VERRIA 200mg comprimate filmate prospect medicament

VERRIA 50 mg comprimate filmate

VERRIA 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 67,8 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 271,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat de culoare albă până la aproape albă, rotund, cu diametrul de 7.2mm.

Comprimat filmat de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, cu dimensiunile de 15,9 mm x 8 mm.

Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).

Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

VERRIA trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune viaţa în pericol.

Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, trebuie monitorizate dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia şi, dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

VERRIA este disponibil şi sub formă de comprimate filmate cu concentrația de 200 mg/ [50 mg].

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică de la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:

Administrare intravenoasă Administrare orală

Greutate corporală mai Greutate corporală sub mare sau egală cu 40 kg 40 kg*

Doza de încărcare 6 mg/kg la interval de 400 mg la interval de 200 mg la interval de (primele 24 de ore) 12 ore 12 ore 12 ore

Doza de întreţinere 4 mg/kg de două ori pe 200 mg de două ori pe 100 mg de două ori pe (după primele 24 de zi zi zi ore)

* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la VERRIA, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Ajustarea dozei (Adulţi)

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce treptat cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, vezi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi greutate <50 kg)

Voriconazol trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti adolescenţi modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât cel al adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Administrare intravenoasă Administrare orală

Doza de încărcare (primele 24 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat ore) 9 mg/kg de două ori pe zi

Doza de întreţinere (după (o doză maximă de 350 mg de primele 24 ore) 8 mg/kg de două ori pe zi două ori pe zi)

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi adolescenţi, faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi greutate ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi greutate <50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg, dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg).

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Profilaxia la adulţi, adolescenţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Vezi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului pe o perioadă mai mare de 180 de zile nu au fost studiate adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică de voriconazol pe o perioadă mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere de voriconazol administrată oral de două ori pe zi este crescută de la 200 mg la 400 mg (de la doza de 100 mg la 200 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere de voriconazol poate fi crescută de la 200 mg la 350 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrată pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 400 mg la interval de 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale.

De aceea, nu este necesară ajustarea dozei administrate oral la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza de întreţinere standard (vezi pct. 5.2).

Administrarea de voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh

C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării de voriconazol la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţiei hepatice (valori ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], fosfatazei alcaline [FA] sau bilirubinemiei totale > 5 ori limita superioară a valorilor normale).

Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţiei hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi voriconazolul nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea administrării de VERRIA la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

VERRIA comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de masă sau la o oră după masă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi sunătoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct.

4.5).

Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau mai mari o dată pe zi este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct.

4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale

CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de întrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazol, cresc în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale tolvaptanului (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu lurasidonă, deoarece creşterile semnificative ale expunerii la lurasidonă au poțential pentru apariţia reacţiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu venetoclax la iniţiere şi în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de venetoclax şi creşte riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitatea

Voriconazolul trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct.

4.8).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc în apariţia aritmiilor, cum sunt:

- Prelungire a intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită.

- Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace.

- Bradicardie sinusală.

- Aritmii simptomatice preexistente.

- Administrare concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi, care a examinat efectul de prelungire a intervalului QTc indus de administrarea de doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Toxicitatea hepatică

În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni preexistente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost, de obicei, reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu VERRIA trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţiei hepatice.

Dacă valorile testelor funcţiei hepatice cresc marcat, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, adolescenți cât şi la adulţi.

Reacţii adverse dermatologice grave

* Fototoxicitate

În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor de protecţie solară mare (FPS).

* Carcinom cutanat cu celule scuamoase (CCS)

Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne.

Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată).

* Reacţii adverse cutanate severe

În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroza epidermică toxică (NET) și reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

Evenimente suprarenaliene

Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5).

A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprerenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană, atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană.

Tratamentul de lungă durată

Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu VERRIA.

Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul multidisciplinar.

Reacţii adverse oculare

Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

Reacţii adverse renale

Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezipct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei renale

Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

Monitorizarea funcţiei pancreatice

Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu VERRIA. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

* Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări oculare severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la interval de12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozin kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutină (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveită), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată, deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadonă (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metadonă.

Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct.

4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ ale voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată, dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Comprimatele filmate de VERRIA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al

CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependent de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi, atingându-se starea de echilibru. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă şi ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrarea o dată pe zi notată “QD”, administrarea de două ori pe zi notată “BID”, administrarea de trei ori pe zi notată “TID” şi nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asteriscul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0→ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi, respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

Medicament Interacţiune Recomandări privind administrarea [Mecanismul interacţiunii] Modificări ale mediei geometrice concomitentă

Astemizol, cisapridă, pimozidă, Deşi nu au fost re(%ali)z ate studii în chinidină, terfenadină şi acest sens, creşterea concentraţiilor Contraindicat (vezi pct. 4.3) ivabradină [substraturi CYP3A4] plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului

QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilor

Carbamazepină şi medicamente Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) barbiturice cu durată lungă de acest sens, carbamazepina şi acţiune (de exemplu medicamentele barbiturice cu durată fenobarbital, mefobarbital) lungă de acţiune pot scădea [inductori potenţi ai CYP450] semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.

Efavirenz (inhibitor non- nucleozidic al Efavirenz Cmax ↑ 38% Administrarea concomitentă de reverstranscriptazei) [inductor Efavirenz ASCτ ↑ 44% voriconazol în doze standard cu efavirenz al CYP450, inhibitor şi substrat Voriconazol Cmax ↓ 61% în doze de 400 mg QD sau mai mari este al CYP3A4] Voriconazol ASC ↓ 77% contraindicată (vezi pct. 4.3). τ

Efavirenz 400 mg QD, administrare concomitentă cu Voriconazol poate fi administrat voriconazol 200 mg BID* concomitent cu efavirenz dacă doza de Comparativ cu efavirenz 600 mg întreţinere a voriconazolului este crescută QD, la 400 mg BID şi doza de efavirenz este Efavirenz C ↔ scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul max

Efavirenz 300 mg QD, Efavirenz ASCτ ↑ 17% cu voriconazol este întrerupt, va fi administrare concomitentă reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului cu voriconazol 400 mg BID*

Comparativ cu voriconazol 200 mg (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

BID,

Voriconazol Cmax↑ 23%

Voriconazol ASCτ ↓ 7%

Alcaloizii din ergot (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în ergotamină şi acest sens, este posibil ca Contraindicat (vezi pct. 4.3) dihidroergotamină) voriconazolul să determine creşterea [substraturi ale CYP3A4] concentraţiei plasmatice a alcaloizilor din ergot, putând duce la ergotism.

Lurasidonă Deși nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a lurasidonei.

Naloxegol Deși nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a naloxegol.

Rifabutină [inductor potent al CYP450] Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, cu 300 mg QD Voriconazol Cmax↓ 69% excepţia situaţiilor în care beneficiile Voriconazol ASCτ ↓ 78% depăşesc riscurile.

Doza de întreţinere a voriconazolului 300 mg QD (administrare Comparativ cu voriconazol 200 mg poate fi crescută la 5mg/kg BID, concomitentă cu voriconazol BID, administrată intravenos BID sau de la 200 350 mg BID)* Voriconazol Cmax↓ 4% mg la 350 mg BID administrată oral (de la Voriconazol ASCτ ↓ 32% 100 mg la 200 mg BID administrată oral, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

În cazul administrării concomitente de 300 mg QD (administrare Rifabutină C ↑ 195% rifabutină şi voriconazol, se recomandă maxconcomitentă cu voriconazol 400 Rifabutină ASCτ ↑ 331% monitorizarea atentă a hemogramei

* complete şi a reacțiilor adverse la mg BID)

Comparativ cu voriconazol 200 mg rifabutină (de exemplu uveită).

BID,

Voriconazol Cmax↑ 104%

Voriconazol ASCτ ↑ 87%

Rifampicină (600 mg QD) Voriconazol Cmax↓ 93% Contraindicat (vezi pct. 4.3) [inductor potent al CYP450] Voriconazol ASCτ ↓ 96%

Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Administrarea concomitentă de

Doză mare (400 mg BID) Ritonavir Cmax și ASCτ ↔ voriconazol şi doze mari de ritonavir Voriconazol Cmax↓ 66% (minimum 400 mg Voriconazol ASCτ ↓ 82% BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Ritonavir Cmax ↓ 25% Administrarea concomitentă de

Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir ASC ↓13% voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 τ

Voriconazol C ↓ 24% mg BID) trebuie evitată, cu excepţia max

Voriconazol ASC ↓ 39% situaţiei în care evaluarea la pacient a τraportului beneficiu/risc justifică administrarea de voriconazol.

Sunătoare [inductor al CYP450; inductor Într-un studiu publicat independent, Contraindicat (vezi pct. 4.3) al glicoproteinei P] Voriconazol ASC0→ ↓ 59% 300 mg TID (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg doză unică) Tolvaptan Deși nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3) [substrat al CYP3A4] acest sens, este posibil ca voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a tolvaptanului.

Venetoclax Deși nu au fost realizate studii clinice Administrarea concomitentă de [substrat CYP3A] în acest sens, este posibil ca voriconazol este contraindicată la iniţiere voriconazolul să mărească şi în timpul fazei de titrare a dozei de semnificativ concentraţiile venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară plasmatice ale venetoclax. reducerea dozei de venetoclax, conform instrucţiunilor din informaţiile despre prescrierea venetoclax, în timpul dozării zilnice stabile; se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate.

Fluconazol (200 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 57% Nu s-au stabilit doza şi/sau frecvenţa de [inhibitor al CYP2C9, Voriconazol ASCτ ↑ 79% administrare mai mici pentru voriconazol

CYP2C19 şi CYP3A4] Fluconazol Cmax ND şi fluconazol, care să elimine acest efect.

Fluconazol ASCτ ND Monitorizarea reacțiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol.

Fenitoină Administrarea concomitentă de [substrat al CYP2C9 şi inductor voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu potent al CYP450] excepţia situaţiilor în care beneficiile 300 mg QD Voriconazol Cmax↓ 49% depăşesc riscurile. Se Voriconazol ASC τ ↓ 69% recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină.

Fenitoină Cmax↑ 67% Fenitoina poate fi administrată 300 mg QD (administrare Fenitoină ASC τ ↑ 81% concomitent cu voriconazolul concomitentă cu voriconazol Comparativ cu voriconazol 200 mg atunci când doza de întreţinere 400 mg BID)* BID, de voriconazol este crescută la

Voriconazol C 5 mg/kg, administrată max↑ 34%

Voriconazol ASC ↑ 39% intravenos BID, sau de la 200 mg la τ400 mg, administrată oral BID (de la 100 mg la 200 mg, administrată oral BID, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39% Dacă nu poate fi evitată [inductor al CYP2C9 şi Voriconazol ASC0-12 ↓ 44% administrarea concomitentă

CYP2C19] Voriconazol C12 ↓ 51% de voriconazol cu letermovir, monitorizaţi pierderea eficacităţii voriconazolului.

Glasdegib Cu toate că nu au fost realizate studii Dacă nu poate fi evitată utilizarea [substrat al CYP3A4] în acest sens, este de aşteptat ca concomitentă, se recomandă monitorizarea voriconazol să mărească frecventă a ECG (vezi pct. 4.4).

concentraţiile plasmatice ale glasdegib şi să crească riscul de prelungire a intervalului QTc.

Inhibitori de tirozin kinază (de Cu toate că nu au fost realizate studii Dacă nu poate fi evitată utilizarea exemplu axitinib, bosutinib, în acest sens, este de aşteptat ca concomitentă, se recomandă reducerea cabozantinib, ceritinib, voriconazol să mărească dozei de inhibitori de tirozin kinază (vezi cobimetinib, dabrafenib, concentraţiile plasmatice ale pct. 4.4).

dasatinib, nilotinib, sunitinib, inhibitorilor de tirozin kinază ibrutinib, ribociclib) [substraturi metabolizați de CYP3A4.

ale CYP3A4]

Warfarina (30 mg doză unică, Creşterea maximă a timpului de La pacienţii trataţi cu administrată concomitent cu protrombină a fost de aproximativ cumarinice concomitent cu 300 mg BID voriconazol) 2 ori. voriconazol, timpul de [substrat al CYP2C9] protrombină trebuie monitorizat atent, iar dozele de

Alte anticoagulante anticoagulante trebuie ajustate cumarinice orale Deşi nu au fost realizate studii în corespunzător.

(de exemplu fenprocumonă, acest sens, voriconazolul poate duce acenocoumarol) la creşterea concentraţiei plasmatice [substraturi ale CYP2C9 şi a cumarinicelor şi, de aceea, poate

CYP3A4] determina creşterea timpului de protrombină.

Ivacaftor Cu toate că nu au fost realizate studii Se recomandă reducerea [substrat CYP3A4] în dozei de ivacaftor.

acest sens, este posibil ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale ivacaftor, cu risc de reacţii adverse crescute.

Benzodiazepine Trebuie luată în considerare [substraturi ale CYP3A4] scăderea dozelor de Midazolam (0,05 mg/kg i.v. benzodiazepine.

doză unică) Într-un studiu independent, publicat, ASC0-∞ a midazolam  de 3,7 ori

Midazolam (7,5 mg oral, doză unică) Într-un studiu independent, publicat, Cmax a midazolam  de 3,8 ori, ASC0- ∞ a midazolam  de 10,3 ori.

Alte benzodiazepine (de Deşi nu au fost realizate studii exemplu triazolam, alprazolam) în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi să determine prelungirea efectului sedativ.

Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Într-un studiu publicat independent, Administrarea concomitentă

Sirolimus (2 mg doză unică) Sirolimus Cmax ↑ 6,6 ori de voriconazol şi sirolimus este

Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 ori contraindicată (vezi pct. 4.3).

Everolimus Deşi nu au fost realizate studii în Administrarea concomitentă [de asemenea substrat al acest sens, este posibil ca de voriconazol şi everolimus nu glicoproteinei P] voriconazol să mărească este recomandată deoarece este semnificativ concentraţiile de aşteptat ca voriconazol să plasmatice ale everolimus. mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimus (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină (la pacienţii cu Ciclosporină Cmax ↑ 13% La iniţierea tratamentului cu transplant renal, în fază stabilă, Ciclosporină ASC τ ↑ 70% voriconazol la pacienţii aflaţi aflaţi în tratament de deja în tratament cu lungă durată cu ciclosporină) ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate.

Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi dozele trebuie crescute după cum este necesar.

Tacrolimus Cmax ↑ 117% La iniţierea tratamentului cu

Tacrolimus (0,1 mg/kg doză Tacrolimus ASC τ ↑ 221% voriconazol la pacienţii deja unică) aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate.

Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie atent monitorizate şi dozele trebuie crescute după cum este necesar.

Opioizi cu durată lungă de Trebuie luată în considerare acţiune Într-un studiu publicat independent, reducerea dozei de oxicodonă [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă Cmax ↑ 1,7 ori şi a altor opioizi cu durată Oxicodonă ASC0-∞ ↑ 3,6 ori lungă de acţiune metabolizaţi

Oxicodonă (10 mg doză unică) pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor.

Metadonă (32-100 mg QD) R-metadonă (metabolitul Se recomandă monitorizarea [substrat al CYP3A4] farmacologic activ) Cmax ↑ 31% frecventă pentru reacţii adverse

R-metadonă (metabolitul şi toxicitate, inclusiv pentru farmacologic activ) ASC τ ↑ 47% prelungirea intervalului QTc,

S-metadonă Cmax ↑ 65% asociate metadonei. Reducerea

S-metadonă ASC τ ↑ 103% dozei de metadonă poate fi necesară.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Este recomandată [substraturi ale CYP2C9] monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse şi a

Ibuprofen (400 mg doză unică) S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% toxicităţii legate de AINS.

S-Ibuprofen ASC0-∞ ↑ 100% Ajustarea dozelor de AINS

Diclofenac (50 mg doză unică) Diclofenac Cmax ↑ 114% poate fi necesară.

Diclofenac ASC0-∞ ↑ 78%

Omeprazol (40 mg QD)* Omeprazol Cmax ↑ 116% Nu se recomandă ajustarea [inhibitor al CYP2C19; substrat Omeprazol ASC τ ↑ 280% dozelor de voriconazol.

al CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol Cmax ↑ 15%

Voriconazol ASC τ ↑ 41% La iniţierea tratamentului cu

Alţi inhibitori de pompă de protoni voriconazol la pacienţii aflaţi care sunt substraturi ale CYP2C19 deja în tratament cu omeprazol pot fi, de asemenea, inhibaţi de în doze de 40 mg sau mai mari, voriconazol, ceea ce poate duce la se recomandă reducerea la creşterea concentraţiei plasmatice a jumătate a dozelor de acestor medicamente. omeprazol.

Contraceptive orale* Etinilestradiol Cmax ↑ 36% Suplimentar monitorizării [substrat al CYP3A4; inhibitor al Etinilestradiol ASC τ ↑ 61% reacţiilor adverse legate de

CYP2C19] Noretisteronă Cmax ↑ 15% voriconazol, este recomandată şi

Noretisteronă/ethinilestradiol (1 Noretisteronă ASC τ ↑ 53% monitorizarea reacţiilor adverse mg/0,035 mg QD) Voriconazol Cmax ↑ 14% legate de contraceptivele orale.

Voriconazol ASC τ ↑ 46%

Opioizi cu durată scurtă de Trebuie luată în considerare acţiune reducerea dozei de alfentanil, [substraturi ale CYP3A4] fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu

Alfentanil (20 μg/kg doză unică, Într-un studiu publicat independent, structură similară cu alfentanilul administrat concomitent cu Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 ori şi metabolizaţi de către naloxona) citocromul CYP3A4 (de exemplu sufentanil).

Fentanil (5 µg/kg doză unică) Într-un studiu publicat independent, Se recomandă monitorizarea Fentanil ASC0-∞ ↑ 1,34 ori suplimentară şi frecventă a pacienţilor pentru apariția deprimării respiratorii şi alte reacţii adverse asociate opioizilor.

Statine (de exemplu lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii în Dacă administrarea [substraturi ale CYP3A4] acest sens, este de aşteptat ca concomitentă de voriconazol cu voriconazolul să determine creşterea statine metabolizate de CYP3A4 concentraţiei plasmatice a statinelor nu poate fi evitată, trebuie luată metabolizate de CYP3A4 şi poate în considerare scăderea dozei de duce la rabdomioliză. statine.

Sulfonilureice (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea tolbutamidă, glipizidă, acest sens, este posibil ca atentă a glicemiei. Trebuie gliburidă) voriconazolul să determine creşterea luată în considerare scăderea [substraturi ale CYP2C9] concentraţiei plasmatice a dozei sulfonilureicelor şi poate duce la de sulfonilureice.

hipoglicemie.

Alcaloizi din vinca (de exemplu Deşi nu au fost realizate studii în Trebuie luată în considerare vincristină şi vinblastină) acest sens, este posibil ca scăderea dozei de alcaloizi din [substraturi ale CYP3A4] voriconazolul să determine creşterea vinca.

concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate.

Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea (de exemplu saquinavir, acest sens. Studiile in vitro atentă a pacienţilor pentru a amprenavir şi nelfinavir)* demonstrează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de [Substaturi şi inhibitori ai inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă

CYP3A4] proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii şi voriconazolului poate fi inhibată de ajustarea dozelor.

inhibitorii proteazei HIV.

Alţi inhibitori non-nucleozidici Nu au fost realizate studii clinice în Se recomandă monitorizarea ai reverstranscriptazei (INNRT) acest sens. Studiile in vitro atentă a apariţiei oricăror (de exemplu delavirdină, demonstrează că metabolizarea fenomene de toxicitate nevirapină)* voriconazolului poate fi inhibată de medicamentoasă şi/sau lipsă a [substraturi ale CYP3A4, INNRT şi că voriconazolul poate eficacităţii şi poate fi necesară inhibitori sau inductori ai inhiba metabolizarea INNRT. ajustarea dozelor.

CYP450] Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazol indică faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT.

Tretinoină Cu toate că nu au fost realizate studii Se recomandă ajustarea dozei [substrat al CYP3A4] în acest sens, voriconazol poate duce de tretinoină în timpul la creşterea concentraţiilor tratamentului cu voriconazol şi plasmatice ale tretinoinei şi la după întreruperea acestuia.

creşterea riscului de reacţii adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie).

Cimetidină (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↑ 18% Nu este necesară ajustarea [inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASC τ ↑ 23% dozelor.

care creşte pH-ul gastric]

Digoxină (0,25 mg QD) Digoxină Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [substrat pentru glicoproteina P] Digoxină ASCτ ↔ dozelor.

Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor şi substrat al Indinavir ASCτ ↔ dozelor.

CYP3A4] Voriconazol Cmax ↔

Voriconazol ASCτ ↔

Eritromicină (1 g BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea [inhibitor al CYP3A4] Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ dozelor.

Nu se cunoaşte efectul

Azitromicină (500 mg QD) voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.

Acid micofenolic (1 g doză Acid micofenolic Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea unică) Acid micofenolic ASCt ↔ dozelor.

[substrat al UDP-glucuronil transferazei]

Corticosteroizi Nu este necesară ajustarea

Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax ↑ 11% dozelor.

[substrat al CYP3A4] Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34% Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană, atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4).

Ranitidină (150 mg BID) Voriconazol Cmax şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea [creşte pH-ul gastric] dozelor.

Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale de laborator au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, alăptarea trebuie întreruptă.

Într-un studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie.

În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulți rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulți în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă, care include pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi fără neutropenie cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, valori anormale ale testelor funcționale hepatice, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Atunci când datele de siguranță au fost analizate în funcţie de vârstă, rasă sau sex, nu au fost observate diferențe semnificative clinic.

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu aparate, frecvente ≥ 1/100 şi < ≥ 1/1000 şi < 1/100 ≥ 1/10000 şi < frecvență sisteme și ≥ 1/10 1/10 1/1000 necunoscut organe ă (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi infestări sinuzită colită pseudomembranoasă

Tumori carcinom benigne, cu maligne şi celule nespecificate scuamoase* (incluzând (inclusiv chisturi şi CSS cu polipi) CSS cutanat

In in situ sau boala Bowen)

Tulburări 1agranulocitoză , supresie medulară, coagulare hematologice pancitopenie, limfadenopatie, intravasculară şi limfatice trombocitopenie2 eozinofilie diseminată ,leucopenie, anemie

Tulburări ale hipersensibilitate reacții sistemului anafilactoide imunitar

Tulburări insuficienţă hipertiroidie endocrine corticosuprarenaliană , hipotiroidie

Tulburări edem periferic hipoglicemie, metabolice şi de hipokaliemie, nutriţie hiponatremie

Tulburări depresie, psihice halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie

Tulburări ale cefalee convulsii, edem cerebral, encefalopatie sistemului nervos sincopă, tremor, 4encefalopatie , hepatică, hipertonie , tulburări sindrom parestezie, 5 Guillain- Barre, extrapiramidale , somnolenţă, nistagmus neuropatie periferică, ameţeli ataxie, hipoestezie, disgeuzie

Tulburări oculare tulburări de hemoragie afectare a nervului atrofie optică, 6 retiniană 7 8vedere optic , edem papilar , opacifiere crize oculogire, corneană diplopie, sclerită, blefarită

Tulburări acustice hipoacuzie, vertij, şi vestibulare tinitus

Tulburări cardiace aritmie fibrilaţie ventriculară, torsada supraventriculară, extrasistole vârfurilor, bloc tahicardie, ventriculare, tahicardie atrioventricular bradicardie ventriculară, prelungire complet, bloc de a intervalului QT pe ramură, ritm electrocardiogramă, nodal tahicardie supraventriculară

Tulburări hipotensiune tromboflebită, vasculare arterială, flebită limfangită

Tulburări insuficienţă sindrom de detresă respiratorii, 9respiratorie respiratorie acută, toracice şi edem pulmonar mediastinale

Tulburări diaree, cheilită, dispepsie, peritonită, pancreatită, gastrointestinal e vărsături, constipaţie, edem lingual, durere gingivită duodenită, abdominală, gastroenterită, glosită greaţă

Tulburări Valori icter, insuficienţă hepatică, hepatobiliare anormale ale icter colestatic, hepatomegalie, testelor 10hepatită colecistită, colelitiază funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate erupţie dermatită sindrom Stevens- necroliză lupus şi ale ţesutului cutanată exfoliativă, Johnson8, epidermică eritematos subcutanat tranzitorie alopecie, erupţii fototoxicitate, purpură, toxică8, reacții la cutanat*, maculo-papulare, urticarie, dermatită medicament cu efelide*, prurit, eritem alergică, erupţii eozinofilie și lentigo* papulare, erupţii simptome maculare, eczemă sistemice (DRESS)8, angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoasă

Tulburări Dureri de spate artrită periostită* musculoscheleti ce şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi insuficienţă renală necroză tubulară renală, ale căilor urinare acută, hematurie proteinurie, nefrită

Tulburări febră dureri toracice, reacţie la nivelul generale şi la 11edem facial , locului de administrare, nivelul locului de astenie, frisoane sindrom pseudogripal administrare

Investigaţii hipercreatinine hiperuremie, diagnostice mie hipercolesterolemie

*RA identificate după punerea pe piaţă 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful 'Tulburări de vedere” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.

În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte oculare clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele pe termen lung. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice crescute şi/sau doze mari.

Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, desi se presupune că acţiunea este, cel mai probabil, localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate reacții adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puțin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

Dacă la un pacient apare erupţie cutanată tranzitorie, acesta trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo și keratoza actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste ale funcţiei hepatice

Incidenţa generală a creşterilor valorilor serice ale transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) dintre adulţi şi de 25,8% (73/283) dintre subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol, pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor anormale ale testelor funcţiei hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH), fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi, a fost raportată întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (tratament de ultimă intenție). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a valorilor serice ale transaminazelor la copii şi adolescenţi, comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate fi incidență mai mare a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani, cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (tratament de ultimă intenție) au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă):

reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza cu administrare intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic - derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.

Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea demetilării 14 alfa-lanosterolului, mediată de citocromul P450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P450 din fungi, decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P450 de la mamifere.

În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime determinate la fiecare subiect în parte a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml (interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). În studiile terapeutice nu s-a relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie.

Analizele de farmacocinetică-farmacodinamie în cadrul studiilor clinice au identificat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările funcţiei hepatice şi cele de vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei.

In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de

C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.

Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene fungice emergente, precum Scedosporium sau Fusarium, care au sensibilitate limitată la medicamentele antifungice existente.

Eficacitatea clinică, definită ca răspuns parţial sau complet, a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans,

C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis și C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C.

inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp.

Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,

Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera,

Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P.

marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu

T. beigelii.

Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii care au variat între 0,05 și 2 μg/ml.

Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp.

Valori prag

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător.

Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.

glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol.

Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST).

Valorile prag EUCAST

Speciile de Candida și Aspergillus Valoarea prag a Concentrației Minime

Inhibitoare (CMI) (mg/l) ≤ S (Sensibilă) > R (Rezistentă)

Candida albicans1 (Sensibilă)0 ,(0S6e nsibilă) 0,25 1 (((S(S(((Sensibilă)

Candida dubliniensis 0.06 0.25

Candida glabrata Date insuficiente (DI) DI

Candida krusei DI DI

Candida parapsilosis.125 0.25

Candida tropicalis,125 0,125

Candida guilliermondii2 DI DI

Valori prag pentru alte specii de Candida3 DI DI

Aspergillus fumigatus4

Aspergillus nidulans4

Aspergillus flavus DI5 DI5

Aspergillus niger DI5 DI5

Aspergillus terreus DI5 DI5

Valori prag pentru alte specii 6 DI DI 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag de Sensibilitate /Intermediar (S/I) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi sensibilitate antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. Până când nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu CMI peste valoarea prag curentă de rezistenţă, acestea trebuie raportate ca rezistente. A fost obţinut un răspuns clinic de 76% în infecţii provocate de speciile enumerate mai jos, atunci când valorile CMI au fost mai joase sau egale cu limita epidemiologică. Prin urmare, populaţiile de tip sălbatic de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate sensibile.

2 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt în general mai mari decât pentru C. albicans. 3 Valorile prag pentru alte specii au fost stabilite în principal pe baza datelor de FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice de Candida. Acestea sunt utilizate numai pentru microorganisme care nu au valori prag specifice. 4 Zona de incertitudine tehnică (ATU) este 2. Raportaţi ca R cu următorul comentariu: 'În unele situaţii clinice (unele forme de infecţii neinvazive), voriconazolul poate fi utilizat cu condiţia asigurării unei expuneri suficiente”. 5 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt în general cu o diluţie de două ori mai mare decât pentru A. fumigatus. 6 Nu au fost stabilite valorile prag pentru alte specii.

Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.

Infecţiile cu Aspergillus - eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil

In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi beneficiul privind supravieţuirea în cazul tratamentului cu voriconazol, comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină

B, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi, trataţi timp de 12 săptămâni.

Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă, în doză de încărcare de 6 mg/kg, la interval de 12 ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg, administrată la interval de 12 ore, timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală, în doză de 200 mg, la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile).

Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.

Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala grefă contra gazdă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).

Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA.

Candidemia la pacienţi fără neutropenie

Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea tratamentului cu voriconazol, comparativ cu o schemă terapeutică cu amfotericină B, urmată de administrarea de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi fără neutropenie (cu vârsta peste 12 ani),cu candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi cinci din grupul tratat cu amfotericină B, urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a tratamentului a fost de 15 zile, la ambele grupuri. În analiza primară, succesul răspunsului terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (CED), care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate, a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul răspunsului terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri.

În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus (CED), la diferite momente faţă de terminarea tratamentului cu voriconazol (la terminarea tratamentului (TT) sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea acestuia) şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol au avut rate de succes al răspunsului terapeutic de 65% şi, respectiv, 71%.

Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este prezentată în următorul tabel:

Momentul Voriconazol Amfotericină B → (N = 248) fluconazol (N = 122)

La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%)

La 2 săptămâni de la 125 (50%) 62 (51%) terminarea tratamentului

La 6 săptămâni de la 104 (42%) 55 (45%) terminarea tratamentului

La 12 săptămâni de la 104 (42%) 51 (42%) terminarea tratamentului

Infecţii grave refractare cu Candida

Studiul a inclus 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate. Succesul răspunsului terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor Candida non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei - 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata - 6/8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea.

Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium

Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari:

Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive la terapia cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S. prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au fost trataţi cu succes.

Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară.

Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice, fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH.

Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogen, 45% dintre pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT.

Ratele de succes şi alte criterii secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Criteriile finale ale studiului Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi Valoare p

N=224 N=241 intervalul de încredere (IÎ) 95%

Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**

Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**

Finalizarea a cel puţin 100 de 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 zile de tratament profilactic cu medicamentul de studiu

Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107

Dezvoltarea IFI dovedite sau 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 probabile până în ziua 180

Dezvoltarea IFI dovedite sau 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 probabile până în ziua 100

Dezvoltarea IFI dovedite sau 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 probabile în timpul administrării medicamentului de studiu

*Criteriul final principal al studiului

** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare

În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv scheme terapeutice de condiţionare mieloablative:

LMA

Criteriile finale ale Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi studiului (N=98) (N=109) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **

Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative

Criteriile finale ale Voriconazol Itraconazol Diferenţe în procente şi studiului (N=125) (N=143) intervalul de încredere (IÎ) 95%

IFI recurente - ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **

Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Criteriul final principal al studiului

** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea

*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare

Profilaxia secundară a IFI - Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile

Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, efectuat la pacienţii adulţi la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice, cu IFI anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a

IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu

IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT.

IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după

TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40).

În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni.

Copii şi adolescenţi 53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă, incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global a fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi

CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani.

Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc

Un studiu clinic placebo-controlat, randomizat, cu administrare în doză unică, încrucişat, a fost efectuat prin administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol la voluntari sănătoşi pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după utilizarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1, 4,8 şi 8,2 msec, respectiv 7 msec - corespunzător administrării dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect din niciun grup nu a prezentat o creştere a QTc ≥60 msec faţă de valoarea de la momentul iniţial. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrat un interval peste valoarea prag potenţial semnificativă clinic de 500 msec.

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.

Farmacocinetica voriconazolului este non - liniară, din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi, la 300 mg de două ori pe zi, duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau oral, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa administrării dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.

Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet ca urmare a administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului după administrarea orală este estimată la 96%. În cazul administrării de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.

Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric.

Volumul de distribuţie al voriconazolului după atingerea stării de echilibru este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (tratament de ultimă intenție) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.

Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi

CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.

Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare.

Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare, comparativ cu homozigoţii metabolizatori rapizi.

Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea totală a voriconazolului.

Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.

După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi, după administrarea orală de doze repetate, aproximativ 83% din radioactivitate se regăsește în urină. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg (administrată oral). Din cauza farmacocineticii non-liniare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.

Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).

Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex.

Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani).

În studiile terapeutice nu a fost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor obținute din analiza farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Dozele repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi dozele repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că expunerea totală (ASCτ) anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi după administrarea intravenoasă a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi după administrarea intravenoasă a dozelor de 3mg/kg, respectiv 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi după administrarea orală a dozei de 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Valoarea mai mare a dozei de întreţinere administrată intravenos la copii și adolescenți, faţă de cea utilizată la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare observată la copii și adolescenți, determinată de raportul mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copiii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică, în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din analiza datelor de farmacocinetică în cadrul populației, reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cu greutate corporală mai mică de 50 kg, trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu cu administrare orală a unei doze unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

După administrarea orală a unei doze unice (200 mg), ASC a fost cu 233% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice.

Într-un studiu cu administrarea orală de doze repetate, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul.

Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte medicamente antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări minime la nivelul glandelor corticosuprarenale. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om.

În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure, la o expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală efectuate la şobolan, la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducere a ratei de supravieţuire perinatală a puilor.

Efectele asupra parturiţiei sunt mediate probabil de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea concentraţiei plasmatice de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolanii masculi şi femele, la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb pregelatinizat

Croscarmeloză sodică

Povidonă K 30

Stearat de magneziu

Opadry II white-31K58875, constituit din:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Triacetină

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Str., Limassol 3011,

Cipru

10588/2018/01-09 10589/2018/01-09

Data primei autorizări: Mai 2017

Reînnoirea autorizaţiei: Februarie 2018

Mai 2023