VEMLIDY 25mg comprimate filmate prospect medicament

Vemlidy 25 mg comprimate filmate.

Fiecare comprimat filmat conține fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 25 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză (sub formă de monohidrat) 95 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, cu diametrul de 8 mm, marcate cu 'GSI” pe una dintre fețe și cu '25” pe cealaltă față a comprimatului.

Vemlidy este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice B (HCB) la adulți și copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 6 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul HCB.

Adulți și copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 6 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg: un comprimat pe zi.

Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează (vezi pct. 4.4):

* La pacienții cu AgHBe pozitiv fără ciroză, tratamentul trebuie administrat timp de cel puțin 6 până la 12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (pierderea AgHBe și pierderea ADN VHB cu detectarea anti-HBe) sau până la seroconversia HBs sau până la pierderea eficacității (vezi pct. 4.4). După întreruperea tratamentului se recomandă reevaluarea periodică pentru detectarea recăderii virologice.

* La pacienții cu AgHBe negativ fără ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia HBs sau până la dovada pierderii eficacității. Pentru tratamentul prelungit mai mult de 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică, pentru a confirma că tratamentul selectat rămâne în continuare adecvat pentru pacient.

Dacă se omite o doză și au trecut mai puțin de 18 ore de la ora uzuală de administrare, pacientul trebuie să utilizeze medicamentul cât mai curând posibil și apoi să-și reia schema de dozaj normală.

Dacă au trecut mai mult de 18 ore de la ora uzuală de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze doza omisă și trebuie pur și simplu să reia schema de dozaj normală.

În cazul în care pacientul prezintă vărsături în decurs de 1 oră de la administrarea tratamentului, trebuie să utilizeze un alt comprimat. În cazul în care pacientul prezintă vărsături la mai mult de 1 oră după administrarea tratamentului, nu trebuie să utilizeze un alt comprimat.

Nu este necesară ajustarea dozei de medicament la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de medicament la adulți sau adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 de kg) cu clearance al creatininei (ClCr) estimat ≥ 15 ml/minut sau la pacienții cu ClCr < 15 ml/minut care efectuează ședințe de hemodializă.

În zilele de efectuare a hemodializei, medicamentul trebuie administrat după încheierea tratamentului prin hemodializă (vezi pct. 5.2).

Nu se pot furniza recomandări de doze pentru pacienții cu ClCr < 15 ml/minut care nu efectuează ședințe de hemodializă (vezi pct. 4.4).

Nu există date disponibile pentru a furniza recomandări de doze pentru copiii cu vârstă sub 12 ani și greutate corporală sub 35 kg cu insuficiență renală.

Nu este necesară ajustarea dozei de medicament la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Vemlidy la copii cu vârsta sub 6 ani sau cu greutatea < 25 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Administrare orală. Comprimatele filmate de Vemlidy trebuie administrate cu alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienții trebuie informați că acest medicament nu previne riscul de transmitere a VHB la ceilalți prin contact sexual sau contaminarea cu sânge. Trebuie utilizate în continuare precauții adecvate.

Există date limitate privind siguranța și eficacitatea tenofovir alafenamidă la pacienții infectați cu

VHB cu boală hepatică decompensată și care au un scor Child Pugh Turcotte (CPT) > 9 (adică, clasa C). Acești pacienți pot avea un risc mai mare de apariție a reacțiilor adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, parametrii hepatobiliari și renali trebuie monitorizați îndeaproape la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.2).

Agravările spontane în HCB sunt relativ frecvente și sunt caracterizate prin creșteri temporare ale valorii serice a alanin aminotransferazei (ALT). După inițierea terapiei antiretrovirale, valoarea serică a ALT poate crește la unii pacienți. La pacienți cu boală hepatică compensată, aceste creșteri ale valorii serice a ALT sunt în general însoțite de o creștere a concentrațiilor serice ale bilirubinei sau de decompensare hepatică. Pacienții cu ciroză pot avea un risc mai mare de decompensare hepatică ca urmare a exacerbării hepatice și, prin urmare, trebuie monitorizați îndeaproape pe parcursul tratamentului.

La pacienții care au întrerupt tratamentul pentru hepatita B s-a raportat agravarea acută a HCB, de regulă în asociere cu creșterea valorilor plasmatice de ADN VHB. Majoritatea cazurilor sunt autolimitate, dar exacerbările severe, inclusiv cu rezultate letale, pot surveni după întreruperea tratamentului pentru HCB. Funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, cu urmărire clinică și de laborator timp de cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului pentru HCB. Dacă este cazul, reluarea tratamentului pentru HCB poate fi avută în vedere.

La pacienții cu boală hepatică avansată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului, întrucât agravarea hepatitei ulterioară tratamentului poate duce la decompensare hepatică. În mod special la pacienții cu boală hepatică decompensată acutizările hepatice sunt grave, uneori letale.

Pacienți cu clearance al creatininei < 30 ml/minut

Utilizarea tenofovir alafenamidă o dată pe zi la pacienții cu ClCr ≥ 15 ml/minut și < 30 ml/minut se bazează pe date din săptămâna 96 privind eficacitatea și siguranța trecerii de la o schemă de tratament cu un alt medicament antiviral la una cu tenofovir alafenamidă, într-un studiu clinic în regim deschis, la pacienți infectați cu VHB, cu supresie virusologică (vezi pct. 4.8 și 5.1). Există date foarte limitate privind siguranța și eficacitatea tenofovir alafenamidă la pacienții infectați cu VHB, cu

ClCr < 15 ml/minut care efectuează cronic hemodializă (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2).

Utilizarea acestui medicament nu este recomandată la pacienții cu ClCr < 15 ml/minut, care nu efectuează ședințe de hemodializă (vezi pct. 4.2).

Ulterior punerii pe piață au fost raportate cazuri de insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută și tubulopatie renală proximală, în legătură cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă.

Un risc potențial de nefrotoxicitate care rezultă în urma expunerii cronice la concentrații plasmatice scăzute de tenofovir din cauza administrării de tenofovir alafenamidă nu poate fi exclus (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții, înainte sau la începerea tratamentului, precum și monitorizată pe durata tratamentului la toți pacienții, după cum se consideră necesar din punct de vedere clinic. La pacienții care dezvoltă scăderi semnificative ale funcției renale din punct de vedere clinic sau care prezintă dovezi de tubulopatie renală proximală, trebuie avută în vedere întreruperea administrării acestui medicament.

Nu există date privind siguranța și eficacitatea tenofovir alafenamidă la pacienții infectați concomitent cu virus hepatitic C (VHC) sau D (VHD. Trebuie respectate îndrumările privind administrarea concomitentă pentru tratamentul VHC (vezi pct. 4.5).

Testarea pentru anticorpi HIV trebuie efectuată la toți pacienții infectați cu VHB al căror status pentru infecția cu HIV-1 este necunoscut înaintea începerii tratamentului cu acest medicament. La pacienții care au infecție concomitentă cu VHB și HIV, Vemlidy trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale, pentru a asigura faptul că pacienții utilizează un regim adecvat de tratament împotriva HIV (vezi pct. 4.5).

Acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil sau adefovir dipivoxil.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestui tratament cu anumite medicamente anticonvulsivante (de exemplu carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital și fenitoină), antimicobacteriene (de exemplu rifampicină, rifabutină și rifapentină) sau sunătoare, toate fiind inductoare ale glicoproteinei-P (gp-P) și pot scădea concentrațiile plasmatice de tenofovir alafenamidă.

Administrarea concomitentă a acestui tratament cu inhibitoare puternice ale gp-P (de exemplu itraconazol și ketoconazol) poate crește concentrațiile plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu se recomandă administrarea concomitentă.

A fost raportată reducerea densității minerale osoase (DMO ≥ 4%) la nivelul coloanei vertebrale lombare și al întregului corp la anumiți pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutatea de cel puțin 25 kg, cărora li s-a administrat tenofovir alafenamidă timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.8 și 5.1). Nu se cunosc efectele pe termen lung ale modificării DMO asupra osului în creștere, inclusiv riscul de fractură. Se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului.

Acest medicament conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau adefovir dipivoxil.

Tenofovir alafenamidă este transportat de glicoproteina gp-P și proteina de rezistență față de neoplasmul mamar (PRNM). Se preconizează că medicamentele care induc activitatea gp-P (de exemplu rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbitalul sau sunătoarea) vor determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tenofovir alafenamidă, care pot duce la pierderea efectului terapeutic al Vemlidy. Nu se recomandă administrarea concomitentă a unor astfel de medicamente împreună cu tenofovir alafenamidă.

Administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidă cu medicamente care inhibă activitatea gp-P și

PRNM poate crește concentrațiile plasmatice de tenofovir alafenamidă. Nu se recomandă administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai gp-P cu tenofovir alafenamidă.

In vitro, tenofovir alafenamidă este un substrat al OATP1B1 și OATP1B3. Distribuția tenofovir alafenamidă în organism poate fi afectată de activitatea OATP1B1 și/sau OATP1B3.

Tenofovir alafenamidă nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau

CYP2D6 in vitro. Nu este un inhibitor sau un inductor al CYP3A in vivo.

In vitro, tenofovir alafenamidă nu este un inhibitor al uridin difosfat glucuronoziltransferazei (UGT) 1A1 umane. Nu se știe dacă tenofovir alafenamidă este un inhibitor al altor enzime UGT.

Informațiile despre interacțiunile medicamentoase ale Vemlidy cu medicamente ce pot fi administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creșterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”; de două ori pe zi prin 'b.i.d.”, o singură doză prin 's.d.”, o dată pe zi prin 'q.d.”). Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studiile efectuate cu tenofovir alafenamidă sau sunt interacțiuni medicamentoase posibile care pot apărea în cazul administrării

Vemlidy.

Tabelul 1: Interacțiuni între Vemlidy și alte medicamente

Medicamentul în funcție de Efecte asupra concentrațiilor Recomandarea privind clasa terapeutică de medicament.a,b administrarea concomitentă

Raportul mediilor (interval de încredere cu Vemlidy de 90%) pentru ASC, Cmax, Cmin

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină Tenofovir alafenamidă Nu se recomandă administrarea (300 mg administrate oral, ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) concomitentă. b.i.d.) ↓ ASC 0,45 (0,40; 0,51)

Tenofovir alafenamidăc Tenofovir (25 mg administrate oral, s.d.) ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ ASC 0,77 (0,74; 0,81)

Oxcarbazepină Interacțiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea

Fenobarbital Se preconizează: concomitentă. ↓ Tenofovir alafenamidă

Fenitoină Interacțiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea

Se preconizează: concomitentă. ↓ Tenofovir alafenamidă

Midazolamd Midazolam Nu este necesară ajustarea (2,5 mg administrate oral, s.d.) ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) dozei de midazolam ↔ ASC 1,13 (1,04; 1,23) (administrate oral

Tenofovir alafenamidăc sau intravenos.). (25 mg administrate oral, q.d.)

Midazolamd Midazolam (1 mg intravenos., s.d.) ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ ASC 1,08 (1,04; 1,14)

Tenofovir alafenamidăc (25 mg administrate oral, q.d.)

Medicamentul în funcție de Efecte asupra concentrațiilor Recomandarea privind clasa terapeutică de medicament.a,b administrarea concomitentă

Raportul mediilor (interval de încredere cu Vemlidy de 90%) pentru ASC, Cmax, Cmin

ANTIDEPRESIVE

Sertralină Tenofovir alafenamidă Nu este necesară ajustarea (50 mg administrate oral, s.d.) ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) dozei de Vemlidy sau ↔ ASC 0,96 (0,89; 1,03) sertralină.

Tenofovir alafenamidăe (10 mg administrate oral, q.d.) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ ASC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)

Sertralină Sertralină (50 mg administrate oral, s.d.) ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ ASC 0,93 (0,77; 1,13)

Tenofovir alafenamidăe (10 mg administrate oral, q.d.)

ANTIFUNGICE

Itraconazol Interacțiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea

Ketoconazol Se preconizează: concomitentă.

↑ Tenofovir alafenamidă

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Interacțiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea

Rifapentină Se preconizează: concomitentă.

↓ Tenofovir alafenamidă

Rifabutină Interacțiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea

Se preconizează: concomitentă. ↓ Tenofovir alafenamidă

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ÎMPOTRIVA VIRUSULUI HEPATITIC C (VHC)

Sofosbuvir (400 mg Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea administrate oral, q.d.) Se preconizează: dozei de Vemlidy sau ↔ Sofosbuvir sofosbuvir. ↔ GS-331007

Ledipasvir/sofosbuvir Ledipasvir Nu este necesară ajustarea (90 mg/400 mg administrate ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) dozei de Vemlidy sau oral, q.d.) ↔ ASC 1,02 (0,97; 1,06) ledipasvir/sofosbuvir. ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07)

Tenofovir alafenamidăf (25 mg administrate oral, q.d.) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ ASC 1,05 (1,01; 1,09)

GS-331007g ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ ASC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12)

Tenofovir alafenamidă ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ ASC 1,32 (1,25; 1,40)

Tenofovir ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ ASC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)

Sofosbuvir/velpatasvir Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea (400 mg/100 mg administrate Se preconizează: dozei de Vemlidy sau oral, q.d.) ↔ Sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir.

↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Tenofovir alafenamidă

Medicamentul în funcție de Efecte asupra concentrațiilor Recomandarea privind clasa terapeutică de medicament.a,b administrarea concomitentă

Raportul mediilor (interval de încredere cu Vemlidy de 90%) pentru ASC, Cmax, Cmin

Sofosbuvir/velpatasvir/ Sofosbuvir Nu este necesară ajustarea voxilaprevir (400 mg/100 mg/ ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) dozei de Vemlidy sau 100 mg + 100 mgi administrate ↔ ASC 1,01 (0.97; 1,06) sofosbuvir/velpatasvir/voxila-oral, q.d.) previr. GS-331007g

Tenofovir alafenamidăf ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) (25 mg administrată oral, q.d.) ↔ ASC 1,04 (1,01; 1,06)

Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ ASC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09)

Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ ASC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12)

Tenofovir alafenamidă ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ ASC 1.52 (1,43; 1,61)

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE HIV - INHIBITORI AI PROTEAZEI

Atazanavir/cobicistat Tenofovir alafenamidă Nu se recomandă administrarea (300 mg/150 mg administrate ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) concomitentă. oral, q.d.) ↑ ASC 1,75 (1,55; 1,98)

Tenofovir alafenamidăc Tenofovir (10 mg administrate oral, q.d.) ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ ASC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93)

Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ ASC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31)

Cobicistat ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ ASC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51)

Atazanavir/ritonavir Tenofovir alafenamidă Nu se recomandă administrarea (300 mg/100 mg administrate ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) concomitentă. oral, q.d.) ↑ ASC 1,91 (1,55; 2,35)

Tenofovir alafenamidăc Tenofovir (10 mg administrate oral, s.d.) ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ ASC 2,62 (2,14; 3,20)

Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ ASC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)

Medicamentul în funcție de Efecte asupra concentrațiilor Recomandarea privind clasa terapeutică de medicament.a,b administrarea concomitentă

Raportul mediilor (interval de încredere cu Vemlidy de 90%) pentru ASC, Cmax, Cmin

Darunavir/cobicistat Tenofovir alafenamidă Nu se recomandă administrarea (800 mg/150 mg administrate ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) concomitentă. oral, q.d.) ↔ ASC 0,98 (0,80; 1,19)

Tenofovir alafenamidăc Tenofovir (25 mg administrate oral, q.d.) ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ ASC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54)

Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ ASC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15)

Cobicistat ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ ASC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)

Darunavir/ritonavir Tenofovir alafenamidă Nu se recomandă administrarea (800 mg/100 mg administrate ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) concomitentă. oral, q.d.) ↔ ASC 1,06 (0,84; 1,35)

Tenofovir alafenamidăc Tenofovir (10 mg administrate oral, s.d.) ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ ASC 2,05 (1,54; 2,72)

Darunavir ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ ASC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)

Lopinavir/ritonavir Tenofovir alafenamidă Nu se recomandă administrarea (800 mg/200 mg administrate ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) concomitentă. oral, q.d.) ↑ ASC 1,47 (1,17; 1,85)

Tenofovir alafenamidăc Tenofovir (10 mg administrate oral, s.d.) ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ ASC 4,16 (3,50; 4,96)

Lopinavir ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ ASC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)

Tipranavir/ritonavir Interacțiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea

Se preconizează: concomitentă. ↓ Tenofovir alafenamidă

Medicamentul în funcție de Efecte asupra concentrațiilor Recomandarea privind clasa terapeutică de medicament.a,b administrarea concomitentă

Raportul mediilor (interval de încredere cu Vemlidy de 90%) pentru ASC, Cmax, Cmin

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE HIV - INHIBITORI AI INTEGRAZEI

Dolutegravir Tenofovir alafenamidă Nu este necesară ajustarea (50 mg administrate oral, q.d.) ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) dozei de Vemlidy sau ↑ ASC 1,19 (0,96; 1,48) dolutegravir.

Tenofovir alafenamidăc (10 mg administrate oral, s.d.) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ ASC 1,25 (1,06; 1,47)

Dolutegravir ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ ASC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)

Raltegravir Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea

Se preconizează: dozei de Vemlidy sau ↔ Tenofovir alafenamidă raltegravir. ↔ Raltegravir

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE HIV - INHIBITORI NON-NUCLEOZIDICI AI

REVERSTRANSCRIPTAZEI

Efavirenz Tenofovir alafenamidă Nu este necesară ajustarea (600 mg administrate oral, q.d.) ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) dozei de Vemlidy sau ↔ ASC 0,86 (0,72; 1,02) efavirenz.

Tenofovir alafenamidăh (40 mg administrate oral, q.d.) Tenofovir ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ ASC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89)

Se preconizează: ↔ Efavirenz

Nevirapină Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea

Se preconizează: dozei de Vemlidy sau ↔ Tenofovir alafenamidă nevirapină. ↔ Nevirapină

Rilpivirină Tenofovir alafenamidă Nu este necesară ajustarea (25 mg administrate oral, q.d.) ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) dozei de Vemlidy sau ↔ ASC 1,01 (0,94; 1,09) rilpivirină.

Tenofovir alafenamidă (25 mg administrate oral, q.d.) Tenofovir ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ ASC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23)

Rilpivirină ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ ASC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE HIV - ANTAGONIST AL RECEPTORULUI CCR5

Maraviroc Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea

Se preconizează: dozei de Vemlidy sau ↔ Tenofovir alafenamidă maraviroc. ↔ Maraviroc

SUPLIMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare (Hypericum Interacțiunea nu a fost studiată. Nu se recomandă administrarea perforatum) Se preconizează: concomitentă.

↓ Tenofovir alafenamidă

Medicamentul în funcție de Efecte asupra concentrațiilor Recomandarea privind clasa terapeutică de medicament.a,b administrarea concomitentă

Raportul mediilor (interval de încredere cu Vemlidy de 90%) pentru ASC, Cmax, Cmin

CONTRACEPTIVE ORALE

Norgestimat Norelgestromin Nu este necesară ajustarea (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) dozei de Vemlidy sau administrate oral, q.d.) ↔ ASC 1,12 (1,07; 1,17) norgestimat/ etinilestradiol. ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24)

Etinilestradiol (0,025 mg administrate oral, Norgestrel q.d.) ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) ↔ ASC 1,09 (1,01; 1,18)

Tenofovir alafenamidăc ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) (25 mg administrate oral, q.d.)

Etinilestradiol ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ ASC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12) a Toate studiile privind interacțiunile sunt efectuate la voluntari sănătoși. b Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice. c Studiu efectuat cu comprimat combinat cu doză fixă de emtricitabină/tenofovir alafenamidă. d Un substrat sensibil al CYP3A4. e Studiu efectuat cu comprimat combinat cu doză fixă de elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă. f Studiu efectuat cu comprimat combinat cu doză fixă de emtricitabină/rilpivirină/tenofovir alafenamidă. g Metabolit circulant nucleozidic principal al sofosbuvirului. h Studiu efectuat cu tenofovir alafenamidă 40 mg și emtricitabină 200 mg. i Studiu efectuat cu voxilaprevir suplimentar de 100 mg pentru a obține expunerile de voxilaprevir așteptate în cazul pacienților infectați cu VHC.

O cantitate limitată de date privind femeile gravide expuse la tenofovir alafenamidă (între 300-1.000 de rezultate obținute din sarcină) nu evidențiază efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dacă este necesar, se poate avea în vedere utilizarea de tenofovir alafenamidă în timpul sarcinii.

Pe baza datelor publicate, tenofovir alafenamidă și tenofovir se excretă în laptele matern la niveluri scăzute la femeile cărora li se administrează tenofovir alafenamidă. Există informații insuficiente cu privire la efectele tenofovirului asupra nou-născuților/sugarilor.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari; prin urmare, tenofovir alafenamidă nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul tenofovir alafenamidă asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare ale tenofovir alafenamidă asupra fertilității.

Vemlidy poate avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienții trebuie informați că s-a observat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu tenofovir alafenamidă.

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele studiului clinic și pe datele ulterioare punerii pe piață. În datele de siguranță cumulate din cadrul a 2 studii controlate de fază 3 (GS-US-320-0108 şi

GS-US-320-0110; 'Studiul 108” şi, respectiv, 'Studiul 110”), reacțiile adverse cele mai frecvent raportate la analiza din săptămâna 96 au fost cefaleea (12%), greața (6%) și fatigabilitatea (6%). După săptămâna 96, pacienții fie au rămas cu tratamentul inițial în regim orb până în săptămâna 144, fie li s-a administrat tenofovir alafenamidă în regim deschis.

Profilul de siguranță al tenofovir alafenamidă a fost similar la pacienții cu supresie virusologică care au schimbat tratamentul cu tenofovir disoproxil cu cel cu tenofovir alafenamidă în Studiul 108, Studiul 110 și un studiu controlat de fază 3 GS-US-320-4018 ('Studiul 4018”). În aceste studii au fost observate modificări ale profilului lipidic, evidenţiate prin teste de laborator, în urma schimbării tratamentului de la tenofovir disoproxil (vezi pct. 5.1).

Au fost identificate următoarele reacții adverse pentru tenofovir alafenamidă la pacienții cu

HCB (Tabelul 2). Reacțiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos, clasificate în funcție de aparatele, sistemele și organele afectate și în funcție de frecvență, pe baza analizei din săptămâna 96.

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) sau mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100).

Tabelul 2: Reacții adverse identificate pentru tenofovir alafenamidă

Aparate, sisteme și organe

Frecvență Reacție adversă

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Amețeli

Frecvente Diaree, vărsături, greață, dureri abdominale, distensie abdominală, flatulență

Frecvente Valori serice crescute ale alanin aminotransferazei (ALT)

Frecvente Erupție cutanată, prurit

Mai puţin frecvente Angioedem1, urticarie1

Frecvente Artralgie

Frecvente Fatigabilitate 1 Reacţie adversă identificată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentelor care conţin tenofovir alafenamidă.

În studiul clinic de fază 2 în regim deschis (GS-US-320-4035; 'Studiul 4035”) privind eficacitatea și siguranța trecerii de la o schemă de tratament cu un alt medicament antiviral la una cu tenofovir alafenamidă la pacienți infectați cu VHB, cu supresie virusologică, s-au observat creșteri mici ale valorilor medii în ceea ce privește colesterolul total, lipoproteina cu densitate mică (LDL) directă, lipoproteina cu densitate mare (HDL) și trigliceridele testate în repaus alimentar de la momentul iniţial până în săptămâna 96 la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (Partea A, Cohorta 1) și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Partea B), în conformitate cu modificările observate în Studiile 108 și 110. S-au observat scăderi mici ale valorilor medii în ceea ce privește colesterolul total, LDL și trigliceridele la pacienții cu BRSF care efectuează hemodializă din Partea A,

Cohorta 2, în timp ce s-au observat creșteri mici ale valorilor medii în ceea ce privește HDL de la momentul iniţial până în săptămâna 96. Modificarea medie (Q1, Q3) de la momentul iniţial până în săptămâna 96 în ceea ce privește raportul dintre colesterolul total și HDL a fost de 0,1 (-0,4, 0,4) în grupul cu insuficiență renală moderată sau severă și de -0,4 (-0,8, -0,1) la pacienții cu BRSF care efectuează hemodializă și de 0,1 (-0,2, 0,4) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Greutatea corporală precum şi valorile lipidelor serice şi ale glicemiei pot să crească în timpul tratamentului.

În Studiul 4035 la pacienți cu supresie virusologică cu insuficiență renală moderată până la severă (RFGe între 15 și 59 ml/minut, măsurată prin metoda Cockcroft-Gault; Partea A, Cohorta 1, N = 78), boală renală în stadiu final (BRSF) (RFGe < 15 ml/minut) care efectuează hemodializă (Partea A,

Cohorta 2, N = 15) și/sau insuficiență hepatică moderată până la severă (clasa B sau C Child-Pugh la selecție sau determinată pe baza antecedentelor; Partea B, N = 31) care au trecut de la o schemă de tratament cu un alt medicament antiviral la una cu tenofovir alafenamidă, nu s-au observat alte reacții adverse la tenofovir alafenamidă până în Săptămâna 96.

Siguranța pentru tenofovir alafenamidă a fost evaluată la 88 de pacienți copii și adolescenți infectați cu

VHB netratați anterior și tratați anterior, cu vârste între 12 și < 18 ani cu greutatea corporală ≥ 35 kg (grupul tenofovir alafenamidă N=47, grupul placebo N=23) și 6 cu vârsta < 12 ani cu greutatea ≥ 25 kg (grupul tenofovir alafenamidă N=12, grupul placebo N=6) până în Săptămâna 24 a unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo GS-US-320-1092 ('Studiul 1092”). După faza dublu orb, pacienții au trecut la tenofovir alafenamidă în regim deschis în Săptămâna 24. Profilul de siguranță pentru tenofovir alafenamidă la copii și adolescenți a fost similar cu cel pentru pacienții adulți. Reducerea densității minerale osoase (DMO ≥ 4%) la nivelul coloanei vertebrale lombare și al întregului corp a fost raportată la anumiți pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg, cărora li s-a administrat tenofovir alafenamidă timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8).

Abordarea terapeutică a supradozajului cu tenofovir alafenamidă constă în măsuri generale de susținere care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului.

Tenofovir este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extracție de aproximativ 54%. Nu se cunoaște dacă tenofovir poate fi eliminat prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru utilizare sistemică, inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai reverstranscriptazei; codul ATC: J05AF13.

Tenofovir alafenamidă este un pro-medicament fosfonamidat al tenofovirului (analog 2'-deoxiadenozin monofosfat). Tenofovir alafenamidă pătrunde în hepatocitele primare prin difuzie pasivă și cu ajutorul transportorilor de captare hepatică OATP1B1 și OATP1B3. Tenofovir alafenamidă este hidrolizat în principal de către carboxilesteraza-1 din hepatocitele primare pentru a forma tenofovir. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat în metabolitul activ farmacologic, tenofovir difosfat. Tenofovirul difosfat inhibă replicarea VHB prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul reverstranscriptazei VHB, care determină întreruperea lanțului de ADN.

Tenofovirul are o activitate specifică VHB și HIV (HIV-1 și HIV-2). Tenofovirul difosfat este un inhibitor slab al ADN-polimerazelor mamiferelor, care includ ADN-polimeraza γ mitocondrială și nu există probe ale toxicității mitocondriale in vitro pe baza câtorva teste, inclusiv analizele ADN-ului mitocondrial.

Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidă a fost evaluată în celulele HepG2, în comparație cu un panel de izolate clinice VHB, care reprezintă genotipurile A-H. Valorile CE50 (concentrație eficace 50%) pentru tenofovir alafenamidă au variat de la 34,7 la 134,4 nmoli, cu o medie globală

CE50 de 86,6 nmoli. CC50 (concentrația citotoxică 50%) în celulele HepG2 a fost > 44.400 nmoli.

La pacienții cărora li s-a administrat tenofovir alafenamidă, analiza secvențială a fost efectuată asupra izolatelor VHB inițiale în perechi și sub tratament pentru pacienții care s-au confruntat cu recădere virologică (2 vizite consecutive cu ADN VHB ≥ 69 UI/ml, după o valoare < 69 UI/ml sau 1,0 log10 sau o creștere a ADN VHB mai mare de limita inferioară) sau pacienți cu ADN VHB ≥ 69 UI/ml în săptămâna 48 sau săptămâna 96 sau la întreruperea prematură sau după săptămâna 24.

În cadrul unei analize a datelor coroborate de la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir alafenamidă în Studiul 108 şi în Studiul 110 în săptămâna 48 (N = 20) și săptămâna 96 (N = 72), nu s-au identificat substituții aminoacidice asociate cu rezistența la tenofovir alafenamidă la aceste izolate (analize genotipice și fenotipice).

În rândul pacienţilor cu supresie virusologică din Studiul 4018, cărora li s-a administrat tenofovir alafenamidă după schimbarea tratamentului cu tenofovir disoproxil, pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament cu tenofovir alafenamidă, un pacient din grupul cu tenofovir alafenamidă-tenofovir alafenamidă a manifestat creştere de scurtă durată a încărcăturii virale (la o vizită s-a observat un nivel ADN VHB ≥ 69 UI/ml) și un pacient din grupul tenofovir disoproxil-tenofovir alafenamidă a manifestat recădere virusologică. Nu au fost detectate substituții de aminoacizi VHB asociate cu rezistența la tenofovir alafenamidă sau tenofovir disoproxil pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament.

În Studiul 1092 efectuat la copii și adolescenți, 30 de pacienți cu vârste între 12 și < 18 ani și 9 pacienți cu vârste între 6 și < 12 ani cărora li s-a administrat tenofovir alafenamidă s-au calificat pentru analiza rezistenței în Săptămâna 24. Nu au fost detectate substituții de aminoacizi VHB asociate cu rezistența la tenofovir alafenamidă pe parcursul celor 24 de săptămâni de tratament. În

Săptămâna 48, 31 de pacienți cu vârste între 12 și < 18 ani și 12 pacienți cu vârste între 6 și < 12 ani s-au calificat pentru analiza rezistenței (atât grupul tenofovir alafenamidă cât și grupul placebo au trecut la grupul tenofovir alafenamidă în Săptămâna 24). Nu au fost detectate substituții de aminoacizi VHB asociate cu rezistența la tenofovir alafenamidă pe parcursul celor 48 de săptămâni de tratament.

Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidă a fost evaluată în comparație cu un panel de izolate care conțin mutații ale inhibitorului nucleozi(ti)dic de reverstranscriptază în celulele HepG2. Izolatele VHB care au prezentat substituțiile rtV173L, rtL180M și rtM204V/I asociate cu rezistența la lamivudină au rămas susceptibile la tenofovir alafenamidă (modificare < 2 ori a CE50). Izolatele VHB care au prezentat substituțiile rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G sau rtM250V asociate cu rezistența la entecavir au rămas susceptibile la tenofovir alafenamidă. Izolatele VHB care au prezentat substituțiile unice rtA181T, rtA181V sau rtN236T asociate cu rezistența la adefovir au rămas susceptibile la tenofovir alafenamidă; cu toate acestea, izolatul VHB care a prezentat rtA181V plus rtN236T a prezentat susceptibilitate redusă la tenofovir alafenamidă (modificare de 3,7 ori a CE50).

Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor substituții.

Eficacitatea și siguranța tenofovir alafenamidă la pacienții cu HCB se bazează pe datele la 48 și 96 de săptămâni provenite din două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate activ, 'Studiul 108 și

Studiul 110. Siguranța tenofovir alafenamidă este susținută și de datele cumulate de la pacienții din studiile 108 și 110, care au rămas la tratamentul în regim orb din săptămâna 96 până în săptămâna 144 și, suplimentar, de la pacienții din faza deschisă a studiilor 108 și 110 din săptămâna 96 până în săptămâna 144 (N = 360 rămași la tenofovir alafenamidă; N = 180 trecuți de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 96).

În Studiul 108, pacienții cu AgHBe negativ netratați anterior și cei tratați anterior, cu funcția hepatică compensată, au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra tenofovir alafenamidă (25 mg; N = 285) o dată pe zi sau tenofovir disoproxil (245 mg; N = 140) o dată pe zi. Media de vârstă a fost 46 de ani, 61% au fost bărbați, 72% au aparținut rasei galbene, 25% au aparținut rasei albe și 2% (8 pacienți) au aparținut rasei negre. 24%, 38% și 31% aveau VHB genotipul B, C și D. 21% au fost tratați anterior(tratament anterior cu antivirale orale, inclusiv entecavir (N = 41), lamivudină (N = 42), tenofovir disoproxil (N = 21) sau altele (N = 18)). La intrarea în studiu, ADN VHB plasmatic mediu a fost 5,8 log10 UI/ml, valoarea serică medie a ALT a fost 94 U/l, iar 9% dintre pacienți aveau antecedente de ciroză.

În Studiul 110, pacienții cu AgHBe pozitiv netratați anterior, și cei tratați anterior, cu funcția hepatică compensată, au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra tenofovir alafenamidă (25 mg; N = 581) o dată pe zi sau tenofovir disoproxil (245 mg; N = 292) o dată pe zi. Media de vârstă a fost 38 de ani, 64% au fost bărbați, 82% au aparținut rasei galbene, 17% au aparținut rasei albe și < 1% (5 pacienți) au aparținut rasei negre. 17%, 52% și 23% aveau VHB genotipul B, C și D. 26% au fost tratați anterior(tratament anterior cu antivirale orale, inclusiv adefovir (N = 42), entecavir (N = 117), lamivudină (N = 84), telbivudină (N = 25), tenofovir disoproxil (N = 70) sau altele (N = 17)). La intrarea în studiu, ADN VHB plasmatic mediu a fost 7,6 log10 UI/ml, valoarea medie ALT serică a fost 120 U/l, iar 7% dintre pacienți aveau antecedente de ciroză.

Criteriul final primar de eficacitate în ambele studii a fost proporția de pacienți cu valori plasmatice ale ADN VHB sub 29 UI/ml în săptămâna 48. Tenofovir alafenamidă a întrunit criteriile de non-inferioritate la atingerea unei valori ADN VHB mai mică de 29 UI/ml, în comparație cu tenofovir disoproxil. Rezultatele tratamentului Studiului 108 și Studiului 110 până în săptămâna 48 sunt prezentate în Tabelul 3 și Tabelul 4.

Tabelul 3: Parametrii de eficacitate ADN VHB în săptămâna 48a Studiul 108 (AgHBe-Negativ) Studiul 110 (AgHBe-Pozitiv) TAF TDF TAF TDF (N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

ADN VHB < 29 UI/ml 94% 93% 64% 67%

Diferența între tratamenteb 1,8% -3,6% (IÎ 95% = -3,6% până la 7,2%) (IÎ 95% = -9,8% până la 2,6%)

ADN VHB ≥ 29 UI/ml 2% 3% 31% 30%

ADN VHB la intrarea în studiu < 7 log10 UI/ml 96% (221/230) 92% (107/116) N/A N/A ≥ 7 log10 UI/ml 85% (47/55) 96% (23/24)

ADN VHB la intrarea în studiu < 8 log10 UI/ml N/A N/A 82% (254/309) 82% (123/150) ≥ 8 log10 UI/ml 43% (117/272) 51% (72/142)

Netratați anterior cu nucleozidec 94% (212/225) 93% (102/110) 68% (302/444) 70% (156/223)

Tratați anterior cu nucleozide 93% (56/60) 93% (28/30) 50% (69/137) 57% (39/69)

Fără date virologice pentru săptămâna 48 4% 4% 5% 3%

Întreruperea medicamentului de studiu din cauza lipsei de 0 0 < 1% 0 eficacitate

Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau 1% 1% 1% 1% decesului

Întreruperea medicamentului de studiu din alte motived 2% 3% 3% 2%

Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament < 1% 1% < 1% 0 cu medicamentul de studiu

N/A = nu este cazul

TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamidă a Lipsă = eșec la analiză. b Ajustat pe categorii de valori plasmatice ale ADN VHB la intrarea în studiu și straturile privind statutul tratamentului cu medicamente antivirale orale. c Pacienții netratați cu nucleozide au fost tratați < 12 săptămâni cu medicamente antivirale orale, cu orice analog nucleozidic sau nucleotidic, inclusiv tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă. d Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un efect advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierduți din monitorizare etc.

Tabelul 4: Parametri de eficacitate suplimentari în săptămâna 48a Studiul 108 (AgHBe-Negativ) Studiul 110 (AgHBe-Pozitiv) TAF TDF TAF TDF (N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

ALT

Valoare ALT normalizată (Laboratorul central)b 83% 75% 72% 67%

Valoare ALT normalizată (AASLD)c 50% 32% 45% 36%

Serologie

Pierderea/seroconversia AgHBed N/A N/A 14%/10% 12%/8%

Pierderea/seroconversia AgHBe 0/0 0/0 1%/1% < 1%/0

N/A = nu se aplică

TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamidă a Lipsă = eșec la analiză. b Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste limita superioară a normalului (LSN) a intervalului laboratorului central la intrarea în studiu. LSN ale laboratorului central pentru ALT sunt următoarele: ≤ 43 U/l pentru bărbați cu vârsta între 18 și < 69 de ani și ≤ 35 U/l pentru bărbați ≥ 69 de ani; ≤ 34 U/l pentru femei cu vârsta între 18 și < 69 de ani și ≤ 32 U/l pentru femei ≥ 69 de ani.

c Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste LSN a criteriilor din 2016 ale Asociației Americane a Studiului bolii hepatice (American Association of the Study of Liver Diseases,

AASLD) (> 30 U/l pentru bărbați și > 19 U/l pentru femei) la intrarea în studiu.

d Populația utilizată pentru analiza serologică a inclus doar pacienții cu antigen (AgHBe) pozitiv și anticorpi (AcHBe) negativi sau lipsă la intrarea în studiu.

În săptămâna 96, supresia virală, precum și răspunsurile biochimice și serologice s-au menținut cu continuarea tratamentului cu tenofovir alafenamidă (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: ADN VHB și parametri de eficacitate suplimentari în săptămâna 96a Studiul 108 (AgHBe-Negativ) Studiul 110 (AgHBe-Pozitiv) TAF TDF TAF TDF (N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

ADN VHB < 29 UI/ml 90% 91% 73% 75%

ADN VHB la intrarea în studiu < 7 log10 UI/ml 90% (207/230) 91% (105/116) N/A N/A ≥ 7 log10 UI/ml 91% (50/55) 92% (22/24)

ADN VHB la intrarea în studiu < 8 log10 UI/ml N/A N/A 84% (260/309) 81% (121/150) ≥ 8 log10 UI/ml 60% (163/272) 68% (97/142)

Netratați anterior cu nucleozideb 90% (203/225) 92% (101/110) 75% (331/444) 75% (168/223)

Tratați anterior cu nucleozide 90% (54/60) 87% (26/30) 67% (92/137) 72% (50/69)

ALT

Valoare ALT normalizată (Laboratorul central)c 81% 71% 75% 68%

Valoare ALT normalizată (AASLD)d 50% 40% 52% 42%

Serologie

Pierderea/seroconversia AgHBee N/A N/A 22%/18% 18%/12%

Pierderea/seroconversia AgHBs <1%/<1% 0/0 1%/1% 1%/0

N/A = nu se aplică

TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamidă a Lipsă = eșec la analiză. b Pacienții netratați anterior au fost tratați < 12 săptămâni cu medicamente antivirale orale, cu orice analog nucleozidic sau nucleotidic, inclusiv tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă. c Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste LSN a intervalului laboratorului central la intrarea în studiu. LSN ale laboratorului central pentru ALT sunt următoarele: ≤ 43 U/l pentru bărbați cu vârsta între 18 și < 69 de ani și ≤ 35 U/l pentru bărbați ≥ 69 de ani; ≤ 34 U/l pentru femei cu vârsta între 18 și < 69 de ani și ≤ 32 U/l pentru femei ≥ 69 de ani.

d Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste LSN a criteriilor din 2016 ale AASLD (> 30 U/l la bărbați și > 19 U/l la femei) la intrarea în studiu.

e Populația utilizată pentru analiza serologică a inclus doar pacienții cu antigen (AgHBe) pozitiv și anticorpi (AcHBe) negativi sau lipsă la intrarea în studiu.

În ambele studii, tenofovir alafenamidă a fost asociat cu un procent mediu mai mic de scăderi ale

DMO (așa cum a fost măsurată la nivelul șoldului și al coloanei vertebrale lombare prin analiza absorbțiometriei duale cu raze x [DXA]), în comparație cu tenofovir disoproxil, după 96 de săptămâni de tratament.

La pacienții care au rămas la tratamentul în regim orb după săptămâna 96, modificarea procentajului mediu al DMO pentru fiecare grup din săptămâna 144 a fost asemănător cu cel din săptămâna 96. În faza deschisă a ambelor studii, modificarea procentajului mediu al DMO de la săptămâna 96 până în săptămâna 144 la pacienții care au rămas la tratamentul cu tenofovir alafenamidă a fost de +0,4% la nivelul coloanei vertebrale lombare și de -0,3% la nivelul șoldului în totalitate, comparativ cu +2,0% la nivelul coloanei vertebrale lombare și +0,9% la nivelul șoldului în totalitate, la cei care au trecut de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 96.

În ambele studii, tenofovir alafenamidă a fost asociat cu modificări mai mici ale parametrilor siguranței renale (reduceri mediane mai mici ale valorii estimate a ClCr cu ajutorul metodei Cockcroft-

Gault și creșteri procentuale mediane mai mici ale proteinei transportoare de retinol din urină față de raportul creatininei și ale beta 2 microglobulinei din urină față de raportul creatininei), în comparație cu tenofovir disoproxil, după 96 de săptămâni de tratament (vezi și pct. 4.4).

La pacienții care au rămas la tratamentul în regim orb după săptămâna 96 în cadrul studiilor 108 și 110, modificările de la intrarea în studiu a valorilor parametrilor renali de laborator din fiecare grup în săptămâna 144 a fost asemănătoare cu cele din săptămâna 96. În faza deschisă a studiilor 108 și 110, modificarea medie (SD) a creatininei serice de la săptămâna 96 până în săptămâna 144 a fost de +0,002 (0,0924) mg/dl la cei care au rămas la tratamentul cu tenofovir alafenamidă, comparativ cu -0,018 (0,0691) mg/dl la cei care au trecut de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 96. În faza deschisă, modificarea mediană a RFGe de la săptămâna 96 până în săptămâna 144 a fost de -1,2 ml/minut la pacienții care au rămas la tratamentul cu tenofovir alafenamidă, comparativ cu +4,2 ml/minut la pacienții care au trecut de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 96.

În cadrul unei analize care coroborează rezultatele Studiilor 108 și 110 au fost observate modificări ale valorilor medii ale parametrilor lipidici măsurați în repaus alimentar, de la momentul inițial al studiului până în săptămâna 96, în ambele grupuri de tratament. Pentru pacienţii care au schimbat tratamentul cu tenofovir alafenamidă în regim deschis în săptămâna 96, în Tabelul 6 sunt prezentate modificările apărute faţă de momentul iniţial al perioadei dublu-orb în cazul pacienţilor randomizaţi iniţial la tenofovir alafenamidă şi tenofovir disoproxil în săptămâna 96 şi în săptămâna 144, cu privire la valorile colesterolului total, HDL-colesterolului, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi raportului dintre colesterolul total şi HDL. În săptămâna 96, la finalul fazei dublu-orb, scăderile valorilor medii ale colesterolului total măsurate în repaus alimentar și HDL și creșterea LDL direct și trigliceridelor măsurate în repaus alimentar au fost observate în grupul de tratament cu tenofovir alafenamidă, în timp ce în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil s-au observat reduceri ale valorilor medii pentru toți parametri.

În faza cu regim deschis a Studiilor 108 şi 110, în care pacienţii au schimbat tratamentul la tenofovir alafenamidă administrat în regim deschis în săptămâna 96, valorile parametrilor lipidici înregistrate în săptămâna 144 la pacienţii care au continuat tratamentul cu tenofovir alafenamidă au fost similare cu cele din săptămâna 96, dar au fost observate creşteri ale valorilor medii ale colesterolului total, LDL direct, HDL şi trigliceridelor măsurate în repaus alimentar la pacienţii care au trecut de la tratamentul cu tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 96. În faza cu regim deschis, modificarea valorii medii (Q1, Q3) din săptămâna 96 până în săptămâna 144 a raportului dintre colesterolul total şi HDL a fost de 0,0 (limite de referinţă: -0,2 şi 0,4) la pacienţii care au continuat tratamentul cu tenofovir alafenamidă, şi de 0,2 (limite de referinţă: -0,2 şi 0,6) la pacienţii care au trecut de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 96.

Tabelul 6: Modificările valorilor medii ale profilului lipidic faţă de momentul iniţial al perioadei dublu-orb, evidenţiate prin teste de laborator în săptămânile 96 şi 144, în cazul pacienţilor care au schimbat tratamentul pe tenofovir alafenamidă în regim deschis în săptămâna 96 TAF-TAF (N = 360) Momentul iniţial al Săptămâna 96 Săptămâna 144 perioadei dublu-orb Valoarea medie Modificarea valorii Modificarea valorii medii (Q1, Q3) (în mg/dl) medii (Q1, Q3) (în mg/dl) (Q1, Q3) (în mg/dl)

Colesterol total (á jeun) 185 (166, 210) 0 (-18, 17) 0 (-16, 18)

HDL-colesterol (á jeun) 59 (49, 72) -5 (-12, 1)a -5 (-12, 2)b

LDL-colesterol (á jeun) 113 (95, 137) 6 (-8, 21)a 8 (-6, 24)b

Trigliceride (á jeun) 87 (67, 122) 8 (-12, 28)a 11 (-11, 40)b

Raportul dintre colesterolul 3,1 (2,6, 3,9) 0,2 (0,0, 0,6)a 0,3 (0,0, 0,7)b total şi HDL TDF-TAF (N = 180) Momentul iniţial al Săptămâna 96 Săptămâna 144 perioadei dublu-orb Valoarea medie Modificarea valorii Modificarea valorii medii (Q1, Q3) (în mg/dl) medii (Q1, Q3) (în mg/dl) (Q1, Q3) (în mg/dl)

Colesterol total (á jeun) 189 (163, 215) -23 (-40, -1)a 1 (-17, 20)

HDL-colesterol (á jeun) 61 (49, 72) -12 (-19, -3)a -8 (-15, -1)b

LDL-colesterol (á jeun) 120 (95, 140) -7 (-25, 8)a 9 (-5, 26)b

Trigliceride (á jeun) 89 (69, 114) -11 (-31, 11)a 14 (-10, 43)b

Raportul dintre colesterolul 3,1 (2,5, 3,7) 0,2 (-0,1, 0,7)a 0,4 (0,0, 1,0)b total şi HDL

TAF = tenofovir alafenamidă

TDF = tenofovir disoproxil a Valoarea p a fost calculată pentru modificarea de la momentul iniţial al perioadei dublu-orb la săptămâna 96, pe baza testului Wilcoxon al rangurilor pereche, şi a fost statistic semnificativă (p < 0,001). b Valoarea p a fost calculată pentru modificarea de la momentul iniţial al perioadei dublu-orb la săptămâna 144, pe baza testului Wilcoxon al rangurilor pereche, şi a fost statistic semnificativă (p < 0,001).

Datele privind eficacitatea şi siguranţa tenofovir alafenamidă la adulţii cu hepatita B cronică care prezintă supresie virusologică se bazează pe informaţiile obţinute după 48 de săptămâni într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, Studiul 4018, (N = 243 cu tenofovir alafenamidă; N = 245 cu tenofovir disoproxil), inclusiv date de la pacienții care au participat la faza în regim deschis a Studiului 4018 din Săptămâna 48 până în Săptămâna 96 (N = 235 au rămas la tenofovir alafenamidă [TAF-

TAF]; N = 237 au trecut de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în Săptămâna 48 [TDF-

TAF]).

În Studiul 4018 au fost înrolaţi adulţi cu hepatita B cronică ce prezintă supresie virusologică (N = 488), care urmaseră anterior un tratament de întreţinere cu 245 mg tenofovir disoproxil, o dată pe zi, timp de cel puţin 12 luni, cu un nivel al ADN VHB < limita inferioară de cuantificare (LLOQ) conform evaluării efectuate la un laborator local, timp de cel puţin 12 săptămâni înainte de selecţia pentru studiu, şi ADN VHB < 20 UI/ml la momentul selecţiei pentru studiu. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de statusul AgHBe (AgHBe pozitiv sau AgHBe negativ) şi de vârstă (≥ 50 de ani sau < 50 de ani), şi randomizaţi într-un raport de 1:1 fie pentru a schimba tratamentul cu 25 mg tenofovir alafenamidă (N = 243) fie pentru a rămâne pe tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil o dată pe zi (N = 245). Media de vârstă a fost de 51 de ani (22% au avut vârsta ≥ 60 de ani), 71% au fost bărbaţi, 82% au fost de origine asiatică, 14% au fost de rasă albă, şi 68% au avut AgHBe negativ. La momentul iniţial al studiului, durata medie a tratamentului anterior cu tenofovir disoproxil a fost de 220 şi de 224 de săptămâni în grupul de tratament cu tenofovir alafenamidă şi, respectiv, în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil. Tratamentul anterior cu antivirale a inclus, de asemenea, interferon (N = 63), lamivudină (N = 191), adefovir dipivoxil (N = 185), entecavir (N = 99), telbivudină (N = 48) sau altele (N = 23). La momentul iniţial al studiului, valoarea serică medie a ALT era de 27 U/l, valoarea medie a RFGe calculată prin formula Cockcroft-Gault era de 90,5 ml/minut; 16% dintre pacienţi prezentau ciroză în antecedente.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost proporţia pacienţilor cu valori plasmatice ale

ADN VHB ≥ 20 UI/ml în săptămâna 48 (conform evaluării realizate prin algoritmul modificat

Snapshot al FDA SUA). Alte criterii finale de evaluare a eficacităţii au inclus proporţia pacienţilor cu valori ADN VHB < 20 UI/ml, valoare serică a ALT normală şi valoare serică a ALT normalizată, pierdere şi seroconversie AgHBs şi pierdere şi seroconversie AgHBe. Tenofovir alafenamidă a fost non-inferior în ceea ce privește procentul de pacienți cu ADN VHB ≥ 20 UI/ml în săptămâna 48, în comparaţie cu tenofovir disoproxil, după evaluarea pe baza algoritmului modificat Snapshot al FDA

SUA. Rezultatele privind tratamentul (ADN VHB < 20 UI/ml pe principiul lipsă = eşec la analiză) obţinute în săptămâna 48 după o privire comparativă între grupurile de tratament au fost similare la nivelul subgrupurilor delimitate în funcţie de vârstă, sex, rasă, status iniţial al AgHBe şi valoarea serică a ALT.

Rezultatele privind tratamentul obţinute în Studiul 4018 la momentul săptămânii 48 și săptămânii 96 sunt prezentate în Tabelul 7 şi în Tabelul 8.

Tabelul 7: Parametrii de eficacitate ADN VHB în săptămâna 48a,b și săptămâna 96b,c

TAF TDF TAF-TAF TDF-TAF (N = 243) (N = 245) (N = 243) (N = 245) Săptămâna 48 Săptămâna 96

ADN VHB ≥ 20 UI/mlb,d 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%)

Diferenţă între tratamentee 0,0% (95% CI = -1,9% până la 2,0%) 0,0% (IÎ 95% = -1,9% până la 1,9%)

ADN VHB < 20 UI/ml 234 (96,3%) 236 (96,3%) 230 (94,7%) 230 (93,9%)

Diferenţă între tratamentee 0,0% (95% CI = -3,7% până la 3,7%) 0,9% (IÎ 95% = -3,5% până la 5,2%)

Fără date virusologice 8 (3,3%) 8 (3,3%) 12 (4,9%) 14 (5,7%)

Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau din cauza decesului, şi ultima 2 (0,8%) 0 3 (1,2%) 1 (0,4%) valoare disponibilă a ADN

VHB < 20 UI/ml

Întreruperea medicamentului de studiu din alte motivef şi ultima 6 (2,5%) 8 (3,3%) 7 (2,9%) 11 (4,5%) valoare disponibilă a ADN

VHB < 20 UI/ml

Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu 0 0 2 (0,8%) 2 (0,8%) medicamentul de studiu

TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamidă a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 s-a încadrat între Ziua 295 şi 378 (inclusiv). b Determinare prin algoritmul modificat snapshot definit de FDA SUA. c Faza în regim deschis, intervalul de evaluare pentru Săptămâna 96 se încadrează între Ziua 589 și 840 (inclusiv). d Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza lipsei de eficacitate. e Ajustare în funcţie de grupurile de vârstă la momentul iniţial (< 50, ≥ 50 de ani) şi de statusul AgHBe iniţial. f Sunt incluşi pacienţii care au întrerupt tratamentul din alte motive decât EA, deces sau lipsa eficacităţii, de exemplu, şi-au retras consimţământul, au fost pierduţi din urmărire etc.

Tabelul 8: Alţi parametri de evaluare a eficacităţii în săptămâna 48a și săptămâna 96a

TAF TDF TAF-TAF TDF-TAF (N = 243) (N = 245) (N = 243) (N = 245) Săptămâna 48 Săptămâna 96

ALT

Valoare ALT normală (laborator central) 89% 85% 88% 91%

Valoare ALT normală (AASLD) 79% 75% 81% 87%

Valoare ALT normalizată (laborator central)b,c,d 50% 37% 56% 79%

Valoare ALT normalizată (AASLD)e,f,g 50% 26% 56% 74%

Serologie

Pierderea/seroconversia AgHBeh 8%/3% 6%/0 18%/5% 9%/3%

Pierderea/seroconversia AgHBs 0/0 2%/0 2%/1% 2%/< 1%

TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamidă a Lipsă = eșec la analiză b Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste limita superioară a normalului (LSN) în intervalul de referinţă al laboratorului central (> 43 U/l bărbaţi cu vârsta între 18 şi < 69 de ani, şi > 35 U/l bărbaţi cu vârsta ≥ 69 de ani; > 34 U/l femei cu vârsta între 18 şi < 69 de ani, şi > 32 U/l femei cu vârsta ≥ 69 de ani) la intrarea în studiu.

c Proporţia pacienţilor în săptămâna 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19. d Proporția pacienților în săptămâna 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19. e Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste LSN a criteriilor din 2018 ale Asociației Americane a Studiului bolii hepatice (American Association of the Study of Liver Diseases,

AASLD) (35 U/l pentru bărbaţi şi 25 U/l pentru femei) la momentul iniţial al studiului.

f Proporţia pacienţilor în săptămâna 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53. g Proporția pacienților în săptămâna 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53. h Populația utilizată pentru analiza serologică a inclus doar pacienții cu antigen (AgHBe) pozitiv și anticorpi (AcHBe) negativi sau lipsă la momentul iniţial al studiului.

Modificarea procentuală a valorilor medii ale DMO de la momentul iniţial până în săptămâna 48, evaluată prin analiza DXA, a fost +1,7% în cazul tenofovir alafenamidă, comparativ cu -0,1% în cazul tenofovir disoproxil la nivelul coloanei vertebrale lombare, şi +0,7%, comparativ cu -0,5% la nivelul şoldului în totalitate. Reduceri ale DMO cu mai mult de 3% la nivelul coloanei vertebrale lombare au fost evidenţiate la 4% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir alafenamidă şi la 17% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil în săptămâna 48. Reduceri ale DMO cu mai mult de 3% la nivelul şoldului în totalitate au fost evidenţiate la 2% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir alafenamidă şi la 12% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil în săptămâna 48.

În faza în regim deschis, modificarea procentuală medie a DMO de la momentul inițial până în săptămâna 96 la pacienții care au rămas la tratamentul cu tenofovir alafenamidă a fost de +2,3% la nivelul coloanei lombare și de +1,2% la nivelul șoldului total, comparativ cu +1,7% la nivelul coloanei lombare și +0,2% la nivelul șoldului total la persoanele care au trecut de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 48.

Modificarea medie a RFGe calculată prin metoda Cockcroft-Gault, de la momentul iniţial al studiului până în săptămâna 48, a fost +2,2 ml pe minut în grupul cu tenofovir alafenamidă şi -1,7 ml pe minut la pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. În săptămâna 48, s-a observat o creştere a valorii medii a creatininei serice faţă de momentul iniţial, în rândul pacienţilor randomizaţi pentru a continua tratamentul cu tenofovir disoproxil (0,01 mg/dl) comparativ cu o scădere medie faţă de momentul iniţial la pacienţii care au schimbat tratamentul pe tenofovir alafenamidă (0,01 mg/dl).

În faza în regim deschis, modificarea medie a RFGe de la momentul inițial până în săptămâna 96 a fost de 1,6 ml/minut la pacienții care au rămas la tenofovir alafenamidă, comparativ cu +0,5 ml/minut la pacienții care au trecut de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 48.

Modificarea medie a creatininei serice de la momentul inițial până în săptămâna 96 a fost de

- 0,02 mg/dl la cei care au rămas la tenofovir alafenamidă, comparativ cu -0,01 mg/dl la cei care au trecut de la tenofovir disoproxil la tenofovir alafenamidă în săptămâna 48.

În Tabelul 9 sunt prezentate modificările de la momentul iniţial în regim dublu orb până în săptămâna 48 și săptămâna 96 ale valorilor colesterolului total, HDL-colesterolului, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi raportului dintre colesterolul total şi HDL.

Tabelul 9: Modificările valorilor medii ale profilului lipidic evidenţiate prin teste de laborator la momentul săptămânii 48 și săptămânii 96 TAF TAF TAF-TAF TDF TDF TDF-TAF (N = 236) (N = 226) (N = 220) (N = 230) (N = 222) (N = 219) Momentul Săptămâna Săptămâna Momentul Săptămâna Săptămâna iniţial 48 96 iniţial 48 96 (Q1, Q3) Modificarea Modificarea (Q1, Q3) Modificarea Modificarea (în mg/dl) valorii mediia valorii (în mg/dl) valorii valorii medii (Q1, Q3) medii (Q1, mediia (Q1, (Q1, Q3) (în (în mg/dl) Q3) (în Q3) mg/dl) mg/dl) (în mg/dl)

Colesterol total (á 166 (147, 19 (6, 33) 16 (3, 30) 169 (147, -4 (-16, 8) 15 (1, 28) jeun) 189) 188)

HDL-colesterol 48 (41, 56) 3 (-1, 8) 4 (-1, 10) 48 (40, 57) -1 (-5, 2) 4 (0, 9) (á jeun)

LDL-colesterol (á 102 (87, 16 (5, 27) 17 (6, 28) 103 (87, 1 (-8, 12) 14 (3, 27) jeun) 123) 120)

Trigliceride (á 90 (66, 128) 16 (-3, 44) 9 (-8, 28) 89 (68, 126) -2 (-22, 18) 8 (-8, 38) jeun)b

Raportul dintre 3,4 (2,9, 0,2 (-0,1, 0,5) 0,0 (-0,3, 3,4 (2,9, 0,0 (-0,3, 0,0 (-0,3, colesterolul total 4,2) 0,3) 4,2) 0,3) 0,3) şi HDL

TDF = tenofovir disoproxil

TAF = tenofovir alafenamidă a Valoarea p a fost calculată pentru diferenţa dintre grupul cu TAF şi grupul cu TDF în săptămâna 48, pe baza testului

Wilcoxon al rangurilor nepereche, şi a fost statistic semnificativă (p < 0,001) din perspectiva modificării faţă de momentul iniţial a valorilor medii (Q1, Q3) ale colesterolului total, HDL-colesterolului, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi raportului dintre colesterolul total şi HDL.

b Numărul de pacienți pentru trigliceride (à jeun) pentru grupul TAF a fost N = 235 la momentul inițial, N = 225 în

Săptămâna 48 și N = 218 în grupul TAF-TAF în Săptămâna 96.

Studiul 4035 a fost un studiu clinic în regim deschis pentru a evalua eficacitatea și siguranța trecerii de la o schemă de tratament cu un alt medicament antiviral la una cu tenofovir alafenamidă la pacienți infectați cu VHB, cu supresie virusologică. Partea A a studiului a inclus pacienți cu insuficiență renală moderată până la severă (RFGe între 15 și 59 ml/minut, determinată prin metoda Cockcroft-Gault;

Cohorta 1, N = 78) sau BRSF (RFGe < 15 ml/minut determinată prin metoda Cockcroft-Gault) cu hemodializă (Cohorta 2, N = 15). Partea B a studiului a inclus pacienți (N = 31) cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasa B sau C Child-Pugh la selecție sau un istoric de scor CPT ≥ 7, cu orice scor CPT ≤ 12 la selecție).

Criteriul principal de evaluare a fost proporția de pacienți cu ADN VHB < 20 IU/ml în săptămâna 24.

Criteriile secundare de evaluare privind eficacitatea din săptămânile 24 și 96 au inclus proporția de pacienți cu ADN VHB < 20 IU/ml și ținta detectată/nedetectată (mai exact, < LLOD), proporția de pacienți cu răspuns biochimic (ALT normal și ALT normalizat), proporția de pacienți cu răspuns serologic (pierdere AgHBe și seroconversie la anti-HBe și pierdere AgHBe și seroconversie la anti-

HBe la pacienții cu AgHBe pozitiv) și modificarea scorurilor de la valoarea inițială a CPT și modelul pentru boli hepatice în stadiu terminal (MELD) pentru pacienții cu insuficiență hepatică în Partea B.

La intrarea în studiu, 98% (91/93) din pacienții din Partea A au avut ADN VHB < 20 IU/ml și 66% (61/93) au avut un nivel ADN VHB nedetectabil. Vârsta medie a fost de 65 de ani, 74% au fost bărbați, 77% au fost de origine asiatică, 16% au fost de rasă albă şi 83% au avut AgHBe negativ. Cele mai frecvent utilizate antivirale cu administrare orală ca medicament VHB au fost tenofovir disoproxil (N = 58), lamivudină (N = 46), adefovir dipivoxil (N = 46) și entecavir (N = 43). La intrarea în studiu, 97% și respectiv 95% dintre pacienți au prezentat valori serice ale ALT ≤ LSN conform criteriilor de laborator centrale și a criteriilor din 2018 ale AASLD; valoarea medie a RFGe calculată prin formula

Cockcroft-Gault era de 43,7 ml/min (45,7 ml/min în Cohorta 1 și 7,32 ml/min în Cohorta 2); 34% dintre pacienți prezentau istoric de ciroză.

Rezultatele privind tratamentul obţinute în Studiul 4035 Partea A la momentul săptămânilor 24 și 96 sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Parametrii de eficacitate pentru pacienții cu insuficiență renală în săptămânile 24 și

Cohorta 1a Cohorta 2b Total (N=78) (N= 15) (N=93) Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna 24 96 24 96 24 96d

ADN VHBc

ADN VHB < 20 76/78 65/78 15/15 13/15 91/93 78/93

IU/ml (97,4%) (83,3%) (100,0%) (86,7%) (97,8%) (83,9%)

ALTc

Valoare ALT normală 72/78 64/78 14/15 13/15 86/93 77/93 (Laboratorul central) (92,3%) (82,1%) (93,3%) (86,7%) (92,5%) (82,8%)

Valoare ALT normală 68/78 58/78 14/15 13/15 82/93 71/93 (AASLD)e (87,2%) (74,4%) (93,3%) (86,7%) (88,2%) (76,3%)

a. Partea A Cohorta 1 include pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă

b. Partea A Cohorta 2 include pacienți cu BRSF pe hemodializă

c. Lipsă = eșec la analiză

d. Numitorul include 12 pacienți (11 pentru Cohorta 1 și 1 pentru Cohorta 2) care au întrerupt prematur medicamentul de studiu

e. Criteriile din 2018 ale Asociației Americane a Studiului bolilor hepatice (American Association of the Study of Liver

Diseases, AASLD)

La intrarea în studiu, 100% (31/31) din pacienții din Partea B au avut ADN VHB inițial < 20 IU/ml și 65% (20/31) au avut un nivel ADN VHB nedetectabil. Vârsta medie a fost de 57 de ani (19% ≥ 65 ani), 68% au fost bărbați, 81% au fost de origine asiatică, 13% au fost de rasă albă și 90% au avut

AgHBe negativ. Cele mai frecvent utilizate antivirale cu administrare orală ca medicament VHB au fost tenofovir disoproxil (N = 21), lamivudină (N = 14), entecavir (N = 14) și adefovir dipivoxil (N = 10). La intrarea în studiu, 87% și respectiv 68% dintre pacienți au prezentat valori serice ale ALT ≤

LSN conform criteriilor de laborator centrale și a criteriilor din 2018 ale AASLD; valoarea medie a

RFGe calculată prin formula Cockcroft-Gault era de 98,5 ml/min; 97% dintre pacienți prezentau istoric de ciroză, scorul mediu (intervalul) CPT era 6 (5−10), iar scorul mediu (intervalul) MELD era 10 (6−17).

Rezultatele privind tratamentul obţinute în Studiul 4035 Partea B la momentul săptămânilor 24 și 96 sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11: Parametrii de eficacitate pentru pacienții cu insuficiență hepatică în săptămânile 24 și 96

Partea B (N=31) Săptămâna 24 Săptămâna 96b

ADN VHBa

ADN VHB < 20 IU/ml 31/31 (100,0%) 24/31 (77,4%)

ALTa

Valoare ALT normală (Laboratorul central) 26/31 (83,9%) 22/31 (71,0%)

Valoare ALT normală (AASLD)c 25/31 (80,6%) 18/31 (58,1%)

Scorul CPT și MELD

Modificare medie față de valoarea inițială în 0 (1,1) 0 (1,2) scorul CPT (SD)

Modificare medie față de valoarea inițială în -0,6 (1,94) -1,0 (1,61) scorul MELD (SD)

CPT = Child-Pugh Turcotte;

MELD = Model pentru boli hepatice în stadiu terminal

a. Lipsă = eșec la analiză

b. Numitorul include 6 pacienți care au întrerupt prematur medicamentul de studiu

c. Criteriile din 2018 ale Asociației Americane a Studiului bolilor hepatice (American Association of the Study of Liver

Diseases, AASLD)

Creșterile mici ale valorilor medii față de valorile inițiale din săptămâna 24 și săptămâna 96 privind colesterolul total, HDL, LDL, trigliceride și raportul dintre colesterolul total și HDL în rândul pacienților cu insuficiență renală sau hepatică sunt similare când se compară cu rezultatele observate din alte studii care implică trecerea la tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.1 pentru Studiile 108, 110 și 4018), în timp ce scăderea față de valoarea inițială privind colesterolul total, LDL, trigliceridele și raportul dintre colesterolul total și HDL au fost observate la pacienții cu BRSF care efectuează hemodializă în săptămâna 24 și săptămâna 96.

Eficacitatea și siguranța pentru tenofovir alafenamidă au fost evaluate în Studiul 1092, un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți cu VHB care nu au urmat un tratament anterior și la pacienți tratați anterior, cu vârsta între 12 și < 18 ani cu greutatea ≥ 35 kg (cohorta 1; tenofovir alafenamidă N=47, placebo N=23) și cu vârsta între 6 și < 12 ani cu greutatea ≥ 25 kg (cohorta 2 grupul 1; tenofovir alafenamidă N=12, placebo N=6). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra tenofovir alafenamidă sau placebo pentru corespondență o dată pe zi. Datele demografice de la momentul inițial al studiului și caracteristicile bolii VHB au fost comparabile între cele două brațe de tratament; 58% au fost bărbați, 66% au fost de origine asiatică și 25% au fost de rasă albă. 7%, 23%, 24% și 44% aveau genotip VHB A, B, C și respectiv D. Per total, 99% au fost

AgHBe pozitiv. La momentul inițial, ADN VHB median a fost 8,1 log10 UI/ml, valoarea medie ALT a fost 107 U/l, AgHBs median a fost 4,5 log10 UI/ml. Tratamentul anterior a inclus antivirale orale (23%), inclusiv entecavir (N=10), lamivudină (N=12) și tenofovir disoproxil (N=3) și/sau interferon (15%). După ce li s-a administrat tratamentul dublu orb timp de 24 de săptămâni (fie tenofovir alafenamidă, fie placebo), pacienții au trecut fără nicio întrerupere a tratamentului la tenofovir alafenamidă în regim deschis.

Criteriul final principal de eficacitate a fost proporția de pacienți cu valori plasmatice ale ADN VHB < 20 UI/ml în săptămâna 24. Criteriile suplimentare de eficacitate au inclus modificări, față de momentul inițial al studiului, ale ADN VHB și ALT, normalizarea ALT, pierderea și seroconversia

AgHBe și pierderea și seroconversia AgHBs.

Rezultatele tratamentului Studiului 1092 în săptămâna 24 și săptămâna 48 sunt prezentate în

Tabelul 12 și Tabelul 13.

Tabelul 12: Parametri de eficacitate pentru pacienții copii și adolescenți în Săptămâna 24 TAF Placebo

Cohorta 1 Cohorta 2 Total Cohorta 1 Cohorta 2 Total (N=47) Grupul 1 (N=59) (N=23) Grupul 1 (N=29) (N=12) (N=6)

ADN VHB

ADN VHB 10/47 (21%) 1/12 (8%) 11/59 (19%) 0/23 (0%) 0/6 (0%) 0/29 < 20 UI/mla (0%)

Modificare medie (SD) -5,04 (1,544) -4,76 (1,466) -4,98 -0,13 0,00 (0,346) -0,10 față de momentul (1,520) (0,689) (0,636) inițial a ADN VHB (log10 UI/ml)

Valoare ALT

Modificare mediană -32,0 (-63,0, -29,0 (-81,0, -32,0 (-65,0, 1,0 (-10,0, -12,0 (-22,0, -2,5 (Q1, Q3) față de -13,0) -5,5) -7,0) 25,0) -2,0) (-15,0, momentul inițial a 22,0)

ALT (U/l)

Valoare ALT 28/42 (67%) 7/10 (70%) 35/52 (67%) 1/21 (5%) 0/6 1/27 normalizată (4%) (laboratorul central)a,b

Valoare ALT 20/46 (44%) 5/10 (50%) 25/56 0/22 0/6 0/28 normalizată (45%) (0%) (AASLD)a,c,d

Serologiee

Pierdere și 3/46 (7%) 1/12 (8%) 4/58 (7%) 1/23 (4%) 0/6 (0%) 1/29 seroconversie AgHBea,f (3%)

TAF = tenofovir alafenamidă

a. Lipsă = eșec la analiză

b. Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste LSN în intervalul de referință al laboratorului central la momentul inițial al studiului. LSN ale laboratorului central pentru ALT sunt următoarele: 34 U/l pentru pacienți de sex feminin cu vârsta de 2 ani și peste sau pacienți de sex masculin cu vârsta 1-9 ani și 43 U/l pentru pacienți de sex masculin cu vârsta de peste 9 ani.

c. Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste LSN a criteriilor

AASLD (30 U/l pentru bărbați şi femei la intervalul pentru participanții copii și adolescenți) la momentul inițial al studiului.

d. Criteriile Asociației Americane a Studiului bolii hepatice (American Association of the Study of Liver Diseases,

AASLD)

e. Niciun pacient din oricare dintre cele două grupuri nu a avut pierdere sau seroconversie AgHBs în săptămâna 24.

f. Populația utilizată pentru analiza serologică a inclus doar pacienții cu antigen (AgHBe) pozitiv și anticorpi (AcHBe) negativi sau lipsă la momentul inițial al studiului.

Tabelul 13: Parametri de eficacitate pentru pacienții copii și adolescenți în săptămâna 48 TAF Trecerea de la placebo la TAF

Cohorta 1 Cohorta 2 Total Cohorta 1 Cohorta 2 Total (N=47) Grupul 1 (N=59) (N=23) Grupul 1 (N=29) (N=12) (N=6)

ADN VHB

ADN VHB 19/47 (40%) 3/12 (25%) 22/59 (37%) 5/23 1/6 (17%) 6/29 (21%) < 20 UI/mla (22%)

Modificare medie -5,65 (1,779) -5,88 -5,70 -5,06 -4,16 (2,445) -4,88 (1,867) (SD) față de (0,861) (1,626) (1,703) momentul inițial a

ADN VHB (log10

UI/ml)

Valoare ALT

Modificare -38,0 (-70,0, -30,0 (-82,0, -37,0 (-70,0, -26,0 -30,5 (-53,0, -26 (-54,0, mediană (Q1, Q3) -12,0) -2,5) -8,0) (-55,0, -12,0) -12,0) față de momentul -9,0) inițial a ALT (U/l)

Valoare ALT 33/42 (79%) 7/10 (70%) 40/52 (77%) 13/21 4/6 (67%) 17/27 (63%) normalizată (62%) (laboratorul central)a,b

Valoare ALT 25/46 (54%) 5/10 (50%) 30/56 9/22 2/6 (33%) 11/28 (39%) normalizată (54%) (41%) (AASLD)a,c,d

Serologiee

Pierdere și 7/46 (15%) 3/12 (25%) 10/58 (17%) 2/23 (9%) 0/6 (0%) 2/29 (7%) seroconversie

AgHBea,f

TAF = tenofovir alafenamidă

a. Lipsă = eșec la analiză

b. Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste LSN în intervalul de referință al laboratorului central la momentul inițial al studiului. LSN ale laboratorului central pentru ALT sunt următoarele: 34 U/l pentru pacienți de sex feminin cu vârsta de 2 ani și peste sau pacienți de sex masculin cu vârsta 1-9 ani și 43 U/l pentru pacienți de sex masculin cu vârsta de peste 9 ani.

c. Populația utilizată pentru analiza valorii ALT normalizate a inclus doar pacienții cu valoarea ALT peste LSN a criteriilor

AASLD (30 U/l pentru bărbați şi femei la intervalul pentru participanții copii și adolescenți) la momentul inițial al studiului.

d. Criteriile Asociației Americane a Studiului bolii hepatice (American Association of the Study of Liver Diseases,

AASLD)

e. Niciun pacient din oricare dintre cele două grupuri nu a avut pierdere sau seroconversie AgHBs în Săptămâna 48.

f. Populația utilizată pentru analiza serologică a inclus doar pacienții cu antigen (AgHBe) pozitiv și anticorpi (AcHBe) negativi sau lipsă la momentul inițial al studiului

Modificări ale densității minerale osoase în Studiul 1092

În rândul pacienților tratați cu tenofovir alafenamidă și care au administrat placebo, creșterea procentuală medie a DMO între momentul inițial al studiului și săptămâna 24 a fost +1,6% (N=48) și +1,9% (N=23) pentru coloana vertebrală lombară și respectiv +1,9% (N=50) și +2,0% (N=23) pentru întregul corp. În săptămâna 24, modificările medii ale scorurilor Z DMO față de momentul inițial al studiului au fost +0,01 și -0,07 pentru coloana vertebrală lombară și -0,04 și -0,04 pentru întregul corp, pentru grupurile cu tenofovir alafenamidă și respectiv placebo.

În faza deschisă, creșterea procentuală medie a DMO între momentul inițial al studiului și săptămâna 48 pentru coloana vertebrală lombară și întregul corp a fost +3,8% (N=52) și +3,0% (N=54) la pacienții care au rămas pe tenofovir alafenamidă, comparativ cu +2,8% (N=27) și respectiv +3,7% (N=27) la cei care au trecut de la placebo la tenofovir alafenamidă în săptămâna 24. În săptămâna 48, modificările medii ale scorurilor Z DMO față de momentul inițial al studiului pentru coloana vertebrală lombară și întregul corp au fost -0,05 și -0,15 pentru pacienții care au rămas pe tenofovir alafenamidă comparativ cu -0,12 și respectiv -0,07 pentru cei care au trecut pe tenofovir alafenamidă.

Scăderile DMO de 4% sau mai mari la nivelul coloanei vertebrale lombare și a întregului corp în săptămâna 24 și săptămâna 48 sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Scăderi ale densității minerale osoase de 4% sau mai mari la pacienți copii și adolescenți în săptămânile 24 și 48 (set de analiză DXA pentru întregul corp/coloana vertebrală lombară)

TAF Trecere de la placebo la TAF în săptămâna 24

Cohorta 1 Cohorta 2 Total Cohorta 1 Cohorta 2 Total (N=44a) Grupul 1 (N=56) (N=21) Grupul 1 (N=27) (N=12) (N=6)

Săptămâna 24

Scădere de cel puțin 4% 0/39 1/11 (9,1%) 1/50 0/18 0/5 0/23 pentru întregul corpb (2,0%)

Scădere de cel puțin 4% 0/37 3/11 (27,3%) 3/48 0/18 0/5 0/23 pentru coloana vertebrală (6,3%) lombarăc

Săptămâna 48

Scădere de cel puțin 4% 1/42 0/12 1/54 1/2/6 1/27 pentru întregul corpb (2,4%) (1,9%) (4,8%) (3,7%)

Scădere de cel puțin 4% 0/40 2/12 (16,7%) 2/52 0/2/6 (16,7%) 1/27 pentru coloana vertebrală (3,8%) (3,7%) lombarăc

TAF = tenofovir alafenamidă

Numitorul reprezintă numărul de pacienți pentru care nu lipsesc valori ulterioare momentului inițial.

a. N=42 pentru setul de analiză DXA pentru coloana vertebrală lombară din Cohorta 1, grupul TAF.

b. Au fost incluși în setul de analiză DXA pentru întregul corp numai pacienții care aveau disponibile, la momentul inițial al studiului, valorile densității minerale osoase pentru întregul corp.

c. Au fost incluși în setul de analiză DXA pentru coloana vertebrală lombară numai pacienții care aveau disponibile, la momentul inițial al studiului, valorile densității minerale osoase pentru coloana vertebrală lombară.

După administrarea orală de tenofovir alafenamidă în condiții de lipsă de aport alimentar la pacienții adulți cu hepatită B cronică, concentrațiile plasmatice maxime de tenofovir alafenamidă au fost observate la aproximativ 0,48 ore după administrare. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională de fază 3 la pacienți cu hepatita B cronică, media ASC0-24 la starea de echilibru pentru tenofovir alafenamidă (N = 698), și tenofovir (N = 856) a fost de 0,22 µg*oră/ml și respectiv 0,32 µg*oră/ml. Cmax la starea de echilibru pentru tenofovir alafenamidă și tenofovir a fost de 0,18 și, respectiv, 0,02 µg/ml. În comparație cu administrarea în condiții de lipsă de aport alimentar, administrarea unei singure doze de tenofovir alafenamidă cu o masă cu conținut bogat de grăsimi a dus la o creștere cu 65% a expunerii la tenofovir alafenamidă.

Legarea tenofovir alafenamidă de proteinele plasmatice umane în probele recoltate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%. Legarea tenofovirului de proteinele plasmatice umane este mai mică de 0,7% și nu este proporțională cu concentrația, pentru concentrații plasmatice cuprinse între 0,01 și 25 μg/ml.

Metabolizarea constituie o cale majoră de eliminare a tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% dintr-o doză administrată oral. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamidă este metabolizat în tenofovir (metabolitul principal) prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor; și prin intermediul catepsinei A la nivelul celulelor mononucleare din sângele periferic (CMSP) și al macrofagelor. In vivo, tenofovir alafenamidă este hidrolizat în interiorul celulelor pentru a forma tenofovir (metabolitul principal) care este fosforilat în metabolitul activ, tenofovir difosfat.

In vitro, tenofovir alafenamidă nu este metabolizat de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau

CYP2D6. Tenofovir alafenamidă este metabolizat minim de CYP3A4.

Excreția renală a tenofovir alafenamidă intact este o cale minoră, cu < 1% din doză eliminată în urină.

Tenofovir alafenamidă este eliminat în principal după metabolizarea în tenofovir. Tenofovir alafenamidă și tenofovir au un timp median de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 0,51 și, respectiv, 32,37 ore. Tenofovirul este eliminat din organism prin intermediul rinichilor, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă.

Expunerile la tenofovir alafenamidă sunt proporționale cu doza, pentru dozele cuprinse între 8 și 125 mg.

Nu s-au identificat diferențe relevante clinic în farmacocinetică în funcție de vârstă sau etnie.

Diferențele în farmacocinetică în funcție de sex nu au fost considerate relevante clinic.

La pacienții cu insuficiență hepatică severă, concentrațiile plasmatice totale de tenofovir alafenamidă și tenofovir sunt mai mici decât cele observate la pacienții cu funcție hepatică normală. Atunci când sunt corectate pentru legarea la proteină, concentrațiile plasmatice de tenofovir alafenamidă fără legare (liber) în caz de insuficiență hepatică severă și funcție hepatică normală sunt similare.

În studiile cu tenofovir alafenamidă nu s-au observat diferențe relevante clinic ale farmacocineticii tenofovir alafenamidă sau tenofovir între pacienții sănătoși și pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr estimat > 15 ml/minut, dar < 30 ml/minut) (Tabelul 15).

Expunerile la tenofovir la pacienți cu BRSF (clearance-ul estimat al creatininei < 15 ml/minut) care efectuează cronic hemodializă, tratați cu tenofovir alafenamidă (N = 5) au fost în mod semnificativ mai mari decât la pacienții cu funcție renală normală (Tabelul 15). Nu au fost observate diferențe relevante clinic în farmacocinetica tenofovir alafenamidă la pacienții cu BRSF care efectuează cronic hemodializă, în comparație cu cei cu funcție renală normală.

Tabelul 15: Farmacocinetica tenofovir alafenamidă și a metabolitului său tenofovir la pacienți cu insuficiență renală, în comparație cu pacienții cu funcție renală normală ASC (mcg*oră pe ml)

Media (CV%)

Clearance-ul Funcție renală normală Insuficiență renală severă BRSF cu hemodializă estimat al ≥ 90 ml pe minut 15-29 ml pe minut < 15 ml pe minut creatinineia (N = 13)b (N = 14)b (N = 5)c

Tenofovir dalafenamidă 0,27 (49,2) 0,51 (47,3)d 0,30 (26,7)e

Tenofovir 0,34 (27,2)d 2,07 (47,1)d 18,8 (30,4)f

CV = coeficient de variație a Prin metoda Cockcroft-Gault. b FC evaluată pe baza unei doze unice de tenofovir alafenamidă 25 mg la pacienți cu funcție renală normală și la pacienți cu insuficiență renală severă în Studiul GS-US-120-0108. c FC evaluată înaintea hemodializei, după administrarea de tenofovir alafenamidă 25 mg în doze repetate la 5 pacienți infectați cu VHB în Studiul GS-US-320-4035. Acești pacienți au avut o RFGe medie la momentul inițial de 7,2 ml/minut (interval 4,8 până la 12,0) măsurată prin metoda Cockcroft-Gault.

d ASCinf. e ASCult. f ASCtau.

Farmacocinetica la starea de echilibru, pentru tenofovir alafenamidă și metabolitul acestuia tenofovir, a fost evaluată la copii și adolescenți infectați cu VHB cu vârste între 12 și < 18 ani cu greutatea ≥ 35 kg și cu vârste între 6 și < 12 ani cu greutatea ≥ 25 kg (Tabelul 16).

Tabelul 16: Farmacocinetica pentru tenofovir alafenamidă și metabolitul acestuia tenofovir la copii și adolescenți cu vârste între 6 și < 18 ani și la adulți

Medie 6 până la < 12 ani, cu 12 până la < 18 ani, cu Adulțib parametru greutatea ≥ 25 kga greutatea ≥ 35 kga (CV%) TAF Tenofovir TAF Tenofovir TAF Tenofovir

Cmax (µg/ml) 0,185 (77,7) 0,017 (19,7) 0,169 (80,9) 0,015 (27,4) 0,178 0,017 (53,4) (35,2)

ASCtau (µg*h/ml) 0,206 (61,3) 0,298 (23,1) 0,215 (91,3) 0,251 (23,6) 0,216 0,322 (66,6) (31,5)

Cmin (µg/ml) NA 0,010 (29,5) NA 0,009 (25,6) NA 0,011 (33,0)

CV = coeficient de variație; TAF= tenofovir alafenamidă; NA = nu se aplică

a. Parametri derivați din farmacocinetica populațională din Studiul 1092 (vârste între 6 și < 12 ani cu greutate ≥ 25 kg,

N=12; vârste între 12 și < 18 ani cu greutate ≥ 35 kg, N=47).

b. Parametri derivați din farmacocinetica populațională din Studiile 108 și 110 (TAF: N=698, Tenofovir: N=856).

Studiile non-clinice efectuate la șobolani și câini au demonstrat că oasele și rinichii sunt organele țintă principale ale toxicității. Toxicitatea la nivel osos a fost observată ca fiind DMO redusă la șobolani și câini la expuneri la tenofovir de cel puțin patru ori mai mari decât cele estimate după administrarea tenofovir alafenamidă. O infiltrare minimă a histiocitelor a fost prezentă la nivelul ochiului la câini la expuneri la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 4 și, respectiv, 17 ori mai mari decât cele estimate după administrarea tenofovir alafenamidă.

Tenofovir alafenamidă nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenționale de genotoxicitate.

Pe baza expunerii mai mici la tenofovir la șobolan și șoarece după administrarea de tenofovir alafenamidă, comparativ cu administrarea de tenofovir disoproxil, s-au efectuat studii de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolan numai cu tenofovir disoproxil. Nu s-a evidențiat niciun risc special pentru om în studiile convenționale privind carcinogenitatea cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) și toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) sau tenofovir alfenamidă. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, efectuate la șobolan și iepure, nu au evidențiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate și a greutății puilor, într-un studiu de toxicitate peri- și postnatală, la doze maternotoxice. Un studiu de carcinogenitate pe termen lung efectuat la şoareci, cu administrare orală, a evidenţiat o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale, considerate ca posibil asociate cu concentraţiile locale mari în tractul gastrointestinal la o doză mare de 600 mg/kg și zi. Mecanismul formării tumorii la șoareci și potențiala relevanță pentru om sunt incerte.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460(i))

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

4 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), închise cu un capac cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu filet continuu din polipropilenă, căptușit cu folie din aluminiu activată prin inducție. Fiecare flacon conține desicant din gel de siliciu și spirală din poliester.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon a 30 de comprimate filmate și cutii cu 90 (3 flacoane a câte 30) de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/16/1154/001

EU/1/16/1154/002

Data primei autorizări: 09 ianuarie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 decembrie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.