VALTRICOM 10mg / 160mg / 12.5mg comprimate filmate prospect medicament

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg comprimate filmate

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg

Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, inscripţionate cu 'K1” pe una dintre fețe. Dimensiuni aproximative: 13 x 8 mm.

Valtricom 10 mg/160 mg/12,5 mg

Comprimate filmate de culoare roz, ovale, biconvexe, inscripţionate cu 'K2” pe una dintre fețe.

Dimensiuni aproximative: 13 x 8 mm.

Valtricom 5 mg/160 mg/25 mg

Comprimate filmate de culoare galben pal, ovale, biconvexe, inscripţionate cu 'K3” pe una dintre fețe.

Dimensiuni aproximative: 13 x 8 mm.

Valtricom 10 mg/160 mg/25 mg

Comprimate filmate de culoare galben-brun deschis, ovale, biconvexe, inscripţionate cu 'K4” pe una dintre fețe. Dimensiuni aproximative: 13 x 8 mm.

Valtricom 10 mg/320 mg/25 mg

Comprimate filmate de culoare roșu-brun, ovale, biconvexe, cu dimensiuni aproximative: 18 x 9 mm.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale ca terapie de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este controlată adecvat prin administrarea concomitentă de amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă (HCT), administrate fie sub formă de trei medicamente separate, fie ca medicament cu două componente și un medicament cu un singur component.

Doza recomandată de Valtricom este de un comprimat pe zi, care se va administra, de preferinţă, dimineaţa.

Înainte de a trece la tratamentul cu Valtricom, pacienţii trebuie controlaţi cu doze stabile de monocomponente luate în acelaşi timp. Doza de Valtricom trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinaţiei în doză fixă la momentul schimbării tratamentului.

Doza maximă recomandată de Valtricom este de 10 mg/320 mg/25 mg.

Din cauza componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Valtricom este contraindicată la pacienţii cu anurie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) <30 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Din cauza componentei valsartan, Valtricom este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan, aşadar Valtricom nu este adecvat pentru această grupă de pacienţi (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu au fost stabilite recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu Valtricom, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină.

Insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare

Experienţa privind utilizarea Valtricom este limitată, mai ales la administrarea dozei maxime, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare. Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de

Valtricom, de 10 mg/320 mg/25 mg.

Vârstnici (de 65 ani şi peste)

Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Valtricom, de 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile pentru această categorie de pacienţi sunt limitate. Când pacienţii vârstnici hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratament cu Valtricom, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină.

Valtricom nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (pacienţi cu vârsta sub 18 ani) la indicaţia hipertensiune arterială esenţială.

Valtricom poate fi administrat cu sau fără alimente.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţină apă, la aceeaşi oră din zi, de preferat dimineaţa.

- Hipersensibilitate la substanţele active, la alte derivate de sulfonamide, derivate de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). - Insuficienţă hepatică, ciroză biliară sau colestază. - Insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min şi 1,73 m2), anurie şi pacienţi care efectuează ședințe de dializă. - Administrarea concomitentă de amlodipină/valsartan/HCT cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Hipokaliemie, hiponatremie și hipercalcemie refractare la tratament, şi hiperuricemie simptomatică.

- Hipotensiune arterială severă. - Şoc (inclusiv şoc cardiogen). - Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă). - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.

Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică

S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 1,7% dintre pacienţii trataţi cu doza maximă de amlodipină/valsartan/HCT (10 mg/320 mg/25 mg) faţă de 1,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă (320 mg/25 mg), 0,4% dintre pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan (10 mg/320 mg) şi 0,2% dintre cei trataţi cu hidroclorotiazidă/amlodipină (25 mg/10 mg) în cadrul unui studiu controlat la pacienţi cu hipertensiune arterială moderată şi severă necomplicată.

La pacienţii cu depleţie de sodiu şi/sau cu depleţie volemică, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice, poate apărea hipotensiunea arterială simptomatică, după iniţierea tratamentului cu amlodipină/valsartan/HCT. Combinația în doză fixă de amlodipină/valsartan/HCT trebuie utilizată numai după corectarea oricărei depleţii preexistente de sodiu şi/sau volemică.

Dacă apare hipotensiunea arterială excesivă după administrarea de amlodipină/valsartan/HCT, pacientul trebuie menţinut în poziţie orizontală şi, dacă este cazul, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.

Modificări ale electroliţilor din plasmă

Amlodipină/valsartan/HCT

Într-un studiu controlat cu administrare de amlodipină/valsartan/HCT, la mulţi dintre pacienţi, efectele contrare ale valsartanului 320 mg şi hidroclorotiazidei 25 mg asupra concentraţiei plasmatice de potasiu s-au echilibrat. La alţi pacienţi, unul dintre efecte poate fi dominant. Trebuie efectuate determinări periodice ale concentraţiei plasmatice de electroliţi pentru detectarea unui posibil dezechilibru al acestei concentraţii la intervale adecvate de timp.

Trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor plasmatici şi a potasiului, la intervale adecvate, pentru a detecta posibilul dezechilibru electrolitic, mai ales la pacienţi cu alţi factori de risc, cum ar fi funcţia renală afectată, tratamentul cu alte medicamente sau antecedente de dezechilibru electrolitic.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot crește potasemia (heparină, etc.). Dacă este necesar, trebuie avută în vedere monitorizarea potasemiei.

Hidroclorotiazidă

Tratamentul cu amlodipină/valsartan/HCT trebuie început numai după corectarea hipokaliemiei şi a oricărei hipomagneziemii coexistente. Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hipokaliemiei sau pot agrava hipokaliemia existentă. Diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauţie la pacienţi cu afecţiuni care implică pierderi accentuate de potasiu, de exemplu nefropatii cu pierdere de săruri şi insuficienţă prerenală (cardiogenă) a funcţiei renale. Dacă apare hipokaliemia în timpul tratamentului cu hidroclorotiazidă, trebuie întreruptă administrarea amlodipină/valsartan/HCT până la stabilizarea echilibrului potasemiei.

Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hiponatremiei şi alcalozei hipocloremice sau pot agrava hiponatremia preexistentă. A fost observată hiponatremia, însoţită de simptome neurologice (greaţă, dezorientare progresivă, apatie). Tratamentul cu hidroclorotiazidă trebuie început numai după corectarea hiponatremiei preexistente. În cazul în care apare hiponatremie severă sau rapidă în timpul tratamentului cu amlodipină/valsartan/HCT, tratamentul trebuie întrerupt până la normalizarea natremiei.

Toţi pacienţii cărora li s-au administrat diuretice tiazidice trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru a li se depista dezechilibrele electrolitice, mai ales cele privind potasiul, sodiul şi magneziul.

Diureticele tiazidice pot accelera apariţia azotemiei la pacienţii cu boală renală cronică. Când se utilizează amlodipină/valsartan/HCT la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor serici (inclusiv potasemia), creatininemia şi concentraţia plasmatică a acidului uric. Amlodipină/valsartan/HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau la cei care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan/HCT la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥30 ml/min şi 1,73 m2).

Stenoză a arterei renale

Amlodipină/valsartan/HCT trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic, deoarece ureea şi creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.

Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării amlodipină/valsartan/HCT la pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.

Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan, astfel încât amlodipină/valsartan/HCT nu este adecvat pentru acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Administrarea amlodipină/valsartan/HCT trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.

Insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare/ post infarct miocardic

Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu

ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau post infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), placebo controlat, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (New York Heart Association Classification - Clasificarea

Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de edem pulmonar, în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo.

Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de amlodipină/valsartan/HCT, de 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile la aceste grupe de pacienţi sunt limitate.

Stenoză valvulară aortică şi mitrală

Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză mitrală sau cu stenoză aortică semnificativă, care nu este de grad înalt.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază. Astfel, amlodipină/valsartan/HCT nu este recomandat pentru această grupă de pacienți.

Lupus eritematos sistemic

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, au fost raportate ca activând sau agravând lupusul eritematos sistemic.

Alte tulburări metabolice

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot altera toleranţa la glucoză şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor şi ale acidului uric. La pacienţii diabetici poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de medicamente antidiabetice orale.

Din cauza componentei hidroclorotiazidă, combinația în doză fixă amlodipină/valsartan/HCT este contraindicată în hiperuricemie simptomatică. Hidroclorotiazida poate creşte concentraţiile plasmatice de acid uric, din cauza clearance-ului scăzut al acidului uric şi poate cauza sau agrava hiperuricemia şi, de asemenea, poate accelera evoluţia gutei la pacienţii susceptibili.

Tiazidele scad excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. amlodipină/valsartan/HCT este contraindicat la pacienţii cu hipercalcemie şi trebuie utilizat numai după corectarea oricărei hipercalcemii preexistente. Administrarea amlodipină/valsartan/HCT trebuie întreruptă dacă apare hipercalcemie în timpul tratamentului.

Concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu tiazide.

Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.

În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu amlodipină/valsartan/HCT, se recomandă întreruperea definitivă a tratamentului. În cazul în care se consideră necesară readministrarea de diuretice, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele UV artificiale.

Glaucom acut cu unghi îngust

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu o reacţie idiosincrazică ce a dus la miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi îngust. Simptomele includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, au apărut într-un interval de câteva ore până la o săptămână de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi îngust, netratat, poate duce la pierderea vederii.

Tratamentul principal constă în oprirea administrării hidroclorotiazidei cât mai repede posibil. Poate fi avut în vedere tratament medical sau chirurgical prompt dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi îngust pot include antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină.

Se recomandă prudenţă la pacienţii care au prezentat anterior hipersensibilitate la alţi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sunt mai probabile la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.

Vârstnici (65 ani şi peste)

Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de amlodipină/valsartan/HCT, de 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile pentru această grupă de pacienţi sunt limitate.

Blocare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCT) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCT ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCT trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCT la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu'.

Nu s-au efectuat studii oficiale pentru amlodipină/valsartan/HCT privind interacţiunile cu alte medicamente. Astfel, la acest punct sunt prezentate numai informaţii privind interacţiunile cu alte medicamente cunoscute pentru substanţele active individuale.

Cu toate acestea, este important să se ia în considerare faptul că amlodipină/valsartan/HCT poate creşte efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.

Componentă Interacţiuni cunoscute Efectul interacţiunii cu alte medicamente individuală a cu medicamentele amlodipină/ următoare valsartan/

HCT

Valsartan şi HCT Litiu S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori

ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan, sau tiazide. Deoarece clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la administrarea amlodipină/valsartan/HCT. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente.

Valsartan Diuretice care reţin În cazul este necesară administrarea unui potasiu, suplimente cu medicament care afectează concentraţia potasiului în potasiu, substituente asociere cu valsartan, se recomandă monitorizarea minerale pentru regim potasemiei. hiposodat care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia

Amlodipină Grepfrut sau suc de Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

Utilizare concomitentă care necesită prudenţă

Componentă Interacţiuni cunoscute Efectul interacţiunii cu alte medicamente individuală a cu medicamentele amlodipină/ următoare valsartan/

HCT

Amlodipină Inhibitori CYP3A4 (de Administrarea concomitentă a amlodipinei cu exemplu ketoconazol, inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 itraconazol, ritonavir) (inhibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizare clinică şi ajustare a dozelor.

Inductori ai CYP3A4 Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în (medicamente eventualitatea administrării concomitente a anticonvulsivante, inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Prin urmare, este [de exemplu necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în carbamazepină, vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după fenobarbital, fenitoină, administrarea concomitentă de medicamente, în fosfenitoină, primidonă], special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de rifampicină, Hypericum exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum).

perforatum- sunătoare)

Simvastatină Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină.

Dantrolen (perfuzie) La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie.

Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie la hipertermie malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Valsartan și HCT Medicamente AINS pot atenua efectul antihipertensiv atât al antiinflamatoare antagoniştilor angiotensinei II, cât şi al nesteroidiene hidroclorotiazidei, când se administrează (AINS), inclusiv concomitent. Suplimentar, utilizarea concomitentă de inhibitori selectivi amlodipină/valsartan/HCT şi AINS poate conduce la ai ciclooxigenazei înrăutăţirea funcţiei renale şi la o creştere a (inhibitori ai concentraţiei de potasiu din plasmă. Astfel, se

COX-2), acid recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul acetilsalicilic tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a (>3 g/zi), şi AINS pacientului. neselective

Valsartan Inhibitori ai Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic transportorului de uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat captare (rifampicină, al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al ciclosporină) sau ai transportorului de eflux hepatic MRP2. transportorului de eflux Administrarea concomitentă a inhibitorilor (ritonavir) transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.

HCT Alcool etilic, barbiturice Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice cu sau narcotice substanţe care au, de asemenea, un efect de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu reducerea activităţii sistemului nervos central simpatic sau vasodilatare directă) poate potența hipotensiunea arterială ortostatică.

Amantadină Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.

Medicamente Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina, anticolinergice şi alte biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor medicamente care de tip tiazidic, aparent datorită unei scăderi a afectează motilitatea motilităţii gastro- intestinale şi a vitezei de golire a gastrică stomacului. În schimb, se anticipează că substanţele prokinetice, cum este cisaprida, pot scădea biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.

Medicamente Tiazidele pot modifica toleranţa la glucoză. Poate fi antidiabetice (de necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic. exemplu insulină şi medicamente antidiabetice cu administrare orală)

Metformină Metformina trebuie utilizată cu prudenţă din cauza riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de hidroclorotiazidă.

Blocante beta- Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice, adrenergice şi diazoxid inclusiv hidroclorotiazidă, concomitent cu blocante beta- adrenergice, pot creşte riscul de hiperglicemie.

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte efectul hiperglicemiant al diazoxidului.

Ciclosporină Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi complicaţiilor de tipul gutei.

Medicamente citotoxice Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot scădea eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosamidă, complicaţiilor de tipul metotrexat) şi pot accentua efectele mielosupresive ale acestora

Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice pot să apară ca reacţii adverse, favorizând declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice.

Substanţe de contrast În caz de deshidratare indusă de diuretice, există un iodate risc crescut de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării de doze mari de substanţe iodate.

Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.

Răşini schimbătoare de Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv a ioni hidroclorotiazidei, este scăzută de colestiramină sau colestipol. Aceasta poate conduce la efecte subterapeutice ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, oscilaţia dozei de hidroclorotiazidă şi a răşinii, astfel încât hidroclorotiazida să fie administrată cu minim 4 ore înainte sau 4-6 ore după administrarea răşinilor, ar putea scădea la minim interacţiunea.

Medicamente care Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate fi influenţează potasemia crescut de administrarea concomitentă de diuretice kaliuretice, corticosteroizi, laxative, hormon adrenocorticotropic (ACTH), amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G şi derivaţi de acid salicilic sau antiaritmice). Dacă aceste medicamente sunt prescrise în asociere cu combinaţia în doză fixă amlodipină/hidroclorotiazidă/valsartan, se recomandă monitorizarea potasemiei.

Medicamente care Efectul hiponatremic al diureticelor poate fi influenţează natremia intensificat de administrarea concomitentă a medicamentelor, cum sunt antidepresivele, antipsihoticele, antiepilepticele etc. Este necesară precauţie în administrarea pe termen lung al acestor medicamente.

Medicamente care pot Din cauza riscului de apariţie a hipokaliemiei, induce torsada vârfurilor hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauţie când este asociată cu medicamente care ar putea induce torsada vârfurilor, mai ales antiaritmice clasa

Ia şi clasa III şi unele antipsihotice.

Medicamente utilizate în Ajustarea dozelor de medicamente uricozurice tratamentul gutei poate fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate (probenecid, creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate sulfinpirazonă şi fi necesară creşterea dozei de probenecid sau de alopurinol) sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă, poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Metildopa La pacienţii care au urmat tratament concomitent cu metildopa şi hidroclorotiazidă au fost rapoarte cazuri izolate de anemie hemolitică.

Miorelaxante Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua antidepolarizante (de acţiunea curarizantelor. exemplu tubocurarina)

Alte medicamente Tiazidele potenţează acţiunea antihipertensivă a altor antihipertensive medicamente antihipertensive (de exemplu guanetidină, metildopa, beta-blocante, vasodilatoare, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ECA,

BRA şi inhibitori direcţi ai reninei [IDR]).

Amine vasopresoare (de Hidroclorotiazida poate scădea răspunsul la aminele exemplu noradrenalina, presoare, cum este noradrenalina. Semnificaţia adrenalina) clinică a acestui efect este incertă şi nu este suficientă pentru a opri utilizarea acestora.

Sărurile de calciu şi Administrarea de diuretice tiazidice, inclusiv vitamina D hidroclorotiazidă, concomitent cu vitamina D sau cu săruri de calciu, pot accentua creşterea concentraţiei plasmatice de calciu. Utilizarea concomitentă a diureticelor de tip tiazidic poate conduce la hipercalcemie la pacienţii cu predispoziţie pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism, neoplazie sau afecţiuni mediate de vitamina D), crescând reabsorbţia calciului tubular.

Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită la om. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.

Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii.

Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum ar fi icter, tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie.

Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă

Nu există experienţă privind utilizarea amlodipină/valsartan/HCT la femeile însărcinate. Pe baza datelor existente privind componentele, utilizarea amlodipină/valsartan/HCT nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilat de 3 - 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea valsartan în timpul alăptării. Hidroclorotiazida se elimină în laptele matern uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari, care conduc la o diureză intensă, pot inhiba producerea laptelui. Utilizarea amlodipină/valsartan/HCT în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă amlodipină/valsartan/HCT este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile. Sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine determinat în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui sugar născut prematur.

Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea amlodipină/valsartan/HCT.

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).

Pacienţii care utilizează amlodipină/valsartan/HCT şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să se aibă în vedere că uneori poate apare ameţeală sau oboseală.

Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan/HCT prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.

- Foarte frecvente (1/10)

- Frecvente (1/100 la <1/10)

- Mai puţin frecvente (1/1000 la <1/100)

- Rare (1/10000 la <1/1000)

- Foarte rare (<1/10000),

- Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Profilul de siguranţă a amlodipină/valsartan/HCT prezentat mai jos se bazează pe studiile clinice efectuate cu amlodipină/valsartan/HCT şi pe profilul cunoscut al componentelor individuale, amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă.

Siguranţa amlodipină/valsartan/HCT a fost evaluată la doza maximă de 10 mg/320 mg/25 mg într-un studiu clinic controlat, pe termen scurt (8 săptămâni), cu 2271 de pacienţi, din care 582 de pacienţi au primit valsartan în combinaţie cu amlodipină şi hidroclorotiazidă. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi temporare şi au necesitat rar întreruperea terapiei. În acest studiu clinic, activ, controlat, cele mai frecvente motive pentru întreruperea terapiei cu amlodipină/valsartan/HCT au fost ameţelile şi hipotensiunea (0,7%).

Într-un studiu clinic, controlat, de 8 săptămâni, nu au fost observate reacţii semnificative adverse, noi sau neaşteptate, în cazul triplei terapii, faţă de efectele cunoscute ale monoterapiei sau componentelor terapiei duale.

În studiul clinic, controlat, de 8 săptămâni, modificările observate ale parametrilor de laborator în cazul combinaţiei de amlodipină/valsartan/HCT au fost minore şi conforme cu mecanismul farmacologic de acţiune a agenţilor monoterapiei. Prezenţa valsartanul în combinaţia triplă a atenuat efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei.

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Baza de date şi frecvenţă MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, se referă la amlodipină/valsartan/HCT (amlodipină/valsartan/HCT) şi amlodipină, valsartan şi

HCT individual.

Baza de date Reacţii adverse Frecvenţă

MedDRA pe Amlodipină/ Amlodipină Valsartan HCT aparate, sisteme şi valsartan/ organe HCT

Tumori benigne, Cancer cutanat de tip non- Cu frecvenţă maligne şi melanom (carcinom cu celule necunoscută nespecificate bazale și carcinom cu celule (incluzând chisturi scuamoase) şi polipi)

Tulburări Agranulocitoză, afectarea -- -- -- Foarte rare hematologice şi măduvei osoase limfatice Scăderea valorilor -- -- Cu frecvenţă -- hemoglobinei şi hematocritului necunoscută

Anemie hemolitică -- -- -- Foarte rare

Leucopenie -- Foarte rare -- Foarte rare

Neutropenie -- -- Cu frecvenţă -- necunoscută

Trombocitopenie, uneori cu -- Foarte rare Cu frecvenţă Rare purpură necunoscută

Anemie aplastică -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale Hipersensibilitate -- Foarte rare Cu frecvenţă Foarte rare sistemului imunitar necunoscută

Tulburări Anorexie Mai puţin -- -- -- metabolice şi de frecvente nutriţie Hipercalcemie Mai puţin -- -- Rare frecvente

Hiperglicemie -- Foarte rare -- Rare

Hiperlipidemie Mai puţin -- -- -- frecvente

Hiperuricemie Mai puţin -- -- Frecvente frecvente

Alcaloză hipocloremică -- -- -- Foarte rare

Hipokaliemie Frecvente -- -- Foarte frecvente

Hipomagneziemie -- -- -- Frecvente

Hiponatremie Mai puţin -- -- Frecvente frecvente

Agravarea statusului metabolic -- -- -- Rare al diabetului zaharat

Tulburări psihice Depresie -- Mai puţin -- Rare frecvente

Insomnie/tulburări de somn Mai puţin Mai puţin -- Rare frecvente frecvente

Dispoziţie oscilantă -- Mai puţin -- frecvente

Confuzie -- Rare -- --

Tulburări ale Coordonare anormală Mai puţin -- -- -- sistemului nervos frecvente

Ameţeală Frecvente Frecvente -- Rare

Ameţeală posturală, ameţeală Mai puţin -- -- -- la efort frecvente

Disgeuzie Mai puţin Mai puţin -- -- frecvente frecvente

Sindrom extrapiramidal -- Cu frecvenţă -- -- necunoscută

Cefalee Frecvente Frecvente -- Rare

Hipertonie -- Foarte rare -- --

Letargie Mai puţin -- -- -- frecvente

Parestezie Mai puţin Mai puţin -- Rare frecvente frecvente

Neuropatie periferică, Mai puţin Foarte rare -- -- neuropatie frecvente

Somnolenţă Mai puţin Frecvente -- -- frecvente

Sincopă Mai puţin Mai puţin -- -- frecvente frecvente

Tremor -- Mai puţin -- -- frecvente

Hipoestezie -- Mai puţin -- -- frecvente

Tulburări oculare Glaucom acut cu unghi îngust -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută

Tulburare vizuală -- Mai puţin -- -- frecvente

Afectare vizuală Mai puţin Mai puţin -- Rare frecvente frecvente

Tulburări acustice Tinitus -- Mai puţin -- -- şi vestibulare frecvente

Vertij Mai puţin -- Mai puţin -- frecvente frecvente

Tulburări cardiace Palpitaţii -- Frecvente -- --

Tahicardia Mai puţin -- -- -- frecvente

Aritmii (inclusiv bradicardia, -- Foarte rare -- Rare tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)

Infarct miocardic -- Foarte rare -- --

Tulburări vasculare Înroşire -- Frecvente -- --

Hipotensiune arterială Frecvente Mai puţin -- -- frecvente

Hipotensiune arterială Mai puţin -- -- Frecvente ortostatică frecvente

Flebită, tromboflebită Mai puţin -- -- -- frecvente

Vasculită -- Foarte rare Cu frecvenţă -- necunoscută

Tulburări Tuse Mai puţin Foarte rare Mai puţin -- respiratorii, frecvente frecvente toracice şi Dispnee Mai puţin Mai puţin -- -- mediastinale frecvente frecvente

Probleme de respiraţie, edem -- -- -- Foarte rare pulmonar, pneumonită

Rinită -- Mai puţin -- -- frecvente

Gât iritat Mai puţin -- -- -- frecvente

Tulburări gastro- Disconfort abdominal, durere Mai puţin Frecvente Mai puţin Rare intestinale în regiunea superioară a frecvente frecvente abdomenului

Respiraţie mirositoare Mai puţin -- -- -- frecvente

Modificarea obiceiurilor -- Mai puţin -- -- intestinale frecvente

Constipaţie -- -- -- Rare

Scăderea apetitului alimentar -- -- -- Frecvente

Diaree Mai puţin Mai puţin -- Rare frecvente frecvente

Senzaţie de uscăciune a gurii Mai puţin Mai puţin -- -- frecvente frecvente

Dispepsie Frecvente Mai puţin -- -- frecvente

Gastrită -- Foarte rare -- --

Hiperplazie gingivală -- Foarte rare -- --

Greţuri Mai puţin Frecvente -- Frecvente frecvente

Pancreatită -- Foarte rare -- Foarte rare

Vărsături Mai puţin Mai puţin -- Frecvente frecvente frecvente

Tulburări Valori anormale ale testelor -- Foarte rare** Cu frecvenţă -- hepatobiliare hepatice, inclusiv creşterea necunoscută nivelului bilirubinei plasmatice

Hepatită -- Foarte rare -- --

Colestază intrahepatică, icter -- Foarte rare -- Rare

Afecţiuni cutanate Alopecie -- Mai puţin -- şi ale ţesutului frecvente subcutanat Angioedem -- Foarte rare Cu frecvenţă -- necunoscută

Dermatită buloasă -- -- Cu frecvenţă -- necunoscută

Reacţii cutanate similare cu -- -- -- Foarte rare cele ale lupusului eritematos, reactivarea afecţiunii cutanate lupus eritematos

Eritem multiform -- Foarte rare -- Cu frecvenţă necunoscută

Exantem -- Mai puţin -- -- frecvente

Hiperhidroză Mai puţin Mai puţin -- -- frecvente frecvente

Reacţie de fotosensibilitate* -- Foarte rare -- Rare

Prurit Mai puţin Mai puţin Cu frecvenţă -- frecvente frecvente necunoscută

Purpură -- Mai puţin -- Rare frecvente

Erupţii cutanate tranzitorii -- Mai puţin Cu frecvenţă Frecvente frecvente necunoscută

Decolorarea pielii -- Mai puţin -- -- frecvente

Urticarie şi alte forme de -- Foarte rare -- Frecvente erupţii cutanate tranzitorii

Vasculită necrotizantă şi -- Cu frecvență -- Foarte rare necroză epidermică toxică necunoscută

Dermatită exfoliativă -- Foarte rare -- --

Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare -- --

Edem Quincke -- Foarte rare -- --

Tulburări musculo- Artralgie -- Mai puţin -- -- scheletice şi ale frecvente ţesutului conjunctiv Dureri de spate Mai puţin Mai puţin -- -- frecvente frecvente

Umflarea articulaţiilor Mai puţin -- -- -- frecvente

Spasme musculare Mai puţin Mai puţin -- Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Slăbiciune musculară Mai puţin -- -- -- frecvente

Mialgie Mai puţin Mai puţin Cu frecvenţă -- frecvente frecvente necunoscută

Durere la nivelul extremităţilor Mai puţin -- -- -- frecvente

Edem la nivelul gleznei -- Frecvente -- --

Tulburări renale şi Creşterea creatininei Mai puţin -- Cu frecvenţă -- ale căilor urinare plasmatice frecvente necunoscută

Tulburări de micţiune Mai puţin frecvente

Nocturie -- Mai puţin -- -- frecvente

Polachiurie Frecvente Mai puţin frecvente

Disfuncţie renală -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută

Insuficienţă renală acută Mai puţin -- -- Cu frecvenţă frecvente necunoscută

Insuficienţă renală şi afectarea -- -- Cu frecvenţă Rare funcţiei renale necunoscută

Tulburări ale Impotenţă Mai puţin Mai puţin -- Frecvente aparatului genital şi frecvente frecvente sânului Ginecomastie Mai puţin -- -- frecvente

Tulburări generale Abazie, tulburări de mers Mai puţin -- -- -- şi la nivelul locului frecvente de administrare Astenie Mai puţin Mai puţin -- Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Disconfort, stare generală Mai puţin Mai puţin -- -- proastă frecvente frecvente

Oboseală Frecvente Frecvente Mai puţin -- frecvente

Durere toracică non-cardiacă Mai puţin Mai puţin -- -- frecvente frecvente

Edem Frecvente Frecvente -- --

Durere -- Mai puţin -- -- frecvente

Pirexie -- -- -- Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii Creşterea nivelului de lipide -- -- -- Foarte diagnostice frecvente

Creşterea azotului ureei din Mai puţin -- -- -- sânge frecvente

Creşterea acidului uric din Mai puţin -- -- sânge frecvente

Glicozuria -- -- -- Rare

Scăderea concentraţiei Mai puţin -- -- -- plasmatice de potasiu frecvente

Creşterea concentraţiei -- -- Cu frecvenţă -- plasmatice de potasiu necunoscută

Creștere în greutate Mai puţin Mai puţin -- -- frecvente frecvente

Scădere în greutate -- Mai puţin -- -- frecvente

*Vezi pct. 4.4 Fotosensibilitate.

**În principal corelate cu colestază.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există experienţă privind supradozajul cu amlodipină/valsartan/HCT. Principalul simptom al unui supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală.

Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. La administrarea amlodipinei, s-au raportat hipotensiune arterială sistemică pronunţată, inclusiv şoc cu sfârşit letal.

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu amlodipină/valsartan/HCT impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă.

Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină.

Este puţin probabil ca amlodipina să fie eliminată prin hemodializă.

Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.

Hidroclorotiazidă

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultată din diureză excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greţurile şi somnolenţa. Hipokaliemia poate conduce la spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de glucozide digitalice sau anumite medicamente antiaritmice.

Nivelul la care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă nu a fost stabilită încă.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II, alte combinaţii, codul ATC: C09DX01.

Amlodipină/valsartan/HCT asociază trei compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială: amlodipina aparţine clasei de antagonişti ai calciului, valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II¸ iar hidroclorotiazida aparţine clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv.

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Amlodipină/valsartan/HCT a fost studiat într-un studiu dublu orb, activ, controlat, la pacienţii hipertensivi. Un total de 2271 de pacienţi cu hipertensiune arterială moderată până la severă (tensiunea arterială medie de bază sistolică/diastolică a fost de 170/107 mmHg) au primit tratamente cu amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ hidroclorotiazidă 320 mg/25 mg, amlodipină/valsartan 10 mg/320 mg, sau hidroclorotiazidă/amlodipină 25 mg/10 mg. La debutul studiului, pacienţilor li s-au administrat doze mai mici din combinaţia terapeutică şi li s-a mărit doza până la doza maximă până în săptămâna 2.

În săptămâna 8, reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost de 39,7/24,7 mmHg la administrarea de dmlodipină/valsartan/HCT, 32,0/19,7 mmHg la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă, 33,5/21,5 mmHg la administrarea de amlodipină/valsartan şi 31,5/19,5 mmHg la administrarea de amlodipină/hidroclorotiazidă. Tripla combinaţie terapeutică a fost statistic superioară fiecăreia dintre combinaţiile terapeutice duale pentru reducerea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. Reducerea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice la administrarea de amlodipină/valsartan/HCT a fost cu 7,6/5,0 mmHg mai mare faţă de valsartan/hidroclorotiazidă, cu 6,2/3,3 mmHg mai mare faţă de amlodipină/valsartan şi cu 8,2/5,3 mmHg mai mare faţă de amlodipină/hidroclorotiazidă. Efectul total de reducere a tensiunii arteriale a fost obţinut în 2 săptămâni de administrare a dozei maxime de amlodipină/valsartan/HCT. Procentaje statistic mai mari de pacienţi au atins controlul tensiunii arteriale (<140/90 mmHg) la administrarea de amlodipină/valsartan/HCT (71%) comparativ cu fiecare dintre combinaţiile triple terapeutice (45-54%) (p<0,0001).

Într-un subgrup de 283 de pacienţi care s-au concentrat pe monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, au fost observate niveluri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice clinic şi statistic superioare în 24 de ore la administrarea combinaţiei triple comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă, valsartan/amlodipină, şi hidroclorotiazidă/amlodipină.

Componenta amlodipină din amlodipină/valsartan/HCT inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale.

Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non-dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.

În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.

Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.

La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs scăderea rezistenţei vasculare renale şi creşteri ale vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.

Similar altor blocante ale canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.

Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu betablocante pacienţilor care aveau fie hipertensiune arterială fie angină, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.

Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.

Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială

A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol <35 mg/dl sau <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), status prezent de fumător (21,9%).

Criteriul de evaluare finală principal a fost un criteriu compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul de evaluare finală principal între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR) 0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile de evaluare finale secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină în comparaţie cu grupul căruia i s-a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea din toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II.

Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale fără a afecta pulsul.

La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni.

Hidroclorotiazida

Zona de acţiune a diureticelor tiazidice este, în principal, în tubul contort distal al nefronului. S-a demonstrat că există un receptor de mare afinitate în cortexul renal ca loc de legare principal pentru acţiunea diureticelor tiazidice, precum şi pentru inhibarea transportului NaCl în tubul contort distal.

Modul de acţiune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport de transport al grupelor ionice, Na+/Cl-, probabil prin competiţia pentru situsul Cl-, astfel afectând mecanismele electrolitice de reabsorbţie: în mod direct cresc eliminarea de sodiu şi clor într-o proporţie aproximativ egală, şi indirect, prin această acţiune diuretică scad volumul plasmatic, cu creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice, secreţia de aldosteron şi pierderea urinară de potasiu, precum şi o scădere a potasemiei.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu amlodipină/valsartan/HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială esenţială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II..

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida prezintă o farmacocinetică lineară.

Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă

În urma administării orale de amlodipină/valsartan/HCT la adulţi sănătoşi, concentraţiile maxime plasmatice ale amlodipinei, valsartanlui şi hidroclorotiazidei sunt atinse în 6-8 ore, 3 ore, respectiv 2 ore. Rata şi măsura absorbţiei amlodipinei, valsartan şi hidroclorotiazidei din amlodipină/valsartan/HCT sunt aceleaşi ca atunci când sunt administrate individual.

După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi inactivi.

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.

După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că, începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat cu sau fără alimente.

Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi.

Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.

Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Hidroclorotiazida

Absorbţia hidroclorotiazidei, după o doză administrată oral, este rapidă (tmax aproximativ 2 ore).

Creşterea ASC medie este liniară şi proporţională cu doza, în intervalul terapeutic.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroclorotiazidei, dacă există, este mic şi are o semnificaţie clinică minimă. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70%, după administrarea orală.

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se legă de proteinele plasmatice (40-70%), în principal, de albumină serică. De asemenea, hidroclorotiazida se acumulează în eritrocite, la valori, de aproximativ 3 ori faţă de valoarea plasmatică.

Hidroclorotiazida este eliminată, cu preponderenţă, ca şi compus nemodificat.

Hidroclorotiazida este eliminată din plasma, cu un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de 6 până la 15 ore în faza terminală de eliminare. Nu există nicio modificare a cineticii hidroclorotiazidei la modificarea dozei, iar acumularea este minimă când doza este administrată o dată pe zi. Peste 95% din doza absorbită se elimină prin urină nemodificată. Clearance-ul renal este compus din filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubilor renali.

Copii şi adolescenţi (cu vârstă sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date farmacocinetice cu privire la copii și adolescenți.

Pacienţi vârstnici (cu vârstă de 65 ani şi peste)

Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.

ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.

Expunerea sistemică la valsartan este uşor mărită a pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri, dar acest lucru nu s-a dovedit a avea semnificaţie clinică.

Date limitate sugerează că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este scăzut atât la utilizatorii vârstnici sănătoşi, cât şi la cei pacienţii hipertensivi, comparativ cu voluntari tineri sănătoşi.

Cum cele trei componente sunt la fel de bine tolerate la pacienţii tineri şi vârstnici, se recomandă terapii cu doze normale (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată pot primi, aşadar, doza iniţială obişnuită (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În prezenţa insuficienţei renale, concentraţiile plasmatice medii maxime şi valorile ASC ale hidroclorotiazidei cresc, iar rata de excreţie urinară scade. La pacienţii cu insuficienţă uşoară până la moderată, a fost observată o creştere de 3 ori a ASC a hidroclorotiazidei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, a fost observată o creştere de 8 ori a ASC. Amlodipină/valsartan/HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3).

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până la moderată, expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Din cauza componentei valsartan, amlodipină/valsartan/HCT este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Într-o serie de studii preclinice de siguranţă efectuate pe câteva specii de animale cu amlodipină, valsartan, hidroclorotiazidă, valsartan/hidroclorotiazidă, amlodipină/valsartan şi amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă, nu au existat dovezi de toxicitate sistemică sau la nivelul organelor care ar afecta negativ dezvoltarea amlodipină/valsartan/HCT pentru administrare clinică la oameni.

Studii preclinice de siguranţă cu durată de până la 13 săptămâni au fost efectuate cu administrarea de amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă la şobolani. Combinaţia în doză fixă a condus la reducerea anticipată a masei de celule roşii (eritrocite, hemoglobină, hematocrit şi reticulocite), creşterea concentraţiei plasmatice ureei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei, creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului, hiperplazie juxtaglomerulară (JG) la nivelul rinichilor şi eroziuni focale la nivelul glandelor stomacale la şobolani. Toate aceste modificări au fost reversibile după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni şi au fost considerate efecte farmacologice exagerate.

Combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă nu a fost testată cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, neexistând dvezi ale interacţiunilor dintre aceste substanţe care sunt pe piaţă de mult timp. Cu toate acestea, amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida au fost testate individual cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, cu rezultate negative.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

Celuloză microcristalină

Povidonă K25

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Manitol

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu (E470b)

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid roșu de fer (E172): numai pentru 10 mg/160 mg/12,5 mg și 10 mg/320 mg/25 mg

Oxid galben de fer (E172): numai pentru 5 mg/160 mg/25 mg și 10 mg/160 mg/25 mg

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate.

Blister tip calendar (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 14, 28, 56, 84, 98, 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 și 98 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

KRKA d.d. Novo mesto

Šmarješka cesta 6 8501 Novo Mesto

Slovenia

11545/2019/01-34 11546/2019/01-34 11547/2019/01-34 11548/2019/01-34 11549/2019/01-34

Data primei autorizări: Martie 2019

Martie 2019