VARGATEF 150mg capsule moi prospect medicament

Vargatef 100 mg capsule moi

Vargatef 150 mg capsule moi

Vargatef 100 mg capsule moi

Fiecare capsulă moale conține nintedanib 100 mg (sub formă de esilat).

Fiecare capsulă conține lecitină de soia 1,2 mg.

Vargatef 150 mg capsule moi

Fiecare capsulă moale conține nintedanib 150 mg (sub formă de esilat).

Fiecare capsulă conține lecitină din soia 1,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă moale (capsulă).

Vargatef 100 mg capsule moi

Capsule moi gelatinoase de culoarea piersicii, opace, alungite (cu dimensiunea de aproximativ 16 x 6 mm), marcate pe una din părți cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim și cu '100”.

Vargatef 150 mg capsule moi

Capsule moi gelatinoase de culoare maro, opace, alungite (cu dimensiunea de aproximativ 18 x 7 mm), marcate pe una din părți cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim și cu '150”.

Vargatef este indicat, în asociere cu docetaxel, pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm pulmonar non-microcelular (NPNM) avansat local, metastatic sau recurent local, cu histologie tumorală de adenocarcinom, după chimioterapia de primă linie.

Tratamentul cu Vargatef trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticanceroase.

Doza recomandată de nintedanib este de 200 mg de două ori pe zi, administrată la interval de aproximativ 12 ore, din ziua a doua până în ziua a 21-a ale unui ciclu de tratament standard, de 21 de zile, cu docetaxel.

Vargatef nu trebuie administrat în aceeași zi cu chimioterapia cu docetaxel (= ziua 1).

Dacă este omisă o doză de nintedanib, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare. Dozele zilnice individuale de nintedanib nu trebuie să depășească doza recomandată pentru a compensa dozele omise. Doza zilnică maximă recomandată de 400 mg nu trebuie depășită.

Pacienții pot continua tratamentul cu nintedanib după întreruperea administrării de docetaxel, atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.

Pentru doze, mod de administrare și modificările dozei de docetaxel, vezi informațiile corespunzătoare privind medicamentul docetaxel.

Ca măsură inițială pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse (vezi Tabele 1 și 2), tratamentul cu nintedanib trebuie întrerupt temporar până când reacția adversă specifică s-a remis până la niveluri care permit continuarea tratamentului (până la gradul 1 sau la nivelul inițial).

Tratamentul cu nintedanib poate fi reluat cu o doză scăzută. Se recomandă ajustări treptate ale dozelor cu câte 100 mg pe zi (adică o scădere de 50 mg per doză), pe baza siguranței și tolerabilității individuale, conform descrierii din Tabelul 1 și Tabelul 2.

În cazul persistenței ulterioare a reacției (reacțiilor) adverse, și anume dacă pacientul nu tolerează doze de 100 mg de două ori pe zi, tratamentul cu Vargatef trebuie oprit în mod permanent. În cazul unor creșteri specifice ale valorilor aspartataminotrasferazei (AST)/alaninaminotrasferazei (ALT) > 3 × limita superioară a valorilor normale (LSVN) în asociere cu creșterea valorilor bilirubinei totale ≥ 2 × LSVN și fosfatazei alcaline (FAL) < 2 × LSVN (vezi Tabelul 2), tratamentul cu Vargatef trebuie întrerupt. Cu excepția cazului în care există o cauză alternativă stabilită, administrarea

Vargatef trebuie oprită în mod permanent (vezi și pct. 4.4).

Tabelul 1: Ajustări ale dozei recomandate pentru Vargatef (nintedanib) în caz de diaree, vărsături și alte reacții adverse non-hematologice sau hematologice

Reacție adversă CTCEA* Ajustarea dozei

Diaree ≥ gradul 2 timp de mai mult de 7 zile consecutive, în pofida tratamentului antidiareic

SAU

Diaree ≥ gradul 3 în pofida tratamentului După întreruperea tratamentului și remiterea antidiareic până la gradul 1 sau la nivelul inițial, scăderea

Vărsături ≥ gradul 2 dozei de la 200 mg de două ori pe zi la 150 mg de două ori pe zi și - dacă se consideră necesară

ȘI/SAU

Greață ≥ gradul 3 a doua scădere a dozei - de la 150 mg de două în pofida tratamentului antiemetic ori pe zi la 100 mg de două ori pe zi.

Altă reacție adversă non-hematologică sau hematologică de ≥ gradul 3

* CTCEA: Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse

Tabelul 2: Ajustări ale dozei recomandate pentru Vargatef (nintedanib) în caz de valori crescute ale

ALT și/sau AST și bilirubinei

Valori crescute ale AST/ALT și bilirubinei Ajustarea dozei

Creșterea valorilor AST și/sau După întreruperea tratamentului și revenirea

ALT > 2,5 × LSVN în asociere cu creșterea valorilor transaminazelor la ≤ 2,5 × LSVN în valorilor bilirubinei totale ≥ 1,5 × LSVN asociere cu revenirea bilirubinei la valori

SAU normale, scăderea dozei de la 200 mg de două

Creșterea valorilor AST și/sau ALT > 5 × LSVN ori pe zi la 150 mg de două ori pe zi și - dacă se consideră necesară a doua scădere a dozei - de la 150 mg de două ori pe zi la 100 mg de două ori pe zi.

Creșterea valorilor AST și /sau Cu excepția cazului în care există o cauză

ALT > 3 × LSVN în asociere cu creșterea alternativă stabilită, administrarea Vargatef valorilor bilirubinei totale ≥ 2 × LSVN și trebuie oprită în mod permanent.

FAL < 2 × LSVN

AST: aspartataminotransferază; ALT: alaninaminotransferază;

FAL: fosfatază alcalină; LSVN: limita superioară a valorilor normale.

Siguranța și eficacitatea Vargatef la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite.

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)

Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește siguranța și eficacitatea la pacienții vârstnici.

În cadrul studiului pivot 1199.13, 85 pacienți (12,9% dintre pacienții cu diagnostic histologic de adenocarcinom) aveau vârsta ≥ 70 ani (vârsta mediană: 72 ani, interval: 70-80 ani) (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Rasă și greutate corporală

Pe baza analizei farmacocinetice (FC) populaționale, nu sunt necesare ajustări a priori ale dozelor de

Vargatef (vezi pct. 5.2). Datele privind siguranța la pacienții de rasă neagră și afro-americani sunt limitate.

Mai puțin de 1% dintr-o doză unică de nintedanib se excretă pe cale renală (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica a nintedanib nu au fost studiate la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Nintedanib este eliminat predominant prin excreție biliară/fecală (> 90%). Expunerea a fost crescută la pacienții cu insuficiență hepatică (clasa A, clasa B conform clasificării Child Pugh; vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh) pe baza datelor clinice. Datele limitate referitoare la siguranță, provenite de la 9 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) sunt insuficiente pentru a caracteriza această grupă de pacienți. Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanibului nu au fost investigate la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child

Pugh). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh) și severă (clasa C conform clasificării Child Pugh) nu se recomandă tratamentul cu Vargatef (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Vargatef capsule trebuie administrate oral, de preferință cu alimente, înghițite întregi cu apă și nu trebuie mestecate. Capsula nu trebuie deschisă sau zdrobită (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la nintedanib, la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Diareea a fost reacția adversă gastro-intestinală cel mai frecvent raportată și a apărut în strânsă corelație temporală cu administrarea docetaxelului (vezi pct. 4.8). În cadrul studiului clinic

LUME-Lung 1 (vezi pct. 5.1), majoritatea pacienților au prezentat diaree ușoară până la moderată.

În perioada ulterioară punerii pe piață, la utilizarea nintedanibului au fost raportate cazuri grave de diaree care duc la deshidratare și tulburări electrolitice. Diareea trebuie tratată de la apariția primelor semne prin hidratare adecvată și medicamente antidiareice, de exemplu loperamidă, și poate necesita întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu Vargatef (vezi pct. 4.2).

Greața și vărsăturile, în principal de intensitate ușoară până la moderată, au fost reacțiile adverse gastro-intestinale raportate frecvent (vezi pct. 4.8). Poate fi necesară întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu Vargatef (vezi pct. 4.2), chiar dacă se administrează terapie de susținere adecvată. Terapia de susținere pentru greață și vărsături poate include medicamente cu proprietăți antiemetice, de exemplu glucocorticoizi, antihistaminice sau antagoniști ai receptorilor 5-HT3 și hidratare adecvată.

În caz de deshidratare, este necesară administrarea de electroliți și lichide. În cazul apariției unor reacții adverse gastro-intestinale relevante, trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de electroliți.

Poate fi necesară întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu Vargatef (vezi pct. 4.2).

Neutropenie și sepsis

S-a observat o frecvență mai mare a neutropeniei de grad CTCEA ≥ 3 la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu Vargatef în asociere cu docetaxel comparativ cu monoterapia cu docetaxel.

Au fost observate complicații ulterioare, cum sunt sepsisul sau neutropenia febrilă (incluzând cazuri cu rezultat letal).

În timpul tratamentului se impune monitorizarea hemoleucogramei, în mod special în timpul tratamentului în asociere cu docetaxel. La pacienții cărora li se administrează tratament cu nintedanib în asociere cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemoleucogramei complete la începutul fiecărui ciclu de tratament, când concentrația plasmatică a medicamentului este minimă, și conform indicațiilor clinice după administrarea ultimului ciclu de asociere.

Din cauza expunerii crescute, riscul de evenimente adverse poate fi crescut la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh; vezi pct. 4.2 și 5.2). Sunt disponibile date limitate referitoare la siguranță, provenite de la 9 pacienți cu carcinom hepatocelular și insuficiență hepatică moderată, încadrată la clasa B conform clasificării Child Pugh. Cu toate că nu au fost raportate aspecte neașteptate referitoare la siguranță la acești pacienți, datele sunt insuficiente pentru a susține o recomandare de tratament al pacienților cu insuficiență hepatică moderată. Eficacitatea nintedanibului nu a fost investigată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh). Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica nintedanibului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh). Tratamentul cu

Vargatef nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

În asociere cu tratamentul cu nintedanib au fost observate cazuri de leziuni hepatice induse de medicament, inclusiv leziuni hepatice severe cu rezultat letal. Creșterile concentrațiilor enzimelor hepatice (ALT, AST, FAL, gama-glutamiltransferaza (GGT)) și ale bilirubinei au fost reversibile la reducerea sau întreruperea administrării dozei, în majoritatea cazurilor.

Concentrațiile transaminazelor, FAL și ale bilirubinei trebuie investigate înainte de începerea tratamentului asociat cu Vargatef și docetaxel. Valorile trebuie monitorizate conform indicațiilor clinice sau periodic în timpul tratamentului, și anume în faza de tratament asociat cu docetaxel la începutul fiecărui ciclu de tratament și lunar, în cazul în care se continuă administrarea Vargatef sub formă de monoterapie după întreruperea administrării de docetaxel.

În cazul în care sunt măsurate creșteri relevante ale concentrațiilor enzimelor hepatice, poate fi necesară întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu Vargatef (vezi pct. 4.2). Trebuie căutate cauzele alternative ale creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice și luate măsurile adecvate, după cum este necesar. În cazul unor modificări specifice ale valorilor funcției hepatice (AST/ALT > 3 × LSVN; bilirubină totală ≥ 2 × LSVN și FAL < 2 × LSVN), tratamentul cu Vargatef trebuie întrerupt. Cu excepția cazului în care există o cauză alternativă stabilită, administrarea

Vargatef trebuie oprită în mod permanent (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu o greutate corporală scăzută (< 65 kg), pacienții asiatici și femeile prezintă un risc mai crescut de creșteri ale enzimelor hepatice. Expunerea la nintedanib a crescut liniar cu vârsta pacientului, ceea ce poate duce la un risc mai mare de apariție a creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice (vezi pct. 5.2). Se recomandă monitorizarea strictă la pacienții care prezintă factori de risc de acest tip.

În timpul utilizării nintedanibului au fost raportate cazuri de disfuncție renală/insuficiență renală, uneori cu rezultat letal (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați în timpul tratamentului cu nintedanib, acordând o atenție specială pacienților care prezintă factori de risc pentru disfuncție renală/insuficiență renală. În caz de disfuncție renală/insuficiență renală, trebuie avută în vedere ajustarea tratamentului (vezi pct. 4.2 Ajustări ale dozei).

Inhibarea receptorilor pentru factorul de creștere endotelial vascular (VEGFR/RFCEV) ar putea fi asociată cu un risc crescut de hemoragie. În cadrul studiului clinic (LUME-Lung 1; vezi pct. 5.1) cu

Vargatef, frecvența hemoragiilor în ambele grupuri de tratament a fost comparabilă (vezi pct. 4.8). Cel mai frecvent eveniment hemoragic a fost epistaxisul ușor până la moderat. Majoritatea evenimentelor hemoragice cu evoluție letală au fost asociate cu tumora. Nu au existat dezechilibre în ceea ce privește hemoragiile la nivelul aparatului respirator sau letale și nu s-au raportat hemoragii intracerebrale.

Pacienții cu hemoragie pulmonară recentă (> 2,5 ml sânge oxigenat) și pacienții cu tumori localizate la nivel central, cu evidențiere radiografică de invazie locală a vaselor sangvine principale sau cu evidențiere radiografică a tumorilor cavitare sau necrotice au fost excluși din studiile clinice. Prin urmare, nu se recomandă tratamentul acestor pacienți cu Vargatef.

Au fost raportate evenimente hemoragice non-grave și grave, dintre care unele au fost letale, în perioada ulterioară punerii pe piață, inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie (pentru datele din studii clinice, vezi și 'Anticoagulare terapeutică” de mai jos). În caz de hemoragie, trebuie luate în considerare întreruperea, ajustarea dozei sau oprirea tratamentului în funcție de evaluarea clinică (vezi pct. 4.2). Evenimentele hemoragice din perioada ulterioară punerii pe piață includ, însă fără a fi limitate la acestea, organele gastro-intestinale, respiratorii și de la nivelul sistemului nervos central, cele mai frecvente fiind cele respiratorii.

Anticoagulare terapeutică

Nu sunt disponibile date din studiile clinice pentru pacienții cu predispoziție congenitală la sângerare sau pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză completă de tratament anticoagulant înainte de începerea tratamentului cu Vargatef (pentru experiența ulterioară punerii pe piață, vezi 'Hemoragie” de mai sus). La pacienții cu tratament pe termen lung cu doze scăzute de heparine cu greutate moleculară mică sau acid acetilsalicilic, nu s-a observat o frecvență crescută a hemoragiilor. Pacienții care au prezentat evenimente tromboembolice în timpul tratamentului și care au necesitat tratament anticoagulant au putut continua tratamentul cu Vargatef și nu au prezentat o frecvență crescută de evenimente hemoragice. La pacienții cărora li se administrează concomitent tratament anticoagulant, cum este warfarină sau fenprocumonă, este necesară monitorizarea periodică în vederea modificărilor timpului de protrombină, raportului internațional normalizat (INR) și episoadelor de sângerare clinică.

Metastaze cerebrale

Metastaze cerebrale stabile

Nu s-a observat o frecvență crescută a hemoragiilor cerebrale la pacienții cu metastaze cerebrale tratate anterior în mod adecvat, care erau stabile timp de ≥ 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu Vargatef. Cu toate acestea, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape în vederea detectării semnelor și simptomelor de hemoragie cerebrală.

Metastaze cerebrale active

Pacienții cu metastaze cerebrale active au fost excluși din studiile clinice și în cazul acestora nu se recomandă tratamentul cu Vargatef.

Pacienții tratați cu Vargatef prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, incluzând embolie pulmonară și tromboză venoasă profundă. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în vederea detectării evenimentelor tromboembolice. Este necesară precauție mai ales la pacienții cu factori de risc suplimentari pentru evenimente tromboembolice. Administrarea Vargatef trebuie întreruptă la pacienții cu reacții tromboembolice venoase cu risc vital.

Frecvența evenimentelor tromboembolice arteriale a fost comparabilă între cele două grupuri de tratament în studiul 1199.13 de fază 3 (LUME-Lung 1). Pacienții cu antecedente recente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral au fost excluși din studiu. Cu toate acestea, s-a observat o frecvență crescută a evenimentelor tromboembolice arteriale la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică (FPI) cărora li s-a administrat monoterapie cu nintedanib. Se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la pacienți cu risc cardiovascular crescut, incluzând arteriopatie coronariană diagnosticată. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne și simptome de ischemie miocardică acută.

Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Vargatef, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Perforații gastro-intestinale și colită ischemică

Frecvența perforațiilor gastro-intestinale a fost comparabilă între grupurile de tratament în cadrul studiului clinic. Cu toate acestea, pe baza mecanismului de acțiune, pacienții tratați cu Vargatef pot prezenta un risc crescut de perforații gastro-intestinale. În perioada ulterioară punerii pe piață, sub tratamentul cu nintedanib, au fost raportate cazuri de perforații gastro-intestinale și colită ischemică, dintre care unele au avut rezultat letal. Se impune prudență deosebită atunci când se administrează tratamentul la pacienții cărora li s-au efectuat anterior intervenții chirurgicale abdominale sau cu antecedente recente de perforație de organ cavitar. Prin urmare, administrarea Vargatef trebuie începută la cel puțin 4 săptămâni după o intervenție chirurgicală majoră. Tratamentul cu Vargatef trebuie oprit permanent la pacienții care dezvoltă perforație gastro-intestinală. La pacienții care dezvoltă colită ischemică, tratamentul cu Vargatef trebuie oprit și, în mod excepțional, tratamentul cu

Vargatef poate fi reluat după remisia completă a colitei ischemice și evaluarea atentă a stării pacientului și a altor factori de risc.

Proteinurie de rang nefrotic

După punerea pe piață au fost raportate foarte puține cazuri de proteinurie de rang nefrotic. În cazuri individuale, datele histologice au corespuns cu microangiopatie glomerulară, cu sau fără trombi renali.

După întreruperea administrării Vargatef, s-a observat dispariția simptomelor. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă semne și simptome de sindrom nefrotic.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

După punerea pe piață au fost raportate unele cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR).

SEPR este o tulburare neurologică (confirmată cu ajutorul procedurilor de imagistică prin rezonanță magnetică) ce se poate manifesta prin cefalee, hipertensiune arterială, tulburări de vedere, criză convulsivă, letargie, confuzie și alte afectări vizuale și neurologice și care poate avea rezultat letal. S-a raportat prezența SEPR în asociere cu alți inhibitori ai FCEV.

Dacă se suspicionează SEPR, tratamentul cu nintedanib trebuie oprit. Nu există experiență privindreinițierea tratamentului cu nintedanib la pacienți care au manifestat anterior SEPR, iar decizia reinițierii este la latitudinea medicului.

Complicații ale vindecării plăgii

Pe baza mecanismului de acțiune, nintedanib poate afecta vindecarea plăgii. În cadrul studiului clinic

LUME-Lung 1 nu s-a observat o frecvență crescută a tulburărilor legate de vindecarea plăgii. Nu s-au efectuat studii specifice care să investigheze efectul nintedanibului asupra vindecării plăgii. Ca urmare, tratamentul cu Vargatef trebuie început sau - în cazul întreruperii perioperatorii - reluat numai în funcție de evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii.

Efect asupra intervalului QT

Nu s-a observat prelungirea intervalului QT în cadrul programului studiilor clinice cu nintedanib (vezi pct. 5.1).

Deoarece alți inhibitori ai tirozin-kinazei sunt cunoscuți prin faptul că exercită un efect asupra intervalului QT, se impune prudență atunci când se administrează nintedanib la pacienții care ar putea prezenta o prelungire a intervalului QTc.

Reacție alergică

Produsele alimentare pe bază de soia sunt cunoscute prin faptul că provoacă reacții alergice, incluzând anafilaxie severă la persoane cu alergie la soia. Pacienții cu alergie cunoscută la proteinele din arahide prezintă un risc crescut de reacții severe la produsele pe bază de soia.

În cadrul studiului 1199.13 (LUME-Lung 1) s-a observat o frecvență mai mare a EAS la pacienții cărora li s-a administrat nintedanib și docetaxel care aveau o greutate corporală sub 50 kg, comparativ cu pacienții cu greutatea corporală ≥ 50 kg; totuși, numărul pacienților cu greutatea corporală sub 50 kg a fost mic. Prin urmare, se recomandă monitorizarea strictă la pacienții cu greutatea corporală < 50 kg.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Glicoproteina P (gp-P)

Nintedanibul este un substrat al gp-P (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu ketoconazol, un inhibitor puternic al gp-P, a determinat creșterea expunerii la nintedanib de 1,61 ori pe baza ASC și de 1,83 ori pe baza Cmax, în cadrul unui studiu specific privind interacțiunile medicamentoase. În cadrul unui studiu privind interacțiunile medicamentoase în care s-a administrat rifampicină, un inductor puternic al gp-P, expunerea la nintedanib a scăzut la 50,3% pe baza ASC și la 60,3% pe baza Cmax, după administrarea concomitentă a rifampicinei, comparativ cu monoterapia cu nintedanib. În cazul în care se administrează concomitent cu nintedanib, inhibitorii puternici ai gp-P (de exemplu ketoconazol sau eritromicină) pot crește expunerea la nintedanib. În aceste cazuri, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru determinarea tolerabilității la nintedanib. În cadrul abordării terapeutice a reacțiilor adverse pot fi necesare întreruperea, scăderea dozei sau oprirea tratamentului cu Vargatef (vezi pct. 4.2).

Inductorii puternici ai gp-P (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină și sunătoare) pot scădea expunerea la nintedanib. Administrarea concomitentă cu nintedanib trebuie evaluată cu atenție.

Sistemul enzimatic al citocromului (CYP)

Numai un procent minor din metabolizarea nintedanibului s-a efectuat pe calea citocromului CYP.

Nintedanib și metaboliții acestuia, partea acidă liberă BIBF 1202 și glucuroconjugatul acestuia,

BIBF 1202 glucuronid, nu au determinat inhibiția sau inducția izoenzimelor CYP în cadrul studiilor preclinice(vezi pct. 5.2). Prin urmare, probabilitatea interacțiunilor medicamentoase cu nintedanib pe baza metabolismului CYP este considerată a fi scăzută.

Administrarea concomitentă de nintedanib cu docetaxel (75 mg/m²) nu a modificat în mod semnificativ proprietățile famacocinetice ale niciunuia dintre medicamente.

Administrarea concomitentă de nintedanib și contraceptive hormonale orale nu a determinat modificarea parametrilor farmacocinetici ai contraceptivelor hormonale în mod semnificativ (vezi pct. 5.2).

Nintedanib poate provoca afectare fetală la om (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Vargatef și să utilizeze metode contraceptive foarte eficace la începutul tratamentului, pe parcursul acestuia și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de Vargatef. Nintedanib nu afectează în mod semnificativ concentrația plasmatică a etinilestradiolului și levonorgestrelului (vezi pct. 5.2). Eficacitatea contraceptivelor hormonale orale poate fi compromisă prin vărsături și/sau diaree sau alte afecțiuni în care absorbția poate fi afectată.

Femeilor care iau contraceptive hormonale orale și care prezintă aceste afecțiuni trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă alternativă cu eficacitate ridicată.

Nu există informații privind utilizarea Vargatef la femeile gravide, dar studiile preclinice la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere în cazul administrării acestei substanțe active (vezi pct. 5.3). Deoarece nintedanib poate provoca afectare fetală și la om, nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică impune tratamentul. Testele de sarcină trebuie efectuate cel puțin înaintea tratamentului cu Vargatef.

Trebuie să li se recomande pacientelor să anunțe medicul sau farmacistul dacă rămân gravide în timpul tratamentului cu Vargatef.

Dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce i se administrează Vargatef, trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Vargatef.

Nu există informații cu privire la excreția de nintedanib și a metaboliților acestuia în laptele uman.

Studiile preclinice au demonstrat că mici cantități de nintedanib și metaboliți ai acestuia (≤ 0,5% din doza administrată) au fost excretate în lapte la femelele de șobolan care alăptau. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Vargatef.

Pe baza investigațiilor preclinice, nu există dovezi privind afectarea fertilității masculine (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date provenite de la om sau animale cu privire la efectele potențiale ale nintedanib asupra fertilității feminine.

Vargatef are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Se recomandă prudență atunci când pacienții conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu Vargatef.

Datele privind siguranța, furnizate la punctele de mai jos, sunt bazate pe studiul clinic de fază 3, pivot, randomizat, dublu-orb, global, 1199.13 (LUME-Lung 1) care a comparat tratamentul cu nintedanib și docetaxel față de placebo și docetaxel la pacienții cu NPNM avansat local sau metastatic sau recurent local, după chimioterapia de primă linie și pe baza datelor observate în perioada ulterioară punerii pe piață. Cel mai frecvent raportate reacții adverse la medicament (RAM), specifice pentru nintedanib au fost diaree, valori crescute ale enzimelor hepatice (ALT și AST) și vărsături. Tabelul 3 furnizează un rezumat al reacțiilor adverse clasificate pe aparate, sisteme și organe (SOC). Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse selectate, vezi pct. 4.4. Mai jos sunt descrise informațiile privind reacțiile adverse selectate, observate în cadrul studiului LUME-Lung 1.

Tabelul 3 rezumă frecvențele reacțiilor adverse la medicament care au fost raportate în cadrul studiului pivot LUME-Lung 1 pentru pacienții cu NPNM cu diagnostic histologic de tumoră adenocarcinomatoasă (n = 320) sau din perioada ulterioară punerii pe piață. Următorii termeni sunt utilizați pentru clasificarea RAM în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Rezumatul RAM în funcție de categoria de frecvență

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu aparate, sisteme (≥ 1/10) (≥ 1/100 și < 1/10) frecvente frecvență și organe (≥ 1/00 și necunoscută< 1/100)

Infecții și Neutropenie infestări febrilă, abcese, sepsis

Tulburări Neutropenie Trombocitopeniehematologice și (include neutropenie limfatice febrilă)

Tulburări Apetit alimentar scăzut, Deshidratare,metabolice și de dezechilibru electrolitic scădere în greutatenutriție

Tulburări ale Neuropatie periferică Cefalee1) Sindrom de sistemului encefalopatie nervos posterioară reversibilă

Tulburări Infarct cardiace miocardic (vezi pct. 4.4)

Tulburări Hemoragie1) Tromboembolie Anevrisme și vasculare (vezi pct. 4.4) venoasă3), disecții hipertensiune arterialearterială

Tulburări Diaree, Perforație1) Colităgastro-intestinale vărsături, Pancreatită2)greață,durere abdominală

Tulburări Valori crescute ale Hiperbilirubinemie, Leziune hepatobiliare alaninaminotransferazei valori crescute ale hepatică (ALT), gama- indusă de valori crescute ale glutamiltransferazei medicamentaspartataminotransferazei (GGT)(AST)valori crescute ale fosfatazei alcaline (FAL) serice

Afecțiuni Mucozită (inclusiv Pruritcutanate și ale stomatită),țesutului erupții cutanate subcutanat tranzitorii,alopecie1)

Tulburări renale Proteinurie1) Insuficiență și ale căilor renală (vezi urinare pct. 4.4)1) În studiile clinice, frecvența nu a fost crescută la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu nintedanib și docetaxel comparativ cu placebo și docetaxel.2) La pacienții la care s-a administrat nintedanib pentru tratamentul FPI și al NPNM s-au raportat cazuri de pancreatită. Majoritatea acestor evenimente au fost raportate la pacienții la care s-a administrat medicamentul pentru indicația FPI.

3) Au fost raportate cazuri de embolie pulmonară.

Diareea a apărut la 43,4% (≥ gradul 3: 6,3%) dintre pacienții cu adenocarcinom în grupul de tratament cu nintedanib. Cele mai multe dintre reacțiile adverse au apărut în strânsă corelație temporală cu administrarea docetaxelului. La majoritatea pacienților, diareea s-a remis în urma întreruperii tratamentului, administrării medicamentelor antidiareice și scăderii dozei de nintedanib.

Pentru măsurile recomandate și ajustările dozei în caz de diaree, vezi pct. 4.4 și, respectiv, 4.2.

Creșteri ale enzimelor hepatice și hiperbilirubinemie

Reacțiile adverse hepatice au apărut la 42,8% dintre pacienții la care s-a administrat nintedanib.

Aproximativ o treime dintre acești pacienți au avut reacții adverse hepatice de severitate ≥ gradul 3. La pacienții cu valori crescute ale testelor funcției hepatice, stabilirea unei scheme de scădere treptată a dozei a reprezentat o măsură adecvată, iar întreruperea tratamentului a fost necesară la numai 2,2% dintre pacienți. La majoritatea pacienților, creșterile valorilor testelor funcției hepatice au fost reversibile.

Pentru informații privind grupe speciale de pacienți, măsuri recomandate și ajustări ale dozelor în cazul creșterilor concentrațiilor enzimelor hepatice și bilirubinei, vezi pct. 4.4 și, respectiv, 4.2.

Neutropenie, neutropenie febrilă și sepsis

Sepsisul și neutropenia febrilă au fost raportate ca fiind complicații apărute în urma neutropeniei.

Frecvențele sepsisului (1,3%) și neutropeniei febrile (7,5%) au fost crescute în cazul tratamentului cu nintedanib, comparativ cu grupul cu placebo. Pe parcursul tratamentului este important să se monitorizeze hemoleucograma pacientului, în mod special în timpul tratamentului în asociere cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate evenimente hemoragice non-grave și grave, dintre care unele au fost letale, în perioada ulterioară punerii pe piață, inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie. Evenimentele hemoragice din perioada ulterioară punerii pe piață includ, însă fără a fi limitate la acestea, organele gastro-intestinale, respiratorii și de la nivelul sistemului nervos central, cele mai frecvente fiind cele respiratorii (vezi și pct. 4.4).

Perforație

După cum se anticipează pe baza mecanismului său de acțiune, perforația poate apărea la pacienții tratați cu nintedanib. Cu toate acestea, frecvența pacienților cu perforație gastro-intestinală a fost joasă.

De asemenea, este cunoscut faptul că în cazul tratamentului cu docetaxel se dezvoltă neuropatia periferică. Neuropatia periferică a fost raportată la 16,5% dintre pacienții din grupul cu placebo și la 19,1% dintre pacienții din grupul cu nintedanib.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există antidot specific sau tratament pentru supradozajul cu nintedanib. Doza unică maximă de nintedanib administrată în studiile de fază I a fost de 450 mg o dată pe zi. În plus, 2 pacienți au prezentat un supradozaj de maximum 600 mg de două ori pe zi, timp de cel mult opt zile.

Evenimentele adverse observate au fost compatibile cu profilul de siguranță cunoscut al nintedanibului, și anume creșteri ale valorilor enzimelor hepatice și simptome gastro-intestinale.

Ambii pacienți și-au revenit după aceste reacții adverse. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie adoptate măsurile de susținere generale, după cum este adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori ai protein-kinazei, codul ATC: L01EX09.

Nintedanib este un inhibitor triplu al angiokinazei, care blochează activitatea kinazică a receptorilor factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR/RFCEV 1-3), a receptorilor factorului de creștere derivat din plachetele sangvine (PDGFR α și ß) și a receptorilor factorului de creștere fibroblastic (FGFR 1-3). Nintedanib se leagă competitiv de situsul de legare a adenozin trifosfatului (ATP) al acestor receptori și blochează semnalizarea intracelulară, de importanță fundamentală pentru proliferarea și supraviețuirea celulelor endoteliale, precum și a celulelor perivasculare (pericite și celule musculare netede vasculare). În plus, sunt inhibate protein-tirozin-kinaza de tip Fms (Flt)-3, protein-tirozin-kinaza specifică limfocitelor (Lck) și protein-tirozin-kinaza proto-oncogenică Src (Src).

Angiogeneza tumorală reprezintă un aspect fundamental care contribuie la dezvoltarea tumorală, la progresia și formarea de metastaze și este declanșată în principal de eliberarea factorilor proangiogenici secretați de celulele tumorale (VEGF și bFGF) pentru a atrage celulele endoteliale și perivasculare ale gazdei, pentru a facilita aportul de oxigen și substanțe nutritive prin intermediul sistemului vascular al organismului gazdă. În modelele preclinice de boală, nintedanibul, în monoterapie, a interferat în mod eficace cu formarea și menținerea sistemului vascular tumoral, determinând inhibarea creșterii tumorale și stază tumorală. În mod special, tratamentul xenogrefelor tumorale cu nintedanib a dus la o scădere rapidă a densității microvasculare tumorale, a acoperirii vasculare a pericitelor și a perfuziei tumorale.

Măsurătorile imagistice prin rezonanță magnetică cu amplificarea contrastului dinamic (IRM-ECD) au arătat un efect antiangiogen produs de nintedanib la om. Efectul nu a fost clar dependent de doză, dar majoritatea răspunsurilor au fost observate la doze ≥ 200 mg. Regresia logistică a evidențiat o asociere semnificativă statistic a efectului antiangiogen cu expunerea la nintedanib. Efectele IRM-ECD au fost observate la 24-48 ore după prima doză de medicament și s-au menținut sau chiar au crescut după tratamentul continuu, în decurs de câteva săptămâni. Nu s-au evidențiat corelații între răspunsul

IRM-ECD și reducerea ulterioară, semnificativă clinic, a dimensiunilor leziunilor țintă, dar răspunsul

IRM-ECD a fost asociat cu stabilizarea bolii.

Eficacitate în cadrul studiului pivot de fază 3 LUME-Lung 1

Eficacitatea și siguranța Vargatef au fost investigate la 1 314 pacienți adulți cu NPNM avansat local, metastatic sau recurent local, după administrarea unei linii anterioare de chimioterapie. Termenul 'recurent local” a fost definit prin reapariția locală a tumorii fără metastaze la intrarea în studiu.

Studiul a inclus 658 pacienți (50,1%) cu adenocarcinom, 555 pacienți (42,2%) cu carcinom cu celule scuamoase și 101 pacienți (7,7%) cu altă histologie tumorală.

Pacienții au fost repartizați randomizat (1:1) pentru a li se administra nintedanib 200 mg pe cale orală, de două ori pe zi, în asociere cu docetaxel pe cale intravenoasă în doză de 75 mg/m2 o dată la 21 zile (n = 655) sau placebo pe cale orală, de două ori pe zi, în asociere cu docetaxel 75 mg/m2 o dată la 21 zile (n = 659). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul Grupului Estic de Cooperare în

Oncologie (ECOG) (0, respectiv 1), tratamentul anterior cu bevacizumab (da, respectiv nu), metastazele cerebrale (da, respectiv nu) și diagnosticul histologic al tumorii (diagnostic histologic de tumoră scuamoasă, respectiv non-scuamoasă).

Caracteristicile pacienților au fost repartizate echilibrat între grupurile de tratament, în cadrul populației generale și pe subgrupuri în funcție de rezultatele histologice. În populația generală, 72,7% dintre pacienți au fost bărbați. Majoritatea pacienților nu erau de rasă asiatică (81,6%), vârsta mediană a fost de 60 ani, statusul de performanță ECOG la momentul inițial a fost 0 (28,6%) sau 1 (71,3%); un pacient a avut statusul de performanță ECOG la momentul inițial de 2. Cinci virgulă opt procente (5,8%) dintre pacienți au avut metastază cerebrală stabilă la intrarea în studiu, iar 3,8% au urmat anterior tratament cu bevacizumab.

Stadiul bolii a fost determinat la momentul diagnosticului, prin utilizarea Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Ediția 6 sau Ediția 7. În populația generală, 16,0% dintre pacienți au avut stadiul bolii < IIIB/IV, 22,4% au avut stadiul bolii IIIB, iar 61,6% au avut stadiul bolii IV. 9,2% dintre pacienți au intrat în studiu cu stadiul de boală recurentă locală, așa cum a fost evaluat la momentul inițial. Dintre pacienții cu tumoră cu tipologie histologică adenocarcinomatoasă, 15,8% au avut stadiul bolii < IIIB/IV, 15,2% au avut stadiul bolii IIIB, iar 69,0% au avut stadiul bolii IV.5,8% dintre pacienții cu adenocarcinom au intrat în studiu cu stadiul de boală recurentă locală, așa cum a fost evaluat la momentul inițial.

Criteriul de evaluare finală principal a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB), așa cum a fost evaluată de către un comitet independent de evaluare (CIE) pe baza populației cu intenție de tratament (IdT) și testată histologic. Supraviețuirea generală (SG) a fost criteriul cheie de evaluare finală secundar. Alte rezultate legate de eficacitate au inclus răspunsul obiectiv, controlul bolii, modificarea dimensiunilor tumorii și calitatea vieții legată de starea de sănătate.

Adăugarea de nintedanib la docetaxel a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic, cu 21%, a riscului de evoluție a bolii sau de deces, pentru populația generală (raportul riscului (RR) 0,79; intervalul de încredere 95% (IÎ): 0,68-0,92; p = 0,0019) conform determinărilor Comitetului independent de evaluare. Acest rezultat a fost confirmat în cadrul analizei de urmărire a SFPB (RR 0,85, IÎ 95%: 0,75-0,96; p = 0,0070) care a inclus toate evenimentele colectate în momentul analizei finale a SG. Analiza supraviețuirii generale la populația generală de pacienți nu a atins semnificația statistică (RR 0,94; IÎ 95%: 0,83-1,05).

Este de menționat faptul că analizele preplanificate conform rezultatelor histologice au indicat o diferență statistic semnificativă a SG între grupurile de tratament, exclusiv în cadrul populației cu adenocarcinom (Tabelul 4).

După cum se observă în Tabelul 4, adăugarea de nintedanib la docetaxel a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic, cu 23%, a riscului de evoluție a bolii sau de deces, pentru populația cu adenocarcinom (RR 0,77; IÎ 95%: 0,62-0,96). În conformitate cu aceste observații, criteriile finale corelate ale studiului, cum sunt controlul bolii și modificările dimensiunilor tumorale, au prezentat îmbunătățiri semnificative.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea în cadrul studiului LUME-Lung 1 pentru pacienții cu diagnostic histologic de tumoră adenocarcinomatoasă

Vargatef + Docetaxel Placebo + Docetaxel

Supraviețuire fără progresia bolii (SFPB)* - analiză primară

Pacienți, n 277 285

Numărul cazurilor de decese sau de 152 (54,9) 180 (63,2)progresie a bolii, n (%)

Valoarea mediană a SFPB [luni] 4,0 2,8

RR (IÎ 95%) 0,77 (0,62; 0,96)

Valoarea p calculată cu testul Log-Rank 0,0193stratificat**

Supraviețuire fără progresia bolii (SFPB)* - analiză la urmărire

Pacienți, n 322 336

Numărul cazurilor de decese sau de 255 (79,2) 267 (79,5)progresie a bolii, n (%)

Valoarea mediană a SFPB [luni] 4,2 2,8

RR (IÎ 95%) 0,84 (0,71; 1,00)

Valoarea p calculată cu testul Log-Rank 0,0485stratificat**

Controlul bolii [%] 60,2 44,0

Raportul probabilităților (IÎ 95%)+ 1,93 (1,42; 2,64)valoarea p+ < 0,0001

Răspunsul obiectiv [%] 4,7 3,6

Raportul probabilităților (IÎ 95%)+ 1,32 (0,61; 2,93)valoarea p+ 0,4770

Micșorarea tumorii [%]° -7,76 -0,97valoarea p° 0,0002

Supraviețuire generală***

Pacienți, n 322 336

Numărul cazurilor de decese, n (%) 259 (80,4) 276 (82,1)

Valoarea mediană a SG [luni] 12,6 10,3

RR (IÎ 95%) 0,83 (0,70; 0,99)

Valoarea p calculată cu testul Log-Rank 0,0359stratificat*

RR: raportul riscurilor; IÎ: interval de încredere

* Analiza primară privind SFPB efectuată atunci când s-a observat cel de-al 713-lea eveniment privind SFPB pe baza evaluării CIE în populația generală cu IdT (332 evenimente la pacienții cu adenocarcinom).

** Stratificat pe baza statusului de performanță ECOG (0, respectiv 1) la momentul inițial, prezenței metastazelor cerebrale la momentul inițial (da, respectiv nu) și tratamentului anterior cu bevacizumab (da, respectiv nu).

*** Analiza SG și analiza privind SFPB în perioada de urmărire au fost efectuate atunci când s-au observat 21 cazuri de deces în populația generală cu IdT (535 evenimente la pacienții cu adenocarcinom).

+ Raportul probabilităților și valoarea p au fost obținute pe baza unui model de regresie logistică ajustată pentru statusul de performanță ECOG la momentul inițial (0, respectiv 1).

° Media ajustată a celei mai bune modificări procentuale față de momentul inițial și a valorii p obținute printr-un model ANOVA de ajustare pe baza statusului de performanță ECOG (0, respectiv 1) la momentul inițial, prezenței metastazelor cerebrale la momentul inițial (da, respectiv nu) și tratamentului anterior cu bevacizumab (da, respectiv nu).

La pacienții cu adenocarcinom s-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG, în favoarea tratamentului cu nintedanib și docetaxel, cu o scădere de 17% a riscului de deces (RR 0,83, p = 0,0359) și o îmbunătățire a SG mediane de 2,3 luni (10,3, respectiv 12,6 luni, Figura 1).

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală a pacienților cu diagnostic histologic de tumoră adenocarcinomatoasă în funcție de grupul de tratament în studiul clinic

LUME-Lung 1

Mediană (luni)

Placebo 10,3

Nintedanib 12,6

Raportul riscurilor 0,83 (IÎ 95%: 0,70-0,99) p = 0,035952,7%44,7%25,7%19,1%

Timp (luni)

Nr. pacienților cu risc

Placebo

Nintedanib

O evaluare prespecificată a fost efectuată la populația de pacienți cu adenocarcinom despre care s-a considerat că au intrat în studiu cu un prognostic terapeutic deosebit de scăzut, și anume pacienții care au prezentat progresie a bolii în timpul sau imediat după tratamentul de primă linie, înaintea includerii în studiu. Această populație a inclus acei pacienți cu adenocarcinom identificați la momentul inițial ca având progresie a bolii și care au intrat în studiu la mai puțin de 9 luni de la începutul tratamentului de primă linie. La acești pacienți, tratamentul cu nintedanib în asociere cu docetaxel a scăzut riscul de deces cu 25%, comparativ cu placebo și docetaxel (RR 0,75; IÎ 95%: 0,60-0,92; p = 0,0073). SG mediană s-a îmbunătățit cu 3 luni (nintedanib: 10,9 luni; placebo: 7,9 luni). În cadrul unei analize post-hoc la pacienți cu adenocarcinom având progresie a bolii și care au intrat în studiu la ≥ 9 luni de la începutul tratamentului de primă linie, diferența nu a atins semnificație statistică (RR pentru

SG: 0,89, IÎ 95% 0,66-1,19).

Procentul pacienților cu adenocarcinom de stadiul < IIIB/IV în momentul diagnosticului a fost mic și echilibrat între grupurile de tratament (placebo: 54 pacienți (16,1%); nintedanib: 50 pacienți, (15,5%).

La acești pacienți, RR pentru SFPB și SG a fost de 1,24 (IÎ 95%: 0,68; 2,28), respectiv 1,09 (IÎ 95%: 0,70; 1,70). Cu toate acestea, dimensiunea eșantioanelor a fost mică, nu au existat interacțiuni semnificative, iar IÎ a fost amplu și a inclus RR pentru SG pentru populația generală cu adenocarcinom.

Tratamentul cu nintedanib nu a modificat în mod semnificativ intervalul de timp până la deteriorarea simptomelor specificate în prealabil de tuse, dispnee și durere, dar a determinat o deteriorare semnificativă pe scara simptomelor diareice. Cu toate acestea, s-a observat un beneficiu general al tratamentului cu nintedanib, fără o afectare negativă semnificativă a calității vieții, așa cum a fost autoraportată de către pacient.

Efect asupra intervalului QT

Măsurătorile QT/QTc au fost înregistrate și analizate în cadrul unui studiu specific, în care s-a

Probabilitatea de supraviețuirii (%)comparat monoterapia cu nintedanib și monoterapia cu sunitinib la pacienți cu carcinom cu celule renale. În cadrul acestui studiu, dozele orale unice de 200 mg nintedanib, ca și dozele orale multiple de 200 mg nintedanib administrate de două ori pe zi, timp de 15 zile, nu au prelungit intervalul QTcF. Cu toate acestea, nu a fost efectuat un studiu detaliat privind QT în cazul administrării de nintedanib în asociere cu docetaxel.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vargatef la toate subgrupele de copii și adolescenți în neoplasmul pulmonar non-microcelular (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nintedanib a atins concentrațiile plasmatice maxime la aproximativ 2-4 ore după administrarea orală sub formă de capsulă gelatinoasă moale, în condițiile consumului de alimente (interval 0,5-8 ore).

Biodisponibilitatea absolută a dozei de 100 mg a fost de 4,69% (IÎ 90%: 3,615-6,078) la voluntari sănătoși. Absorbția și biodisponibilitatea sunt scăzute ca urmare a efectelor transportorilor și a metabolizării substanțiale de prim pasaj. Expunerea la nintedanib a crescut proporțional cu doza în intervalul de doze 50-450 mg o dată pe zi și 150-300 mg de două ori pe zi. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru au fost obținute în decurs de maxim o săptămână de la administrarea dozei.

După consumul de alimente, expunerea la nintedanib a crescut cu aproximativ 20% comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar (IÎ: 95,3-152,5%), iar absorbția a fost întârziată (tmaxmedian în post alimentar: 2,00 ore; cu alimente: 3,98 ore).

În cadrul unui studiu in vitro, amestecarea capsulelor de nintedanib cu o cantitate mică de piure de mere sau budincă de ciocolată, timp de până la 15 minute, nu a avut nicio influență asupra calității farmaceutice. După un timp prelungit de expunere la alimente moi s-a observat umflarea și deformarea capsulelor din cauza absorbției apei de către învelișul capsulei gelatinoase. Prin urmare, nu se anticipează ca administrarea capsulelor cu un aliment moale să modifice efectul clinic, dacă acestea sunt administrate imediat.

Nintedanib urmează o cinetică cu o dispoziție cel puțin bifazică. După perfuzia intravenoasă s-a observat un volum mare de distribuție (Vss: 50 l, 45% gCV).

In vitro, legarea nintedanib de proteinele plasmatice umane a fost crescută, fracțiunea legată fiind de 97,8%. Albumina serică este considerată a fi principala proteină de legare. Nintedanib este distribuit preferențial în plasmă, raportul sânge: plasmă fiind de 0,869.

Reacția metabolică prevalentă pentru nintedanib este scindarea hidrolitică prin intermediul esterazelor, ceea ce duce la formarea părții acide libere BIBF 1202. BIBF 1202 este ulterior glucuronoconjugat prin intermediul enzimelor UGT, și anume UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 și UGT 1A10, la

BIBF 1202 glucuronid.

Numai un procent minor din metabolizarea nintedanibului s-a efectuat pe calea citocromului CYP, în care CYP 3A4 a fost enzima predominantă implicată. Metabolitul principal dependent de CYP nu a putut fi detectat în plasmă în studiul ADME la om. In vitro, metabolizarea dependentă de CYP a reprezentat aproximativ 5% comparativ cu aproximativ 25% din scindarea esterică.

În cadrul experimentelor preclinice in vivo, BIBF 1202 nu a demonstrat eficacitate în pofida activității sale la nivelul receptorilor țintă ai substanței.

Clearance-ul plasmatic total după perfuzia intravenoasă a fost crescut (Cl: 1 390 ml/min, 28,8% gCV).

Excreția urinară a substanței active nemodificate în decurs de 48 ore a reprezentat aproximativ 0,05% din doză (31,5% gCV) după administrarea orală și aproximativ 1,4% din doză (24,2% gCV) după administrarea intravenoasă; clearance-ul renal a fost de 20 ml/min (32,6% gCV). Calea principală de eliminare a radioactivității legate de medicament după administrarea orală a [14C] nintedanib a fost prin excreție fecală/biliară (93,4% din doză, 2,61% gCV).

Contribuția excreției renale la clearance-ul total a fost scăzută (0,649% din doză, 26,3% gCV).

Recuperarea globală a fost considerată completă (peste 90%) în decurs de 4 zile după administrare.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al nintedanibului a fost cuprins între 10 și 15 ore (gCV % aproximativ 50%).

Farmacocinetica nintedanibului poate fi considerată liniară în ceea ce privește timpul (datele privind dozele unice pot fi extrapolate la datele privind dozele multiple). Acumularea după administrări multiple a fost de 1,04 ori mai mare pentru Cmax și de 1,38 ori mai mare pentru ASCτ. Concentrațiile minime de nintedanib au rămas stabile timp de peste un an.

Alte informații privind interacțiunile medicamentoase

Metabolism

Nu se anticipează interacțiuni medicamentoase între nintedanib și substraturile CYP, inhibitorii CYP sau inductorii CYP, deoarece nintedanibul, BIBF 1202 și BIBF 1202 glucuronid nu au inhibat sau indus enzimele CYP în cadrul studiilor preclinice, iar nintedanibul nu a fost metabolizat de către enzimele CYP în măsură semnificativă.

Transport

Nintedanib este un substrat al gp-P. Pentru potențialul de interacțiune al nintedanibului cu acest transportor, vezi pct. 4.5. S-a demonstrat că nintedanib nu este substrat sau inhibitor al OATP-1B1,

OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 sau MRP-2 in vitro. De asemenea, nintedanib nu a fost un substrat al

BCRP. In vitro a fost observat doar un potențial inhibitor slab asupra OCT-1, BCRP și gp-P, considerat a avea relevanță clinică scăzută. Același lucru este valabil în cazul nintedanibului ca substrat al OCT-1.

În analizele exploratorii privind evenimentele adverse și farmacocinetica, expunerea mai mare la nintedanib a avut tendința de asociere cu creșteri ale concentrațiilor enzimelor hepatice, dar nu cu evenimente adverse gastro-intestinale.

Nu s-au efectuat analize FC-eficacitate pentru criteriile finale de evaluare clinică. Regresia logistică a evidențiat o asociere semnificativă statistic a expunerii la nintedanib și răspunsul IRM-ECD.

Analiza farmacocinetică a populației la grupe speciale de pacienți

Proprietățile farmacocinetice ale nintedanibului au fost similare la voluntarii sănătoși, pacienții cu neoplazie și pacienții din populația țintă. Expunerea la nintedanib nu a fost influențată de sex (greutate corporală corectată), insuficiență renală ușoară și moderată (estimată prin clearance-ul creatininei), metastaze hepatice, status al performanței ECOG, consum de alcool etilic și genotip gp-P.

Analizele FC ale populației au indicat efecte moderate asupra expunerii la nintedanib, în funcție de vârstă, greutate corporală și rasă (vezi mai jos). Pe baza variabilității interindividuale crescute a expunerii observate în cadrul studiului clinic LUME-Lung-1, aceste efecte nu sunt considerate a fi relevante clinic. Se recomandă totuși monitorizarea strictă la pacienții care prezintă mai mulți factori de risc de acest tip (vezi pct. 4.4).

Vârstă

Expunerea la nintedanib a crescut liniar cu vârsta. ASCτ,ss a scăzut cu 16% pentru un pacient cu vârsta de 45 ani (percentila 5) și a crescut cu 13% pentru un pacient cu vârsta de 76 ani (percentila 95) în raport cu un pacient cu vârsta mediană de 62 ani. Intervalul de vârstă acoperit prin analiză a fost cuprins între 29 și 85 ani; aproximativ 5% din populație avea peste 75 ani.

S-a observat o corelație inversă între greutatea corporală și expunerea la nintedanib. ASCτ,ss a crescut cu 25% pentru un pacient cu greutatea corporală de 50 kg (percentila 5) și a scăzut cu 19% pentru un pacient cu greutatea corporală de 100 kg (percentila 95) în raport cu un pacient cu greutatea corporală mediană de 71,5 kg.

Expunerea populațională medie la nintedanib a fost cu 33%-50% mai mare la pacienții chinezi, taiwanezi și indieni și cu 16% mai mare la pacienții japonezi, fiind cu 16%-22% mai mică la pacienții coreeni, comparativ cu pacienții aparținând rasei albe (greutate corporală corectată). Pe baza variabilității interindividuale crescute a expunerii, aceste efecte nu sunt considerate a fi relevante clinic. Datele provenite de la pacienții aparținând rasei negre au fost foarte limitate, dar în același interval similar pacienților aparținând rasei albe.

În cadrul unui studiu specific de fază I cu doză unică și comparativ cu subiecți sănătoși, expunerea la nintedanib pe baza Cmax și ASC a fost de 2,2 ori mai mare la voluntari cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child Pugh; IÎ 90% 1,3-3,7 pentru Cmax și, respectiv, 1,2-3,8 pentru

ASC). La voluntari cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child Pugh), expunerea a fost de 7,6 ori mai mare pe baza Cmax (IÎ 90% 4,4-13,2) și, respectiv, de 8,7 ori mai mare (IÎ 90% 5,7-13,1) pe baza ASC, comparativ cu voluntari sănătoși. Nu au fost studiați subiecți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh).

Tratament concomitent cu contraceptive hormonale orale

În cadrul unui studiu farmacocinetic specific, pacientelor cu BPI-S li s-a administrat o doză unică dintr-o asociere de 30 µg etinilestradiol și 150 µg levonorgestrel înainte și după administrarea a 150 mg nintedanib de două ori pe zi timp de cel puțin 10 zile. Raporturile mediilor geometrice ajustate (interval de încredere (IÎ) 90%) au fost 117% (108%-127%; Cmax) și 101% (93%-111%; ASC0-tz) pentru etinilestradiol, respectiv 101% (90%-113%; Cmax) și 96% (91%-102%; ASC0-tz) pentru levonorgestrel (n = 15), ceea ce arată că administrarea concomitentă de nintedanib nu are efecte relevante asupra concentrației plasmatice a etinilestradiolului și levonorgestrelului.

Toxicologie generală

Studiile privind toxicitatea după o doză unică la șobolan și șoarece au indicat un potențial toxic acut scăzut al nintedanibului. În studiile privind toxicitatea după doze repetate la șobolan, efectele adverse (de exemplu îngroșarea plăcilor epifizare, leziuni ale incisivilor) au fost în general legate de mecanismul de acțiune (inhibiția VEGFR-2) al nintedanibului. Aceste modificări sunt cunoscute de la alți inhibitori ai VEGFR-2 și pot fi considerate efecte specifice clasei.

În studiile de toxicitate la alte animale decât rozătoare au fost observate diaree și vărsături asociate cu scăderea consumului de alimente și scădere ponderală.

Nu au existat dovezi privind creșteri ale enzimelor hepatice la șobolani, câini și maimuțe Cynomolgus.

Creșteri ușoare ale enzimelor hepatice, care nu au fost cauzate de efecte adverse grave, cum este diareea, au fost observate numai la maimuțele Rhesus.

Un studiu asupra fertilității masculine și dezvoltării embrionare precoce până la nidare la șobolani nu a evidențiat efecte asupra tractului genital masculin și fertilității masculine.

La șobolan, letalitatea embrio-fetală și efectele teratogene au fost observate la o expunere mai scăzută decât doxa maximă recomandată la om (DMRO), de 200 mg de două ori pe zi. La expunere subterapeutică au fost de asemenea observate efecte asupra dezvoltării scheletului axial și a arterelor mari.

La iepuri, letalitatea embrio-fetală a fost observată la o expunere de aproximativ 8 ori mai mare decât la DMRO. S-au observat efecte teratogene ușoare asupra arcurilor aortice și inimii și asupra sistemului urogenital la o expunere de 4 ori mai mare decât la DMRO și asupra dezvoltării scheletului axial embrio-fetal la o expunere de 3 ori mai mare decât la DMRO.

La șobolan, mici cantități de nintedanib radiomarcat și/sau metaboliții acestuia au fost excretate în lapte (≤ 0,5% din doza administrată).

Studiile de genotoxicitate nu au indicat un potențial mutagen al nintedanibului.

Trigliceride, lanț mediu

Grăsimi solide

Lecitină din soia (E322)

Gelatină

Glicerol (85%)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fier (E172)

Oxid galben de fier (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din aluminiu/aluminiu conținând câte 10 capsule fiecare.

Vargatef 100 mg capsule moi

Mărimile ambalajului: 60 sau 120 capsule sau ambalaj multiplu de 120 (2 × 60) capsule (2 cutii de câte 60 capsule fiecare, ambalate în folie din plastic).

Vargatef 150 mg capsule moi

Mărimea ambalajului: 60 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

În cazul în care mâinile intră în contact cu conținutul capsulei, acestea trebuie spălate imediat cu apă din abundență (vezi pct. 4.2).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 17355216 Ingelheim am Rhein

Germania

Vargatef 100 mg capsule moi

EU/1/14/954/001

EU/1/14/954/002

EU/1/14/954/003

Vargatef 150 mg capsule moi

EU/1/14/954/004

Data primei autorizări: 21 noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 august 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.