, sollte die versäumte Dosis NICHT eingenommen werden und der Patient sollte die nächste

Dosis wie gewöhnlich gemäß dem Dosierungsschema einnehmen. Patienten müssen angewiesenwerden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

HIV-1-Koinfektion

Es gelten die Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1. Zu Dosierungsempfehlungen zusammen mitantiviralen Arzneimitteln gegen HIV siehe Abschnitte 4.4 und 4.5. Für weitere Informationen siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1.

Lebertransplantierte Patienten

Für lebertransplantierte Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 wird eine Behandlung mit

Viekirax und Dasabuvir in Kombination mit Ribavirin über 24 Wochen hinweg empfohlen. Bei einer

Infektion vom Genotyp 4 wird Viekirax in Kombination mit Ribavirin empfohlen. Initial kann eineniedrigere Ribavirindosis angezeigt sein. In der Studie an Patienten nach einer Lebertransplantationwurde Ribavirin individuell dosiert; die meisten Studienteilnehmer erhielten 600 bis 800 mg pro Tag(siehe Abschnitt 5.1). Zu Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung von

Calcineurininhibitoren siehe Abschnitt 4.5.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Viekirax erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei

Dialysepatienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Viekiraxerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die Ribavirin benötigen, muss bezüglich der

Verwendung bei Nierenfunktionsstörung die Fachinformation von Ribavirin beachtet werden.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von

Viekirax erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh B oder C) ist Viekirax kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Viekirax bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zuschlucken (d. h. Patienten sollten die Tabletten nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen). Für eineoptimale Resorption sollten Viekirax-Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Der Fett- und Kaloriengehalt kann dabei außer Acht gelassen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) (siehe

Abschnitt 5.2).

Anwendung ethinylestradiolhaltiger Arzneimittel wie etwa die in den meisten oralen

Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptiven Vaginalringen enthaltenen (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Arzneimittel, deren Abbau und Ausscheidung stark von CYP3A abhängen und bei denen ein erhöhter

Wirkstoffspiegel im Plasma mit schwerwiegenden Ereignissen vergesellschaftet ist, dürfen nichtzusammen mit Viekirax angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Beispiele sind im Folgendenaufgeführt.

- Alfuzosinhydrochlorid

- Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Ranolazin

- Astemizol, Terfenadin

- Cisaprid

- Colchicin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

- Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin

- Fusidinsäure

- Lomitapid

- Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin

- Lurasidon

- oral angewendetes Midazolam, Triazolam

Arzneimittel nicht länge zugelassen

- Pimozid

- Quetiapin

- Salmeterol

- Sildenafil (bei Behandlung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie)

- Ticagrelor

Bei gleichzeitiger Anwendung von Viekirax mit oder ohne Dasabuvir mit Arzneimitteln, die starkeoder moderate Enzyminduktoren sind, ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von

Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir sinken und ihre therapeutische Wirkung reduziert ist; siedürfen nicht zusammen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Beispiele kontraindizierter starkeroder moderater Enzyminduktoren sind im Folgenden aufgeführt.

Enzyminduktoren:

- Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital

- Efavirenz, Nevirapin, Etravirin

- Apalutamid, Enzalutamid

- Johanniskraut (Hypericum perforatum)

- Mitotan

- Rifampicin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Viekirax mit oder ohne Dasabuvir mit Arzneimitteln, die starke

Inhibitoren von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Paritapreviransteigen; sie dürfen daher nicht zusammen mit Viekirax angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Beispiele kontraindizierter starker CYP3A4-Inhibitoren sind im Folgenden aufgeführt.

- Clarithromycin, Telithromycin

- Cobicistat

- Conivaptan

- Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir

- Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol

Die Anwendung von Viekirax als Monotherapie wird nicht empfohlen. Viekirax muss in

Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Hepatitis-C-Infektion angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Risiko für Leberdekompensation und Leberversagen bei Patienten mit Zirrhose

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir sowie mitoder ohne Ribavirin behandelt wurden, Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen,einschließlich Lebertransplantation oder Tod, gemeldet. Die meisten Patienten, bei denen dieseschwerwiegenden Ereignisse auftraten, zeigten vor Therapiebeginn Anzeichen einer fortgeschrittenenoder dekompensierten Zirrhose. Obwohl eine Kausalität aufgrund der fortgeschrittenenzugrundeliegenden Lebererkrankung nur schwer zu belegen ist, kann ein potenzielles Risiko nichtausgeschlossen werden.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) ist

Viekirax kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 und 5.2).

Arznimttel nicht länger zugelassen

Für Patienten mit Zirrhose:

- Sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie Aszites,hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung) überwacht werden.

- Laboruntersuchungen zu Leberwerten einschließlich direktes Bilirubin sind zu Beginn der

Therapie, in den ersten 4 Wochen der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer

Indikation auch danach durchzuführen.

- Bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln, sollte die Therapieabgebrochen werden.

Anstieg der ALT

Während klinischer Studien mit Viekirax und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin kam es bei etwa 1 %der Studienteilnehmer (35 von 3039) zu einer vorübergehenden Erhöhung der ALT auf über das

Fünffache des oberen normalen Grenzwerts (Upper Limit of Normal, ULN). Die ALT-Anstiegeverliefen üblicherweise ohne Symptome, traten in der Regel innerhalb der ersten 4

Behandlungswochen und ohne einen gleichzeitigen Anstieg der Bilirubinwerte auf und gingen beifortgesetzter Anwendung von Viekirax und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin innerhalb von etwazwei Wochen nach Auftreten wieder zurück.

Diese ALT-Anstiege traten in derjenigen Subgruppe signifikant häufiger auf, dieethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie orale Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive

Vaginalringe anwendete (6 von 25 Studienteilnehmern); (siehe Abschnitt 4.3). Im Gegensatz dazutraten ALT-Anstiege bei Studienteilnehmern, die andere Arten von Östrogenen verwendeten, wie sietypischerweise im Rahmen einer Hormonersatztherapie eingesetzt werden (d. h. oral und topischangewendetes Estradiol sowie konjugierte Östrogene), ähnlich häufig auf wie bei Studienteilnehmern,die keine östrogenhaltigen Mittel verwendeten (etwa 1 % in jeder Gruppe).

Patienten, die ethinylöstradiolhaltige Arzneimittel anwenden (d. h. die meisten oralen

Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen auf eine alternative

Verhütungsmethode umstellen (z. B. Verhütungsmittel, die nur Progestin enthalten oder nichthormonelle Methoden), bevor sie eine Therapie mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir beginnen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Obwohl die mit Viekirax und Dasabuvir assoziierten ALT-Anstiege symptomlos waren, sollten

Patienten angewiesen werden, auf frühe Warnsignale einer Leberentzündung, wie etwa Erschöpfung,

Schwäche, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, sowie später auftretende Anzeichen wie

Gelbsucht und entfärbten Stuhl zu achten und beim Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen

Arzt aufzusuchen. Eine Routineüberwachung der Leberenzyme ist bei Patienten ohne Zirrhose nichterforderlich (Patienten mit Zirrhose siehe oben). Ein frühes Abbrechen der Therapie könnte zu einer

Resistenz führen, allerdings sind die Auswirkungen auf eine künftige Therapie nicht bekannt.

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung von Ribavirin

Siehe auch Abschnitt 4.6.

Bei der Anwendung von Viekirax zusammen mit Ribavirin ist eine Schwangerschaft bei Patientinnenund bei Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt zu vermeiden. Für weitere Informationen siehe

Abschnitt 4.6 und die Fachinformation von Ribavirin.

Anwendung mit Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus

Die Anwendung von Viekirax und Dasabuvir mit systemisch verabreichtem Tacrolimus, Sirolimusoder Everolimus erhöht die Konzentration des jeweiligen Immunsuppressivums aufgrund einer

CYP3A-Inhibition durch Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Schwerwiegende und/oderlebensbedrohliche Ereignisse wurden bei der Anwendung von Viekirax und Dasabuvir zusammen mit

Arzneimittel nicht länger zugelas ensystemisch verabreichtem Tacrolimus beobachtet. Ein vergleichbares Risiko kann für Sirolimus und

Everolimus erwartet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus mit Viekirax und Dasabuvir solltevermieden werden, außer wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Vorsicht ist geboten, wenn

Tacrolimus oder Sirolimus zusammen mit Viekirax und Dasabuvir angewendet werden.

Dosierungsempfehlungen sowie Überwachungsstrategien sind Abschnitt 4.5 zu entnehmen.

Everolimus kann nicht angewendet werden, da geeignete Dosisstärken für Dosisanpassungen nichtverfügbar sind.

Die Plasmaspiegel von Tacrolimus oder Sirolimus sollten bei Behandlungsbeginn und während dergesamten gleichzeitigen Anwendung mit Viekirax und Dasabuvir überwacht werden. Bei Bedarf solltedie Dosis und/oder die Dosierungsfrequenz entsprechend angepasst werden. Patienten solltenregelmäßig bezüglich jeglicher Veränderungen der Nierenfunktion und Tacrolimus- oder Sirolimus-assoziierter Nebenwirkungen überwacht werden. Weitere Dosierungs- und

Überwachungsanweisungen/-hinweise können den Fachinformationen von Tacrolimus oder Sirolimusentnommen werden.

Genotypenspezifische Aktivität

Zu den empfohlenen Regimen bei den verschiedenen HCV-Genotypen siehe Abschnitt 4.2. Zurgenotypenspezifischen virologischen und klinischen Aktivität siehe Abschnitt 5.1.

Die Wirksamkeit von Viekirax bei Patienten mit einer HCV-Infektion der Genotypen 2, 3, 5 oder 6 istnicht erwiesen; Viekirax sollte daher bei Patienten mit Infektionen dieser Genotypen nicht angewendetwerden.

Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen zur Behandlung einer

HCV-Infektion

Sicherheit und Wirksamkeit von Viekirax wurden in Kombination mit Dasabuvir und/oder Ribavirinnachgewiesen. Die Anwendung von Viekirax zusammen mit anderen antiviralen Wirkstoffen wurdenicht untersucht und kann deshalb nicht empfohlen werden.

Die Wirksamkeit von Viekirax bei Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Viekirax odereinem Arzneimittel der gleichen Klassen wie Viekirax (NS3/4A-Inhibitoren oder NS5A-Inhibitoren)wurde nicht nachgewiesen. Zu Kreuzresistenzen siehe auch Abschnitt 5.1.

Anwendung mit Glukokortikoiden, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Fluticason)

Bei der Anwendung von Viekirax mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die durch CYP3A4metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung inhalativer Glukokortikoide,die durch CYP3A metabolisiert werden, kann die systemische Exposition der Glukokortikoideerhöhen und bei Behandlungsschemata, die Ritonavir beinhalteten, wurden Fälle des Cushing-

Syndroms und in der Folge eine Unterdrückung der Nebennierenrindenfunktion gemeldet. Diegleichzeitige Anwendung von Viekirax und Glukokortikoiden, insbesondere eine langfristige

Anwendung, sollte nur eingeleitet werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risikosystemischer Wirkungen der Kortikosteroide überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung mit Colchicin

Die Wechselwirkung zwischen Viekirax mit oder ohne Dasabuvir und Colchicin wurde nichtuntersucht. Ist eine Behandlung mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir erforderlich, sollte bei

Arzneimittel nicht länger zugelasn

Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion die Colchicindosis reduziert oder die Therapie mit

Colchicin unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit einer Nieren- oder

Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von Colchicin zusammen mit Viekirax mit oder ohne

Dasabuvir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Anwendung mit Statinen

Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin sind kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Es wird erwartet, dass Viekirax mit Dasabuvir die Exposition gegenüber Rosuvastatin mehr als 3-facherhöht. Falls während der Therapie eine Behandlung mit Rosuvastatin erforderlich ist, beträgt diemaximale Tagesdosis von Rosuvastatin 5 mg (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 2). Bei Kombination mit

Viekirax ohne Dasabuvir ist der Rosuvastatinanstieg weniger stark ausgeprägt. In dieser Kombinationbeträgt die maximale Tagesdosis von Rosuvastatin 10 mg (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 2).

Pitavastatin und Fluvastatin

Die Wechselwirkungen zwischen Pitavastatin bzw. Fluvastatin und Viekirax wurden nicht untersucht.

In der Theorie wird erwartet, dass Viekirax mit oder ohne Dasabuvir die Exposition gegenüber

Pitavastatin und Fluvastatin erhöht. Es wird empfohlen, Pitavastatin/Fluvastatin für die Dauer der

Therapie mit Viekirax vorübergehend abzusetzen. Sollte während der Therapie eine Behandlung miteinem Statin notwendig sein, so ist eine Umstellung auf Pravastatin/Rosuvastatin in einer reduzierten

Dosierung möglich (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 2).

Behandlung von Patienten mit einer HIV-Koinfektion

Niedrigdosiertes Ritonavir, das Bestandteil der Fixdosiskombination Viekirax ist, kann bei HIV-koinfizierten Patienten, die sich keiner antiretroviralen Therapie unterziehen, PI-Resistenzen fördern.

HIV-koinfizierte Patienten ohne suppressive antiretrovirale Behandlung sollten nicht mit Viekiraxbehandelt werden.

Im Zusammenhang mit einer HIV-Koinfektion müssen Arzneimittelwechselwirkungen sorgfältigberücksichtigt werden (Einzelheiten siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 2).

Atazanavir kann in Kombination mit Viekirax und Dasabuvir angewendet werden, sofern es zurgleichen Zeit eingenommen wird. Es wird darauf hingewiesen, dass Atazanavir ohne Ritonavireingenommen werden sollte, da Ritonavir 100 mg 1 x/Tag Bestandteil von Viekirax ist. In der

Kombination besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hyperbilirubinämie (einschließlich Sklerenikterus),insbesondere wenn Ribavirin Teil des Behandlungsschemas gegen Hepatitis C ist.

Darunavir kann in einer Dosierung von 800 mg 1 x/Tag in Kombination mit Viekirax und Dasabuvirangewendet werden, sofern es zur gleichen Zeit eingenommen wird und keine ausgeprägte PI-

Resistenz vorliegt (Exposition von Darunavir gesenkt). Es wird darauf hingewiesen, dass Darunavirohne Ritonavir eingenommen werden sollte, da Ritonavir 100 mg 1 x/Tag Bestandteil von Viekiraxist.

Andere HIV-Protease-Inhibitoren als Atazanavir und Darunavir (wie Indinavir, Saquinavir,

Tipranavir, Lopinavir/Ritonavir) sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Exposition von Raltegravir wird beträchlich erhöht (2-fach). Bei einer begrenzten Zahl von

Patienten, die 12-24 Wochen behandelt wurden, wurde die Kombination nicht mit einem

Sicherheitsrisiko in Verbindung gebracht.

Bei Anwendung von Rilpivirin in Kombination mit Viekirax und Dasabuvir ist die Rilpivirin-

Exposition beträchtlich erhöht (3-fach), woraus die Möglichkeit einer QT-Intervall-Verlängerung

Arzneimittel nicht länger zugelassenresultiert. Wird außerdem ein HIV-Protease-Inhibitor gegeben (Atazanavir, Darunavir), könnte sichdie Rilpivirin-Exposition noch weiter erhöhen, weswegen dies nicht empfohlen wird. Rilpivirin solltemit Vorsicht und unter wiederholter EKG-Kontrolle angewendet werden.

Andere NNRTIs als Rilpivirin (Efavirenz, Etravirin und Nevirapin) sind kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.

Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlungdurchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierungund sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Depression und psychiatrische Erkrankungen

Es wurden Fälle von Depression und seltener Suizidgedanken und Suizidversuche während der

Behandlung mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir (in der Mehrzahl der Fälle in Kombination mit

Ribavirin) berichtet. Obwohl in einigen Fällen Depressionen, psychiatrische Erkrankungen und/oder

Drogenmissbrauch anamnestisch bekannt waren, kann ein ursächlicher Zusammenhang mit der

Behandlung mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mitvorbestehender Depression oder psychiatrischer Erkrankung in der Anamnese ist mit Vorsichtvorzugehen. Patienten und Betreuungspersonen sind anzuweisen, den verordnenden Arzt über jegliche

Veränderung des Verhaltens oder der Stimmung und über jegliche Suizidgedanken zu informieren.

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer

Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Arzneimittelvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Viekirax kann mit oder ohne Dasabuvir angewendet werden. Werden sie zusammen angewendet,beeinflussen sie sich gegenseitig (siehe Abschnitt 5.2). Daher muss das Wechselwirkungsprofil der

Wirkstoffe in der Kombination betrachtet werden.

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit Enzyminduktoren kann das Risiko für Nebenwirkungen und

ALT-Anstiege erhöhen (siehe Tabelle 2). Gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol kann das

Risiko für ALT-Anstiege erhöhen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Beispiele kontraindizierter

Enzyminduktoren sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Potenzial, dass Viekirax die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflusst

In In-vivo-Wechselwirkungsstudien wurde der Nettoeffekt der Kombinationsbehandlungeinschließlich Ritonavir untersucht.

Arzneiittel nicht läner zugelassen

Der folgende Abschnitt beschreibt die spezifischen Transporter und metabolisierenden Enzyme, diedurch Viekirax mit oder ohne Dasabuvir beeinflusst werden. Für Informationen zu möglichen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen siehe Tabelle 2.

Durch CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel

Ritonavir ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Viekirax mit oder ohne

Dasabuvir mit Arzneimitteln, die in erster Linie über CYP3A metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Arzneimittel, deren Abbau und Ausscheidung starkvon CYP3A abhängen und bei denen ein erhöhter Wirkstoffspiegel im Plasma mit schwerwiegenden

Ereignissen vergesellschaftet ist, sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 2).

Zu den CYP3A-Substraten, die in Wechselwirkungsstudien untersucht wurden und für die eine

Dosisanpassung und/oder eine klinische Überwachung erforderlich sein kann (siehe Tabelle 2)gehören Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Amlodipin, Rilpivirin und Alprazolam.

Beispiele für andere CYP3A4-Substrate, für die eine Dosisanpassung und/oder eine klinische

Überwachung erforderlich sein kann, sind Calciumkanalblocker (z. B. Nifedipin) und Trazodon.

Obwohl Buprenorphin und Zolpidem ebenfalls durch CYP3A metabolisiert werden, weisen

Wechselwirkungsstudien darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel und

Viekirax mit oder ohne Dasabuvir keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Tabelle 2).

Arzneimittel, die durch Mitglieder der OATP-Familie oder OCT1 transportiert werden

Paritaprevir ist ein Inhibitor der Transporterproteine zur hepatischen Aufnahme OATP1B1 und

OATP1B3; Paritaprevir und Ritonavir sind Inhibitoren von OATP2B1. Ritonavir ist in vitro ein

Inhibitor von OCT1, die klinische Relevanz ist allerdings unbekannt. Die gleichzeitige Anwendungvon Viekirax mit oder ohne Dasabuvir und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1, OAT1B3,

OATP2B1 oder OCT1 sind, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration der Substrate dieser

Transporter führen und möglicherweise Dosisanpassungen oder eine klinische Überwachungerforderlich machen. Zu diesen Arzneimitteln gehören einige Statine (siehe Tabelle 2), Fexofenadin,

Repaglinid und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Valsartan).

Zu den Substraten von OATP1B1/3, die in Wechselwirkungsstudien untersucht wurden, gehören

Pravastatin und Rosuvastatin (siehe Tabelle 2).

Durch BCRP transportierte Arzneimittel

Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir sind in vivo BCRP-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendungvon Viekirax mit oder ohne Dasabuvir zusammen mit Arzneimitteln, die BCRP-Substrate sind, kannzu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Transportersubstrate führen und möglicherweise eine

Dosisanpassung oder eine klinische Überwachung erforderlich machen. Zu diesen Arzneimittelngehören etwa Sulfasalazin, Imatinib und einige Statine (siehe Tabelle 2).

Zu den BCRP-Substraten, die in Wechselwirkungsstudien untersucht wurden, gehört Rosuvastatin(siehe Tabelle 2).

Durch P-gp im Darm transportierte Arzneimittel

Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir sind zwar In-vitro-Inhibitoren von P-gp, jedoch wurdehinsichtlich der Exposition gegenüber dem P-gp-Substrat Digoxin bei Verabreichung mit Viekirax und

Dasabuvir keine signifikante Veränderung beobachtet. Allerdings kann die gleichzeitige Anwendungvon Digoxin mit Viekirax ohne Dasabuvir zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen (siehe

Tabelle 2). Viekirax erhöht möglicherweise die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die empfindlichfür Veränderungen der intestinalen P-gp-Aktivität sind (wie etwa Dabigatranetexilat).

Durch Glucuronidierung metabolisierte Arzneimittel (UGT1A1)

Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir sind Inhibitoren von UGT1A1. Die gleichzeitige Anwendungvon Viekirax mit oder ohne Dasabuvir und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch UGT1A1

Arzneimittel nicht läger zugelassenmetabolisiert werden, führt zu einer erhöhten Plasmakonzentration dieser Arzneimittel; für

Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite (z. B. Levothyroxin) wird eine klinische

Routineüberwachung empfohlen. Für spezifische Hinweise zu Raltegravir und Buprenorphin, die in

Wechselwirkungsstudien untersucht wurden, siehe auch Tabelle 2.

Durch CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Viekirax mit oder ohne Dasabuvir kann die Exposition gegenüber

Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Lansoprazol, Esomeprazol, S-

Mephenytoin), senken und eine Dosisanpassung bzw. klinische Überwachung erforderlich machen. Zuden CYP2C19-Substraten, die in Wechselwirkungsstudien untersucht wurden, gehören Omeprazolund Escitalopram (siehe Tabelle 2).

Durch CYP2C9 metabolisierte Arzneimittel

Mit oder ohne Dasabuvir angewendetes Viekirax hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüberdem CYP2C9-Substrat Warfarin. Für andere CYP2C9-Substrate (NSARs (z. B. Ibuprofen),

Antidiabetika (z. B. Glimepirid, Glipizid)) wird nicht angenommen, dass Dosisanpassungenerforderlich sind.

Durch CYP2D6 oder CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel

Viekirax mit oder ohne Dasabuvir hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber dem CYP2D6-/CYP1A2-Substrat Duloxetin. Die Exposition gegenüber Cyclobenzaprin, einem CYP1A2-Substrat,war verringert. Es kann eine klinische Überwachung und Dosisanpassung für andere CYP1A2-

Substrate (z. B. Ciprofloxacin, Cyclobenzapin, Theophyllin und Koffein) notwendig sein. Für

CYP2D6-Substrate (z. B. Desipramin, Metoprolol und Dextromethorphan) wird nicht angenommen,dass Dosisanpassungen erforderlich sind.

Über Transportproteine renal ausgeschiedene Arzneimittel

Die fehlende Wechselwirkung mit dem OAT1-Substrat Tenofovir zeigt, dass Ombitasvir, Paritaprevirund Ritonavir in vivo den Organic-Anion-Transporter (OAT1) nicht hemmen. In-vitro-Studien zeigen,dass Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir in klinisch relevanten Konzentrationen den Organic-

Cation-Transporter (OCT2), Organic-Anion-Transporter (OAT3) oder Multidrug-and-Toxin-

Extrusion-Proteine (MATE1 und MATE2K) nicht hemmen.

Es wird daher nicht erwartet, dass Viekirax mit oder ohne Dasabuvir Arzneimittel beeinflusst, diehauptsächlich auf renalem Wege mit Hilfe dieser Transporter eliminiert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Potenzial, dass andere Arzneimittel die Pharmakokinetik von Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvirbeeinflussen

Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen

Die gleichzeitige Anwendung von Viekirax mit oder ohne Dasabuvir mit starken CYP3A-Inhibitorenkann zu einer Erhöhung der Paritaprevir-Konzentrationen führen (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 2).

Enzyminduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Viekirax und Dasabuvir mit Arzneimitteln, die moderate oderstarke Enzyminduktoren sind, wird angenommen, dass die Plasmakonzentrationen von Ombitasvir,

Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir gesenkt und ihre therapeutische Wirkung reduziert wird.

Kontraindizierte Enzyminduktoren sind in Abschnitt 4.3 und in Tabelle 2 aufgeführt.

Arzneimittel, die CYP3A4 und Transportproteine hemmen

Paritaprevir wird über einen von CYP3A4 vermittelten Metabolismus und durch biliäre Exkretioneliminiert (Substrat der Lebertransporter OATP1B1, P-gp und BCRP). Im Fall einer gemeinsamen

Anwendung von Viekirax mit Arzneimitteln, die sowohl moderate Inhibitoren von CYP3A4 wie auch

Inhibitoren von mehreren Transportern (P-gp, BCRP und/oder OATP1B1/OATP1B3) sind, wird zur

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Vorsicht geraten. Mit diesen Arzneimitteln könnten sich klinisch relevante Anstiege in der Expositionvon Paritaprevir zeigen (z. B. Ritonavir mit Atazanavir, Erythromycin, Diltiazem oder Verapamil).

Arzneimittel, die Transportproteine hemmen

Starke Inhibitoren von P-gp, BCRP, OATP1B1 und/oder OATP1B3 können möglicherweise die

Exposition gegenüber Paritaprevir erhöhen. Es wird nicht erwartet, dass die Hemmung dieser

Transporter zu einem klinisch relevanten Anstieg der Expositionen von Ombitasvir und Dasabuvirführt.

Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden

Da sich die Leberfunktion während einer Behandlung mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvirverändern kann, wird eine sorgfältige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio)empfohlen.

Tabelle 2 enthält für eine Reihe von Arzneimitteln Empfehlungen zur gemeinsamen Anwendungzusammen mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir.

Nimmt ein Patient bereits Arzneimittel ein oder beginnt, während er Viekirax mit oder ohne Dasabuvirerhält, mit der Anwendung von Arzneimitteln, bei denen ein Potenzial für eine

Arzneimittelwechselwirkung besteht, sind eine Dosisanpassung dieser Begleitmedikation oder eineangemessene klinische Überwachung zu berücksichtigen (Tabelle 2).

Werden aufgrund der Behandlung mit Viekirax oder Viekirax mit Dasabuvir Dosisanpassungen beider Begleitmedikation vorgenommen, sollten die Dosen nach Abschluss der Behandlung mit Viekiraxoder Viekirax mit Dasabuvir erneut angepasst werden.

In Tabelle 2 wird die Wirkung des Mittelwertverhältnisses der kleinsten Quadrate (Least Squares

Means Ratio, 90-%-Konfidenzintervall) auf die Konzentration von Viekirax mit oder ohne Dasabuvirsowie die Begleitmedikation dargestellt.

Sofern nicht anders angegeben, ist das Ausmaß der Wechselwirkung bei Verabreichung mit den in

Tabelle 2 aufgeführten Arzneimitteln Viekirax mit oder ohne Dasabuvir ähnlich (≤ 25 % Unterschiedbei der Least Squares Means Ratio). Arzneimittelwechselwirkungen wurden für das

Behandlungsschema mit Viekirax und Dasabuvir, jedoch nicht für das Behandlungsschema mit

Viekirax ohne Dasabuvir, mit Carbamazepin, Furosemid, Zolpidem, Darunavir (2 x/Tag), Darunavir(Gabe am Abend), Atazanavir (Gabe am Abend), Rilpivirin, Abacavir/Lamivudin, Dolutegravir,

Metformin, Sulfamethoxazol/Trimethoprim, Cyclobenzaprin, Carisoprodol, Hydrocodon/Paracetamoloder Diazepam untersucht. Somit können für diese Arzneimittel die Ergebnisse und

Dosierungsempfehlungen des Behandlungsschemas mit Viekirax und Dasabuvir auf Viekirax ohne

Dasabuvir extrapoliert werden.

Die Richtung des Pfeils zeigt die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax und AUC) von

Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und der Begleitmedikation an (↑ = Erhöhung (um mehr als 20 %),↓ = Senkung (um mehr als 20 %), ↔ = keine Veränderung oder Veränderung um weniger als 20 %).

Diese Liste ist nicht abschließend.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 2. Wechselwirkungen zwischen Viekirax mit oder ohne Dasabuvir und anderen

Arzneimitteln

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

ALPHA-1-ADRENOZEPTOR-ANTAGONISTEN

Alfuzosin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Alfuzosin kontraindiziert (siehe

CYP3A4- Abschnitt 4.3).

Hemmungdurch

AMINOSALICYLATE

Sulfasalazin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Es wird zur Vorsicht geraten,oder ohne wenn Sulfasalazin

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Sulfasalazin gleichzeitig mit Viekirax mit

BCRP- oder ohne Dasabuvir

Hemmung angewendet wird.

durch

Paritaprevir,

Ritonavir und

Dasabuvir.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

ANGIOTENSIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Valsartan Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Bei gleichzeitiger

Losartan oder ohne Anwendung von

Candesartan Dasabuvir ↑ Valsartan Angiotensin-Rezeptor-↑ Losartan Antagonisten in

Mechanismus: ↑ Candesartan Kombination mit Viekirax

CYP3A4 mit oder ohne Dasabuvirund/oder werden eine klinische

OATP1B- Überwachung sowie eine

Hemmung Dosisreduktion empfohlen.

durch

Paritaprevir.

ANTIANGINOSA/ANTIARRHYTHMIKA

Amiodaron Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Disopyramid oder ohne Anwendung ist

Dronedaron Dasabuvir ↑ Amiodaron kontraindiziert (siehe

Chinidin ↑ Disopyramid Abschnitt 4.3).

Ranolazin ↑ Dronedaron↑ Chinidin

Mechanismus: ↑ Ranolazin

CYP3A4-

Hemmungdurch

Digoxin Viekirax + ↔ Digoxin 1,15 1,16 1,01 Es ist zwar keine

Dasabuvir (1,04-1,27) (1,09-1,23) (0,97-1,05) Dosisanpassung von Digoxin

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 1,03 1,00 0,99 erforderlich, jedoch wird0,5 mg (0,97-1,10) (0,98-1,03) (0,96-1,02) eine angemessene↔ Paritaprevir 0,92 0,94 0,92 Überwachung des

Mechanismus: (0,80-1,06) (0,81-1,08) (0,82-1,02) Digoxinspiegels im Serum

P-gp- ↔ Dasabuvir 0,99 0,97 0,99 empfohlen.

Hemmung (0,92-1,07) (0,91-1,02) (0,92-1,07)durch Viekirax ohne ↑ Digoxin 1,58 1,36 1,24 Die Digoxin-Dosis ist um

Paritaprevir,Ri Dasabuvir (1,43-1,73) (1,21-1,54) (1,07-1,43) 30-50 % zu senken. Dietonavir und ↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem Digoxin-Konzentration im

Dasabuvir. ↔ Paritaprevir bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten Serum ist angemessen zuähnlich. überwachen.

ANTIBIOTIKA (SYSTEMISCHE ANWENDUNG)

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Clarithromyci Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigen oder ohne Anwendung ist

Dasabuvir ↑ Clarithromycin kontraindiziert (siehe

Telithromycin Abschnitt 4.3).

↑ Telithromycin

Mechanismus:

CYP3A4-/P- ↑ Paritaprevirgp-Hemmung ↑ Dasabuvirdurch

Clarithromycin und

Erythromycin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die Anwendung vonoder ohne Viekirax mit oder ohne

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Erythromycin Dasabuvir zusammen mit

CYP3A4-/P- Erythromycin kann zugp-Hemmung ↑ Paritaprevir erhöhten Spiegeln vondurch ↑ Dasabuvir Erythromycin und

Erythromycin, Paritaprevir führen. Es wird

Paritaprevir, zur Vorsicht geraten.

Ritonavir und

Dasabuvir.

Fusidinsäure Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Fusidinsäure kontraindiziert (siehe

CYP3A4- Abschnitt 4.3).

Hemmungdurch

Sulfamethoxaz Viekirax + ↑ 1,21 1,17 1,15 Für Viekirax mit oder ohneol, Dasabuvir Sulfamethoxaz (1,15-1,28) (1,14-1,20) (1,10-1,20) Dasabuvir ist keine

Trimethoprim ol Dosisanpassung↑ 1,17 1,22 1,25 erforderlich.

800/160 mg Trimethoprim (1,12-1,22) (1,18-1,26) (1,19-1,31)2 x/Tag ↔ Ombitasvir 0,88 0,85 n. z.

(0,83-0,94) (0,80-0,90)

Mechanismus: ↓ Paritaprevir 0,78 0,87 n. z.

Die Erhöhung (0,61-1,01) (0,72-1,06)von Dasabuvir ↑ Dasabuvir 1,15 1,33 n. z.erfolgt (1,02-1,31) (1,23-1,44)möglicherweis Viekirax ohne Nicht untersucht.e durch die Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax

Inhibition von + Dasabuvir beobachtet wurden.

CYP2C8 durch

Trimethoprim.

WIRKSTOFFE GEGEN KREBS/KINASE INHIBITOREN

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Encorafenib Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung kann das Risiko

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Encorafenib für Nebenwirkungen

CYP3A4 erhöhen. Siehe die

Inhibition Fachinformation vondurch Encorafenib für die Details

Ritonavir der gleichzeitigen

Anwendung mit starken

CYP3A Inhibitoren.

Apalutamid Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Enzalutamid Dasabuvir ↓ Ombitasvir kontraindiziert (siehe↓ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

Mitotan ↓ Dasabuvir

Mechanismus:

CYP3A4-

Induktiondurch

Apalutamid,

Enzalutamidoder Mitotan.

Fostamatinib Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung kann das Risiko

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Fostamatinib für Nebenwirkungen

CYP3A4- erhöhen. Siehe die

Inhibition Fachinformation vondurch Fostamatinib für die Details

Ritonavir. der gleichzeitigen

Anwendung mit starken

Ibrutinib Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung kann das Risiko

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Ibrutinib für Nebenwirkungen

CYP3A4- erhöhen. Siehe die

Inhibition Fachinformation vondurch Ibrutinib für die Details der

Ritonavir. gleichzeitigen Anwendungmit starken CYP3A-

Inhibitoren.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Imatinib Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Klinische Überwachungoder ohne sowie eine Reduktion der

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Imatinib Imatinib-Dosis werden

BCRP- empfohlen.

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ritonavir und

Dasabuvir.

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin Viekirax + ↔ R-Warfarin 1,05 0,88 0,94 Obwohl keine Veränderung

Dasabuvir (0,95-1,17) (0,81-0,95) (0,84-1,05) in der Pharmakokinetik von

Einzeldosis ↔ S-Warfarin 0,96 0,88 0,95 Warfarin zu erwarten ist,5 mg und (0,85-1,08) (0,81-0,96) (0,88-1,02) wird eine sorgfältigeandere ↔ Ombitasvir 0,94 0,96 0,98 Überwachung des INR bei

Vitamin-K- (0,89-1,00) (0,93-1,00) (0,95-1,02) einer Behandlung mit allen

Antagonisten ↔ Paritaprevir 0,98 1,07 0,96 Vitamin-K-Antagonisten(0,82-1,18) (0,89-1,27) (0,85-1,09) empfohlen. Ursache hierfür↔ Dasabuvir 0,97 0,98 1,03 ist eine sich verändernde(0,89-1,06) (0,91-1,06) (0,94-1,13) Leberfunktion während einer

Viekirax ohne ↔ R-Warfarin Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem Behandlung mit Viekirax mit

Dasabuvir bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten oder ohne Dasabuvir.↔ S-Warfarinähnlich.↔ Paritaprevir↔ Ombitasvir

Dabigatranete Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Viekirax ohne Dasabuvirxilat oder ohne erhöht möglicherweise die

Dasabuvir ↑ Dabigatranetexilat Plasmakonzentrationen von

Mechanismus: Dabigatranetexilat. Mit

Intestinale P- Vorsicht anzuwenden.

gp-Hemmungdurch

Paritaprevirund Ritonavir.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Viekirax + ↔ Carba- 1,10 1,17 1,35 Die gleichzeitige

Dasabuvir mazepin (1,07-1,14) (1,13-1,22) (1,27-1,45) Anwendung ist200 mg ↓ 0,84 0,75 0,57 kontraindiziert (siehe1 x/Tag Carbamazepin (0,82-0,87) (0,73-0,77) (0,54-0,61) Abschnitt 4.3).

gefolgt von -10,11-Epoxid200 mg ↓ Ombitasvir 0,69 0,69 n. z.2 x/Tag (0,61-0,78) (0,64-0,74)↓ Paritaprevir 0,34 0,30 n. z.

Mechanismus: (0,25-0,48) (0,23-0,38)

CYP3A4- ↓ Dasabuvir 0,45 0,30 n. z.

Induktion (0,41-0,50) (0,28-0,33)

Arznimittel ni ht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismendurch Viekirax ohne Nicht untersucht.

Carbamazepin. Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

Phenobarbital Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↓ Ombitasvir kontraindiziert (siehe

CYP3A4- ↓ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

Induktion ↓ Dasabuvirdurch

Phenobarbital.

Phenytoin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↓ Ombitasvir kontraindiziert (siehe

CYP3A4- ↓ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

Induktion ↓ Dasabuvirdurch

S- Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Klinische Überwachung

Mephenytoin oder ohne sowie eine Anpassung der S-

Dasabuvir ↓ S-Mephenytoin Mephenytoin-Dosis können

Mechanismus: erforderlich sein.

CYP2C19-

Induktiondurch

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram Viekirax + ↔ Escita- 1,00 0,87 n. z. Für Escitalopram ist keine

Dasabuvir lopram (0,96-1,05) (0,80-0,95) Dosisanpassung erforderlich.

Einzeldosis ↑ S-Des- 1,15 1,36 n. z.10 mg methyl- (1,10-1,21) (1,03-1,80)citalopram↔ Ombitasvir 1,09 1,02 0,97(1,01-1,18) (1,00-1,05) (0,92-1,02)↔ Paritaprevir 1,12 0,98 0,71(0,88-1,43) (0, 85-1,14) (0,56-0,89)↔ Dasabuvir 1,10 1,01 0,89(0,95-1,27) (0,93-1,10) (0,79-1,00)

Viekirax ohne ↓ Escita- Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem

Dasabuvir lopram bei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

↔ S-Des- 1,17 1,07 n. z.

methyl- (1,08-1,26) (1,01-1,13)citalopram↔ Ombitasvir

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen↔ Paritaprevir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dembei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

Duloxetin Viekirax + ↓ Duloxetin 0,79 0,75 n. z. Für Duloxetin ist keine

Dasabuvir (0,67-0,94) (0,67-0,83) Dosisanpassung erforderlich.

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 0,98 1,00 1,0160 mg (0,88-1,08) (0,95-1,06) (0,96-1,06) Für Viekirax mit oder ohne↓ Paritaprevir 0,79 0,83 0,77 Dasabuvir ist keine(0,53-1,16) (0,62-1,10) (0,65-0,91) Dosisanpassung erforderlich.

↔ Dasabuvir 0,94 0,92 0,88(0,81-1,09) (0,81-1,04) (0,76-1,01)

Viekirax ohne ↔ Duloxetin Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem

Dasabuvir bei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dembei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

↔ Paritaprevir 1,07 0,96 0,93(0,63-1,81) (0,70-1,32) (0,76-1,14)

Trazodon Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Trazodon sollte mit Vorsichtoder ohne angewendet und eine

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Trazodon niedrigere Trazodon-Dosis

CYP3A4- kann in Betracht gezogen

Hemmung werden.

durch

ANTIDIURETISCHE HORMONE

Conivaptan Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Conivaptan kontraindiziert (siehe

CYP3A4-/P- ↑ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

gp-Hemmung ↑ Dasabuvirdurch

Conivaptanund

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol Viekirax + ↑ Ketoconazol 1,15 2,17 n. z. Die gleichzeitige

Dasabuvir (1,09-1,21) (2,05-2,29) Anwendung ist400 mg ↔ Ombitasvir 0,98 1,17 n. z. kontraindiziert (siehe1 x/Tag (0,90-1,06) (1,11-1,24) Abschnitt 4.3).

↑ Paritaprevir 1,37 1,98 n. z.

Mechanismus: (1,11-1,69) (1,63-2,42)

CYP3A4-/P- ↑ Dasabuvir 1,16 1,42 n. z.gp-Hemmung (1,03-1,32) (1,26-1,59)

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismendurch Viekirax ohne ↑ Ketoconazol Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem

Ketoconazol Dasabuvir bei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenund ähnlich.

Paritaprevir/Ri ↑ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war demtonavir/Ombit bei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenasvir. ähnlich.

↑ Paritaprevir 1,72 2,16 n. z.

(1,32-2,26) (1,76-2,66)

Itraconazol Viekirax + Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Posaconazol Dasabuvir Anwendung ist↑ Itraconazol kontraindiziert (siehe

Mechanismus: ↑ Posaconazol Abschnitt 4.3).

CYP3A4- ↑ Paritaprevirund/oder P-gp- ↑ Dasabuvir

Hemmung Viekirax ohnedurch Dasabuvir

Itraconazol,

Posaconazolund

Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir.

Voriconazol Viekirax mit Nicht untersucht. Bei schnellen CYP2C19-Metabolisierern Die gleichzeitigeoder ohne erwartet: Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir kontraindiziert (siehe

CYP2C19- ↓ Voriconazol Abschnitt 4.3).

Induktion und ↑ Paritaprevir

CYP3A4- ↑ Dasabuvir

Hemmungdurch Nicht untersucht. Bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern

Ritonavir. erwartet:

↑ Voriconazol↑ Paritaprevir↑ Dasabuvir

WIRKSTOFFE GEGEN GICHT

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Colchicin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Ist eine Behandlung mitoder ohne Viekirax mit oder ohne

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Colchicin Dasabuvir erforderlich, wird

CYP3A4- für Patienten mit normaler

Hemmung Nieren- oder Leberfunktiondurch empfohlen, die

Ritonavir. Colchicindosis zu reduzierenoder die Therapie mit

Colchicin zu unterbrechen.

Bei Patienten mit Nieren-oder Leberfunktionsstörungist die Anwendung von

Colchicin zusammen mit

Viekirax mit oder ohne

Dasabuvir kontraindiziert(siehe Abschnitte 4.3 und4.4).

ANTIHISTAMINIKA

Astemizol Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Terfenadin oder ohne Anwendung ist

Dasabuvir ↑ Astemizol/Terfenadin kontraindiziert (siehe

Mechanismus: Abschnitt 4.3).

CYP3A4-

Hemmungdurch

Fexofenadin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Es wird zur Vorsicht geraten,oder ohne wenn Fexofenadin

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Fexofenadin gleichzeitig mit Viekirax mit

OATP1B1- oder ohne Dasabuvir

Hemmung angewendet wird.

durch

Paritaprevir.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

LIPIDSENKER

Gemfibrozil Paritaprevir/Ri ↑ Paritaprevir 1,21 1,38 n. z. Die gleichzeitigetonavir + (0,94-1,57) (1,18-1,61) Anwendung von Viekirax600 mg Dasabuvir ↑ Dasabuvir 2,01 11,25 n. z. mit Dasabuvir ist2 x/Tag (1,71-2,38) (9,05-13,99) kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Mechanismus:

Die Erhöhungder Dasabuvir- Viekirax ohne Nicht untersucht. Für Gemfibrozil ist keine

Exposition ist Dasabuvir Keine Wechselwirkung erwartet, wenn Gemfibrozil in Dosisanpassung erforderlich.möglicherweis Kombination mit Viekirax ohne Dasabuvir angewendete auf die wird. Für Viekirax ist keine

CYP2C8- Dosisanpassung erforderlich.

Hemmung unddie Erhöhungvon

Paritaprevir istmöglicherweise auf die

OATP1B1-

Hemmungdurch

Gemfibrozilzurückzuführen.

Lomitapid Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Lomitapid kontraindiziert (siehe

CYP3A4- Abschnitt 4.3).

Inhibitiondurch

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifampicin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↓ Ombitasvir kontraindiziert (siehe

CYP3A4- ↓ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

Induktion ↓ Dasabuvirdurch

ANTIPSYCHOTIKA

Arzneimittel ni ht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Lurasidon Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Pimozid oder ohne Anwendung ist

Quetiapin Dasabuvir ↑ Pimozid kontraindiziert (siehe↑ Quetiapin Abschnitt 4.3).

Mechanismus: ↑ Lurasidon

CYP3A4-

Hemmungdurch

THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Ticagrelor Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Ticagrelor kontraindiziert (siehe

CYP3A4- Abschnitt 4.3).

Hemmungdurch

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

ANTIHYPERGLYKÄMISCHE WIRKSTOFFE (ORAL VERABREICHTE BIGUANIDE)

Metformin Viekirax + ↓ Metformin 0,77 0,90 Für Metformin inn. z.

Einzeldosis Dasabuvir (0,71-0,83) (0,84-0,97) Kombination mit Viekirax500 mg ↔ Ombitasvir 0,92 1,01 1,01 mit oder ohne Dasabuvir ist(0,87-0,98) (0,97-1,05) (0,98-1,04) keine Dosisanpassung↓ Paritaprevir 0,63 0,80 1,22 erforderlich.

(0,44-0,91) (0,61-1,03) (1,13-1,31)↔ Dasabuvir 0,83 0,86 0,95(0,74-0,93) (0,78-0,94) (0,84-1,07)

Viekirax ohne Nicht untersucht.

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

CALCIUMANTAGONISTEN

Amlodipin Viekirax + ↑ Amlodipin 1,26 2,57 Senkung der Amlodipin-n. z.

Dasabuvir (1,11-1,44) (2,31-2,86) Dosis um 50 % und

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 1,00 1,00 1,00 Überwachung der Patienten5 mg (0,95-1,06) (0,97-1,04) (0,97-1,04) auf klinische Effekte.

↓ Paritaprevir 0,77 0,78 0,88

Mechanismus: (0,64-0,94) (0,68-0,88) (0,80-0,95)

CYP3A4- ↔ Dasabuvir 1,05 1,01 0,95

Hemmung (0,97-1,14) (0,96-1,06) (0,89-1,01)durch Viekirax ohne Nicht untersucht.

Ritonavir. Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

Diltiazem Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Aufgrund des erwarteten

Verapamil oder ohne Anstiegs der Paritaprevir-

Dasabuvir ↑ Diltiazem, Verapamil Expositionen wird zur

Mechanismus: ↑ Paritaprevir Vorsicht geraten.

CYP3A4-/P- ↑/↔ Dasabuvirgp-Hemmung. Bei gleichzeitiger

Anwendung zusammen mit

Viekirax mit oder ohne

Dasabuvir werden für

Calciumantagonisten eine

Dosisreduktion sowie eineklinische Überwachungempfohlen.

Nifedipin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Bei gleichzeitigeroder ohne Anwendung zusammen mit

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Nifedipin Viekirax mit oder ohne

CYP3A4- Dasabuvir werden für

Hemmung. Calciumantagonisten eine

Dosisreduktion sowie eineklinische Überwachungempfohlen.

KONTRAZEPTIVA

Arzneimittel nicht länger zuglassn

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Ethinyl- Viekirax mit ↔ Ethinyl- 1,16 1,06 1,12 Orale Kontrazeptiva, dieestradiol/ oder ohne estradiol (0,90-1,50) (0,96-1,17) (0,94-1,33) Ethinylestradiol enthalten,

Norgestimat Dasabuvir Norgestimatmetaboliten: sind kontraindiziert (siehe↑ Norgestrel 2,26 2,54 2,93 Abschnitt 4.3).

0,035/0,25 mg (1,91-2,67) (2,09-3,09) (2,39-3,57)1 x/Tag ↑ Norel- 2,01 2,60 3,11gestromin (1,77-2,29) (2,30-2,95) (2,51-3,85)

Mechanismus: ↔ Ombitasvir 1,05 0,97 1,00

Möglicherweis (0,81-1,35) (0,81-1,15) (0,88-1,12)e aufgrund ↓ Paritaprevir 0,70 0,66 0,87einer UGT- (0,40-1,21) (0,42-1,04) (0,67-1,14)

Hemmung ↓ Dasabuvir 0,51 0,48 0,53durch (0,22-1,18) (0,23-1,02) (0,30-0,95)

Paritaprevir,

Ombitasvirund

Dasabuvir.

Norethisteron Viekirax + ↔ Nor- 0,83 0,91 0,85 Für Norethisteron oder(Pille nur mit Dasabuvir ethisteron (0,69-1,01) (0,76-1,09) (0,64-1,13) Viekirax mit oder ohne

Progestin) ↔ Ombitasvir 1,00 0,99 0,97 Dasabuvir ist keine(0,93-1,08) (0,94-1,04) (0,90-1,03) Dosisanpassung erforderlich.

0,35 mg ↑ Paritaprevir 1,24 1,23 1,431 x/Tag (0,95-1,62) (0,96-1,57) (1,13-1,80)↔ Dasabuvir 1,01 0,96 0,95(0,90-1,14) (0,85-1,09) (0,80-1,13)

Viekirax ohne Nicht untersucht.

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

DIURETIKA

Furosemid Viekirax + ↑ Furosemid 1,42 1,08 n. z. Patienten sollten auf

Dasabuvir (1,17-1,72) (1,00-1,17) klinische Effekte überwacht

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 1,14 1,07 1,12 werden; eine Reduktion der20 mg (1,03-1,26) (1,01-1,12) (1,08-1,16) Furosemid-Dosis um bis zu↔ Paritaprevir 0,93 0,92 1,26 50 % kann erforderlich sein.

Mechanismus: (0,63-1,36) (0,70-1,21) (1,16-1,38)

Möglicherweis ↔ Dasabuvir 1,12 1,09 1,06 Für Viekirax mit oder ohnee aufgrund (0,96-1,31) (0,96-1,23) (0,98-1,14) Dasabuvir ist keineeiner Viekirax ohne Nicht untersucht. Dosisanpassung erforderlich.

UGT1A1- Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax

Hemmung + Dasabuvir beobachtet wurden.durch

Paritaprevir,

Ombitasvirund

Dasabuvir.

MUTTERKORNALKALOIDE

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Ergotamin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Dihydroergota oder ohne Anwendung istmin Dasabuvir ↑ Mutterkornalkaloide kontraindiziert (siehe

Ergometrin Abschnitt 4.3).

Methylergometrin

Mechanismus:

CYP3A4-

Hemmungdurch

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

GLUKOKORTIKOIDE (INHALATIV)

Fluticason Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung von Fluticason

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Fluticason kann die systemische

CYP3A4- Exposition von Fluticason

Hemmung erhöhen.

durch

Ritonavir. Eine gleichzeitige

Anwendung von Viekiraxund Fluticason, insbesondereeine Langzeitanwendung,sollte nur begonnen werden,wenn der potentielle Nutzender Behandlung das Risikosystemischer

Kortikosteroidwirkungenübersteigt (siehe Abschnitt4.4).

MAGEN-DARM-MITTEL (PROKINETIKA)

Cisaprid Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Cisaprid kontraindiziert (siehe

CYP3A4- Abschnitt 4.3).

Hemmungdurch

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HCV

Sofosbuvir Viekirax + ↑ Sofosbuvir 1,61 2,12 n. z. Für Sofosbuvir in

Dasabuvir (1,38-1,88) (1,91-2,37) Kombination mit Viekirax400 mg ↑ GS-331007 1,02 1,27 n. z. mit oder ohne Dasabuvir ist1 x/Tag (0,90-1,16) (1,14-1,42) keine Dosisanpassung↔ Ombitasvir 0,93 0,93 0,92 erforderlich.

Mechanismus: (0,84-1,03) (0,87-0,99) (0,88-0,96)

BCRP und P- ↔ Paritaprevir 0,81 0,85 0,82gp Inhibition (0,65-1,01) (0,71-1,01) (0,67-1,01)durch ↔ Dasabuvir 1,09 1,02 0,85

Paritaprevir, (0,98-1,22) (0,95-1,10) (0,76-0,95)

Ritonavir und Viekirax ohne Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem bei Viekirax +

Dasabuvir. Dasabuvir Dasabuvir beobachteten ähnlich.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Arzneimittel nicht länger zugelassn

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Johanniskraut Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige(Hypericum oder ohne Anwendung istperforatum) Dasabuvir ↓ Dasabuvir kontraindiziert (siehe↓ Ombitasvir Abschnitt 4.3).

Mechanismus: ↓ Paritaprevir

CYP3A4-

Induktiondurch

Johanniskraut.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: PROTEASEINHIBITOREN

Für allgemeine Erläuterungen zur Behandlung HIV-koinfizierter Patienten, einschließlich einer Erörterung derunterschiedlichen antiretroviralen Behandlungsschemata, die angewendet werden können, siehe Abschnitt 4.4(Behandlung von Patienten mit einer HIV-Koinfektion).

Atazanavir Viekirax + ↔ Atazanavir 0,91 1,01 0,90 In Kombination zusammen

Dasabuvir (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81-1,01) mit Viekirax mit Dasabuvir300 mg ↓ Ombitasvir 0,77 0,83 0,89 beträgt die empfohlene1 x/Tag (zur (0,70-0,85) (0,74-0,94) (0,78-1,02) Atazanavir-Dosis 300 mggleichen Zeit ↑ Paritaprevir 1,46 1,94 3,26 ohne Ritonavir. Atazanavireingenommen) (1,06-1,99) (1,34-2,81) (2,06-5,16) muss zur gleichen Zeit↔ Dasabuvir 0,83 0,82 0,79 eingenommen werden wie

Mechanismus: (0,71-0,96) (0,71-0,94) (0,66-0,94) Viekirax mit Dasabuvir. Die

Eine Erhöhung Viekirax ohne ↔ Atazanavir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem Ritonavir-Dosis in Viekiraxder Dasabuvir bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten sorgt für die Verbesserung

Paritaprevir - ähnlich. der Pharmakokinetik von

Exposition ist ↑ Paritaprevir 2,74 2,87 3,71 Atazanavir.

möglicherweis (1,76-4,27) (2,08-3,97) (2,87-4,79)e auf die ↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem Für Viekirax mit Dasabuvir

OATPB1-/B3- bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten ist keine Dosisanpassungund CYP3A- ähnlich. erforderlich.

Hemmungdurch Atazanavir wird nicht

Atazanavir zusammen mit Viekiraxzurückzuführe ohne Dasabuvir empfohlenn. (↑ Paritaprevir).

Atazanavir/Rit Viekirax + ↔ Atazanavir 1,02 1,19 1,68onavir Dasabuvir (0,92-1,13) (1,11-1,28) (1,44-1,95) Die Kombination von↔ Ombitasvir 0,83 0,90 1,00 Atazanavir und Viekirax +300/100 mg (0,72-0,96) (0,78-1,02) (0,89-1,13) Dasabuvir lässt die1 x/Tag ↑ Paritaprevir 2,19 3,16 11,95 Bilirubinspiegel ansteigen,(Einnahme im (1,61-2,98) (2,40-4,17) (8,94-15,98) insbesondere wenn Ribavirin

Abstand von ↔ Dasabuvir 0,81 0,81 0,80 Teil des12 Stunden) (0,73-0,91) (0,71-0,92) (0,65-0,98) Behandlungsschemas gegen

Arzneimittel nicht länger zgelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Viekirax ohne Nicht untersucht. Hepatitis C ist (siehe

Mechanismus: Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eine + Dasabuvir beobachtet wurden.

Erhöhung der

Paritaprevir -

Exposition istmöglicherweise auf die

OATPB1/B3-und CYP3A-

Hemmungdurch

Atazanavirund CYP3A-

Hemmungdurch diezusätzliche

Ritonavir-

Dosiszurückzuführen.

Darunavir Viekirax + ↓ Darunavir 0,92 0,76 0,52 Die empfohlene Darunavir-

Dasabuvir (0,87-0,98) (0,71-0,82) (0,47-0,58) Dosis beträgt 800 mg800 mg ↔ Ombitasvir 0,86 0,86 0,87 1 x/Tag ohne Ritonavir,1 x/Tag (zur (0,77-0,95) (0,79-0,94) (0,82-0,92) wenn sie zur gleichen Zeitgleichen Zeit ↑ Paritaprevir 1,54 1,29 1,30 wie Viekirax + Dasabuvireingenommen) (1,14-2,09) (1,04-1,61) (1,09-1,54) eingenommen wird (die↔ Dasabuvir 1,10 0,94 0,90 Ritonavir-Dosis in Viekirax

Mechanismus: (0,88-1,37) (0,78-1,14) (0,76-1,06) sorgt für die Verbesserung

Nicht bekannt. Viekirax ohne ↔ Darunavir 0,99 0, 92 0,74 der Pharmakokinetik von

Dasabuvir (0,92-1,08) (0,84-1,00) (0,63-0,88) Darunavir).

↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dembei Viekirax + Dasabuvir beobachteten Dieses Schema kannähnlich. angewandt werden, sofern↑ Paritaprevir 2,09 1,94 1,85 keine ausgeprägte PI-(1,35-3,24) (1,36-2,75) (1,41-2,42) Resistenz vorliegt (d. h.

Darunavir/ Viekirax + ↔ Darunavir 0,87 0,80 0,57 keine mit Darunavir

Ritonavir Dasabuvir (0,79-0,96) (0,74-0,86) (0,48-0,67) assoziierten Resistenzen),↓ Ombitasvir 0,76 0,73 0,73 siehe auch Abschnitt 4.4.

600/100 mg (0,65-0,88) (0,66-0,80) (0,64-0,83)2 x/Tag ↓ Paritaprevir 0,70 0,59 0,83 Für Viekirax mit Dasabuvir(0,43-1,12) (0,44-0,79) (0,69-1,01) ist keine Dosisanpassung

Mechanismus: erforderlich.↓ Dasabuvir 0,84 0,73 0,54

Nicht bekannt. (0,67-1,05) (0,62-0,86) (0,49-0,61)

Für Patienten mit

Viekirax ohne Nicht untersucht.ausgeprägter PI-Resistenz

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekiraxwird die Kombination von+ Dasabuvir beobachtet wurden.

Arznimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Darunavir/ Viekirax + ↑ Darunavir 0,79 1,34 0,54 Darunavir mit Viekirax +

Ritonavir Dasabuvir (0,70-0,90) (1,25-1,43) (0,48-0,62) Dasabuvir nicht empfohlen.

↔ Ombitasvir 0,87 0,87 0,87800/100 mg (0,82-0,93) (0,81-0,93) (0,80-0,95) Die Behandlung mit1 x/Tag ↓ Paritaprevir 0,70 0,81 1,59 Darunavir + Viekirax ohne(0,50-0,99) (0,60-1,09) (1,23-2,05) Dasabuvir wird nicht(Einnahme im ↓ Dasabuvir 0,75 0,72 0,65 empfohlen (↑ Paritaprevir).

Abstand von (0,64-0,88) (0,64-0,82) (0,58-0,72)12 Stunden) Viekirax ohne Nicht untersucht.

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax

Mechanismus: + Dasabuvir beobachtet wurden.

Nicht bekannt.

Lopinavir/ Viekirax + ↔ Lopinavir 0,87 0,94 1,15 Die gleichzeitige

Ritonavir Dasabuvir (0,76-0,99) (0,81-1,10) (0,93-1,42) Anwendung ist↔ Ombitasvir 1,14 1,17 1,24 kontraindiziert (siehe400/100 mg (1,01-1,28) (1,07-1,28) (1,14-1,34) Abschnitt 4.3).

2 x/Tag1 ↑ Paritaprevir 2,04 2,17 2,36(1,30-3,20) (1,63-2,89) (1,00-5,55)

Mechanismus: ↔ Dasabuvir 0,99 0,93 0,68

Eine Erhöhung (0,75-1,31) (0,75-1,15) (0,57-0,80)der Viekirax ohne ↔ Lopinavir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem

Paritaprevir - Dasabuvir bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten

Exposition ist ähnlich.möglicherweise auf die ↑ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem

Hemmung von bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten

CYP3A/Efflux ähnlich.transportern ↑ Paritaprevir 4,76 6,10 12,33durch (3,54-6,39) (4,30-8,67) (7,30-20,84)

Lopinavir undzusätzliche

Ritonavir-

Gabenzurückzuführen.

Indinavir Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Saquinavir oder ohne Anwendung ist

Tipranavir Dasabuvir ↑ Paritaprevir kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Mechanismus:

CYP3A4-

Hemmungdurch

Proteaseinhibitoren.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: NICHT NUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-

INHIBITOREN

Rilpivirin2 Viekirax + ↑ Rilpivirin 2,55 3,25 3,62 Die gleichzeitige Gabe von

Dasabuvir (2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,21) Viekirax mit Rilpivirin25 mg 1 x/Tag ↔ Ombitasvir 1,11 1,09 1,05 1 x/Tag sollte nur für(1,02-1,20) (1,04-1,14) (1,01-1,08) Patienten in Betrachtmorgens ↑ Paritaprevir 1,30 1,23 0,95 gezogen werden, bei denenzusammen mit (0,94-1,81) (0,93-1,64) (0,84-1,07) keine QT-Intervall-einer Mahlzeit ↔ Dasabuvir 1,18 1,17 1,10 Verlängerung bekannt ist(1,02-1,37) (0,99-1,38) (0,89-1,37) und die keine anderen QT-

Mechanismus: Viekirax ohne Nicht untersucht. verlängernden Arzneimittel

CYP3A4- Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax anwenden.

Hemmung + Dasabuvir beobachtet wurden. Bei Anwendung derdurch Kombination sollte

Ritonavir. wiederholt eine EKG-

Überwachung durchgeführtwerden, siehe Abschnitt 4.4.

Für Viekirax mit oder ohne

Dasabuvir ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Efavirenz/Emt Viekirax mit Die gleichzeitige Anwendung von Behandlungsschemata, Die gleichzeitigericitabin/Tenof oder ohne die Efavirenz (ein Enzyminduktor) und Paritaprevir Anwendung mit Efavirenzovirdisoproxilf Dasabuvir /Ritonavir + Dasabuvir beinhalten, führte zu einem Anstieg ist kontraindiziert (sieheumarat der ALT-Werte und in der Folge zu einem vorzeitigen Abschnitt 4.3).

Abbruch der Studie.

600/300/200mg 1 x/Tag

Mechanismus:

Möglicherweise CYP3A4-

Induktiondurch

Nevirapin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Etravirin oder ohne Anwendung ist

Dasabuvir ↓ Ombitasvir kontraindiziert (siehe↓ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

↓ Dasabuvir

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: INTEGRASE-STRANGTRANSFER-INHIBITOR

Dolutegravir Viekirax + ↑ Dolutegravir 1,22 1,38 1,36 Für Dolutegravir in

Dasabuvir (1,15-1,29) (1,30-1,47) (1,19-1,55) Kombination mit Viekiraxmit oder ohne Dasabuvir ist

Arznimittel nicht länger zugelassn

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen50 mg ↔ Ombitasvir 0,96 0,95 0,92 keine Dosisanpassung1 x/Tag (0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98) erforderlich.

↔ Paritaprevir 0,89 0,84 0,66

Mechanismus: (0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75)

Möglicherweise auf die

Hemmung von ↔ Dasabuvir 1,01 0,98 0,92

UGT1A1 (0,92-1,11) (0,92-1,05) (0,85-0,99)durch

Paritaprevir,

Dasabuvir und Viekirax ohne Nicht untersucht.

Ombitasvir Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekiraxund die + Dasabuvir beobachtet wurden.

Hemmung von

CYP3A4durch

Ritonavirzurückzuführen.

Raltegravir Viekirax + ↑ Raltegravir 2,33 2,34 2,00 Für Raltegravir oder

Dasabuvir (1,66-3,27) (1,70-3,24) (1,17-3,42) Viekirax mit oder ohne400 mg Bei der gleichzeitigen Anwendung wurden keine klinisch Dasabuvir ist keine2 x/Tag relevanten Veränderungen bei der Exposition gegenüber Dosisanpassung erforderlich.

Dasabuvir, Paritaprevir und Ombitasvir (auf Basis eines

Mechanismus: Vergleichs mit historischen Daten) beobachtet.

Eine Erhöhung Viekirax ohne ↑ Raltegravir 1,22 1,20 1,13der Dasabuvir (0,78-1,89) (0,74-1,95) (0,51-2,51)

Raltegravir-

Exposition ist Bei der gleichzeitigen Anwendung wurden keine klinischmöglicherweis relevanten Veränderungen bei der Exposition gegenübere auf die Dasabuvir, Paritaprevir und Ombitasvir (auf Basis eines

UGT1A1- Vergleichs mit historischen Daten) beobachtet.

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ombitasvirund Dasabuvirzurückzuführen.

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: NUKLEOSIDINHIBITOREN

Abacavir/Lami Viekirax + ↔ Abacavir 0,87 0,94 n. z. Für Abacavir odervudin Dasabuvir (0,78-0,98) (0,90-0,99) Lamivudin in Kombination↓ Lamivudin 0,78 0,88 1,29 mit Viekirax mit oder ohne600/300 mg (0,72-0,84) (0,82-0,93) (1,05-1,58) Dasabuvir ist keine1 x/Tag ↔Ombitasvir 0,82 0,91 0,92 Dosisanpassung(0,76-0,89) (0,87-0,95) (0,88-0,96) erforderlich.

↔ Paritaprevir 0,84 0,82 0,73(0,69-1,02) (0,70-0,97) (0,63-0,85)

Arzneimittel ni ht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen↔ Dasabuvir 0,94 0,91 0,95(0,86-1,03) (0,86-0,96) (0,88-1,02)

Viekirax ohne Nicht untersucht.

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

Emtricitabin/T Viekirax + ↔ 1,05 1,07 1,09 Für Emtricitabin/Tenofovirenofovir Dasabuvir Emtricitabin (1,00-1,12) (1,00-1,14) (1,01-1,17) und Viekirax mit oder ohne

Dasabuvir ist keine200 mg Dosisanpassung1 x/Tag/ erforderlich.

300 mg1 x/Tag↔ Tenofovir 1,07 1,13 1,24(0,93-1,24) (1,07-1,20) (1,13-1,36)↔ Ombitasvir 0,89 0,99 0,97(0,81-0,97) (0,93-1,05) (0,90-1,04)↓ Paritaprevir 0,68 0,84 1,06(0,42-1,11) (0,59-1,17) (0,83-1,35)↔ Dasabuvir 0,85 0,85 0,85(0,74-0,98) (0,75-0,96) (0,73-0,98)

Viekirax ohne ↔ Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem

Dasabuvir Emtricitabin bei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

↔ Tenofovir 0,80 1,01 1,13(0,71-0,90) (0,96-1,07) (1,06-1,21)↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dembei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

↔ Paritaprevir 1,02 1,04 1,09(0,63-1,64) (0,74-1,47) (0,88-1,35)

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE GEGEN HIV: WIRKSTOFFE ZUR VERBESSERUNG DER

PHARMAKOKINETIK

Cobicistat Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeenthaltende oder ohne Anwendung ist

Behandlungssc Dasabuvir ↑ Ombitasvir kontraindiziert (siehehemata ↑ Paritaprevir Abschnitt 4.3).

↑ Dasabuvir

Mechanismus:

CYP3A4-

Hemmungdurch

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Rosuvastatin Viekirax + ↑ Rosuvastatin 7,13 2,59 0,59 Die maximale Tagesdosis

Dasabuvir (5,11-9,96) (2,09-3,21) (0,51-0,69) von Rosuvastatin beträgt5 mg 1 x/Tag ↔ Ombitasvir 0,92 0,89 0,88 5 mg (siehe Abschnitt 4.4).

(0,82-1,04) (0,83-0,95) (0,83-0,94)

Mechanismus: ↑ Paritaprevir 1,59 1,52 1,43 Für Viekirax mit Dasabuvir

OATP1B- (1,13-2,23) (1,23-1,90) (1,22-1,68) ist keine Dosisanpassung

Hemmung ↔ Dasabuvir 1,07 1,08 1,15 erforderlich.

durch (0,92-1,24) (0,92-1,26) (1,05-1,25)

Paritaprevir Viekirax ohne ↑ Rosuvastatin 2,61 1,33 0,65 Die maximale Tagesdosisund BCRP- Dasabuvir (2,01-3,39) (1,14-1,56) (0,57-0,74) von Rosuvastatin sollte

Hemmung ↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem 10 mg betragen (siehedurch bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten Abschnitt 4.4).

Paritaprevir, ähnlich.

Ritonavir oder Für Viekirax ist keine

Dasabuvir. ↑ Paritaprevir 1,40 1,22 1,06 Dosisanpassung erforderlich.

(1,12-1,74) (1,05-1,41) (0,85-1,32)

Pravastatin Viekirax + ↑ Pravastatin 1,37 1,82 n. z. Die Pravastatin-Dosis ist um

Dasabuvir (1,11-1,69) (1,60-2,08) 50 % zu reduzieren.

10 mg 1 x/Tag ↔ Ombitasvir 0,95 0,89 0,94(0,89-1,02) (0,83-0,95) (0,89-0,99) Für Viekirax mit oder ohne

Mechanismus: ↔ Dasabuvir 1,00 0,96 1,03 Dasabuvir ist keine

OATP1B1- (0,87-1,14) (0,85-1,09) (0,91-1,15) Dosisanpassung erforderlich.

Hemmung ↔ Paritaprevir 0,96 1,13 1,39durch (0,69-1,32) (0,92-1,38) (1,21-1,59)

Paritaprevir. Viekirax ohne ↑ Pravastatin Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem

Dasabuvir bei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dembei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

↑ Paritaprevir 1,44 1,33 1,28(1,15-1,81) (1,09-1,62) (0,83-1,96)

Arzneimittel nicht länger zugelassn

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Fluvastatin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung mit Fluvastatin

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Fluvastatin und Pitavastatin wird nicht

OATP1B/BCR empfohlen (siehe Abschnitt

P-Hemmung ↑ Pitavastatin 4.4).

durch

Paritaprevir. Es wird empfohlen,

Fluvastatin und Pitavastatin

Pitavastatin für die Dauer der Therapie

Mechanismus: mit Viekirax vorübergehend

OATP1B- abzusetzen. Sollte während

Hemmung der Therapie einedurch Behandlung mit einem Statin

Paritaprevir. notwendig sein, so ist eine

Umstellung auf Pravastatinoder Rosuvastatin in einerreduzierten Dosierungmöglich.

Lovastatin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Simvastatin oder ohne Anwendung ist

Atorvastatin Dasabuvir ↑ Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Mechanismus:

CYP3A4-/OATP1B-

Hemmung.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Viekirax + ↑ Ciclosporin 1,01 5,82 15,8 Wird mit der gleichzeitigen

Dasabuvir (0,85-1,20) (4,73-7,14) (13,8-18,09) Anwendung von Viekirax30 mg 1 x/Tag ↔ Ombitasvir 0,99 1,08 1,15 begonnen, ist ein Fünftel der

Einzeldosis3 (0,92-1,07) (1,05-1,11) (1,08-1,23) täglichen Ciclosporin-Dosis↑ Paritaprevir 1,44 1,72 1,85 einmal täglich zusammen

Mechanismus: (1,16-1,78) (1,49-1,99) (1,58-2,18) mit Viekirax zu

Die Wirkung ↓ Dasabuvir 0,66 0,70 0,76 verabreichen. Derauf (0,58-0,75) (0,65-0,76) (0,71-0,82) Ciclosporin-Spiegel ist zu

Ciclosporin ist Viekirax ohne ↑ Ciclosporin 0,83 4,28 12,8 überwachen und dieauf die Dasabuvir (0,72-0,94) (3,66-5,01) (10,6-15,6) Dosierung bzw. das

CYP3A4- ↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem Dosisintervall ist bei Bedarf

Hemmung bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten anzupassen.

durch ähnlich.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Ritonavir und ↑ Paritaprevir 1,39 1,46 1,18 Für Viekirax mit oder ohnedie Erhöhung (1,10-1,75) (1,29-1,64) (1,08-1,30) Dasabuvir ist keineder Dosisanpassung erforderlich.

Paritaprevir-

Exposition istmöglicherweise auf die

OATP-/BCRP-/P-gp-

Hemmungdurch

Ciclosporinzurückzuführen.

Everolimus Viekirax + ↑ 4,74 27,1 16,1 Die gleichzeitige

Dasabuvir Everolimus (4,29-5,25) (24,5-30,1) (14,5-17,9)4 Anwendung von Everolimus

Einzeldosis ↔ 0,99 1,02 1,02 mit Viekirax wird nicht0,75 mg Ombitasvir (0,95-1,03) (0,99-1,05) (0,99-1,06) empfohlen, da eine↔ 1,22 1,26 1,06 signifikante Erhöhung der

Mechanismus: Paritaprevir (1,03-1,43) (1,07-1,49) (0,97-1,16) Everolimus- Exposition nicht

Die Wirkung ↔ 1,03 1,08 1,14 durch verfügbareauf Dasabuvir (0,90-1,18) (0,98-1,20) (1,05-1,23) Dosisstärken angepasst

Everolimus ist Viekirax ohne Nicht untersucht. werden kann (sieheauf die Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax Abschnitt 4.4).

CYP3A4- + Dasabuvir beobachtet wurden.

Hemmungdurch

Ritonavirzurückzuführen.

Sirolimus Viekirax + ↑ 6,40 38,0 19,6 Die gleichzeitige

Dasabuvir Sirolimus (5,34-7,68) (31,5-45,8) (16,7-22,9)6 Anwendung von Sirolimus

Einzeldosis ↔ 1,03 1,02 1,05 mit Viekirax und Dasabuvir0,5 mg5 Ombitasvir (0,93-1,15) (0,96-1,09) (0,98-1,12) ist nicht empfohlen, außer↔ 1,18 1,19 1,16 wenn der Nutzen die Risiken

Mechanismus: Paritaprevir (0,91-1,54) (0,97-1,46) (1,00-1,34) überwiegt (siehe Abschnitt

Die Wirkung ↔ 1,04 1,07 1,13 4.4). Wenn Sirolimus mitauf Sirolimus Dasabuvir (0,89-1,22) (0,95-1,22) (1,01-1,25) Viekirax + Dasabuvir

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismenist auf die Viekirax ohne Nicht untersucht. angewendet wird, sollten

CYP3A4- Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax 0,2 mg Sirolimus zweimal

Hemmung + Dasabuvir beobachtet wurden. pro Woche (alle 3 oder 4durch Tage, an denselben zwei

Ritonavir Tagen in jeder Woche)zurückzuführe verabreicht werden. Dien. Blutkonzentrationen von

Sirolimus sollten alle 4 bis 7

Tage überwacht werden solange bis 3aufeinanderfolgende

Talspiegel eine stabile

Sirolimuskonzentrationzeigen. Die Dosierungund/oder

Dosierungsfrequenz von

Sirolimus sollte nach Bedarfangepasst werden.

5 Tage nach Ende der

Behandlung mit Viekirax +

Dasabuvir sollten die

Dosierung und

Dosierungsfrequenz von

Sirolimus fortgesetztwerden, die vor der

Behandlung mit Viekiraxangewendet wurden.

Gleichzeitig sollten

Routinekontrollen der

Blutkonzentrationen von

Sirolimus durchgeführtwerden.

Tacrolimus Viekirax + ↑ Tacrolimus 3,99 57,1 16,6 Die gleichzeitige

Dasabuvir (3,21-4,97) (45,5-71,7) (13,0-21,2) Anwendung von Tacrolimus

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 0,93 0,94 0,94 mit Viekirax und Dasabuvir2 mg7 (0,88-0,99) (0,89-0,98) (0,91-0,96) ist nicht empfohlen, außer↓ Paritaprevir 0,57 0,66 0,73 wenn der Nutzen die Risiken

Mechanismus: (0,42-0,78) (0,54-0,81) (0,66-0,80) überwiegt (siehe Abschnitt

Die Wirkung ↔ Dasabuvir 0,85 0,90 1,01 4.4).

auf (0,73-0,98) (0,80-1,02) (0,91-1,11) Wenn Tacrolimus mit

Tacrolimus ist Viekirax und Dasabuvirauf die angewendet wird, sollte

CYP3A4- Tacrolimus nicht am Tag des

Hemmung Behandlungsbeginns mitdurch Viekirax und Dasabuvir

Viekirax ohne ↑ Tacrolimus 4,27 85,8 24,6

Ritonavir verabreicht werden. Am Tag

Dasabuvir (3,49-5,22) (67,9-108) (19,7-30,8)nach Behandlungsbeginn mit↔ Ombitasvir

Arzneimittel nicht länger zugelassn

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismenzurückzuführe ↓ Paritaprevir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem Viekirax und Dasabuvirn. bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten kann die Behandlung mitähnlich. Tacrolimus mit einerverringerten Dosierung,basierend auf der

Vollblutkonzentration von

Tacrolimus, wiederaufgenommen werden. Dieempfohlene Tacrolimus-

Dosis beträgt 0,5 mg alle 7

Tage.

Die Vollblutkonzentrationvon Tacrolimus sollte bei

Behandlungsbeginn undwährend der gesamten

Anwendung mit Viekiraxund Dasabuvir überwachtwerden. Bei Bedarf sollte die

Dosierung und/oder die

Dosierungsfrequenzangepasst werden.

Nach Ende der Behandlungmit Viekirax und Dasabuvirsollten die geeignete

Dosierung und

Dosierungsfrequenz von

Tacrolimus auf Grundlageder gemessenen Tacrolimus-

Vollblutkonzentrationentsprechend angepasstwerden.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

INHALATIVE BETA-ADRENOZEPTOR-AGONISTEN

Salmeterol Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeoder ohne Anwendung ist

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Salmeterol kontraindiziert (siehe

CYP3A4- Abschnitt 4.3).

Hemmungdurch

INSULINOTROPE WIRKSTOFFE

Repaglinid Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Bei Anwendung zusammenoder ohne mit Viekirax mit oder ohne

Mechanismus: Dasabuvir ↑ Repaglinid Dasabuvir ist Vorsicht

OATP1B1- geboten und eine Reduktion

Hemmung der Repaglinid-Dosis kanndurch erforderlich sein.

Paritaprevir.

MUSKELRELAXANZIEN

Carisoprodol Viekirax + ↓ Carisoprodol 0,54 0,62 n. z. Für Carisoprodol ist keine

Dasabuvir (0,47-0,63) (0,55-0,70) Dosisanpassung

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 0,98 0,95 0,96 erforderlich.

250 mg (0,92-1,04) (0,92-0,97) (0,92-0,99)↔ Paritaprevir 0,88 0,96 1,14 Bei klinischer Indikation

Mechanismus: (0,75-1,03) (0,85-1,08) (1,02-1,27) sollten höhere Carisoprodol-

CYP2C19- ↔ Dasabuvir 0,96 1,02 1,00 Dosen angewendet werden.

Induktion (0,91-1,01) (0,97-1,07) (0,92-1,10)durch Viekirax ohne Nicht untersucht.

Ritonavir. Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

Cyclobenzapri Viekirax + ↓ 0,68 0,60 n. z. Für Cyclobenzaprin istn Dasabuvir Cyclobenzapri (0,61-0,75) (0,53-0,68) keine Dosisanpassungn erforderlich.

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 0,98 1,00 1,015 mg (0,92-1,04) (0,97-1,03) (0,98-1,04) Bei klinischer Indikation↔Paritaprevir 1,14 1,13 1,13 sollten höhere

Mechanismus: (0,99-1,32) (1,00-1,28) (1,01-1,25) Cyclobenzaprin-Dosen

Eine Senkung ↔ Dasabuvir 0,98 1,01 1,13 angewendet werden.

ist (0,90-1,07) (0,96-1,06) (1,07-1,18)möglicherweis Viekirax ohne Nicht untersucht.e auf die Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax

CYP1A2- + Dasabuvir beobachtet wurden.

Induktiondurch

Ritonavirzurückzuführen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Paracetamol Viekirax + ↔ 1,02 1,17 n. z. Für Paracetamol in(verabreicht als Dasabuvir Paracetamol (0,89-1,18) (1,09-1,26) Kombination mit Viekirax

Fixdosiskombi ↔ Ombitasvir 1,01 0,97 0,93 mit oder ohne Dasabuvir istnation (0,93-1,10) (0,93-1,02) (0,90-0,97) keine Dosisanpassung

Hydrocodon/P ↔ Paritaprevir 1,01 1,03 1,10 erforderlich.

aracetamol) (0,80-1,27) (0,89-1,18) (0,97-1,26)↔ Dasabuvir 1,13 1,12 1,16

Einzeldosis (1,01-1,26) (1,05-1,19) (1,08-1,25)300 mg Viekirax ohne Nicht untersucht.

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

Hydrocodon Viekirax + ↑ Hydrocodon 1,27 1,90 n. z. Eine Verringerung der(verabreicht als Dasabuvir (1,14-1,40) (1,72-2,10) Hydrocodon-Dosis um 50 %

Fixdosiskombi Veränderungen für Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvir und/oder eine klinischenation sind dieselben, wie für Paracetamol gezeigt. Überwachung ist in

Hydrocodon/P Viekirax ohne Nicht untersucht. Kombination mit Viekiraxaracetamol) Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax mit oder ohne Dasabuvir zu+ Dasabuvir beobachtet wurden. berücksichtigen.

Einzeldosis5 mg

Mechanismus:

CYP3A4-

Inhibitiondurch

OPIOIDE

Methadon Viekirax + ↔ 1,04 1,05 0,94 Für Methadon und Viekirax

Dasabuvir R-Methadon (0,98-1,11) (0,98-1,11) (0,87-1,01) mit oder ohne Dasabuvir ist20-120 mg ↔ 0,99 0,99 0,86 keine Dosisanpassung1 x/Tag8 S-Methadon (0,91-1,08) (0,89-1,09) (0,76-0,96) erforderlich.

↔ Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir (auf Basis einesstudienübergreifenden Vergleichs)

Viekirax ohne Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem bei Viekirax +

Dasabuvir Dasabuvir beobachteten ähnlich.

Buprenorphin/ Viekirax + ↑ Bupre- 2,18 2,07 3,12 Für Buprenorphin/Naloxon

Naloxon Dasabuvir norphin (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27) und Viekirax mit oder ohne↑ Norbupre- 2,07 1,84 2,10 Dasabuvir ist keine4-24 mg/1- norphin (1,42-3,01) (1,30-2,60) (1,49-2,97) Dosisanpassung erforderlich.

6 mg 1 x/Tag8 ↑ Naloxon 1,18 1,28 n. z.

(0,81-1,73) (0,92-1,79)

Mechanismus: ↔ Ombitasvir/Paritaprevir/Dasabuvir (auf Basis eines

CYP3A4- studienübergreifenden Vergleichs)

Hemmung Viekirax ohne ↑ Bupre- 1,19 1,51 1,65durch Dasabuvir norphin (1,01-1,40) (1,27-1,78) (1,30-2,08)

Arzneimittel nicht längr zuglassn

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Ritonavir und ↑ Norbupre- Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem

UGT- norphin bei Viekirax + Dasabuvir beobachteten

Hemmung ↔ Naloxon ähnlich.

durch ↔ Ombitasvir/Paritaprevir (auf Basis eines

Paritaprevir, studienübergreifenden Vergleichs)

Ombitasvirund

Dasabuvir.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

PHOSPHODIESTERASE(PDE-5-)INHIBITOREN

Sildenafil (bei Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitige

Anwendung oder ohne Anwendung istzur Dasabuvir ↑ Sildenafil kontraindiziert (siehe

Behandlung Abschnitt 4.3).

derpulmonalenarteriellen

Hypertonie)

Mechanismus:

CYP3A4-

Hemmungdurch

PROTONENPUMPENINHIBITOREN

Omeprazol Viekirax + ↓ Omeprazol 0,62 0,62 n. z. Bei klinischer Indikation

Dasabuvir (0,48-0,80) (0,51-0,75) sollten höhere Omeprazol-40 mg 1 x/Tag ↔ Ombitasvir 1,02 1,05 1,04 Dosen angewendet werden.

(0,95-1,09) (0,98-1,12) (0,98-1,11)

Mechanismus: ↔ Paritaprevir 1,19 1,18 0,92 Für Viekirax mit oder ohne

CYP2C19- (1,04-1,36) (1,03-1,37) (0,76-1,12) Dasabuvir ist keine

Induktion ↔ Dasabuvir 1,13 1,08 1,05 Dosisanpassung erforderlich.

durch (1,03-1,25) (0,98-1,20) (0,93-1,19)

Ritonavir. Viekirax ohne ↓ Omeprazol 0,48 0,46 n. z.

Dasabuvir (0,29-0,78) (0,27-0,77)↔ Ombitasvir Das Ausmaß der Wechselwirkung war dem↔ Paritaprevir bei Viekirax + Dasabuvir beobachtetenähnlich.

Esomeprazol Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Bei klinischer Indikation

Lansoprazol oder ohne sollten höhere Esomeprazol-

Dasabuvir ↓ Esomeprazol, Lansoprazol /Lansoprazol-Dosen

Mechanismus: angewendet werden.

CYP2C19-

Induktiondurch

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Zolpidem Viekirax + ↔ Zolpidem 0,94 0,95 n. z. Für Zolpidem ist keine

Dasabuvir (0,76-1,16) (0,74-1,23) Dosisanpassung erforderlich.

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 1,07 1,03 1,045 mg (1,00-1,15) (1,00-1,07) (1,00-1,08) Für Viekirax mit oder ohne↓ Paritaprevir 0,63 0,68 1,23 Dasabuvir ist keine(0,46-0,86) (0,55-0,85) (1,10-1,38) Dosisanpassung erforderlich.

↔ Dasabuvir 0,93 0,95 0,92(0,84-1,03) (0,84-1,08) (0,83-1,01)

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Viekirax ohne Nicht untersucht.

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

Alprazolam Viekirax + ↑ Alprazolam 1,09 1,34 n. z. Es wird eine klinische

Dasabuvir (1,03-1,15) (1,15-1,55) Überwachung der Patienten

Einzeldosis ↔ Ombitasvir 0,98 1,00 0,98 empfohlen. Je nach0,5 mg (0,93-1,04) (0,96-1,04) (0,93-1,04) klinischem Ansprechen kann↔ Paritaprevir 0,91 0,96 1,12 eine Senkung der

Mechanismus: (0,64-1,31) (0,73-1,27) (1,02-1,23) Alprazolam-Dosis in

CYP3A4- ↔ Dasabuvir 0,93 0,98 1,00 Erwägung gezogen werden.

Hemmung (0,83-1,04) (0,87-1,11) (0,87-1,15)durch Für Viekirax mit oder ohne

Ritonavir. Dasabuvir ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Viekirax ohne Nicht untersucht.

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

oral Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Die gleichzeitigeeingenommen oder ohne Anwendung istes Midazolam Dasabuvir ↑Midazolam oder Triazolam kontraindiziert (siehe

Triazolam Abschnitt 4.3).

Mechanismus: Bei gleichzeitiger

CYP3A4- Anwendung von parenteral

Hemmung gegebenem Midazolamdurch zusammen mit Viekirax mit

Ritonavir. oder ohne Dasabuvir sollteneine klinische Überwachungauf Atemdepression und/oderverlängerte Sedationdurchgeführt sowie eine

Dosisanpassung in Betrachtgezogen werden.

Diazepam Viekirax + ↓ Diazepam 1,18 0,78 n. z. Für Diazepam ist keine

Dasabuvir (1,07-1,30) (0,73-0,82) Dosisanpassung

Einzeldosis ↓ 1,10 0,56 n. z. erforderlich.

2 mg Nordiazepam (1,03-1,19) (0,45-0,70)↔ Ombitasvir 1,00 0,98 0,93 Bei klinischer Indikation

Mechanismus: (0,93-1,08) (0,93-1,03) (0,88-0,98) sollten höhere Diazepam -

CYP2C19- ↔ Paritaprevir 0,95 0,91 0,92 Dosen angewendet werden.

Induktion (0,77-1,18) (0,78-1,07) (0,82-1,03)durch ↔ Dasabuvir 1,05 1,01 1,05

Ritonavir. (0,98-1,13) (0,94-1,08) (0,98-1,12)

Viekirax ohne Nicht untersucht.

Dasabuvir Ähnliche Auswirkungen erwartet wie jene, die bei Viekirax+ Dasabuvir beobachtet wurden.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Wirkstoff/mö GEGEBEN WIRKUNG Cmax AUC Ctrough Anmerkungen zur Klinikgliche MIT

Wechselwirkungsmechanismen

SCHILDDRÜSENHORMONE

Levothyroxin Viekirax mit Nicht untersucht. Erwartet: Klinische Überwachung undoder ohne eine Anpassung der

Mechanismus: Dasabuvir ↑Levothyroxin Levothyroxin-Dosis können

UGT1A1- erforderlich sein.

Hemmungdurch

Paritaprevir,

Ombitasvirund

Dasabuvir.

1 Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg 1 x/Tag (am Abend eingenommen) wurde ebenfalls mit Viekirax mit oder ohne

Dasabuvir angewendet. Die Effekte auf Cmax und AUC der DAAs und Lopinavir waren mit denjenigen vergleichbar, diebei der Anwendung von Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2 x/Tag mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir beobachtetwurden.

2 Rilpivirin wurde in zwei anderen Armen der Studie auch am Abend zusammen mit einer Mahlzeit und 4 Stunden nachdem Abendessen mit Viekirax und Dasabuvir angewendet. Die Auswirkungen auf die Rilpivirin-Exposition warenvergleichbar mit denen, die beobachtet wurden, wenn Rilpivirin am Morgen mit einer Mahlzeit zusammen mit Viekiraxund Dasabuvir gegeben wurde (siehe Tabelle oben).

3 Ciclosporin 100 mg wurde alleine, 10 mg zusammen mit Viekirax und 30 mg zusammen mit Viekirax + Dasabuvirgegeben. Die für die Wechselwirkung mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir angegebenen Ciclosporin-Werte sind Dosis-normiert.

4 C12:= Konzentration von Everolimus 12 Stunden nach einer Einzeldosis.

5 Sirolimus 2 mg wurde alleine gegeben, 0,5 mg wurden zusammen mit Viekirax + Dasabuvir angewendet. Die für die

Wechselwirkung mit Viekirax + Dasabuvir angegebenen Sirolimus-Werte sind Dosis-normiert.

6 C24:= Konzentration von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus 24 Stunden nach einer Einzeldosis.

7 Tacrolimus 2 mg wurde alleine, 0,5 mg zusammen mit Viekirax und 2 mg zusammen mit Viekirax + Dasabuvir gegeben.

Die für die Wechselwirkung mit Viekirax mit oder ohne Dasabuvir angegebenen Tacrolimus-Werte sind Dosis-normiert.

8 Angabe Dosis-normierter Parameter für Methadon, Buprenorphin und Naloxon.

Hinweis: Die für Viekirax und Dasabuvir verwendeten Dosen waren: Ombitasvir 25 mg, Paritaprevir 150 mg, Ritonavir100 mg 1 x/Tag und Dasabuvir 400 mg 2 x/Tag oder 250 mg 2 x/Tag. Die mit der 400-mg-Formulierung erzielten

Dasabuvir-Expositionen waren mit denen der 250-mg-Tablette vergleichbar. In allen

Arzneimittelwechselwirkungsstudien, außer in den Wechselwirkungsstudien mit Carbamazepin, Gemfibrozil, Ketoconazolund Sulfamethoxazol/Trimethoprim, wurde Viekirax mit oder ohne Dasabuvir als Mehrfachdosen verabreicht.

Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Bei Anwendung von Viekirax in Kombination mit Ribavirin ist eine Schwangerschaft bei Patientinnenund bei Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt zu vermeiden. Bei allen Tierspezies mit

Exposition gegenüber Ribavirin wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungennachgewiesen. Daher ist Ribavirin bei schwangeren Frauen und männlichen Partnern schwangerer

Frauen kontraindiziert. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.

Patientinnen: Frauen im gebärfähigen Alter sollten Ribavirin nur erhalten, wenn sie während und inden 4 Monaten nach der Behandlung mit Ribavirin eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Männliche Patienten oder deren Partnerinnen müssenwährend und in den 7 Monaten nach der Behandlung mit Ribavirin eine wirksame

Verhütungsmethode anwenden.

Die Kombination von Ethinylestradiol mit Viekirax ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Viekirax bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien mit Ombitasvir und Paritaprevir/Ritonavir kam es zu Fehlbildungen(siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der

Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, sollte Viekiraxnicht angewendet werden.

Wird Ribavirin zusammen mit Viekirax angewendet, gelten die Gegenanzeigen hinsichtlich der

Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation zu

Ribavirin).

Es ist nicht bekannt, ob Paritaprevir/Ritonavir oder Ombitasvir und deren Metaboliten in diemenschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom

Tier zeigten, dass Wirkstoffe und Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrunddes Risikos arzneimittelbedingter unerwünschter Reaktionen beim gestillten Säugling muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit

Viekirax zu unterbrechen ist. Dabei soll der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Erhalten Patienten gleichzeitig Ribavirin, so ist die Fachinformation zu Ribavirin zu beachten.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Viekirax auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädigende Wirkungen auf die Fertilität(siehe Abschnitt 5.3).

Viekirax hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass währendder Behandlung mit Viekirax in Kombination mit Dasabuvir und Ribavirin über Erschöpfung berichtetwurde (siehe Abschnitt 4.8).

rzneimtt l nicht länger zugelassen

Bei Studienteilnehmern, die Viekirax und Dasabuvir mit Ribavirin erhielten, waren die am häufigstengemeldeten Nebenwirkungen (über 20 % der Studienteilnehmer) Erschöpfung und Übelkeit. Der

Anteil der Studienteilnehmer, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaftabbrachen, betrug 0,2 % (5/2044) und bei 4,8 % (99/2044) der Studienteilnehmer wurde die Ribavirin-

Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert.

Die Zusammenfassung der Sicherheit basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen IIund III, bei denen die Studienteilnehmer mit Viekirax und Dasabuvir mit oder ohne Ribaverinbehandelt wurden. Bei der Mehrzahl der in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen handelte es sichum Reaktionen vom Schweregrad 1 bei Behandlungsschemata mit Viekirax und Dasabuvir.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10 000).

Tabelle 3. Nebenwirkungen, die für Viekirax in Kombination mit Dasabuvir mit und ohne

Ribavirin ermittelt wurden

Viekirax + Dasabuvir +

Viekirax + Dasabuvir

Häufigkeit Ribavirin*

N = 588

N = 2044

Häufig Anämie

Häufigkeit nicht bekannt Anaphylaktische Reaktionen Anaphylaktische Reaktionen

Gelegentlich Dehydrierung

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Sehr häufig Übelkeit, Durchfall

Häufig Erbrechen

Leberdekompensation und Leberdekompensation und

Häufigkeit nicht bekannt

Leberversagen Leberversagen

Sehr häufig Pruritus

Häufig Pruritus

Selten Angioödem Angioödem

Asthenie

Sehr häufig

Erschöpfung

Arzneimittel nicht länger zugelassen

* Der Datensatz umfasst alle Teilnehmer der Studien der Phasen II und III mit Infektion vom

Genotyp 1, einschließlich Studienteilnehmer mit Zirrhose.

Hinweis: Für Informationen zu auffälligen Laborwerten siehe Tabelle 4.

Im Vergleich zu Studienteilnehmern ohne Zirrhose, war die Rate an indirekter Hyperbilirubinämie bei

Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose erhöht, wenn Ribaverin Bestandteil des Regimes war.

Veränderungen bei einzelnen Laborparametern werden in Tabelle 4 dargestellt. Zur einfacheren

Darstellung werden die Werte in der Tabelle nebeneinander aufgeführt. Allerdings sollten aufgrundunterschiedlicher Studiendesigns keine direkten Vergleiche zwischen den Studien angestellt werden.

Tabelle 4. Ausgewählte während der Behandlung aufgetretene Auffälligkeiten bei

Laborparametern

SAPPHIRE I und II PEARL II, III und IV TURQUOISE II(Studienteilnehmer mit

Zirrhose)

Viekirax und Dasabuvir Viekirax und Dasabuvir Viekirax und Dasabuvir

Laborparameter + Ribavirin + Ribavirin12 Wochen12 Wochen N = 509 12 bzw. 24 Wochen

N = 770 n (%) N = 380n (%) n (%)

ALT> 5-20 × ULN* (Grad 3) 6/765 (0,8 %) 1/509 (0,2 %) 4/380 (1,1 %)> 20 × ULN (Grad 4) 3/765 (0,4 %) 0 2/380 (0,5 %)

Hämoglobin< 100-80 g/l (Grad 2) 41/765 (5,4 %) 0 30/380 (7,9 %)< 80-65 g/l (Grad 3) 1/765 (0,1 %) 0 3/380 (0,8 %)< 65 g/l (Grad 4) 0 0 1/380 (0,3 %)

Gesamtbilirubin> 3-10 × ULN (Grad 3) 19/765 (2,5 %) 2/509 (0,4 %) 37/380 (9,7 %)> 10 × ULN (Grad 4) 1/765 (0,1 %) 0 0

*ULN: Upper Limit of Normal (oberer normaler Grenzwert) gemäß dem Prüflabor

ALT-Anstieg im Serum

Im Rahmen einer gepoolten Analyse klinischer Studien mit Viekirax und Dasabuvir mit und ohne

Ribavirin kam es bei 1 % der Studienteilnehmer nach Behandlungsbeginn zu erhöhten ALT-Werten,die über dem Fünffachen des oberen normalen Grenzwerts (Upper Limit of Normal, ULN) lagen. Bei

Frauen, die gleichzeitig ethinylestradiolhaltige Arzneimittel einnahmen, betrug die Inzidenz dieser

Anstiege 26 %; daher sind diese Arzneimittel bei Anwendung von Viekirax mit oder ohne Dasabuvirkontraindiziert. Im Zusammenhang mit anderen systemischen Estrogenen, wie sie üblicherweise im

Rahmen einer Hormonersatztherapie eingesetzt werden (z. B. Estradiol und konjugierte Östrogene),wurde keine erhöhte Inzidenz für einen Anstieg der ALT-Werte beobachtet. Die ALT-Anstiegeverliefen üblicherweise ohne Symptome, traten in der Regel während der ersten vier

Behandlungswochen auf (im Mittel nach 20 Tagen, bei einer Spannbreite von 8 bis 57 Tagen) undgingen im Laufe der Therapie meist wieder zurück. Zwei Patienten brachen die Einnahme von

Viekirax und Dasabuvir aufgrund des ALT-Anstiegs ab, darunter einer, der Ethinylestradiolangewendet hatte. Drei unterbrachen die Einnahme von Viekirax und Dasabuvir für einen bis sieben

Arzneiittel nicht länger zugelassen

Tage, darunter einer, der Ethinylestradiol angewendet hatte. Die meisten dieser ALT-Erhöhungenwaren vorübergehend und wurden als wirkstoffbezogen eingestuft. Ein Anstieg der ALT-Werte warim Allgemeinen nicht mit einem Anstieg der Bilirubinwerte verbunden. Zirrhose stellte keinen

Risikofaktor für einen Anstieg der ALT-Werte dar (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Studienteilnehmern, die Viekirax und Dasabuvir mit Ribavirin erhielten, wurde einvorübergehender Anstieg der Bilirubinwerte (hauptsächlich indirekt) im Serum beobachtet. Dies standmit einer Hemmung der Bilirubintransporter OATP1B1/1B3 durch Paritaprevir und einer Ribavirin-induzierten Hämolyse in Zusammenhang. Der Bilirubinanstieg trat nach Einleitung der Behandlungauf, erreichte nach Studienwoche 1 das Maximum und ging im Laufe der Therapie in der Regel wiederzurück. Ein Anstieg der Bilirubinwerte stand nicht mit einem Anstieg der Aminotransferase in

Zusammenhang. Die Häufigkeit eines Anstiegs des indirekten Bilirubins war bei Studienteilnehmern,die kein Ribavirin erhielten, geringer.

Lebertransplantierte Patienten

Die Art der unerwünschten Ereignisse, die bei HCV-infizierten Empfängern von Transplantatenauftraten, die (zusätzlich zu immunsuppressiven Arzneimitteln) Viekirax und Dasabuvir mit Ribavirinerhielten, war vergleichbar mit der bei Studienteilnehmern, die im Rahmen der Phase-III-Studien mit

Viekirax und Dasabuvir mit Ribavirin behandelt wurden, wenn auch einige Ereignisse häufigerauftraten.10 Studienteilnehmer (29,4 %) hatten zu mindestens einem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn einen

Hämoglobinwert unter 10 g/dl. Bei 10 von 34 Studienteilnehmern (29,4 %) musste die Ribavirin-

Dosis aufgrund eines Hämoglobin-Abfalls reduziert werden; bei 2,9 % (1/34) wurde die Ribavirin-

Gabe unterbrochen. Die Anpassung der Ribavirin-Dosis hatte keine Auswirkung auf die SVR-Raten.

Alle 5 Studienteilnehmer, bei denen Erythropoietin gegeben werden musste, hatten eine initiale

Ribavirin-Dosis von 1000-1200 mg pro Tag erhalten. Keiner der Studienteilnehmer erhielt eine

Bluttransfusion.

HIV/HCV-koinfizierte Patienten

Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei HCV/HIV-1-Koinfizierten mit dem vergleichbar, was bei den

HCV-monoinfizierten Studienteilnehmern beobachtet wurde. Vorübergehende Erhöhungen des

Gesamtbilirubins (vorwiegend indirekt) auf über das Dreifache des oberen normalen Grenzwerts(Upper Limit of Normal, ULN) traten bei 17 (27,0 %) der Studienteilnehmer auf; 15 von ihnen wurdenmit Atazanavir behandelt. Bei keinem der Studienteilnehmer mit einer Hyperbilirubinämie kam esgleichzeitig zu einem Anstieg der Aminotransferasen.

Studienteilnehmer mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose mit schwerer

Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenfunktionsstörung

Viekirax und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin wurden bei 68 Studienteilnehmern mit Infektion vom

Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose beurteilt, die eine schwere Niereninsuffizienz oder terminale

Nierenfunktionsstörung aufwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Das allgemeine Sicherheitsprofil der

Studienteilnehmer mit schwerer Niereninsuffizienz war mit dem Sicherheitsprofil der

Studienteilnehmer ohne schwere Niereninsuffizienz aus vorherigen Phase-III-Studien vergleichbar,mit der Ausnahme, dass bei einem größeren Anteil an Studienteilnehmern aufgrund der mit Ribavirinin Zusammenhang stehenden Abnahme des Hämoglobinwerts im Serum eine Behandlung erforderlichwar. Der mittlere Hämoglobinspiegel betrug zum Beginn der Behandlung 12,1 g/dl und die mittlere

Abnahme des Hämoglobins betrug bei den mit Ribavirin behandelten Studienteilnehmern zum Endeder Behandlung 1,2 g/dl. Bei 39 von 50 mit Ribavirin behandelten Studienteilnehmern war eine

Unterbrechung der Ribavirin-Behandlung nötig und 11 dieser Studienteilnehmer wurden zusätzlichmit Erythropoietin behandelt. Bei 4 Studienteilnehmern wurde ein Hämoglobinspiegel von < 8 g/dlfestgestellt. Zwei der Studienteilnehmer erhielten eine Bluttransfusion. Bei keinem der

Arzneimttel nicht länger zugelassen18 Studienteilnehmer mit einer Infektion vom Genotyp 1b, die kein Ribavirin erhielten, wurde eine

Anämie als unerwünschtes Ereignis beobachtet. Viekirax mit oder ohne Dasabuvir wurde bei18 Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 1a und Genotyp 4 auch ohne Ribavirin untersucht; beidiesen Studienteilnehmern wurde keine Anämie als unerwünschtes Ereignis beobachtet.

Die Sicherheit von Viekirax bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste dokumentierte Einzeldosis, die gesunden Probanden gegeben wurde, betrug für

Paritaprevir 400 mg (mit 100 mg Ritonavir), für Ritonavir 200 mg (mit 100 mg Paritaprevir) und für

Ombitasvir 350 mg. Mit Paritaprevir, Ritonavir oder Ombitasvir wurden keine studienbezogenenunerwünschten Reaktionen beobachtet. Bei den höchsten Dosen von Paritaprevir/Ritonavir wurdenvorübergehende Bilirubin-Anstiege beobachtet. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den

Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen oder Nebenwirkungen zuüberwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkendeantivirale Mittel

ATC-Code: J05AP53

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Dasabuvir und Viekirax werden drei direkt wirkende antivirale

Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und nicht überlappenden Resistenzprofilenkombiniert, um HCV an mehreren Stufen im Lebenszyklus des Virus anzugreifen. Diepharmakologischen Eigenschaften von Dasabuvir sind der entsprechenden Fachinformation zuentnehmen.

Ritonavir wirkt nicht gegen HCV. Ritonavir ist ein CYP3A-Inhibitor, der die systemische Expositiondes CYP3A-Substrates Paritaprevir erhöht.

Ombitasvir

Ombitasvir ist ein Inhibitor von HCV-NS5A, das für die Virusreplikation von entscheidender

Bedeutung ist.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Paritaprevir

Paritaprevir ist ein Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Spaltung des HCV-codierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und NS5B-Proteine)erforderlich und für die Virusreplikation von entscheidender Bedeutung ist.

Aktivität in biochemischen bzw. Zellkulturstudien

Ombitasvir

Die EC50 von Ombitasvir gegenüber den Genotyp-1a-H77- und -1b-Con1-Stämmen in HCV-

Replikon-Zellkultur-Assays betrug 14,1 bzw. 5 pM. Die Aktivität von Ombitasvir war bei Vorliegenvon 40 % Humanplasma um das 11- bis 13-Fache vermindert. Die mittlere EC50 von Ombitasvirgegenüber NS5A-enthaltenden Replikons aus einem Panel nicht vorbehandelter Isolate vom

Genotyp 1a und 1b im HCV-Replikon-Zellkultur-Assay betrug 0,66 pM (Bereich von 0,35bis 0,88 pM; n = 11) bzw. 1,0 pM (Bereich von 0,74 bis 1,5 pM; n = 11). Ombitasvir weist gegenüber

Replikon-Zelllinien, die mit NS5A aus einzelnen Isolaten konstruiert sind und die Genotypen 2a, 2b,3a, 4a, 5a und 6a darstellen, EC50-Werte von 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 und 366 pM auf.

Paritaprevir

Die EC50 von Paritaprevir gegenüber den Genotyp-1a-H77- und -1b-Con1-Stämmen im HCV-

Replikon-Zellkultur-Assay betrug 1,0 bzw. 0,21 nM. Die Aktivität von Paritaprevir war bei Vorliegenvon 40 % Humanplasma um das 24- bis 27-Fache vermindert. Die mittlere EC50 von Paritaprevirgegenüber NS3-enthaltenden Replikons aus einem Panel nicht vorbehandelter Isolate vom Genotyp 1aund 1b im HCV-Replikon-Zellkultur-Assay betrug 0,86 nM (Bereich von 0,43 bis 1,87 nM; n = 11)bzw. 0,06 nM (Bereich von 0,03 bis 0,09 nM; n = 9). Paritaprevir wies einen EC50-Wert von 5,3 nMgegenüber der 2a-JFH-1-Replikon-Zelllinie und EC50-Werte von 19; 0,09 bzw. 0,68 nM gegenüber

Replikon-Zelllinien, die NS3 aus jeweils einem einzelnen Isolat von Genotyp 3a, 4a und 6a enthielten,auf.

Ritonavir zeigte keine direkte antivirale Wirkung auf die Replikation der HCV-Subgenom-Replikonsund das Vorliegen von Ritonavir hatte keinen Einfluss auf die antivirale Wirkung von Paritaprevir invitro.

Genotyp 1

Die durch Varianten in NS3 und NS5A übertragenen Resistenzen gegenüber Paritaprevir und

Ombitasvir, die in Zellkulturen ausgewählt oder in klinischen Studien der Phasen IIb und IIIidentifiziert wurden, wurden in entsprechenden Genotyp-1a- oder -1b-Replikons phänotypischcharakterisiert.

Beim Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen F43L, R155K, A156T und D168A/F/H/V/Y bei

HCV-NS3 die Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir. Beim Genotyp-1a-Replikon wurde die

Aktivität von Paritaprevir durch die Substitutionen F43L um das 20-Fache, R155K um das 37-Facheund A156T um das 17-Fache reduziert. Die Aktivität von Paritaprevir wurde durch D168V um das96-Fache und durch jede der anderen D168-Substitutionen um das 50- bis 219-Fache reduziert. Die

Aktivität von Paritaprevir beim Genotyp 1a wurde durch die einzelnen Substitutionen V36A/M, V55I,

Y56H, Q80K oder E357K nicht signifikant beeinflusst (3-fach oder weniger). Doppelte Varianteneinschließlich Kombinationen von V36LM, F43L, Y56H, Q80K oder E357K mit R155K oder miteiner D168-Substitution reduzierten die Aktivität von Paritaprevir noch einmal um das 2- bis 3-Fachein Bezug auf die einzelne R155K- oder D168-Substitution. Beim Genotyp-1b-Replikon wurde die

Aktivität von Paritaprevir durch D168A, D168H, D168V bzw. D168Y um das 76-, 159- bzw. 337-

Fache reduziert. Aufgrund der geringen Replikationsfähigkeit konnte Y56H allein nicht beurteilt

Arzneimittel nicht läge zugelassenwerden; die Kombination von Y56H und D168A/V/Y reduzierte allerdings die Aktivität von

Paritaprevir um das 700- bis 4118-Fache.

Beim Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N und

M28V + Q30R bei HCV-NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir. Beim Genotyp-1a-

Replikon wurde die Aktivität von Ombitasvir gegen die M28T/V- und H58D-Substitutionen jeweilsum das 896-, 58- bzw. 243-Fache reduziert und durch die Q30E/R-, L31V- und Y93C/H/N-

Substitutionen jeweils um das 1326-Fache, 800-Fache, 155-Fache bzw. 1675- bis 66 740-Fache.

Y93H, Y93N oder M28V in Kombination mit Q30R reduzierten die Aktivität von Ombitasvir ummehr als das 42 802-Fache. Beim Genotyp 1b reduzierten die Substitutionen L28T, L31F/V sowie

Y93H allein oder in Kombination mit L28M, R30Q, L31F/M/V oder P58S bei HCV-NS5A die

Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir. Beim Genotyp-1b-Replikon wurde die Aktivität von

Ombitasvir durch Varianten der Aminosäurepositionen 30 und 31 um weniger als das 10-Fachereduziert. Die Aktivität von Ombitasvir gegen die Genotyp-1b-Substitutionen L28T wurde um das661-Fache reduziert, Y93H um das 77-Fache, R30Q in Kombination mit Y93H um das 284-Fache und

L31M in Kombination mit Y93H um das 142-Fache. Alle anderen doppelten Substitutionen von Y93Hin Kombination mit Substitutionen an den Positionen 28, 31 oder 58 reduzierten die Aktivität von

Ombitasvir um mehr als das 400-Fache.

Genotyp 4

Die durch Varianten in NS3 bzw. NS5A hervorgerufene Resistenz gegenüber Paritaprevir bzw.

Ombitasvir, die in Zellkulturen ausgewählt wurde, wurde für Genotyp 4a phänotypisch charakterisiert.

Die Substitutionen R155C, A156T/V und D168H/V bei HCV-NS3 reduzierten die Empfindlichkeitgegenüber Paritaprevir um das 40- bis 323-Fache. Die Substitution L28V bei HCV-NS5A reduziertedie Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir um das 21-Fache.

Auswirkung von HCV-Substitutionen/-Polymorphismen bei Behandlungsbeginn auf das

Behandlungsergebnis

Es wurde eine gepoolte Analyse von Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 inklinischen Studien der Phasen IIb und III, die mit Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvir (einem nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitor) mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, vorgenommen, um den

Zusammenhang zwischen NS3/4A-, NS5A- oder NS5B-Substitutionen/-Polymorphismen und dem

Behandlungsergebnis bei den empfohlenen Behandlungsschemata zu untersuchen.

Es wurden über 500 bei Behandlungsbeginn genommene Genotyp-1a-Proben in diese Auswertungeinbezogen und die am häufigsten beobachteten resistenzassoziierten Varianten waren M28V (7,4 %)bei NS5A und S556G (2,9 %) bei NS5B. Q80K ist zwar ein stark vorherrschender Polymorphismusbei NS3 (41,2 % der Proben), doch sorgt er nur für eine minimale Resistenz gegenüber Paritaprevir.

Resistenzassoziierte Varianten an den Aminosäurepositionen R155 und D168 bei NS3 wurden bei

Behandlungsbeginn selten beobachtet (weniger als 1 %). Es wurden über 200 bei Behandlungsbeginngenommene Genotyp-1b-Proben in diese Auswertung einbezogen, und die am häufigstenbeobachteten resistenzassoziierten Varianten waren Y93H (7,5 %) bei NS5A sowie C316N (17,0 %)und S556G (15 %) bei NS5B. Vor dem Hintergrund der geringen Raten virologischen Versagens, diebei den empfohlenen Behandlungsschemata für Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1a und 1b beobachtet wurden, scheint das Vorliegen von Varianten bei Behandlungsbeginnnur wenig Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit zu haben, ein anhaltendes virologisches Ansprechen(Sustained Virologic Response, SVR) zu erreichen.

Bei den 2510 Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 in den klinischen Studien der

Phasen IIb und III, die Behandlungsregimes mit Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvir mit oder ohne

Ribavirin erhielten (über 8, 12 oder 24 Wochen), kam es bei 74 Studienteilnehmern (3 %) zu einemvirologischen Versagen (hauptsächlich Relapse nach der Behandlung). Die während der Behandlungaufgetretenen Varianten und ihr jeweiliges Vorkommen in dieser Population mit virologischem

Arzneimitt l nicht länger zugelassen

Versagen sind in Tabelle 5 dargestellt. Von den 67 Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1awurden bei 50 Studienteilnehmern NS3-Varianten beobachtet, bei 46 Studienteilnehmern NS5A-

Varianten und bei 37 Studienteilnehmern NS5B-Varianten. Darüber hinaus wurden bei30 Studienteilnehmern während der Behandlung Varianten bei allen 3 Wirkstoff-Targets beobachtet.

Von den 7 Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1b wurden bei 4 Studienteilnehmernwährend der Behandlung NS3-Varianten beobachtet, bei 2 Studienteilnehmern NS5A-Varianten undbei 1 Studienteilnehmer sowohl NS3- als auch NS5A-Varianten. Bei den Studienteilnehmern mit

Infektion vom Genotyp 1b traten während der Behandlung keine Varianten bei allen der 3 Wirkstoff-

Targets auf.

Tabelle 5. Während der Behandlung aufgetretene Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten

Analyse der Behandlungsschemata mit Viekirax und Dasabuvir mit und ohne RBV in klinischen

Studien der Phasen IIb und III (N = 2510)

Genotyp 1a Genotyp 1b

N = 67b N = 7

Target Auftretende Aminosäuresubstitutionena % (n) % (n)

NS3 V55Ic 6 (4) -

Y56Hc 9 (6) 42,9 (3)d

I132Vc 6 (4) -

R155K 13,4 (9) -

D168A 6 (4) -

D168V 50,7 (34) 42,9 (3)d

D168Y 7,5 (5) -

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc < 5 % -

NS5A M28T 20,9 (14) -

M28Ve 9 (6) -

Q30Re 40,3 (27) -

Y93H - 28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N < 5 % -

NS5B A553T 6,1 (4) -

S556G 33,3 (22) -

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, < 5 % -

D559N, Y561H

a. Bei mindestens 2 Studienteilnehmern desselben Subtyps beobachtet.

b. N = 66 für das NS5B-Target.

c. Es wurden Substitutionen in Kombination mit anderen auftretenden Substitutionen an NS3-

Position R155 bzw. D168 beobachtet.

d. In Kombination bei Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1b beobachtet.

e. In Kombination bei 6 % (4/67) der Studienteilnehmer beobachtet.

Hinweis: Die folgenden Varianten traten in der Zellkultur auf, wurden jedoch während der

Behandlung nicht nachgewiesen: NS3-Varianten A156T bei Genotyp 1a und R155Q und D168Hbei Genotyp 1b; NS5A-Varianten Y93C/H bei Genotyp 1a und L31F/V oder Y93H in

Kombination mit L28M, L31F/V oder P58S bei Genotyp 1b; und NS5B-Varianten Y448H bei

Genotyp 1a und M414T und Y448H bei Genotyp 1b.

Fortbestehen der resistenzassoziierten Substitutionen

Das Fortbestehen der hinsichtlich Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir resistenzassoziierten

Aminosäuresubstitutionen bei NS3, NS5A und NS5B wurde in Studien der Phase IIb bei

Studienteilnehmern mit Infektion vom Genotyp 1a beurteilt. Während der Behandlung mit Paritaprevirwurden die Varianten V36A/M, R155K oder D168V bei 47 Studienteilnehmern bei NS3 beobachtet.

Während der Behandlung mit Ombitasvir wurden die Varianten M28T, M28V oder Q30R bei NS5A

Arzneimittel nicht länger zugelassnbei 32 Studienteilnehmern beobachtet. Während der Behandlung mit Dasabuvir wurden die Varianten

M414T, G554S, S556G, G558R oder D559G/N bei NS5B bei 34 Studienteilnehmern beobachtet.

Die NS3-Varianten V36A/M und R155K und die NS5B-Varianten M414T und S556G waren auch in

Woche 48 nach der Behandlung nachweisbar, wohingegen die NS3-Variante D168V und alle anderen

NS5B-Varianten in Woche 48 nach der Behandlung nicht mehr beobachtet wurden. Alle während der

Behandlung aufgetretenen Varianten in NS5A waren auch in Woche 48 nach der Behandlungnachweisbar. Aufgrund der hohen SVR-Raten bei Genotyp 1b konnte das Fortbestehen während der

Behandlung aufgetretener Varianten bei diesem Genotyp nicht ermittelt werden.

Der fehlende Nachweis von Viren, die eine resistenzassoziierte Substitution enthalten, lässt keinen

Rückschluss darauf zu, dass das resistente Virus nicht mehr in klinisch signifikanter Konzentrationvorhanden ist. Die langfristigen klinischen Auswirkungen des Auftretens bzw. des Fortbestehens von

Viren, die Substitutionen enthalten, die mit Resistenzen gegenüber Viekirax und Dasabuvir in

Zusammenhang stehen, auf künftige Behandlungen sind nicht bekannt.

Unter NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Proteaseinhibitoren und nicht nukleosidischen NS5B-Inhibitoren istmit einer Kreuzresistenz jeweils nach Klasse zu rechnen. Die Auswirkungen einer vorherigen

Behandlung mit Ombitasvir, Paritaprevir oder Dasabuvir auf die Wirksamkeit anderer NS5A-

Inhibitoren, NS3/4A-Proteaseinhibitoren oder NS5B-Inhibitoren wurden nicht untersucht.

Klinische Studien mit Teilnehmern mit Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Viekirax in Kombination mit Dasabuvir mit und ohne Ribavirinwurde in acht klinischen Studien der Phase III (darunter zwei Studien, in die nur Studienteilnehmermit Zirrhose (Child-Pugh A) aufgenommen wurden) mit über 2360 Studienteilnehmern mitchronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 untersucht. Eine Übersicht ist Tabelle 6 zuentnehmen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 6. Globale, multizentrische Studien der Phase III mit Viekirax und Dasabuvir mit oderohne Ribavirin (RBV)

Anzahl

HCV-behandelter

Studie Genotyp Zusammenfassung des Studiendesigns

Studienteilne(GT)hmer

Nicht vorbehandelt, ohne Zirrhose

Arm A: Viekirax und Dasabuvir + RBV

SAPPHIRE I 631 GT1

Arm B: Placebo

Arm A: Viekirax und Dasabuvir + RBV

PEARL III 419 GT1b

Arm B: Viekirax und Dasabuvir

Arm A: Viekirax und Dasabuvir + RBV

PEARL IV 305 GT1a

Arm B: Viekirax und Dasabuvir

GARNET166 GT1b Viekirax und Dasabuvir (8 Wochen)(offen)

Mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelt, ohne Zirrhose

Arm A: Viekirax und Dasabuvir + RBV

SAPPHIRE II 394 GT1

Arm B: Placebo

PEARL II Arm A: Viekirax und Dasabuvir + RBV179 GT1b(offen) Arm B: Viekirax und Dasabuvir

Nicht vorbehandelt und mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelt, mit kompensierter Zirrhose

Arm A: Viekirax und Dasabuvir + RBV

TURQUOISE II (12 Wochen)380 GT1(offen) Arm B: Viekirax und Dasabuvir + RBV(24 Wochen)

TURQUOISE III60 GT1b Viekirax und Dasabuvir (12 Wochen)(offen)

In allen acht Studien betrug die Viekirax-Dosis 25 mg/150 mg/100 mg 1 x/Tag und die Dasabuvir-

Dosis 250 mg 2 x/Tag. Für die Studienteilnehmer, die Ribavirin erhielten, betrug die Dosis bei einem

Körpergewicht < 75 kg 1000 mg/Tag und bei einem Körpergewicht ≥ 75 kg 1200 mg/Tag.

Das SVR stellte den primären Endpunkt dar, um die HCV-Heilungsraten in den Phase-III-Studien zubestimmen, und war definiert als nicht quantifizierbare oder nicht nachweisbare HCV-RNA12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12). Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studienfestgelegt und richtete sich nicht nach dem HCV-RNA-Spiegel der Studienteilnehmer (d. h. kein das

Ansprechen berücksichtigender Algorithmus, response-guided therapy (RGT)). Die HCV-RNA-Werteim Plasma wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) zur

Verwendung mit dem High Pure System gemessen (Ausnahme: bei GARNET wurde COBAS

AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0 verwendet). Die untere Bestimmungsgrenze (Lower

Limit of Quantification, LLOQ) des High Pure System Assays betrug 25 IE/ml und die des AmpliPrep

Assays 15 IE/ml.

Klinische Studien mit nicht vorbehandelten Erwachsenen

SAPPHIRE I - Genotyp 1, nicht vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir mit gewichtsbasiertem Ribavirin über 12 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 631) betrug 52 Jahre (18 bis 70); 54,5 %waren männlich; 5,4 % waren Schwarze; 15,2 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der

Arzeimittel nicht länger zugelassen

Anamnese auf; 79,1 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei

Behandlungsbeginn; 15,4 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 8,7 % eine Fibrose mitseptenbildender Faservermehrung (F3); 67,7 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; 32,3 %hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1b.

Tabelle 7. SVR12 bei nicht vorbehandelten Studienteilnehmern mit Genotyp-1-Infektion in der

Studie SAPPHIRE I

Viekirax und Dasabuvir mit RBV über

Behandlungsergebnis 12 Wochenn/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 456/473 96,4 94,7; 98,1

HCV Genotyp 1a 308/322 95,7 93,4; 97,9

HCV Genotyp 1b 148/151 98,0 95,8; 100,0

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VFa während der Behandlung 1/473 0,2

Relapse 7/463 1,5

Anderesb 9/473 1,9

a. Bestätigte HCV-Konzentration von ≥ 25 IE/ml nach einer HCV-RNA von < 25 IE/ml während der

Behandlung, einem bestätigten Anstieg der HCV-RNA um 1 log10 IE/ml gegenüber dem Nadiroder eine HCV-RNA dauerhaft ≥ 25 IE/ml bei einer mindestens 6-wöchigen Behandlung.

b. Unter 'Anderes“ fallen frühzeitige Therapieabbrüche, die nicht auf ein virologisches Versagenzurückzuführen sind sowie fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster.

Bei keinem der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom Genotyp 1b kam es während der

Behandlung zu einem virologischen Versagen und ein Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1b hatte einen Relapse.

PEARL III - Genotyp 1b, nicht vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, doppelblind, kontrolliert

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir ohne Ribavirin oder mit gewichtsbasiertem Ribavirin über 12

Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 419) betrug 50 Jahre (19 bis 70); 45,8 %waren männlich; 4,8 % waren Schwarze; 9,3 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der

Anamnese auf; 73,3 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens800 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn; 20,3 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 10,0 % eine

Fibrose mit septenbildender Faservermehrung (F3).

Tabelle 8. SVR12 bei nicht vorbehandelten Studienteilnehmern mit Genotyp-1b-Infektion in der

Studie PEARL III

Viekirax und Dasabuvir über 12 Wochen

Behandlungsergebnis mit RBV ohne RBVn/N % 95 % CI n/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 209/210 99,5 98,6; 100,0 209/209 100 98,2; 100,0

Ergebnis für

Studienteilnehmerohne SVR12

VF während der 1/210 0,5 0/209 0

Relapse 0/210 0 0/209 0

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Anderes 0/210 0 0/209 0

PEARL IV - Genotyp 1a, nicht vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, doppelblind, kontrolliert

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir ohne Ribavirin oder mit gewichtsbasiertem Ribavirin über 12

Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 305) betrug 54 Jahre (19 bis 70); 65,2 %waren männlich; 11,8 % waren Schwarze; 20,7 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der

Anamnese auf; 86,6 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei

Behandlungsbeginn; 18,4 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 17,7 % eine Fibrose mitseptenbildender Faservermehrung (F3).

Tabelle 9. SVR12 bei nicht vorbehandelten Studienteilnehmern mit Genotyp-1a-Infektion in der

Studie PEARL IV

Viekirax und Dasabuvir über 12 Wochenmit RBV ohne RBV

Behandlungsergebnisn/N % 95 % CI n/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 97/100 97,0 93,7; 100,0 185/205 90,2 86,2; 94,3

Ergebnis für

Studienteilnehmer ohne

SVR12

VF während der 1/100 1,0 6/205 2,9

Relapse 1/98 1,0 10/194 5,2

Anderes 1/100 1,0 4/205 2,0

GARNET - Genotyp 1b, nicht vorbehandelte Studienteilnehmer ohne Zirrhose

Design: offen, einarmig, global multizentrisch

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir über 8 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 166) betrug 53 Jahre (22 bis 82); 56,6 %waren weiblich; 3 % waren Asiaten; 0,6 % waren Schwarze; 7,2 % hatten eine HCV-RNA-

Konzentration von mindestens 6 000 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn; 9 % hatten eine Fibrose mitseptenbildender Faservermehrung (F3) und 98,2 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1b(jeweils ein Studienteilnehmer hatte eine Infektion vom Genotyp 1a, 1d und 6).

Tabelle 10. SVR12 bei nicht vorbehandelten Studienteilnehmern ohne Zirrhose mit Genotyp-1b-

Viekirax und Dasabuvir über 8 Wochenn/N (%)

SVR12 160/163 (98,2)95 % CIa 96,1; 100,0

F0-F1 138/139 (99,3)b

F2 9/9 (100,0)

F3 13/15 (86,7)c

a. Berechnet mittels Normalnäherung der Binominalverteilung

b. 1 Studienteilnehmer wurde von der Studie aufgrund von Non-Compliance ausgeschlossen.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

c. Relapse bei 2/15 Studienteilnehmern (Bestätigte HCV-RNA von ≥ 15 IE/ml nach der Behandlung vor oderwährend des SVR12-Fensters bei Studienteilnehmern mit HCV-RNA < 15 IE/ml nach letzter Erfassung undeiner Behandlung von mindestens 51 Tagen).

Klinische Studien mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelten Erwachsenen

SAPPHIRE II - Genotyp 1, mit pegIFN + RBV vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir mit gewichtsbasiertem Ribavirin über 12 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 394) betrug 54 Jahre (19 bis 71); auf einevorherige Behandlung mit pegIFN/RBV hatten 49,0 % kein Ansprechen gezeigt (Null-Responder);21,8 % wiesen ein partielles Ansprechen und 29,2 % einen Relapse auf; 57,6 % waren männlich;8,1 % waren Schwarze; 20,6 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der Anamnese auf;87,1 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn;17,8 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 14,5 % eine Fibrose mit septenbildender Faservermehrung(F3); 58,4 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; 41,4 % hatten eine HCV-Infektion vom

Genotyp 1b.

Tabelle 11. SVR12 bei mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelten Studienteilnehmern mit

Genotyp-1-Infektion in der Studie SAPPHIRE II

Viekirax und Dasabuvir mit RBV über12 Wochen

Behandlungsergebnis n/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 286/297 96,3 94,1; 98,4

HCV Genotyp 1a 166/173 96,0 93,0; 98,9

Kein vorheriges Ansprechen (Null-Responder)83/87 95,4 91,0; 99,8auf pegIFN/RBV

Vorheriges partielles Ansprechen auf36/36 100 100,0; 100,0pegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei pegIFN/RBV 47/50 94,0 87,4; 100,0

HCV Genotyp 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9

Kein vorheriges Ansprechen (Null-Responder)56/59 94,9 89,3; 100,0auf pegIFN/RBV

Vorheriges partielles Ansprechen auf28/28 100 100,0; 100,0pegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei pegIFN/RBV 35/36 97,2 91,9; 100,0

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne SVR12

VF während der Behandlung 0/297 0

Relapse 7/293 2,4

Anderes 4/297 1,3

Bei keinem der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom Genotyp 1b kam es während der

Behandlung zu einem virologischen Versagen und 2 Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1b hatten einen Relapse.

PEARL II - Genotyp 1b, mit pegIFN + RBV vorbehandelt, ohne Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir ohne Ribavirin oder mit gewichtsbasiertem Ribavirin über 12

Wochen

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 179) betrug 57 Jahre (26 bis 70); auf einevorherige Behandlung mit pegIFN/RBV hatten 35,2 % kein Ansprechen gezeigt (Null-Responder);28,5 % ein partielles Ansprechen und 36,3 % einen Relapse; 54,2 % waren männlich; 3,9 % waren

Schwarze; 12,8 % wiesen eine Depression oder bipolare Störung in der Anamnese auf; 87,7 % hatteneine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn; 17,9 % hatteneine portale Fibrose (F2) und 14,0 % eine Fibrose mit septenbildender Faservermehrung (F3).

Tabelle 12. SVR12 bei mit Peginterferon + Ribavirin vorbehandelten Studienteilnehmern mit

Genotyp-1b-Infektion in der Studie PEARL II

Viekirax und Dasabuvir über 12 Wochen

Behandlungsergebnis mit RBV ohne RBVn/N % 95 % CI n/N % 95 % CI

SVR12 insgesamt 86/88 97,7 94,6; 100,0 91/91 100 95,9; 100,0

Kein vorheriges Ansprechen (Null- 30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0

Responder) auf pegIFN/RBV

Vorheriges partielles Ansprechen 24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0auf pegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei 32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0pegIFN/RBV

Ergebnis für Studienteilnehmerohne SVR12

VF während der Behandlung 0/88 0 0/91 0

Relapse 0/88 0 0/91 0

Anderes 2/88 2,3 0/91 0

Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose

TURQUOISE II - nicht vorbehandelt oder mit pegIFN + RBV vorbehandelt mit kompensierter

Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir mit gewichtsbasiertem Ribavirin über 12 oder 24 Wochen

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 380) betrug 58 Jahre (21 bis 71); 42,1 %waren nicht vorbehandelt, auf eine vorherige Behandlung mit pegIFN/RBV hatten 36,1 % kein

Ansprechen gezeigt (Null-Responder), 8,2 % ein partielles Ansprechen und 13,7 % einen Relapse;70,3 % waren männlich; 3,2 % waren Schwarze; 14,7 % wiesen eine Thrombozytenzahl von< 90 x 109/l auf und 49,7 % Albuminwerte von < 40 g/l; 86,1 % hatten eine HCV-RNA-Konzentrationvon mindestens 800 000 IE/ml bei Behandlungsbeginn; 24,7 % hatten eine Depression oder bipolare

Störung in der Anamnese; 68,7 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; 31,3 % hatten eine

HCV-Infektion vom Genotyp 1b.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 13. SVR12-Raten bei nicht vorbehandelten oder mit pegIFN/RBV vorbehandelten

Studienteilnehmern mit Genotyp-1-Infektion mit kompensierter Zirrhose

Behandlungsergebnis Viekirax und Dasabuvir mit RBV12 Wochen 24 Wochenn/N % CIa n/N % CIa

SVR12 insgesamt 191/208 91,8 87,6; 96,1 166/172 96,5 93,4; 99,6

HCV Genotyp 1a 124/140 88,6 83,3; 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9

Nicht vorbehandelt 59/64 92,2 53/56 94,6

Kein vorheriges 40/50 80,0 39/42 92,9

Ansprechen (Null-

Responder) aufpegIFN/RBV

Vorheriges partielles 11/11 100 10/10 100

Ansprechen aufpegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei 14/15 93,3 13/13 100pegIFN/RBV

HCV Genotyp 1b 67/68 98,5 95,7; 100 51/51 100 93,0; 100

Nicht vorbehandelt 22/22 100 18/18 100

Kein vorheriges 25/25 100 20/20 100

Ansprechen (Null-

Responder) aufpegIFN/RBV

Vorheriges partielles 6/7 85,7 3/3 100

Ansprechen aufpegIFN/RBV

Vorheriger Relapse bei 14/14 100 10/10 100pegIFN/RBV

Ergebnis für

Studienteilnehmer ohne

SVR12

VF während der 1/208 0,5 3/172 1,7

Relapse 12/203 5,9 1/164 0,6

Anderes 4/208 1,9 2/172 1,21

a. Für die primären Endpunkte zur Wirksamkeit (SVR12-Rate insgesamt) werden die 97,5-%-

Konfidenzintervalle verwendet, für zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit (SVR12-Raten bei

Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1a und 1b) die 95-%-Konfidenzintervalle.

Die Relapseraten von Studienteilnehmern mit einer GT1a-Infektion und Zirrhose werden in Tabelle 14nach Laborwerten zu Therapiebeginn dargestellt.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 14. TURQUOISE II: Relapseraten nach 12- bzw. 24-wöchiger Behandlung von

Studienteilnehmern mit einer Genotyp-1a-Infektion und kompensierter Zirrhose, dargestelltnach Laborwerten zu Therapiebeginn

Viekirax und Viekirax und

Dasabuvir mit RBV Dasabuvir mit RBV12-Wochen-Arm 24-Wochen-Arm

Zahl der Responder zu Behandlungsende 135 113

AFP* < 20 ng/ml, Thrombozyten ≥ 90 x 109/l UND Albumin ≥ 35 g/l vor Behandlungsbeginn

Ja (alle drei oben genannten Parameter) 1/87 (1 %) 0/68 (0 %)

Nein (bei mindestens einem der oben 10/48 (21 %) 1/45 (2 %)genannten Parameter)

*AFP = Alphafetoprotein im Serum

Lagen zu Therapiebeginn bei Studienteilnehmern alle drei günstigen Laborwerte vor (AFP < 20 ng/ml,

Thrombozytenzahl ≥ 90 x 109/l und Albumin ≥ 35 g/l), waren die Relapseraten für Studienteilnehmer,die 12 Wochen lang behandelt wurden, vergleichbar mit denen der 24 Wochen lang behandelten.

TURQUOISE III -nicht vorbehandelt oder mit pegIFN + RBV vorbehandelt, mit kompensierter

Zirrhose

Design: global multizentrisch, offen

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir ohne Ribavirin über 12 Wochen60 Patienten wurden randomisiert und behandelt und 60/60 (100 %) erreichten SVR12. Die

Hauptmerkmale sind in der folgenden Tabelle gezeigt.

Tabelle 15. Wichtigste demographische Daten in der Studie TURQUOISE III

Merkmale N = 60

Medianes Alter in Jahren (Bereich) 60,5 (26-78)

Männer, n (%) 37 (61)

HCV-Vorbehandlung:

Nicht vorbehandelt, n (%) 27 (45)peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)

Mediane Albuminwerte bei 40,0

Behandlungsbeginn, g/l< 35, n (%) 10 (17)≥ 35, n (%) 50 (83)

Mediane Thrombozytenzahl bei 132,0

Behandlungsbeginn, (x 109/l)< 90, n (%) 13 (22)≥ 90, n (%) 47 (78)

Gepoolte Auswertungen klinischer Studien

Dauer des Ansprechens

Insgesamt lagen für 660 Studienteilnehmer in klinischen Studien der Phasen II und III HCV-RNA-

Ergebnisse sowohl für den Zeitpunkt SVR12 als auch SVR24 vor. Bei diesen Studienteilnehmernbetrug der positive Vorhersagewert von SVR12 für SVR24 99,8 %.

Arzneimitt l nicht länger zugelassen

Gepoolte Auswertung zur Wirksamkeit

In klinischen Studien der Phase III erhielten 1075 Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1 (darunter 181 mit kompensierter Zirrhose) das empfohlene Behandlungsschema (siehe

Abschnitt 4.2). Tabelle 16 zeigt die SVR-Raten für diese Studienteilnehmer.

Von den Studienteilnehmern, die das empfohlene Behandlungsschema erhielten, erreichten 97 %insgesamt ein SVR (von den 181 Teilnehmern mit kompensierter Zirrhose erreichten 97 % ein SVR),0,5 % erfuhren einen virologischen Durchbruch während der Behandlung und bei 1,2 % kam es nachder Behandlung zu einem Relapse.

Tabelle 16. SVR12-Raten bei den empfohlenen Behandlungsschemata nach Patientenpopulation

HCV Genotyp 1b HCV Genotyp 1a

Viekirax und Dasabuvir Viekirax und Dasabuvir mit RBV

Ohne Zirrhose Mit Ohne Zirrhose Mitkompensierter kompensierter

Zirrhose Zirrhose

Behandlungsdauer 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen

Nicht vorbehandelt 100 % (210/210) 100 % (27/27) 96 % (403/420) 95 % (53/56)

Mit pegIFN + RBV 100 % (91/91) 100 % (33/33) 96 % (166/173) 95 % (62/65)vorbehandelt

Vorheriger Relapse 100 % (33/33) 100 % (3/3) 94 % (47/50) 100 % (13/13)

Vorheriges partielles 100 % (26/26) 100 % (5/5) 100 % (36/36) 100 % (10/10)

Ansprechen

Kein vorheriges 100 % (32/32) 100 % (7/7) 95 % (83/87) 93 % (39/42)

Ansprechen (Null-

Responder)

Anderes 0 100 % (18/18)+ 0 0pegIFN/RBV-

Versagen

GESAMT 100 % (301/301) 100 % (60/60) 96 % (569/593) 95 % (115/121)+Anderes pegIFN/RBV-Versagen schließt weniger gut dokumentierte Arten eines Nichtansprechensauf eine pegIFN/RBV-Vorbehandlung (Null-Responder, Relapse/Durchbruch oder ein anderespegIFN/RBV-Versagen) mit ein.

In den Phase-II-Studien M13-393 (PEARL-I) und M12-536 wurde Viekirax ohne Ribavirin und ohne

Dasabuvir auch an Studienteilnehmern mit einer Genotyp-1b-Infektion untersucht. PEARL I wurde inden USA und Europa durchgeführt; M12-536 in Japan. Bei den vorbehandelten Studienteilnehmernhandelte es sich in erster Linie um pegIFN/RBV-Null-Responder. In PEARL-I wurden Ombitasvir,

Paritaprevir, Ritonavir in der Dosierung 25 mg, 100 mg, 150 mg 1 x/Tag eingesetzt, während die

Paritaprevir-Dosis in der Studie M12-536 100 mg oder 150 mg betrug. Die Behandlungsdauer lag bei12 Wochen für nicht vorbehandelte Studienteilnehmer, 12 bis 24 Wochen für vorbehandelte

Studienteilnehmer und 24 Wochen für Studienteilnehmer mit Zirrhose. Insgesamt erreichten 107 von113 Studienteilnehmern ohne Zirrhose und 147 von 155 Studienteilnehmern mit Zirrhose nach einer

Behandlungsdauer von 12 bis 24 Wochen SVR12.

Viekirax mit Ribavirin und ohne Dasabuvir wurde im Rahmen der Phase-II-Studie M11-652(AVIATOR) über 12 Wochen hinweg an nicht vorbehandelten und vorbehandelten

Studienteilnehmern ohne Zirrhose mit einer Genotyp-1-Infektion untersucht. Paritaprevir wurde in

Dosen von 100 mg und 200 mg, Ombitasvir in einer Dosierung von 25 mg eingesetzt. Ribavirin wurdegewichtsbasiert dosiert (1000 mg-1200 mg pro Tag). Insgesamt erreichten 72 von 79 nicht

Arzneimittel nicht länger zugelassenvorbehandelten Studienteilnehmern (45 von 52 mit GT1a und 27 von 27 mit GT1b) und 40 von 45vorbehandelten Studienteilnehmern (21 von 26 mit GT1a und 19 von 19 mit GT1b) nach einer

Behandlungsdauer von 12 Wochen SVR12.

Auswirkung der Anpassung der Ribavirin-Dosis auf die Wahrscheinlichkeit eines SVR

In klinischen Studien der Phase III war bei 91,5 % der Studienteilnehmer während der Behandlungkeine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Die 8,5 % der Studienteilnehmer, bei denenwährend der Behandlung eine Anpassung der Ribavirin-Dosis vorgenommen wurde, wiesen eineähnliche SVR-Rate (98,5 %) auf wie die Studienteilnehmer, bei denen die Ribavirin-Anfangsdosiswährend der gesamten Dauer der Behandlung beibehalten wurde.

TURQUOISE I: nicht vorbehandelt oder mit pegIFN + RBV vorbehandelt mit HCV-GT1- oder-GT4-/HIV-1-Koinfektion, ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: Viekirax mit oder ohne Dasabuvir in Kombination mit oder ohne gewichtsbasiertem

Ribavirin über 12 oder 24 Wochen

Für Dosierungsempfehlungen für HCV/HIV-1-koinfizierte Patienten siehe Abschnitt 4.2.

Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom GT1 oder GT4 und HIV-1-Koinfektion erhielten dauerhafteine antiretrovirale Therapie (ART) gegen HIV-1, die mit Ritonavir geboostetes Atazanavir,

Raltegravir, Dolutegravir (nur Teil 2) oder Darunavir (nur Teil 1b und Teil 2 bei GT4), das zusammenmit Tenofovir plus Emtricitabin oder Lamivudin gegeben wurde, beinhaltete.

Teil 1 der Studie war eine Pilotkohorte der Phase II, die sich wiederum aus zwei Teilenzusammensetzte, Teil 1a (63 Studienteilnehmer) und Teil 1b (22 Studienteilnehmer). Teil 2 war eine

Kohorte der Phase III mit 233 Studienteilnehmern.

In Teil 1a erhielten alle Studienteilnehmer Viekirax und Dasabuvir mit Ribavirin über 12 oder24 Wochen. Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 63) betrug 51 Jahre(Spannweite: 31-69); 24 % waren Schwarze; 19 % hatten eine kompensierte Zirrhose; 67 % warennicht vorbehandelt; 33 % hatten auf eine vorherige Behandlung mit pegIFN/RBV kein Ansprechengezeigt; 89 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a.

In Teil 1b erhielten alle Studienteilnehmer Viekirax und Dasabuvir mit Ribavirin über 12 Wochen.

Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer (N = 22) betrug 54 Jahre (Spannweite: 34-68);41 % waren Schwarze; 14 % hatten eine kompensierte Zirrhose; 86 % waren nicht vorbehandelt; 14 %hatten auf eine vorherige Behandlung mit peg-IFN/RBV kein Ansprechen gezeigt; 68 % hatten eine

HCV-Infektion vom Genotyp 1a.

In Teil 2 erhielten alle Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom GT1 Viekirax und Dasabuvir mitoder ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen. Studienteilnehmer mit HCV-Infektion vom GT4erhielten Viekirax mit Ribavirin über 12 oder 24 Wochen. Das mediane Alter der behandelten

Studienteilnehmer (N = 233) betrug 49 Jahre (Spannweite: 26-69); 10 % waren Schwarze; 12 %hatten eine kompensierte Zirrhose; 66 % waren nicht vorbehandelt; 32 % hatten auf eine vorherige

Behandlung mit peg-IFN/RBV kein Ansprechen gezeigt; 2 % hatten auf eine vorherige Behandlungmit Sofosbuvir kein Ansprechen gezeigt.

Tabelle 17 zeigt die primäre Auswertung zur Wirksamkeit im Hinblick auf die SVR12-Raten bei

Studienteilnehmern mit HCV-GT1/HIV-1-Koinfektion, die in Teil 2 der TURQUOISE-I-Studie dasempfohlene Behandlungsschema erhalten hatten.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 17. Primäre Auswertung zu SVR12-Raten bei Studienteilnehmern mit

HCV-GT1/HIV-1-Koinfektion in Teil 2 der TURQUOISE-I-Studie

Viekirax und Dasabuvirmit/ohne Ribavirin über12 oder 24 Wochen

Endpunkt N = 200a

SVR12, n/N (%) [95 % CI] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6]

Ergebnis für Studienteilnehmer, die keine

SVR12 erreichten

VF während der Behandlung 1

Relapse nach Behandlungsende 1

Andereb 4

a. Schließt alle Studienteilnehmer mit HCV vom GT1 in Teil 2 ein, außer Studienteilnehmer aus

Behandungsarm G, die kein empfohlenes Behandlungsschema erhielten.

b. Schließt alle Studienteilnehmer ein, die aufgrund unerwünschter Ereignisse die Behandlung vorzeitigabbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen, ihre Einwilligung widerrufen hattenoder eine Reinfektion aufwiesen.

Weitere Auswertungen zur Wirksamkeit in anderen Teilen der Studie zeigten ähnlich hohe

SVR12-Raten. In Teil 1a wurde SVR12 im 12-wöchigen Behandlungsarm von29/31 Studienteilnehmern (93,5 %; 95 % CI: 79,3; 98,2) und im 24-wöchigen Behandlungsarm von29/32 Studienteilnehmern (90,6 %; 95 % CI: 75,8; 96,8) erreicht. Im 12-wöchigen Behandlungsarmkam es zu einem Relapse, im 24-wöchigen Behandlungsarm zu einem virologischen Versagenwährend der Behandlung. In Teil 1b wurde SVR12 von 22/22 Studienteilnehmern (100 %) erreicht(95 % CI: 85,1; 100). In Teil 2 wurde SVR12 von 27/28 Studienteilnehmern (96,4 %) mit

HCV-GT4/HIV-1-Koinfektion erreicht (95 % CI: 82,3; 99,4). Es wurde kein virologisches Versagenbeobachtet.

Die SVR12-Raten der HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmer entsprachen damit den SVR12-

Raten der HCV-monoinfizierten Studienteilnehmer in den Phase-III-Studien.

CORAL I: nicht vorbehandelt oder mit pegIFN + RBV vorbehandelt, mindestens 3 Monate nach

Lebertransplantation oder 12 Monate nach Nierentransplantation

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin (mit einer vom Prüfarzt bestimmten

Dosierung) bei GT1- und GT4-Infektionen über 12 oder 24 Wochen

Bei lebertransplantierten, nicht zirrhotischen Studienteilnehmern mit GT1-Infektion erhielten die

Patienten Viekirax und Dasabuvir über 12-24 Wochen mit und ohne RBV. Studienteilnehmer mit

Lebertransplantation und Zirrhose erhielten Viekirax und Dasabuvir mit RBV (GT1a über 24 Wochen[n = 4], GT1b über 12 Wochen [n = 2]). Studienteilnehmer mit Nierentransplantation und ohne

Zirrhose erhielten Viekirax und Dasabuvir über 12 Wochen (mit RBV für GT1a [n = 9], ohne RBV für

GT1b [n = 3]). Studienteilnehmer mit Lebertransplantation und GT4-Infektion erhielten Viekirax mit

RBV (nicht zirrhotisch über 12 Wochen [n = 2] und zirrhotisch über 24 Wochen [n = 1]). Die

Ribavirin-Dosis lag im Ermessen des Prüfarztes. Die meisten Studienteilnehmer erhielten eine

Anfangsdosis von 600-800 mg pro Tag; zu Behandlungsende erhielten die meisten Studienteilnehmerebenfalls 600-800 mg pro Tag.

Insgesamt wurden 129 Studienteilnehmer behandelt, davon 84 mit GT1a-, 41 mit GT1b-, 1 mit eineranderen GT1- und 3 mit GT4-Infektion. 61 % wiesen ein Fibrosegrad von F0-F1, 26 % von F2, 9 %von F3 und 4 % von F4 auf. 61 % hatten bereits vor der Transplantation eine HCV-Therapie erhalten.

Arzneimittel nicht länger zugelassen81 % der Studienteilnehmer wendeten als Immunsuppressivum Tacrolimus an, die übrigen nahmen

Ciclosporin ein.

Von allen lebertransplantierten GT1-Studienteilnehmern erreichten 111/114 (97,4 %) SVR12.2 Studienteilnehmer hatten nach der Behandlung einen Relapse und 1 Studienteilnehmer erfuhr unter

Behandlung einen virologischen Durchbruch. Von den nierentransplantierten GT1-Studienteilnehmernerreichten 9/12 (75 %) SVR12; es gab jedoch kein virologisches Versagen. Alle 3 Studienteilnehmermit GT4-Infektion (100 %), die nach einer Lebertransplantation behandelt wurden, erreichten SVR12.

Klinische Studie mit Patienten unter dauerhafter Opioid-Substitutionstherapie

In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 38 nicht vorbehandelte odermit pegIFN/RBV vorbehandelte, nicht zirrhotische Studienteilnehmer mit einer HCV-Infektion vom

Genotyp 1, die sich einer Substitutionstherapie mit Methadon (N = 19) oder Buprenorphin +/-

Naloxon (N = 19) unterzogen, 12 Wochen lang mit Viekirax und Dasabuvir zusammen mit Ribavirinbehandelt. Das mediane Alter der behandelten Studienteilnehmer betrug 51 Jahre (26 bis 64); 65,8 %waren männlich und 5,3 % waren schwarz. Die Mehrheit (86,8 %) hatte bei Behandlungsbeginn eine

HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml und die meisten (84,2 %) hatten eine

Infektion vom Genotyp 1a; 15,8 % hatten eine portale Fibrose (F2) und 5,3 % eine Fibrose mitseptenbildender Faservermehrung (F3); 94,7 % waren nicht vorbehandelt.

Insgesamt erreichten 37 von 38 Studienteilnehmern SVR12 (97,4 %). Bei keinem kam es zu einemvirologischen Versagen oder einem Relapse.

RUBY I: nicht vorbehandelt oder mit pegIFN + RBV vorbehandelt, mit oder ohne Zirrhose, mitschwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenfunktionsstörung

Studiendesign: multizentrisch, offen

Behandlung: Viekirax und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen

Schwere Niereninsuffizienz oder terminale Nierenfunktionsstörung umfasst eine chronische

Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) im Stadium 4 mit einer glomerulären Filtrationsrate(eGFR) von < 30-15 ml/min/1,73 m2 oder CKD im Stadium 5 mit einer eGFR von< 15 ml/min/1,73 m2 oder eine erforderliche Hämodialyse. Das Alter der behandelten Teilnehmer(N = 68) betrug im Median 58 Jahre (Spannweite: 32-77), 83,8 % waren männlich, 58,8 % waren

Schwarze, 73,5 % der Studienteilnehmer hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a, 75,0 % wiesen

CKD-Stadium 5 auf und 69,1 % waren unter Hämodialyse.

64 von 68 Studienteilnehmern (94,1 %) erreichten SVR12. Ein Studienteilnehmer wies 4 Wochennach Behandlungsende einen Relapse auf, zwei Studienteilnehmer setzten das Studienmedikamentvorzeitig ab und bei einem Studienteilnehmer fehlten die SVR12-Daten.

Für weitere Diskussion und Information zur Sicherheit für die Studie RUBY I siehe auch Abschnitt4.8.

In einer weiteren offenen Phase-IIIb-Studie zur Untersuchung einer 12-wöchigen Anwendung von

Viekirax mit oder ohne Dasabuvir und ohne Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten ohne

Leberzirrhose mit HCV-Infektion vom Genotyp 1a und vom Genotyp 4 mit CKD im Stadium 4 oder 5(RUBY II) betrug die SVR12-Rate 94,4 % (17/18) und bei keinem Studienteilnehmer trat während der

Behandlung ein virologisches Versagen oder ein Relapse auf.

Klinische Studien mit Teilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 4

PEARL I - Genotyp 4, nicht vorbehandelt oder mit pegIFN + RBV vorbehandelt, ohne Zirrhose

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: ohne Vorbehandlung: Viekirax ohne Ribavirin oder mit gewichtsbasiertem Ribavirinüber 12 Wochenmit pegIFN + RBV vorbehandelt: Viekirax mit gewichtsbasiertem Ribavirin über 12

Wochen

Das mediane Alter der Studienteilnehmer (N = 135) betrug 51 Jahre (19 bis 70); 63,7 % waren nichtvorbehandelt, 17,0 % waren vorherige pegIFN/RBV-Nullresponder, 6,7 % hatten zuvor teilweise aufpegIFN/RBV angesprochen, 12,6 % waren vorherige pegIFN/RBV-Relapser; 65,2 % waren männlich;8,9 % waren Schwarze; 69,6 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/mlbei Behandlungsbeginn; 6,7 % hatten eine Fibrose mit septenbildender Faservermehrung (F3).

Tabelle 18. SVR-Raten bei nicht vorbehandelten oder mit pegIFN/RBV vorbehandelten

Studienteilnehmern mit Genotyp-4-Infektion in der Studie PEARL I

Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir* über 12 Wochennicht vorbehandelt nicht vorbehandelt mit pegIFN/RBV

Behandlungsergebnis vorbehandeltmit RBV ohne RBV mit RBVn/N % n/N % n/N %

SVR12 insgesamt 42/42 100 % 40/44 90,9 % 49/49 100 %

Ergebnis für Studienteilnehmer ohne

SVR12

VF während der Behandlung 0/42 0 1/44 2,3 % 0/49 0

Relapse 0/42 0 2/44 4,5 % 0/49 0

Anderes 0/42 0 1/44 2,3 % 0/49 0

*Getrennte Verabreichung von Ombitasvir-Tabletten, Paritaprevir-Tabletten und Ritonavir-Kapseln

AGATE I - nicht vorbehandelte oder mit pegIFN + RBV vorbehandelte Patienten, mit kompensierter

Zirrhose

Design: randomisiert, global multizentrisch, offen

Behandlung: Viekirax mit gewichtsbasiertem Ribavirin über 12 oder 16 Wochen

Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 56 Jahre (32 bis 81); 50 % waren nicht vorbehandelt,28 % waren vorherige pegIFN/RBV-Nullresponder; 10 % hatten zuvor teilweise auf pegIFN/RBVangesprochen, 13 % waren vorherige pegIFN/RBV-Relapser; 70 % waren männlich; 17 % waren

Schwarze; 73 % hatten eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800 000 IE/ml bei

Behandlungsbeginn; 17 % hatten Thrombozytenwerte von weniger als 90 x 109/l; und 4 % hatten

Albuminwerte weniger als 3,5 mg/dl.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Tabelle 19. SVR12-Raten bei HCV-Genotyp-4-infizierten Patienten mit kompensierter

Zirrhose

Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir mit RBV12 Wochen 16 Wochen

SVR12 % (n/N) 97 % (57/59) 98 % (60/61)

Ergebnis für Patienten ohne SVR12

VF während der Behandlung 2 (1/59) 0 (0/61)

Relapse nach Behandlungsende 0 (0/57) 0 (0/59)

Anderes 2 (1/59) 2 (1/61)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Viekirax eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der chronischen Hepatitis C gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus Viekirax und Dasabuvir wurden beigesunden erwachsenen Probanden und bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis-C-Infektionuntersucht. Tabelle 20 zeigt die mittlere Cmax und AUC von Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg 1 x/Tagmit Dasabuvir 250 mg 2 x/Tag mit einer Mahlzeit nach mehrfacher Anwendung bei gesunden

Probanden.

Tabelle 20. Geometrisches Mittel von Cmax und AUC von Mehrfachgaben von Viekirax150 mg/100 mg/25 mg 1 x/Tag mit Dasabuvir 250 mg 2 x/Tag mit einer Mahlzeit bei gesunden

Probanden

Cmax (ng/ml) (% CV) AUC (ng*h/ml) (% CV)

Ombitasvir 127 (31) 1420 (36)

Paritaprevir 1470 (87) 6990 (96)

Ritonavir 1600 (40) 9470 (41)

Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden nach Einnahme mit einer mittleren tmax von etwa 4 bis5 Stunden resorbiert. Während die Exposition gegenüber Ombitasvir proportional zur Dosis anstieg,stieg die Exposition gegenüber Paritaprevir und Ritonavir überproportional zur Dosis an. Bei

Ombitasvir ist die Kumulation minimal, bei Ritonavir und Paritaprevir ungefähr 1,5- bis 2-fach. Derpharmakokinetische Steady State für die Kombination wird nach etwa 12 Anwendungstagen erreicht.

Bei Anwendung als Viekirax und zusammen mit einer Mahlzeit betrug die absolute Bioverfügbarkeitvon Ombitasvir und Paritaprevir ungefähr 50 %.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Auswirkungen von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir auf Dasabuvir

In Gegenwart von Paritaprevir/Ritonavir sank die Dasabuvir-Exposition um etwa 50-60 %, währenddie Exposition von Ombitasvir um 31-47 % anstieg.

Auswirkungen von Ombitasvir auf Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir

In Gegenwart von Ombitasvir wurde die Paritaprevir-Exposition nur minimal beeinflusst (5-27 %),während sich die Exposition von Dasabuvir um ungefähr 30 % erhöhte.

Auswirkungen von Dasabuvir auf Paritaprevir/Ritonavir und Ombitasvir

In Gegenwart von Dasabuvir stieg die Paritaprevir-Exposition um 50-65 %, während sich die

Exposition von Ombitasvir nicht änderte.

Auswirkungen der Nahrungsaufnahme

Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Alle klinischen Studien mit Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden bei Anwendung mit einer

Mahlzeit durchgeführt.

Gegenüber der Nüchterngabe erhöhte eine Mahlzeit die Exposition (AUC) gegenüber Ombitasvir umbis zu 82 %, gegenüber Paritaprevir um bis zu 211 % und gegenüber Ritonavir um bis zu 49 %. Der

Expositionsanstieg war unabhängig von der Art der Mahlzeit (z. B. fettreich gegenüber normalfetthaltig) und dem Kaloriengehalt (ca. 600 kcal gegenüber ca. 1000 kcal) ähnlich. Für eine optimale

Resorption sollte Viekirax zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Der Fett- und

Kaloriengehalt kann dabei außer Acht gelassen werden.

Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir werden stark an Plasmaproteine gebunden. Die

Plasmaproteinbindung war bei Studienteilnehmern mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nichtwesentlich verändert. Der Quotient aus der Blut- und der Plasmakonzentration beim Menschen betrugzwischen 0,6 und 0,8, was darauf hindeutet, dass Ombitasvir und Paritaprevir bevorzugt im

Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt waren. Ombitasvir war zu ca. 99,9 % an humane

Plasmaproteine gebunden. Paritaprevir war zu ca. 97-98,6 % an humane Plasmaproteine gebunden.

Ritonavir war zu über 99 % an humane Plasmaproteine gebunden.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Paritaprevir ein Substrat für die humanen Transporter für einehepatische Aufnahme, OATP1B1 und OATP1B3, ist.

Ombitasvir

Ombitasvir wird über eine Amidhydrolyse metabolisiert, gefolgt von einer oxidativen

Verstoffwechslung. Nach einer Einmalgabe von 25 mg 14C-Ombitasvir ohne andere Wirkstoffemachte der unveränderte Ausgangswirkstoff 8,9 % der gesamten Radioaktivität im humanen Plasmaaus. Es wurden insgesamt 13 Metaboliten im humanen Plasma festgestellt. Es wird nicht davonausgegangen, dass diese Metaboliten über antivirale Aktivität oder pharmakologische Off-Target-

Aktivität verfügen.

Paritaprevir

Arzneimittel nicht länger zugelasen

Paritaprevir wird in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP3A5metabolisiert. Nach einer oralen Einmalgabe von 200 mg/100 mg 14C-Paritaprevir/Ritonavir beim

Menschen stellte der Ausgangswirkstoff die Hauptkomponente im Blutkreislauf dar und machte etwa90 % der Radioaktivität im Plasma aus. Es wurden mindestens 5 kleinere Metaboliten von Paritaprevirim Blutkreislauf festgestellt, die etwa 10 % der Radioaktivität im Plasma ausmachten. Es wird nichtdavon ausgegangen, dass diese Metaboliten über antivirale Aktivität verfügen.

Ritonavir wird in erster Linie durch CYP3A und in geringerem Maße durch CYP2D6 metabolisiert.

Nach einer oralen Einmalgabe von 600 mg 14C-Ritonavir-Lösung war nahezu die gesamte

Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Ritonavir zurückzuführen.

Ombitasvir

Nach Gabe von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere

Halbwertszeit von Ombitasvir im Plasma etwa 21 bis 25 Stunden. Nach Gabe einer Einzeldosis von25 mg 14C- Ombitasvir wurden etwa 90 % der Radioaktivität im Stuhl und 2 % im Urinwiedergefunden. Die unveränderte Muttersubstanz war dabei für 88 % der im Stuhl wiedergefundenen

Radioaktivität verantwortlich, was darauf hindeutet, dass Ombitasvir hauptsächlich durch biliäre

Exkretion eliminiert wird.

Paritaprevir

Nach Gabe von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere

Halbwertszeit von Paritaprevir im Plasma etwa 5,5 Stunden. Nach Gabe von 200 mg 14C-Paritaprevirmit 100 mg Ritonavir wurden etwa 88 % der Radioaktivität im Stuhl wiedergefunden und die

Radioaktivität im Urin war begrenzt (etwa 8,8 %). Metabolisierung sowie biliäre Exkretion der

Muttersubstanz tragen zur Elimination von Paritaprevir bei.

Nach Gabe von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Halbwertszeit von Ritonavir im

Plasma etwa 4 Stunden. Nach einer oralen Gabe von 600 mg 14C-Ritonavir-Lösung wurden 86,4 % der

Radioaktivität im Stuhl wiedergefunden und 11,3 % der Gabe wurden mit dem Urin ausgeschieden.

Daten zur Wechselwirkung in vitro

In klinisch relevanten Konzentrationen hemmen Ombitasvir und Paritaprevir in vivo nicht die Organic-

Anion-Transporter (OAT1) und es wird davon ausgegangen, dass sie nicht die Organic-Cation-

Transporter (OCT1 und OCT2), die Organic-Anion-Transporter (OAT3) oder die Multidrug-and-

Toxin-Extrusion-Proteine (MATE1 und MATE2K) hemmen. Ritonavir hemmt OAT1 nicht und eswird nicht erwartet, dass es in klinisch relevanten Konzentrationen OCT2, OAT3, MATE1 und

MATE2K hemmt.

Basierend auf einer populationsbezogenen Analyse der pharmakokinetischen Daten aus klinischen

Studien der Phase III würde eine Abweichung von einem Alter von 54 Jahren (dem medianen Alter inden Phase-III-Studien) um 10 Jahre nach oben oder unten zu einer Änderung der Ombitasvir-

Arzneimitt l nicht länger zugelassen

Exposition um etwa 10 % und einer Änderung der Paritaprevir-Exposition um ≤ 20 % führen. Es gibtkeine Informationen zur Pharmakokinetik bei Patienten älter als 75 Jahre.

Geschlecht oder Körpergewicht

Basierend auf einer populationsbezogenen Analyse der pharmakokinetischen Daten aus klinischen

Studien der Phase III ist bei Studienteilnehmerinnen die Exposition von Ombitasvir etwa 55 %, dievon Paritaprevir etwa 100 % und die von Ritonavir etwa 15 % höher als bei männlichen

Studienteilnehmern. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist jedoch nicht gerechtfertigt.

Eine Abweichung um 10 kg von einem Körpergewicht von 76 kg (dem medianen Gewicht in den

Phase-III-Studien) würde zu einer Änderung der Ombitasvir-Exposition um < 10 % führen, die von

Paritaprevir bliebe unverändert. Hinsichtlich der Ritonavir-Exposition ist das Körpergewicht keinzuverlässiger Prädiktor.

Basierend auf einer populationsbezogenen Analyse der pharmakokinetischen Daten aus klinischen

Studien der Phase III haben asiatische Studienteilnehmer eine um 18 bis 21 % höhere Ombitasvir-

Exposition und eine um 37 bis 39 % höhere Paritaprevir-Exposition als nicht asiatische

Studienteilnehmer. Die Ritonavir-Expositionen von Asiaten und Nicht-Asiaten waren vergleichbar.

Die Veränderungen der Exposition gegenüber Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir bei

Studienteilnehmern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung werden nichtals klinisch signifikant angesehen. Die begrenzten vorliegenden Erfahrungen mit Patienten mitterminaler Nierenfunktionsstörung deuten darauf hin, dass auch in dieser Patientengruppe keineklinisch signifikanten Veränderungen der Exposition zu erwarten sind. Bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Dialysepatienten mit terminaler

Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Viekirax mit und ohne Dasabuvir erforderlich(siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 150 mg Paritaprevirund 100 mg Ritonavir mit oder ohne 400 mg Dasabuvir wurden bei Studienteilnehmern mit leichter(CrCl: 60-89 ml/min), mittelschwerer (CrCl: 30-59 ml/min) und schwerer (CrCl: 15-29 ml/min)

Nierenfunktionsstörung untersucht.

Nach Verabreichung von Viekirax und Dasabuvir

Die Ombitasvir-Exposition bei Studienteilnehmern mit leichter, mittelschwerer oder schwerer

Nierenfunktionsstörung und die von Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion warenvergleichbar.

Die Cmax-Werte von Paritaprevir waren mit denen von Studienteilnehmern mit normaler

Nierenfunktion vergleichbar, die AUC-Werte jedoch waren bei Studienteilnehmern mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung um 19 %, 33 % bzw. 45 % höher. Die

Plasmakonzentrationen von Ritonavir waren bei einer reduzierten Nierenfunktion erhöht: Cmax- und

AUC-Werte waren bei Studienteilnehmern mit einer leichten Nierenfunktionsstörung 26-42 %, beisolchen mit einer mittleren 48-80 % und bei solchen mit einer schweren 66-114 % höher.

Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion waren bei Studienteilnehmern mitschwerer Nierenfunktionsstörung die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir vergleichbar(bis zu 15 % niedriger), die Cmax-Werte von Paritaprevir vergleichbar (< 1 % höher) und die AUC-

Werte 45 % höher, die Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir 66-114 % höher.

Arzneimittel nicht länger zugelassen

Nach Verabreichung von Viekirax

Nach Verabreichung von Viekirax waren die Veränderungen bei der Ombitasvir-, Paritaprevir- und

Ritonavir-Exposition bei Studienteilnehmern mit leichter, mittelschwerer bis schwerer

Nierenfunktionsstörung ähnlich wie jene, die bei Gabe von Viekirax mit Dasabuvir beobachtetwurden; sie werden nicht als klinisch signifikant angesehen.

Nach Verabreichung von Viekirax und Dasabuvir

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 200 mg Paritaprevirund 100 mg Ritonavir mit 400 mg Dasabuvir wurden bei nicht HCV-infizierten Studienteilnehmernmit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C)

Leberfunktionsstörung untersucht.

Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion waren bei Studienteilnehmern mitleichter Leberfunktionsstörung die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Paritaprevir 29-48 %, die von

Ritonavir 34-38 % und die von Ombitasvir bis zu 8 % niedriger.

Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion waren bei Studienteilnehmern mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir 29-30 %niedriger, die von Ritonavir 30-33 % niedriger und die von Paritaprevir 26-62 % höher (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion waren bei Studienteilnehmern mitschwerer Leberfunktionsstörung die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Paritaprevir um das 3,2- bis9,5-Fache erhöht, die mittleren Cmax-Werte von Ritonavir waren 35 % niedriger und die AUC-Werte13 % höher, die mittleren Cmax-Werte von Ombitasvir waren 68 % und die AUC-Werte 54 %niedriger. Daher darf Viekirax bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei HCV-infizierten Studienteilnehmern waren im Vergleich zu Studienteilnehmern ohne Zirrhose die

AUC-Werte von Paritaprevir bei Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A) umdas 2,2- bis 2,4-Fache und bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh-B-Zirrhose um das 3- bis 4-Facheerhöht.

Nach Verabreichung von Viekirax

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 200 mg Paritaprevirund 100 mg Ritonavir wurden bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer(Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Ergebnisseder pharmakokinetischen Untersuchung der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 200 mg Paritaprevirund 100 mg Ritonavir mit 400 mg Dasabuvir können auf die Kombination aus 25 mg Ombitasvir,200 mg Paritaprevir und 100 mg Ritonavir extrapoliert werden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Viekirax wurden bei pädiatrischen Patienten nichtuntersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Arznimittel nicht länger zugelassen

Ombitasvir

Ombitasvir und dessen inaktive humane Hauptmetaboliten (M29, M36) zeigten in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Chromosomenaberrationenbei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine

Ombitasvir war in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen bis zur höchsten getesteten Dosis(150 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Es wurden AUC-Expositionen gegenüber Ombitasvir erzielt, dieetwa 26-mal höher lagen als jene, die beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis von 25 mgbeobachtet wurden.

Ebenso war Ombitasvir in einer 2-jährigen Studie an Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis(30 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Diese Ombitasvir-Expositionen waren ungefähr 16-mal höher alsjene beim Menschen mit 25 mg.

Bei Kaninchen, die Ombitasvir in der maximal möglichen Exposition, 4-mal höher als die AUC-

Exposition der empfohlenen klinischen Dosis, ausgesetzt waren, kam es zu Fehlbildungen. Die miteiner niedrigen Inzidenz auftretenden Fehlbildungen wurden in erster Linie an Augen(Microphthalmie) und Zähnen (fehlende Schneidezähne) beobachtet. Bei Mäusen war die Inzidenzgeöffneter Augenlider bei Feten von Muttertieren, die Ombitasvir erhalten hatten, erhöht; ein

Zusammenhang mit der Anwendung von Ombitasvir ist jedoch nicht gesichert. Die inaktiven humanen

Hauptmetaboliten von Ombitasvir waren auch bei Mäusen bei Expositionen, die etwa 26-mal höherwaren als bei Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis, nicht teratogen. Bei Mäusen hatte

Ombitasvir keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit.

Unverändertes Ombitasvir stellte in der Milch laktierender Ratten die Hauptkomponente dar, hattejedoch keine Auswirkungen auf die gestillten Jungtiere. Abbauprodukte von Ombitasvir wurden beiträchtigen Ratten in geringer Menge über die Plazenta übertragen.

Paritaprevir/Ritonavir

In einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest beim Menschen war Paritaprevir positiv. In einembakteriellen Mutationstest (Ames-Test) und in zwei In-vivo-Tests zur genetischen Toxikologie(Knochenmark-Mikronukleus-Test und COMET-Test an der Rattenleber) war Paritaprevir negativ.

Paritaprevir/Ritonavir war in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen bis zur höchstengetesteten Dosis (300 mg/30 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Es wurden AUC-Expositionen gegenüber

Paritaprevir erzielt, die etwa 38-mal höher lagen als jene, die beim Menschen in der empfohlenen

Dosis von 150 mg beobachtet wurden. Ebenso war Paritaprevir/Ritonavir in einer 2-jährigen

Rattenstudie bis zur höchsten getesteten Dosis (300 mg/30 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Es wurden

AUC-Expositionen gegenüber Paritaprevir erzielt, die etwa 8-mal höher lagen als jene, die beim

Menschen bei 150 mg beobachtet wurden.

Bei Mäusen zeigte Paritaprevir/Ritonavir bei einer Exposition, die 32/8-fach höher als die Expositionbeim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis war, mit niedriger Inzidenz eine teratogene

Wirkung (offene Augenlider). Paritaprevir/Ritonavir zeigte bei Untersuchungen an Ratten bei

Expositionen, die 2- bis 8-fach höher waren als die Exposition beim Menschen in der empfohlenenklinischen Dosis, keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Lebensfähigkeit oder auf die

Fruchtbarkeit.

Paritaprevir und dessen Hydrolyseprodukt M13 stellten in der Milch laktierender Ratten die

Hauptkomponenten dar, hatten jedoch keine Auswirkungen auf die gestillten Jungtiere.

Arzneimitt l nicht länger zugelas e

Abbauprodukte von Paritaprevir wurden bei trächtigen Ratten in geringer Menge über die Plazentaübertragen.

Copovidon

Tocofersolan

Propylenglycolmonolaurat

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Natriumstearylfumarat

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Macrogol (3350)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolienblister.

Packungsgröße mit 56 Tabletten (Bündelpackung mit 4 Innenverpackungen zu je 14 Tabletten).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

Arznimittel nicht länger zugelassen

EU/1/14/982/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Januar 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Arzneimittel nicht länger zugelassen