VARGATEF 150mg weichkapseln merkblatt medikamente

Vargatef 100 mg Weichkapseln

Vargatef 150 mg Weichkapseln

Vargatef 100 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 100 mg Nintedanib (als Esilat).

Jede Kapsel enthält 1,2 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Vargatef 150 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 150 mg Nintedanib (als Esilat).

Jede Kapsel enthält 1,8 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel (Kapsel).

Vargatef 100 mg Weichkapseln

Pfirsichfarbene, opake, längliche Weichgelatinekapseln (ca. 16 x 6 mm), auf einer Seite markiert mitdem Boehringer Ingelheim Firmensymbol und '100“.

Vargatef 150 mg Weichkapseln

Braune, opake, längliche Weichgelatinekapseln (ca. 18 x 7 mm), auf einer Seite markiert mit dem

Boehringer Ingelheim Firmensymbol und '150“.

Vargatef wird angewendet in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von erwachsenen Patientenmit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nicht-kleinzelligen

Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinienchemotherapie.

Die Behandlung mit Vargatef muss von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der Erfahrungmit onkologischen Therapien besitzt.

Die empfohlene Dosis von Nintedanib beträgt 200 mg zweimal täglich, die im Abstand von ca.12 Stunden an den Tagen 2 bis 21 eines 21-tägigen Standardbehandlungszyklus mit Docetaxeleingenommen wird.

Vargatef darf nicht am selben Tag der Anwendung der Chemotherapie mit Docetaxel (= Tag 1)eingenommen werden.

Wenn eine Einnahme von Nintedanib versäumt wird, sollte die Einnahme zum nächsten geplanten

Zeitpunkt mit der empfohlenen Dosis fortgesetzt werden. Die einzelnen Tagesdosen von Nintedanibsollten nicht über die empfohlene Dosis hinaus erhöht werden, um die versäumten Dosenauszugleichen. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 400 mg sollte nicht überschritten werden.

Patienten können die Therapie mit Nintedanib nach Absetzen von Docetaxel fortsetzen, solange einklinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die Dosierung, Arten der Anwendung und Dosisanpassungen von Docetaxel entnehmen Sie bitte derentsprechenden Fachinformation für Docetaxel.

Als erste Maßnahme bei Nebenwirkungen (siehe Tabelle 1 und 2) sollte die Behandlung mit

Nintedanib vorübergehend unterbrochen werden, bis die spezifische Nebenwirkung auf ein Niveauzurückgegangen ist, das eine Fortsetzung der Therapie ermöglicht (auf Grad 1 oder das

Ausgangsniveau).

Die Behandlung mit Nintedanib kann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Wiein Tabelle 1 und Tabelle 2 beschrieben, wird auf Grundlage der individuellen Sicherheit und

Verträglichkeit eine Dosisanpassung in Schritten von 100 mg pro Tag (d. h. eine Reduzierung um50 mg pro Dosierung) empfohlen.

Bei weiterem Andauern der Nebenwirkung(en), d. h. falls ein Patient 100 mg zweimal täglich nichtverträgt, sollte die Behandlung mit Vargatef dauerhaft abgesetzt werden. Im Falle spezifischer

Erhöhungen der Werte von Aspartataminotransferase (AST)/ Alaninaminotransferase (ALT) auf> 3 × oberer Normgrenzwert (ULN, upper limit of normal) in Verbindung mit einem Anstieg des

Gesamtbilirubins auf ≥ 2 × ULN und der alkalischen Phosphatase (AP) < 2 × ULN (siehe Tabelle 2)sollte die Behandlung mit Vargatef unterbrochen werden. Sofern keine andere Ursache ermittelt wird,sollte Vargatef dauerhaft abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Vargatef (Nintedanib) bei Auftreten von Diarrhoe,

Erbrechen und sonstigen nicht-hämatologischen oder hämatologischen Nebenwirkungen

Nebenwirkungen nach CTCAE* Dosisanpassung

Diarrhoe ≥ Grad 2 an mehr als7 aufeinanderfolgenden Tagen trotz Behandlungder Diarrhoe

Nach Therapieunterbrechung und Rückgang auf

ODER

Grad 1 oder das Ausgangsniveau:

Diarrhoe ≥ Grad 3 trotz Behandlung der

Dosisreduktion von 200 mg zweimal täglich auf

Diarrhoe150 mg zweimal täglich und - falls eine zweite

Erbrechen ≥ Grad 2

Dosisreduktion als notwendig erachtet wird -

UND/ODERvon 150 mg zweimal täglich auf 100 mg

Übelkeit ≥ Grad 3zweimal täglich.trotz einer antiemetischen Behandlung

Eine andere nicht-hämatologische oderhämatologische Nebenwirkung von ≥ Grad 3

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Vargatef (Nintedanib) bei AST- und/oder ALT- und

Bilirubinerhöhungen

AST-/ALT- und Bilirubinerhöhungen Dosisanpassung

Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf Nach Therapieunterbrechung und Rückgang der> 2,5 × ULN in Verbindung mit einem Anstieg Transaminase-Werte auf ≤ 2,5 × ULN indes Gesamtbilirubins auf ≥ 1,5 × ULN Verbindung mit Bilirubin auf Normalwerte:

ODER Dosisreduktion von 200 mg zweimal täglich auf

Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf 150 mg zweimal täglich und - falls eine zweite> 5 × ULN Dosisreduktion als notwendig erachtet wird -von 150 mg zweimal täglich auf 100 mgzweimal täglich.

Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf Sofern keine andere Ursache ermittelt wird,> 3 × ULN in Verbindung mit einem Anstieg sollte Vargatef dauerhaft abgesetzt werden.des Gesamtbilirubins auf ≥ 2 × ULN und AP< 2 × ULN

AST: Aspartataminotransferase; ALT: Alaninaminotransferase

AP: Alkalische Phosphatase; ULN: Oberer Normgrenzwert

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vargatef bei Kindern im Alter von 0-18 Jahren ist nicht erwiesen.

Für ältere Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeitbeobachtet.

In der Zulassungsstudie 1199.13 waren 85 Patienten (12,9 % der Patienten mit einer

Adenokarzinom-Histologie) ≥ 70 Jahre alt (medianes Alter: 72 Jahre, Bereich: 70-80 Jahre) (siehe

Abschnitt 5.1).

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosierung bei älteren Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht

Auf der Grundlage populationspharmakokinetischer Analysen sind von vornherein keine

Dosisanpassungen von Vargatef erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Sicherheitsdaten für schwarze undafroamerikanische Patienten sind begrenzt.

Weniger als 1 % einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe

Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von

Nintedanib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min

Kreatinin-Clearance) nicht untersucht.

Nintedanib wird überwiegend biliär/fäkal ausgeschieden (> 90 %). Die Exposition nahm bei Patientenmit Leberfunktionsstörung zu (Child Pugh A, Child Pugh B; siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der

Anfangsdosis bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist auf der Grundlageklinischer Daten nicht erforderlich. Die vorliegenden begrenzten Sicherheitsdaten zu 9 Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) reichen nicht aus, um Aussagen zu dieser

Patientengruppe zu machen. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanibwurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) nicht untersucht. Die

Behandlung mit Vargatef wird bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh B) und schwerer(Child Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Vargatef Kapseln sind oral anzuwenden, vorzugsweise zu einer Mahlzeit; sie müssen unzerkaut im

Ganzen mit Wasser geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut werden. Die Kapsel darf nichtgeöffnet oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, gegen Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Diarrhoe war die am häufigsten berichtete gastrointestinale Nebenwirkung und trat in engemzeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Docetaxel auf (siehe Abschnitt 4.8). In derklinischen Studie LUME-Lung 1 (siehe Abschnitt 5.1) hatte die Mehrheit der Patienten leichte bismittelschwere Diarrhoe.

Nach der Markteinführung wurden unter Nintedanib schwerwiegende Fälle von Diarrhoe berichtet, diezu Dehydratation und Elektrolytstörungen führten. Diarrhoe sollte bei den ersten Anzeichen mitausreichender Flüssigkeitszufuhr und Antidiarrhoika, zum Beispiel Loperamid, behandelt werden undkann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Vargatef erfordern(siehe Abschnitt 4.2).

Übelkeit und Erbrechen, zumeist von leichtem bis mittlerem Schweregrad, waren häufig berichtetegastrointestinale Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein

Absetzen der Therapie mit Vargatef (siehe Abschnitt 4.2) kann trotz entsprechender unterstützender

Therapiemaßnahmen erforderlich sein. Unterstützende Therapiemaßnahmen gegen Übelkeit und

Erbrechen können Arzneimittel mit anti-emetischen Eigenschaften mit einschließen, wie z. B.

Glukokortikoide, Antihistaminika oder 5-HT3-Rezeptorantagonisten sowie eine ausreichende

Flüssigkeitszufuhr.

Im Falle einer Dehydratation ist die Verabreichung von Elektrolyten und Flüssigkeit erforderlich. Die

Elektrolytspiegel sollten überwacht werden, falls relevante unerwünschte gastrointestinale Ereignisseauftreten. Eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Vargatef kannerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Neutropenie und Sepsis

Bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie Vargatef plus Docetaxel behandelt wurden, wurde einhäufigeres Auftreten von Neutropenie eines CTCAE-Grades ≥ 3 beobachtet im Vergleich zu einer

Behandlung mit Docetaxel allein.

Folgekomplikationen wie Sepsis oder febrile Neutropenie wurden beobachtet (einschließlich

Todesfälle).

Das Blutbild sollte während der Therapie, insbesondere während der Kombinationstherapie mit

Docetaxel, überwacht werden. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei Patienten, die eine

Behandlung mit Nintedanib in Kombination mit Docetaxel erhalten, zu Beginn jedes

Behandlungszyklus und um den Nadir sowie, wenn klinisch indiziert, nach der Anwendung des letzten

Kombinationszyklus durchgeführt werden.

Aufgrund erhöhter Exposition kann das Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child Pugh A; siehe Abschnitte 4.2 und 5.2) erhöht sein. Begrenzte

Sicherheitsdaten liegen zu 9 Patienten mit Leberzellkarzinom und als Child Pugh B klassifiziertermittelschwerer Leberfunktionsstörung vor. Zwar wurden für diese Patienten keine unerwarteten

Sicherheitsergebnisse berichtet, aber die Daten reichen nicht aus, um eine Empfehlung für die

Behandlung von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu stützen. Die Wirksamkeit von

Nintedanib wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) nichtuntersucht. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib wurden bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) nicht untersucht. Die Behandlung mit Vargatefwird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Nintedanib wurden Fälle arzneimittelbedingter Leberschäden beobachtet,darunter Fälle schwerer Leberschäden mit tödlichem Verlauf. Erhöhungen der Leberenzyme (ALT,

AST, AP, Gamma-Glutamyltransferase [GGT]) und des Bilirubins waren in den meisten Fällen nach

Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie reversibel.

Vor Beginn einer Kombinationstherapie mit Vargatef plus Docetaxel sollten Transaminasen, AP und

Bilirubin untersucht werden. Die Werte sollten, wenn klinisch indiziert oder periodisch während der

Behandlung, überwacht werden, d. h. in der Kombinationsphase mit Docetaxel zu Beginn jedes

Behandlungszyklus und monatlich, falls Vargatef nach Absetzen von Docetaxel als Monotherapiefortgesetzt wird.

Wenn relevante Leberenzymerhöhungen gemessen werden, kann eine Unterbrechung, Dosisreduktionoder ein Absetzen der Therapie mit Vargatef erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Andere Ursachender Leberenzymerhöhungen sollten untersucht und entsprechende Maßnahmen nach Bedarf getroffenwerden. Im Falle bestimmter Veränderungen der Leberwerte (AST/ALT > 3 × ULN; Gesamtbilirubin≥ 2 × ULN und AP < 2 × ULN) sollte die Behandlung mit Vargatef unterbrochen werden. Sofernkeine andere Ursache ermittelt wird, sollte Vargatef dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg), Patienten asiatischer Herkunft und Frauen haben einhöheres Risiko für eine Erhöhung der Leberenzyme. Die Plasmaspiegel von Nintedanib stiegen linearmit dem Patientenalter an, was ebenfalls zu einem höheren Risiko der Entwicklung von

Leberenzymerhöhungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit diesen Risikofaktorenwird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Nierenfunktion

Bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw.

Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche

Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen. Beieiner Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in

Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2, 'Dosisanpassungen“).

Eine VEGFR-Inhibition ist möglicherweise mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. In derklinischen Studie LUME-Lung 1 (siehe Abschnitt 5.1) mit Vargatef war die Blutungshäufigkeit inbeiden Behandlungsarmen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8). Leichte bis mittelschwere Epistaxisstellte das häufigste Blutungsereignis dar. Die Mehrheit der tödlichen Blutungen war tumorbedingt. Esgab keine Ungleichgewichte von Atemwegs- oder tödlichen Blutungen und es wurden keine

Hirnblutungen berichtet.

Patienten mit kurz zuvor aufgetretener Lungenblutung (> 2,5 ml rotes Blut) sowie Patienten mitzentral gelegenen Tumoren mit radiographischem Nachweis einer lokalen Invasion der großen

Blutgefäße oder dem radiographischen Nachweis von Tumorkavitation oder -nekrose wurden ausklinischen Studien ausgeschlossen. Daher wird eine Behandlung mit Vargatef bei diesen Patientennicht empfohlen.

Nach der Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisseberichtet, von denen einige tödlich verliefen, darunter Patienten mit oder ohne Behandlung mit

Antikoagulantien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten (zu Daten ausklinischen Studien siehe auch den folgenden Abschnitt 'Therapeutische Antikoagulation“). Im Fallevon Blutungen ist anhand der klinischen Beurteilung eine Dosisanpassung, Unterbrechung oder ein

Absetzen zu erwägen (siehe Abschnitt 4.2). Die nach der Markteinführung berichteten

Blutungsereignisse betreffen, aber waren nicht begrenzt auf, den Gastrointestinaltrakt, die Atemwegeund das zentrale Nervensystem, wobei Blutungen in den Atemwegen am häufigsten waren.

Therapeutische Antikoagulation

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien für Patienten mit einer erblich bedingten

Blutungsneigung vor oder für Patienten, die vor dem Behandlungsbeginn mit Vargatef

Vollantikoagulation erhielten (zu Erfahrungen nach der Markteinführung siehe obigen Abschnitt'Blutungen“). Bei Patienten unter Dauertherapie mit niedrig dosierten niedermolekularen Heparinenoder Acetylsalicylsäure wurde keine erhöhte Blutungshäufigkeit beobachtet. Patienten, die währendder Behandlung thromboembolische Ereignisse entwickelten und eine gerinnungshemmende

Behandlung benötigten, durften die Behandlung mit Vargatef fortsetzen und zeigten keine erhöhte

Blutungshäufigkeit. Patienten, die begleitend Antikoagulanzien, wie Warfarin oder Phenprocoumon,einnehmen, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit, der International Normalised

Ratio (INR) und auf das Auftreten von Blutungen überwacht werden.

Hirnmetastasen

Stabile Hirnmetastasen

Es wurde keine erhöhte Häufigkeit von Hirnblutungen bei Patienten mit ausreichend vorbehandelten

Hirnmetastasen beobachtet, die für ≥ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Vargatef stabil waren.

Allerdings sollten solche Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hirnblutungüberwacht werden.

Aktive Hirnmetastasen

Patienten mit aktiven Hirnmetastasen wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen; für diese

Patienten wird eine Behandlung mit Vargatef nicht empfohlen.

Mit Vargatef behandelte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolieneinschließlich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose. Die Patienten sollten engmaschig aufthromboembolische Ereignisse überwacht werden. Vorsicht ist besonders bei Patienten mitzusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse geboten. Vargatef sollte bei Patientenmit lebensbedrohlichen venösen thromboembolischen Reaktionen abgesetzt werden.

Die Häufigkeit arterieller thromboembolischer Ereignisse war in der Phase-3-Studie 1199.13(LUME-Lung 1) in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Patienten mit kürzlich aufgetretenem

Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Jedoch wurde eineerhöhte Häufigkeit von arteriellen thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit idiopathischer

Lungenfibrose (IPF) beobachtet, die mit einer Nintedanib-Monotherapie behandelt wurden. Vorsichtist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem höheren kardiovaskulären Risiko,einschließlich bekannter koronarer Herzkrankheit. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei

Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome einer akuten myokardialen

Ischämie entwickeln.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Vargatef sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen inder Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gastrointestinale Perforationen und ischämische Kolitis

Die Häufigkeit einer gastrointestinalen Perforation war in beiden Behandlungsarmen der klinischen

Studie vergleichbar. Jedoch können, basierend auf dem Wirkmechanismus, mit Vargatef behandelte

Patienten ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen haben. Nach der Markteinführungwurden unter Nintedanib Fälle von gastrointestinalen Perforationen und ischämischer Kolitisgemeldet, von denen einige tödlich verliefen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von

Patienten mit vorangegangenen Bauchoperationen oder einer kürzlich eingetretenen Perforation eines

Hohlorgans geboten. Mit der Einnahme von Vargatef sollte daher frühestens 4 Wochen nach einergroßen Operation begonnen werden. Die Therapie mit Vargatef sollte bei Patienten, die einegastrointestinale Perforation entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten, die eineischämische Kolitis entwickeln, sollte Vargatef abgesetzt werden. In Ausnahmefällen kann die

Behandlung mit Vargatef nach vollständigem Abklingen der ischämischen Kolitis und sorgfältiger

Beurteilung des Zustands des Patienten und anderer Risikofaktoren wieder aufgenommen werden.

Nephrotische Proteinurie

Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer Proteinurie gemeldet. Diehistologischen Befunde der Einzelfälle stimmten mit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oderohne Nierenthrombose überein. Nach Absetzen von Vargatef waren die Symptome reversibel. Eine

Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder

Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Nach der Markteinführung wurden einige Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom(PRES) gemeldet.

PRES ist eine neurologische Erkrankung (bestätigt mittels Magnetresonanztomographie), bei der

Kopfschmerzen, Hypertonie, visuelle Störungen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit und andere visuellesowie neurologische Störungen auftreten können, und die tödlich verlaufen kann. PRES wurde auchunter anderen VEGF-Inhibitoren berichtet.

Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Nintedanib abgesetzt werden. Zur

Wiederaufnahme der Nintedanib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, liegen keine

Daten vor und die Entscheidung darüber obliegt dem behandelnden Arzt.

Komplikationen bei der Wundheilung

Basierend auf dem Wirkmechanismus kann Nintedanib die Wundheilung beeinträchtigen. In der

LUME-Lung-1-Studie wurde keine erhöhte Häufigkeit von Wundheilungsstörungen beobachtet. Eswurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Nintedanib auf die Wundheilungdurchgeführt. Die Behandlung mit Vargatef sollte daher nur eingeleitet oder im Falle einerperioperativen Unterbrechung wieder aufgenommen werden, wenn die Wundheilung klinisch alsadäquat beurteilt wird.

Auswirkung auf das QT-Intervall

Im klinischen Studienprogramm wurde unter Nintedanib keine QT-Verlängerung beobachtet (siehe

Abschnitt 5.1).

Da mehrere andere Tyrosinkinaseinhibitoren bekanntermaßen Auswirkungen auf das QT-Intervallhaben, ist bei der Gabe von Nintedanib an Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung auftretenkönnte, Vorsicht geboten.

Allergische Reaktion

Diätetische Sojaprodukte sind bekannt dafür, dass sie bei Personen mit einer Sojaallergie allergische

Reaktionen einschließlich einer schweren Anaphylaxie verursachen. Patienten mit bekannter Allergiegegen Erdnussprotein haben ein erhöhtes Risiko für schwere Reaktionen auf Sojapräparate.

In der Studie 1199.13 (LUME-Lung 1) war die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten

Ereignissen bei mit Nintedanib plus Docetaxel behandelten Patienten mit einem Körpergewicht vonweniger als 50 kg im Vergleich zu Patienten mit einem Gewicht von ≥ 50 kg erhöht. Die Zahl der

Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg war jedoch gering. Bei Patienten mit einem

Gewicht < 50 kg wird daher eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

P-Glykoprotein (P-gp)

Nintedanib ist ein P-gp-Substrat (siehe Abschnitt 5.2). Eine gleichzeitige Gabe des starken

P-gp-Inhibitors Ketoconazol erhöhte die Plasmaspiegel von Nintedanib in einer speziellen

Arzneimittelwechselwirkungsstudie auf das 1,61-Fache bezogen auf die AUC und auf das 1,83-Fachebezogen auf Cmax. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit dem starken P-gp-Induktor

Rifampicin sanken die Plasmaspiegel von Nintedanib auf 50,3 % bezogen auf die AUC und auf60,3 % bezogen auf Cmax bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin im Vergleich zur Gabe von

Nintedanib allein. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nintedanib können starke P-gp-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol oder Erythromycin) die Plasmaspiegel von Nintedanib erhöhen. In solchen Fällen solltendie Patienten engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib überwacht werden. Bei

Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit

Vargatef erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Starke P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) können die

Plasmaspiegel von Nintedanib verringern. Die gleichzeitige Gabe mit Nintedanib sollte sorgfältiggeprüft werden.

Cytochrom (CYP)-Enzyme

Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Umfang über CYP-Stoffwechselwege.

Nintedanib und dessen Metaboliten, der freie Säureanteil BIBF 1202 und dessen Glucuronid, zeigtenin präklinischen Studien keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen (siehe Abschnitt 5.2). Die

Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Nintedanib basierend auf dem

CYP-Metabolismus wird daher als gering eingestuft.

Gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib mit Docetaxel (75 mg/m²) veränderte die Pharmakokinetik derbeiden Arzneimittel in keinem relevanten Ausmaß.

Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und oralen hormonellen Kontrazeptiva hatte keinennennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kontrazeptiva (siehe

Abschnitt 5.2).

Nintedanib kann fetale Schäden beim Menschen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen imgebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Vargatef eine

Schwangerschaft zu vermeiden und zu Beginn, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monatenach der letzten Dosis von Vargatef sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Nintedanibhat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel(siehe Abschnitt 5.2). Die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei Erbrechen und/oder

Diarrhoe sowie anderen Beschwerden mit beeinträchtigter Resorption vermindert sein. Frauen, dieorale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Beschwerden auftreten, solltegeraten werden, eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Vargatef bei Schwangeren vor. Präklinischetierexperimentelle Studien haben jedoch für diesen Wirkstoff eine Reproduktionstoxizität gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Da Nintedanib auch beim Menschen fetale Schäden verursachen kann, darf

Vargatef während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlungmit Nintedanib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Ein Schwangerschaftstestsollte zumindest vor der Behandlung mit Vargatef durchgeführt werden.

Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, falls sie währendder Therapie mit Vargatef schwanger werden.

Wenn die Patientin während der Behandlung mit Vargatef schwanger wird, sollte sie über diepotenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Der Abbruch der Behandlung mit Vargatef solltein Betracht gezogen werden.

Es gibt keine Informationen darüber, ob Nintedanib und seine Metaboliten in die Muttermilchübergehen.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass kleine Mengen Nintedanib und seiner Metaboliten (≤ 0,5 %der verabreichten Dosis) in die Milch von säugenden Ratten übergingen. Ein Risiko für das gestillte

Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Vargatefunterbrochen werden.

Basierend auf präklinischen Untersuchungen gibt es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung dermännlichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten von Mensch oder Tier übermögliche Auswirkungen von Nintedanib auf die weibliche Fertilität vor.

Vargatef hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Vargatef beim

Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Die Daten zur Sicherheit in den nachfolgenden Abschnitten basieren auf der weltweit durchgeführten,doppelblinden, randomisierten, zulassungsrelevanten Phase-3-Studie 1199.13 (LUME-Lung 1), dieden Vergleich der Behandlung mit Nintedanib plus Docetaxel gegenüber Placebo plus Docetaxel bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem oder rezidiviertem NSCLC nach

Erstlinienchemotherapie untersuchte, sowie auf Daten, die nach Markteinführung berichtet wurden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die spezifisch mit Nintedanib auftraten, waren

Diarrhoe, erhöhte Leberenzymwerte (ALT und AST) und Erbrechen. Tabelle 3 zeigt eine

Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Systemorganklassen. Für die Behandlung ausgewählter

Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4. Angaben zu ausgewählten in der LUME-Lung-1-Studiebeobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend beschrieben.

Tabelle 3 fasst die Häufigkeiten von Nebenwirkungen zusammen, die in der Zulassungsstudie

LUME-Lung 1 für Patienten mit NSCLC der Histologie Adenokarzinom (n = 320) oder nach

Markteinführung berichtet wurden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende

Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000, bekannt< 1/100)

Infektionen und Febrile Neutropenie,parasitäre Abszesse,

Erkrankungen Sepsis

Erkrankungen des Neutropenie Thrombozytopenie

Blutes und des (einschließlich febriler

Lymphsystems Neutropenie)

Stoffwechsel- und Appetit vermindert, Dehydratation,

Ernährungsstörungen Elektrolytungleichgew Gewichtsabnahmeicht

Erkrankungen des Periphere Neuropathie Kopfschmerzen1) Posteriores

Nervensystems reversibles

Enzephalopathiesyndrom

Herzerkrankungen Myokardinfarkt(siehe

Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen Blutung1) Venöse Aneurysmen(siehe Abschnitt 4.4) Thromboembolie3), und

Hypertonie Arteriendis-sektionen

Erkrankungen des Diarrhoe, Perforation1) Kolitis

Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Pankreatitis2)

Übelkeit,

Abdominalschmerz

Leber- und Alaninaminotransferas Hyperbilirubinämie, Arzneimittelbe

Gallenerkrankungen e (ALT) erhöht, Gamma- dingter

Aspartataminotransfer Glutamyltransferase Leberschadenase (AST) erhöht, (GGT) erhöht

Alkalische

Phosphatase (AP) im

Blut erhöht

Erkrankungen der Mukositis Pruritus

Haut und des (einschließlich

Unterhautgewebes Stomatitis),

Ausschlag,

Alopezie1)

Erkrankungen der Proteinurie1) Nierenversagen

Nieren und (siehe

Harnwege Abschnitt 4.4)1) In klinischen Studien war die Häufigkeit bei mit Nintedanib plus Docetaxel behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo plus Docetaxel nicht erhöht.2) Bei Patienten, die Nintedanib zur Behandlung von IPF und NSCLC einnahmen, wurde über Fälle von

Pankreatitis berichtet. Die Mehrzahl dieser Fälle wurde bei Patienten im Anwendungsgebiet IPF gemeldet.3) Es wurden Fälle von Lungenembolie berichtet.

Diarrhoe

Diarrhoe trat bei 43,4 % (≥ Grad 3: 6,3 %) der Patienten mit Adenokarzinom im Nintedanib-Arm auf.

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von

Docetaxel auf. Die meisten Patienten erholten sich von der Diarrhoe nach Unterbrechung der

Behandlung, einer Behandlung mit Antidiarrhoika und einer Dosisreduktion von Nintedanib.

Die empfohlenen Maßnahmen und Dosisanpassungen bei Diarrhoe siehe Abschnitt 4.4 bzw. 4.2.

Erhöhungen der Leberenzyme und Hyperbilirubinämie

Hepatische Nebenwirkungen traten bei 42,8 % der mit Nintedanib behandelten Patienten auf. Etwa ein

Drittel dieser Patienten hatte hepatische Nebenwirkungen eines Schweregrads von ≥ 3. Bei Patientenmit erhöhten Leberwerten war die schrittweise Dosisreduktion entsprechend des etablierten Schemasdie geeignete Maßnahme. Das Absetzen der Behandlung war nur bei 2,2 % der Patienten erforderlich.

Bei der Mehrzahl der Patienten waren Erhöhungen der Leberwerte reversibel.

Für Informationen zu speziellen Patientengruppen, empfohlenen Maßnahmen und Dosisanpassungenbei Leberenzym- und Bilirubinerhöhungen siehe Abschnitt 4.4 bzw. 4.2.

Neutropenie, febrile Neutropenie und Sepsis

Sepsis und febrile Neutropenie wurden als Folgekomplikationen einer Neutropenie berichtet. Die

Häufigkeiten des Auftretens einer Sepsis (1,3 %) und einer febrilen Neutropenie (7,5 %) waren unterder Behandlung mit Nintedanib im Vergleich zur Placebogruppe erhöht. Es ist wichtig, das Blutbildder Patienten während der Therapie, insbesondere während einer Kombinationsbehandlung mit

Docetaxel, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisseberichtet, von denen einige tödlich verliefen, darunter Patienten mit oder ohne Behandlung mit

Antikoagulantien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten. Die nach der

Markteinführung berichteten Blutungsereignisse betreffen, aber waren nicht begrenzt auf, den

Gastrointestinaltrakt, die Atemwege und das zentrale Nervensystem, wobei Blutungen in den

Atemwegen am häufigsten waren (siehe auch Abschnitt 4.4).

Perforation

Aufgrund des Wirkmechanismus kann eine Perforation bei Patienten auftreten, die mit Nintedanibbehandelt werden. Die Häufigkeit von Patienten mit einer gastrointestinalen Perforation war jedochgering.

Bei der Behandlung mit Docetaxel kann bekanntermaßen auch eine periphere Neuropathie auftreten.

Eine periphere Neuropathie wurde bei 16,5 % der Patienten im Placeboarm und 19,1 % der Patientenim Nintedanib-Arm berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von

Nintedanib. Die höchste in Phase-I-Studien verabreichte Einzeldosis von Nintedanib betrug 450 mgeinmal täglich. Außerdem erhielten 2 Patienten bis zu acht Tage eine Überdosis von maximal 600 mgzweimal täglich. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit dem bekannten

Sicherheitsprofil von Nintedanib überein; dies waren erhöhte Leberenzyme und gastrointestinale

Symptome. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen. Bei Überdosierung sollte die

Behandlung unterbrochen und entsprechend allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01EX09

Nintedanib ist ein dreifach zielgerichteter Angiokinaseinhibitor, der vaskuläre endotheliale

Wachstumsfaktorrezeptoren (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR 1-3), von

Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktorrezeptoren (platelet-derived growth factor receptors,

PDGFR α und ß) und die Kinaseaktivität von Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptoren (fibroblastgrowth factor receptor, FGFR 1-3) blockiert. Nintedanib bindet kompetitiv an die

Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche dieser Rezeptoren und blockiert die intrazelluläre

Signalübertragung, die für die Proliferation und das Überleben von Endothelzellen sowieperivaskulären Zellen (Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen) entscheidend ist. Zusätzlichwerden Fms-artige Tyrosinproteinkinase (Flt)-3, lymphozytenspezifische Tyrosinproteinkinase (Lck)und proto-onkogene Tyrosinproteinkinase Src (Src) inhibiert.

Die Tumorangiogenese trägt wesentlich zum Tumorwachstum, zur Progression und Bildung von

Metastasen bei. Sie wird vorwiegend durch die Freisetzung von proangiogenen Faktoren ausgelöst(dazu gehören VEGF und bFGF), die von der Tumorzelle sezerniert werden, um endotheliale sowieperivaskuläre Zellen aus der Umgebung anzuziehen, und somit eine verbesserte Sauerstoff- und

Nährstoffzufuhr über das umgebende Gefäßsystem zu ermöglichen. In präklinischen Tumormodellenbeeinträchtigte Nintedanib als Monosubstanz effektiv den Aufbau und die Erhaltung des

Tumorgefäßsystems und führte zur Hemmung des Tumorwachstums und zu Tumorstase. Insbesondereführte die Behandlung von Tumor-Xenograftmodellen mit Nintedanib zu einer raschen Verringerungder Tumormikrogefäßdichte, der Umhüllung der Gefäße durch Perizyten und der Tumorperfusion.

Messungen mit dynamischer kontrastmittelbasierter Perfusionsmagnetresonanztomographie(DCE-MRT) zeigten einen anti-angiogenen Effekt von Nintedanib beim Menschen. Dieser war nichteindeutig dosisabhängig, aber die meisten Effekte wurden bei Dosen von ≥ 200 mg beobachtet. Dielogistische Regression ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen deranti-angiogenen Wirkung und der Nintedanib-Exposition. DCE-MRT-Effekte wurden 24-48 Stundennach der ersten Arzneimitteleinnahme beobachtet und blieben nach einer kontinuierlichen Behandlungüber mehrere Wochen erhalten oder verstärkten sich sogar. Es wurde keine Korrelation des

DCE-MRT-Effektes und einer anschließenden klinisch signifikanten Reduktion der Zielläsionsgrößegefunden, aber ein DCE-MRT-Effekt war mit einer Tumorstabilisierung verbunden.

Wirksamkeit in der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie LUME-Lung 1

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vargatef wurde bei 1 314 erwachsenen Patienten mit lokalfortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem NSCLC nach einer vorherigen Chemotherapieuntersucht. 'Lokal rezidiviert“ wurde als ein lokales Wiederauftreten des Tumors ohne Metastasen zu

Studienbeginn definiert. Die Studie umfasste 658 Patienten (50,1 %) mit Adenokarzinom,555 Patienten (42,2 %) mit Plattenepithelkarzinom und 101 Patienten (7,7 %) mit anderen

Tumorhistologien.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf die Behandlungsarme randomisiert. Sie erhielten entweder

Nintedanib 200 mg oral zweimal täglich in Kombination mit der intravenösen Anwendung von75 mg/m2 Docetaxel alle 21 Tage (n = 655) oder oral gegebenes Placebo zweimal täglich in

Kombination mit 75 mg/m2 Docetaxel alle 21 Tage (n = 659). Im Rahmen der Randomisierungerfolgte eine Stratifizierung nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status (0 versus 1),

Bevacizumab-Vorbehandlung (ja versus nein), Hirnmetastasen (ja versus nein) und Tumorhistologie(Plattenepithel- versus Nicht-Plattenepithelhistologie).

Die Patientenmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen innerhalb der Gesamtpopulation undinnerhalb der histologischen Subgruppen ausgeglichen. In der Gesamtpopulation waren 72,7 % der

Patienten Männer. Die Mehrzahl der Patienten war nicht-asiatischer Herkunft (81,6 %), das mediane

Alter betrug 60,0 Jahre, der ECOG-Status zum Baseline-Zeitpunkt betrug 0 (28,6 %) oder 1 (71,3 %);ein Patient hatte einen ECOG-Status von 2 zum Baseline-Zeitpunkt. 5,8 % der Patienten hatten bei

Studienbeginn stabile Hirnmetastasen und 3,8 % wurden zuvor mit Bevacizumab behandelt.

Das Krankheitsstadium wurde zum Zeitpunkt der Diagnose basierend auf Union Internationale Contrele Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Edition 6 oder Edition 7 ermittelt. Inder Gesamtpopulation hatten 16,0 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium < IIIB/IV, 22,4 % eine

Erkrankung im Stadium IIIB und 61,6 % eine Erkrankung im Stadium IV. 9,2 % der Patienten wurdenin die Studie mit einem zum Baseline-Zeitpunkt ermittelten lokal rezidivierten Krankheitsstadiumaufgenommen. Von den Patienten mit Adenokarzinom-Histologie hatten 15,8 % eine Erkrankung im

Stadium < IIIB/IV, 15,2 % hatten eine Erkrankung im Stadium IIIB und 69,0 % hatten eine

Erkrankung im Stadium IV.5,8 % der Patienten mit Adenokarzinom wurden in die Studie mit einem zum Baseline-Zeitpunktermittelten lokal rezidivierten Krankheitsstadium aufgenommen.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von unabhängigen Gutachtern(independent review committee, IRC) auf der Grundlage der Intent-to-treat (ITT)-Population beurteiltund nach Histologie ausgewertet wurde. Das Gesamtüberleben (OS) war der sekundäre

Hauptendpunkt. Andere Wirksamkeitsergebnisse umfassten objektive Ansprechrate,

Krankheitskontrolle, Veränderung der Tumorgröße und gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Die Zugabe von Nintedanib zu Docetaxel führte entsprechend der Ermittlung des unabhängigen

Prüfkomitees (Independent Review Committee) zu einer statistisch signifikanten Risikoreduktion von

Progression oder Tod um 21 % für die Gesamtpopulation (Hazard Ratio [HR] 0,79; 95 %

Konfidenzintervall [KI]: 0,68-0,92; p = 0,0019). Dieses Ergebnis wurde in der

Follow-Up-PFS-Analyse bestätigt, die alle zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse erfassten Ereignisseberücksichtigte (HR 0,85, 95 %-KI: 0,75-0,96; p = 0,0070). Die Analyse des Gesamtüberlebens in der

Gesamtpopulation erreichte keine statistische Signifikanz (HR 0,94; 95 %-KI: 0,83-1,05).

Es ist anzumerken, dass präspezifizierte Analysen nach Histologie ausschließlich in der

Adenokarzinom-Population einen statistisch signifikanten Unterschied im OS zwischen den

Behandlungsarmen zeigten (Tabelle 4).

Wie in Tabelle 4 gezeigt, führte die Zugabe von Nintedanib zu Docetaxel für die

Adenokarzinom-Population zu einer statistisch signifikanten Risikoreduktion von Progression oder

Tod um 23 % (HR 0,77; 95 %-KI: 0,62-0,96). In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen zeigtenverwandte Studienendpunkte wie Krankheitskontrolle und Änderung der Tumorgröße signifikante

Verbesserungen.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie LUME-Lung 1 für Patienten mit

Adenokarzinom-Histologie

Vargatef + Docetaxel Placebo + Docetaxel

Progressionsfreies Überleben (PFS)* - Primäranalyse

Patienten, n 277 285

Anzahl der Todesfälle oder Progressionen, 152 (54,9) 180 (63,2)n (%)

Medianes PFS [Monate] 4,0 2,8

HR (95 %-KI) 0,77 (0,62; 0,96)

Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert** 0,0193

Progressionsfreies Überleben (PFS)*** - Follow-Up-Analyse

Patienten, n 322 336

Anzahl der Todesfälle oder Progressionen, 255 (79,2) 267 (79,5)n (%)

Medianes PFS [Monate] 4,2 2,8

HR (95 %-KI) 0,84 (0,71; 1,00)

Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert** 0,0485

Krankheitskontrolle [%] 60,2 44,0

Odds Ratio (95 %-KI)+ 1,93 (1,42; 2,64)p-Wert+ < 0,0001

Objektives Ansprechen [%] 4,7 3,6

Odds Ratio (95 %-KI)+ 1,32 (0,61; 2,93)p-Wert+ 0,4770

Schrumpfung des Tumors [%]° -7,76 -0,97p-Wert° 0,0002

Gesamtüberleben (OS)***

Patienten, n 322 336

Anzahl der Todesfälle, n (%) 259 (80,4) 276 (82,1)

Medianes OS [Monate] 12,6 10,3

HR (95 %-KI) 0,83 (0,70; 0,99)

Stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert* 0,0359

HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall

* Primäre PFS-Analyse, durchgeführt nach Beobachtung von 713 PFS-Ereignissen entsprechend der

Beurteilung durch das IRC in der Gesamt-ITT-Population (332 Ereignisse bei Adenokarzinom-Patienten).

** Stratifiziert nach Baseline-ECOG PS (0 versus 1), Hirnmetastasen zum Baseline-Zeitpunkt (ja versus nein)und vorheriger Behandlung mit Bevacizumab (ja versus nein).

*** OS-Analyse und Follow-Up-PFS-Analyse, durchgeführt nach Beobachtung von 1 121 Todesfällen in der

Gesamt-ITT-Population (535 Ereignisse bei Adenokarzinom-Patienten)+ Odds Ratio und p-Wert wurden mittels eines logistischen Regressionsmodells ermittelt, das für den

Baseline-ECOG-Status (0 versus 1) adjustiert wurde.° Adjustierter Mittelwert der besten prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und p-Wert,erhalten mittels eines ANOVA-Modells, das für Baseline-ECOG-Status (0 versus 1), Hirnmetastasen zu

Baseline (ja versus nein) und vorherige Behandlung mit Bevacizumab (ja versus nein) adjustiert wurde.

Für Adenokarzinom-Patienten wurde eine statistisch signifikante Verlängerung des OS zugunsten der

Behandlung mit Nintedanib plus Docetaxel gezeigt, mit einer Reduktion des Sterberisikos um 17 %(HR 0,83; p = 0,0359) und einer medianen Verlängerung des OS um 2,3 Monate (10,3 versus12,6 Monate, Abbildung 1).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben von Patienten mit

Adenokarzinom-Histologie nach Behandlungsgruppe in der LUME-Lung-1-Studie

Median (Monate)

Placebo 10,3

Nintedanib 12,6

Hazard ratio 0,83 (95%-KI: 0,70 bis 0,99) p = 0,035952,7 %44,7 %25,7 %19,1 %

Dauer (Monate)

Zahl der Patienten unter Risiko

Placebo

Nintedanib

Eine präspezifizierte Auswertung wurde in der Population der Adenokarzinom-Patienten durchgeführt,die bei Eintritt in die Studie eine besonders schlechte Prognose hatten. Dies waren Patienten, beidenen eine Progression während oder kurz nach der Erstlinientherapie vor Studieneintritt eintrat. Diese

Population schloss jene Patienten mit Adenokarzinom mit ein, bei denen zur Baseline-Untersuchungeine Progression festgestellt wurde und die innerhalb von weniger als 9 Monaten seit Beginn ihrer

Erstlinientherapie in die Studie aufgenommen wurden. Die Behandlung dieser Patienten mit

Nintedanib in Kombination mit Docetaxel reduzierte das Sterberisiko um 25 % im Vergleich zu

Placebo plus Docetaxel (HR 0,75; 95 %-KI: 0,60-0,92; p = 0,0073). Das mediane OS verlängerte sichum 3 Monate (Nintedanib: 10,9 Monate; Placebo: 7,9 Monate). In einer Post-hoc-Analyse bei

Adenokarzinom-Patienten mit Progression und Studieneintritt ≥ 9 Monate nach Beginn ihrer

Erstlinientherapie erreichte der Unterschied keine statistische Signifikanz (HR für OS: 0,89;95 %-KI: 0,66-1,19).

Der Anteil der Adenokarzinom-Patienten mit Krankheitsstadium < IIIB/IV zum Zeitpunkt der

Diagnose war gering und zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen (Placebo: 54 Patienten[16,1 %]; Nintedanib: 50 Patienten, [15,5 %]). Die HR für PFS und OS betrug bei diesen Patienten1,24 (95 %-KI: 0,68, 2,28) bzw. 1,09 (95 %-KI: 0,70, 1,70). Die Stichprobengröße war jedoch klein,es gab keine signifikante Interaktion und das KI war breit und schloss die HR für das OS der

Gesamt-Adenokarzinom-Population ein.

Die Behandlung mit Nintedanib verlängerte die Zeit bis zu einer Verschlechterung derpräspezifizierten Symptome Husten, Atemnot und Schmerzen nicht signifikant, führte jedoch zu einersignifikanten Verschlechterung in der Symptomskala für Diarrhoe. Dennoch war insgesamt derverzeichnete Behandlungserfolg mit Nintedanib nicht mit einer Beeinträchtigung der subjektivberichteten Lebensqualität verbunden.

Auswirkung auf das QT-Intervall

QT-/QTc-Messungen wurden in einer eigens dafür durchgeführten Studie aufgezeichnet und

ÜbeMrleebdeinansw (Mahornscahtee)inlichkeit (%)analysiert, die eine Monotherapie mit Nintedanib mit einer Monotherapie mit Sunitinib bei Patientenmit Nierenzellkarzinom verglich. In dieser Studie verlängerten orale Einzeldosen von 200 mg

Nintedanib sowie orale Mehrfachdosen von 200 mg Nintedanib, die zweimal täglich für 15 Tageverabreicht wurden, das QTcF-Intervall nicht. Es wurde jedoch keine umfassende QT-Studie von

Nintedanib in Kombination mit Docetaxel durchgeführt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vargatef eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei nicht-kleinzelligem

Lungenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nintedanib erreichte maximale Plasmakonzentrationen ca. 2-4 Stunden nach oraler Gabe als

Weichgelatinekapsel nach Nahrungsaufnahme (Bereich 0,5-8 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeiteiner 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69 % (90 %-KI: 3,615-6,078). Resorption und

Bioverfügbarkeit sind durch Transportereffekte und einen erheblichen First-Pass-Effekt verringert. Die

Exposition gegenüber Nintedanib stieg im Dosisbereich von 50-450 mg einmal täglich und150-300 mg zweimal täglich dosisproportional an. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurdenspätestens nach einwöchiger Einnahme erreicht.

Nach Nahrungsaufnahme war die Nintedanib-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme umetwa 20 % erhöht (KI: 95,3-152,5 %) und die Resorption war verzögert (mediane tmax nüchtern:2,00 Stunden; nicht nüchtern: 3,98 Stunden).

In einer In-vitro-Studie hatte das Mischen von Nintedanib Kapseln mit einer kleinen Menge Apfelmusoder Schokoladenpudding für bis zu 15 Minuten keine Auswirkungen auf die pharmazeutische

Qualität. Bei längerem Aussetzen gegenüber weicher Nahrung wurde ein Aufquellen und eine

Verformung der Kapseln aufgrund von Wasseraufnahme durch die Gelatinekapselhülle beobachtet.

Daher ist bei Einnahme der Kapseln mit weicher Nahrung nicht mit einer veränderten klinischen

Wirkung zu rechnen, wenn die Einnahme sofort erfolgt.

Nintedanib folgt mindestens einer zweiphasigen Dispositionskinetik. Nach intravenöser Infusionwurde ein hohes Verteilungsvolumen (Vss: 1 050 l, 45,0 % gKV) beobachtet.

Die In-vitro-Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war mit einer gebundenen

Fraktion von 97,8 % hoch. Serumalbumin wird als das Hauptbindungsprotein betrachtet. Nintedanibwird vorzugsweise in Plasma mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,869 verteilt.

Die vorherrschende Stoffwechselreaktion für Nintedanib ist die hydrolytische Spaltung durch

Esterasen, die den freien Säureanteil BIBF 1202 ergibt. BIBF 1202 wird anschließend durch

UGT-Enzyme (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) zu BIBF-1202-Glucuronidumgesetzt.

Die Biotransformation von Nintedanib erfolgte nur in geringem Umfang über CYP-Stoffwechselwege,wobei CYP 3A4 das überwiegend beteiligte Enzym war. Der CYP-abhängige Hauptmetabolit konntein der ADME-Studie am Menschen im Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro machte der

CYP-abhängige Stoffwechsel etwa 5 % im Vergleich zu etwa 25 % Esterspaltung aus.

In präklinischen In-vivo-Experimenten zeigte BIBF 1202 trotz seiner Aktivität an den Zielrezeptorendes Wirkstoffs keine Wirksamkeit.

Die Gesamt-Plasmaclearance nach intravenöser Infusion war hoch (CL: 1 390 ml/min, 28,8 % gKV).

Die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs innerhalb von 48 Stunden betrug etwa 0,05 %der Dosis (31,5 % gKV) nach oraler Gabe und etwa 1,4 % der Dosis (24,2 % gKV) nach intravenöser

Verabreichung; die renale Clearance betrug 20 ml/min (32,6 % gKV). Der Hauptweg der Eliminationdes radioaktiv markierten Arzneimittels [14C] Nintedanib nach oraler Gabe erfolgte über fäkale/biliäre

Ausscheidung (93,4 % der Dosis, 2,61 % gKV).

Der Beitrag der renalen Ausscheidung zur Gesamt-Clearance war gering (0,649 % der Dosis,26,3 % gKV).

Die Gesamtrückgewinnung (Recovery) wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Dosierung alsabgeschlossen (über 90 %) betrachtet. Die terminale Halbwertszeit von Nintedanib betrug zwischen10 und 15 Std (gKV % ca. 50 %).

Die Pharmakokinetik von Nintedanib kann bezüglich der Zeit als linear betrachtet werden (d. h.

Einzeldosisdaten können auf Mehrfachdosisdaten extrapoliert werden). Die Akkumulation nach

Mehrfachgabe betrug das 1,04-Fache für Cmax und das 1,38-Fache für AUCτ. Die

Nintedanib-Talspiegel blieben für mehr als ein Jahr stabil.

Weitere Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Nintedanib und CYP-Substraten, CYP-Inhibitoren oder

CYP-Induktoren sind nicht zu erwarten, da Nintedanib, BIBF 1202 und BIBF-1202-Glucuronid weder

CYP-Enzyme in präklinischen Studien inhibierten oder induzierten, noch Nintedanib durch

CYP-Enzyme in einem relevanten Umfang metabolisiert wurde.

Transport

Nintedanib ist ein P-gp-Substrat. Bezüglich des Wechselwirkungspotenzials von Nintedanib mitdiesem Transporter siehe Abschnitt 4.5. Für Nintedanib wurde in vitro gezeigt, dass es kein Substratoder Inhibitor von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 oder MRP-2 ist. Nintedanib istebenfalls kein Substrat von BCRP. In vitro wurde nur ein schwaches inhibitorisches Potenzial auf

OCT-1, BCRP und P-gp beobachtet, welchem geringe klinische Bedeutung beigemessen wird. Das

Gleiche gilt für Nintedanib als Substrat von OCT-1.

In explorativen pharmakokinetischen Analysen der unerwünschten Ereignisse schien eine höhere

Nintedanib-Exposition mit Erhöhungen der Leberenzyme in Verbindung zu stehen, jedoch nicht mitgastrointestinalen unerwünschten Ereignissen.

PK-Wirksamkeitsanalysen wurden für klinische Endpunkte nicht durchgeführt. Die logistische

Regression ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Nintedanib-Expositionund der DCE-MRT-Reaktion.

Populationspharmakokinetische Analysen bei besonderen Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden,

Krebspatienten und Patienten der Zielgruppe ähnlich. Die Nintedanib-Exposition wurde nicht durch

Geschlecht (korrigiert nach Körpergewicht), leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung(geschätzt anhand der Kreatinin-Clearance), Lebermetastasen, ECOG-Status, Alkoholkonsum und

P-gp-Genotyp beeinflusst.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten mäßige Auswirkungen auf die

Nintedanib-Exposition abhängig von Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (sieheunten). Aufgrund der in der klinischen LUME-Lung-1-Studie beobachteten hohen interindividuellen

Variabilität der Exposition werden diese Effekte nicht als klinisch relevant betrachtet. Bei Patientenmit mehreren dieser Risikofaktoren wird jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss verringerte sich um 16 % beieinem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) und stieg um 13 % bei einem 76 Jahre alten Patienten(95. Perzentil) relativ zu einem Patienten mit einem medianen Alter von 62 Jahren. Der durch die

Analyse abgedeckte Altersbereich betrug 29 bis 85 Jahre; ca. 5 % der Population waren älter als75 Jahre.

Es wurde eine inverse Korrelation zwischen Körpergewicht und der Nintedanib-Expositionbeobachtet. Die AUCτ,ss stieg um 25 % bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) undverringerte sich um 19 % bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) relativ zu einem

Patienten mit einem medianen Gewicht von 71,5 kg.

Das Populationsmittel der Nintedanib-Exposition war bei chinesischen, taiwanesischen und indischen

Patienten 33-50 % und bei japanischen Patienten 16 % höher, während es bei Koreanern im Vergleichzu Kaukasiern 16-22 % niedriger war (relativ zum Körpergewicht korrigiert). Aufgrund der hoheninterindividuellen Variabilität der Exposition werden diese Effekte nicht als klinisch relevantbetrachtet. Daten von schwarzen Personen waren sehr begrenzt, lagen jedoch im gleichen Bereich wiefür Kaukasier.

In einer gezielten Einzeldosisstudie der Phase I war die Nintedanib-Exposition basierend auf Cmax und

AUC bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) im Vergleich zu gesunden

Probanden 2,2-fach höher (90 %-KI 1,3-3,7 für Cmax bzw.1,2-3,8 für AUC). Bei Probanden mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) war die Exposition im Vergleich zu gesunden

Probanden basierend auf Cmax 7,6-fach höher (90 %-KI 4,4-13,2) und basierend auf AUC 8,7-fachhöher (90 %-KI 5,7-13,1). Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurdennicht untersucht.

Begleittherapie mit oralen hormonellen Kontrazeptiva

In einer speziellen PK-Studie erhielten weibliche Patienten mit SSc-ILD eine Einzeldosis einer

Kombination aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel vor und nach der zweimaltäglichen Gabe von 150 mg Nintedanib über mindestens 10 Tage. Die adjustierten Verhältnisse dergeometrischen Mittelwerte (90 %-KI) betrugen 117 % (108 %-127 %; Cmax) bzw. 101 %(93 %-111 %; AUC0-tz) für Ethinylestradiol und 101 % (90 %-113 %; Cmax) bzw. 96 % (91 %-102 %;

AUC0-tz) für Levonorgestrel (n = 15), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von

Nintedanib keine nennenswerten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und

Levonorgestrel hat.

Allgemeine Toxikologie

Toxizitätsstudien nach einmaliger Gabe an Ratten und Mäusen zeigten ein geringes akutes toxisches

Potenzial von Nintedanib. In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten standen

Nebenwirkungen (z. B. Verdickung der Epiphysenfugen, Läsionen an den Schneidezähnen) meist mitdem Wirkmechanismus (d. h. VEGFR-2-Inhibition) von Nintedanib in Zusammenhang. Diese

Veränderungen sind von anderen VEGFR-2-Inhibitoren bekannt und können als Klasseneffektebetrachtet werden.

Diarrhoe und Erbrechen, begleitet von einer reduzierten Nahrungsaufnahme und

Körpergewichtsverlust, wurden in Toxizitätsstudien an Nicht-Nagern beobachtet.

Es gab keine Anzeichen von erhöhten Leberenzymen bei Ratten, Hunden und Cynomolgus-Affen. Einleichter Anstieg von Leberenzymen, der nicht auf schwerwiegende Nebenwirkungen wie Diarrhoezurückzuführen war, wurde ausschließlich bei Rhesusaffen beobachtet.

Eine Studie zur männlichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bis zur Implantation an

Ratten zeigte keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane und die männliche

Bei Ratten wurden eine embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen bei Expositionenbeobachtet, die niedriger waren als die Humanexposition bei der maximalen empfohlenen Humandosis(MRHD) von 200 mg zweimal täglich. Auswirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und aufdie Entwicklung der großen Arterien wurden ebenfalls bei subtherapeutischen Expositionenfestgestellt.

Bei Kaninchen wurde eine embryofetale Letalität bei einer Exposition beobachtet, die etwa 8-fachhöher als die MRHD war. Teratogene Effekte auf die Aortenbögen in Verbindung mit Herz und

Urogenitalsystem wurden bei einer Exposition festgestellt, die 4-fach höher als die MRHD war, undauf die embryofetale Entwicklung des Achsenskeletts bei einer Exposition, die 3-fach höher als die

MRHD war.

Bei Ratten wurden geringe Mengen von radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder dessen

Metaboliten (≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch ausgeschieden.

Studien zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potenzial für Nintedanib.

Mittelkettige Triglyceride

Hartfett

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Gelatine

Glycerol (85 %)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit je 10 Kapseln.

Vargatef 100 mg Weichkapseln

Packungsgrößen: 60 oder 120 Kapseln oder Bündelpackung mit 120 (2 × 60) Kapseln (2 Umkartonsmit je 60 Kapseln, mit einer Kunststofffolie umwickelt).

Vargatef 150 mg Weichkapseln

Packungsgröße: 60 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bei Kontakt mit dem Kapselinhalt sollten die Hände unverzüglich mit reichlich Wasser abgewaschenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Straße 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

Vargatef 100 mg Weichkapseln

EU/1/14/954/001

EU/1/14/954/002

EU/1/14/954/003

Vargatef 150 mg Weichkapseln

EU/1/14/954/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. November 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. August 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.