VALDOXAN 25mg comprimate filmate prospect medicament

Valdoxan 25 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conţine agomelatină 25 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 61,8 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate ovale, cu lungime de 9,5 mm şi lăţime de 5,1 mm, de culoare galben-portocalie, cu sigla companiei imprimată în albastru, pe una din feţe.

Valdoxan este indicat în tratamentul episoadelor depresive majore la adulţi.

Doza recomandată este de 25 mg odată pe zi, administrată oral, seara la culcare.

Dacă după două săptămâni de tratament nu apare nici o ameliorare a simptomelor, doza poate fi crescută la 50 mg odată pe zi, adică două comprimate de 25 mg administrate împreună, seara la culcare.

Decizia de creştere a dozei trebuie să ia în considerare şi riscul mai mare de creştere a transaminazelor.

Orice creştere a dozei la 50 mg trebuie efectuată pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc pentru fiecare pacient şi cu respectarea strictă a monitorizării funcţiei hepatice.

Trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice tuturor pacienţilor înainte de începerea tratamentului. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă valorile transaminazelor depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3 și 4.4). Pe parcursul tratamentului, valorile transaminazelor trebuie monitorizate periodic, după aproximativ 3 săptămâni, 6 săptămâni (sfârşitul perioadei acute), 12 săptămâni şi 24 săptămâni (sfârşitul perioadei de întreţinere), iar apoi de câte ori este indicat din punct de vedere clinic (vezi şi pct.4.4).Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile transaminazelor depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3 și 4.4).

La creşterea dozei, trebuie efectuate din nou teste pentru evaluarea funcţiei hepatice, cu aceeaşi frecvenţă ca în cazul iniţierii tratamentului.

Pacienţii cu depresie trebuie trataţi o perioadă suficientă de cel puţin 6 luni, pentru a fi siguri de dispariţia simptomelor.

Înlocuirea tratamentului cu un antidepresiv din clasa SSRI/SNRI cu agomelatină

Pacienții pot prezenta simptome de întrerupere după oprirea tratamentului cu un medicament antidepresiv din clasa SSRI/SNRI.

Pentru a evita acest lucru, trebuie consultat rezumatul caracteristicilor produsului al medicamentelor actuale din clasa SSRI/SNRI pentru informații privind întreruperea tratamentului. Tratamentul cu agomelatină poate fi început imediat, odată cu scăderea treptată a dozei de medicament din clasa

SSRI/SNRI (vezi pct. 5.1).

Pentru a întrerupe tratamentul nu este necesară reducerea treptată a dozei.

Eficacitatea şi siguranţa agomelatinei (25-50 mg pe zi) au fost stabilite la pacienţii vârstnici cu depresie (< 75 ani). Nu există efect confirmat la pacienţii ≥ 75 ani. Prin urmare, agomelatina nu trebuie utilizată la pacienţii din această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.1). Nu este necesară ajustarea dozei în corelaţie cu vârsta (vezi pct. 5.2).

Nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai agomelatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, sunt disponibile doar date clinice limitate privind utilizarea agomelatinei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă şi episoade depresive majore. Prin urmare, se recomandă precauţie la prescrierea agomelatinei acestor pacienţi.

Agomelatina este contraindicată pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii nou-născuți până la vârsta de 7 ani

Agomelatina nu este indicată la copiii nou-născuți până la vârsta de 7 ani pentru tratamentul episoadelor depresive majore. Nu sunt disponibile date.

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani

Siguranța și eficacitatea agomelatinei la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani pentru tratamentul episoadelor depresive majore nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1, și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Valdoxan comprimate filmate se poate administra cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză sau boală hepatică activă) sau valori ale transaminazelor care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct.4.2 și pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici de CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină, ciprofloxacină) (vezi pct. 4.5).

La pacienţii trataţi cu agomelatină după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică (în mod excepţional, au fost raportate câteva cazuri cu rezultat letal sau de transplant hepatic la pacienţii cu factori de risc pentru afectare hepatică), creşterea enzimelor hepatice cu mai mult de 10 ori peste limita superioară a valorilor normale, hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor au apărut pe parcursul primei luni de tratament. Afectarea hepatică este predominant de tip hepatocelular cu valori crescute ale transaminazelor care revin de obicei la normal după întreruperea tratamentului cu agomelatină.

Se recomandă precauție înainte de începerea tratamentului și trebuie efectuată supravegherea atentă a tuturor pacienților pe parcursul tratamentului, în special dacă sunt prezenți factori de risc pentru afectare hepatică sau dacă se utilizează concomitent medicamente asociate cu riscul de afectare hepatică.

Tratamentul cu Valdoxan trebuie prescris numai după o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor pentru pacienții cu factori de risc pentru afectare hepatică, de exemplu:

- pacienți obezi/supraponderali/cu steatoză hepatică non-alcoolică, pacienți cu diabet zaharat,

- pacienți cu tulburare determinată de consumul de alcool etilic și/sau pacienți care consumă cantități excesive de alcool etilic sau pacienți care sunt tratați concomitent cu medicamente asociate cu riscul de afectare hepatică.

Trebuie efectuate teste inițiale pentru evaluarea funcției hepatice tuturor pacienților, iar tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori inițiale ale ALT și/sau AST > 3 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauție atunci când Valdoxan este administrat pacienților cu valori crescute ale transaminazelor înainte de tratament (> limita superioară a valorilor normale și ≤ de 3 ori limita superioară a valorilor normale).

● Frecvența testării funției hepatice

- înainte de inițierea tratamentului

- și apoi:

- după aproximativ trei săptămâni

- după aproximativ șase săptămâni (sfârșitul perioadei acute)

- după aproximativ douăsprezece săptămâni și douăzeci și patru săptămâni (sfârșitul perioadei de întreținere)

- ulterior, de câte ori este indicat din punct de vedere clinic

- la creșterea dozei, trebuie efectuate din nou teste pentru evaluarea funției hepatice, cu aceeași frecvență ca în cazul inițierii tratamentului.

Pentru fiecare pacient cu valori crescute ale transaminazelor trebuie repetată testarea funcției hepatice în decurs de 48 ore.

Tratamentul cu Valdoxan trebuie întrerupt imediat:

- dacă pacientul prezintă simptome sau semne care sugerează disfuncție hepatică (cum sunt urină hipercromă, scaune decolorate, icter cutanat/al conjunctivelor, durere la nivelul etajului abdominal superior drept, fatigabilitate nou-apărută susținută și inexplicabilă).

- dacă creșterea valorilor transaminazelor depășește de 3 ori limita superioară a valorilor normale.

Ulterior întreruperii tratamentului cu Valdoxan, testarea funcției hepatice trebuie repetată până când valorile transaminazelor revin la normal.

Valdoxan nu este recomandat pentru tratamentul depresiei la pacienţii cu vârsta sub 18 ani deoarece siguranţa şi eficacitatea agomelatinei nu au fost stabilite. În studiile clinice la copii şi adolescenţi trataţi cu alte antidepresive, comportamentul de tip suicidar (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitatea (predominant agresivitatea, comportamentul contrastant şi furia) au fost observate mai frecvent comparativ cu cei la care s-a administrat placebo .

Evenimentele suicidare raportate pentru agomelatină au fost prea puține pentru a face o comparație semnificativă între agomelatină și placebo. Datele cumulate din studiile clinice cu agomelatină 25 mg au arătat că evenimentele suicidare au apărut cu o frecvență mai mare la adolescenți (3,1%), comparativ cu adulții (1,2%); vezi pct. Suicidul/ ideile suicidare de mai jos și pct 4.8.

În datele cumulate din studiile clinice, evenimentele adverse hepatice au fost raportate mai frecvent la adolescenți (6,3%) comparativ cu adulți (1,7%).

Datele de siguranță pe termen lung sunt limitate. Acestea includ experiența pe termen lung privind creșterea, dezvoltarea pubertală (vezi pct. 5.1) și funcția cognitivă.

Efectul agomelatinei nu este confirmat pentru pacienţii ≥ 75 ani, prin urmare, agomelatina nu trebuie utilizată de către pacienţii din această grupă de vârstă (vezi şi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Utilizarea la vârstnici cu demenţă

Valdoxan nu trebuie utilizat pentru tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţii vârstnici cu demenţă, deoarece siguranţa şi eficacitatea Valdoxan nu au fost stabilite la această categorie de pacienţi.

Tulburarea bipolară/mania/hipomania

Valdoxan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu istoric de tulburare bipolară, manie sau hipomanie, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă pacienţii prezintă simptome maniacale (vezi pct. 4.8).

Suicidul/ideile suicidare

Depresia este asociată cu un risc crescut de idei suicidare, autovătămare şi suicid (comportament suicidar). Riscul persistă până la ameliorarea semnificativă a simptomelor. Deoarece este posibil ca ameliorarea să nu se producă în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie supravegheaţi îndeaproape până la obţinerea ameliorării. Experienţa clinică a demonstrat că riscul de suicid poate creşte în primele stadii ale însănătoşirii.

Pacienţii cu antecedente de comportament suicidar sau cei care exprimă idei suicidare semnificative anterior începerii tratamentului sunt cunoscuţi a avea un risc crescut de idei suicidare sau tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta-analiză a studiilor clinice controlate cu placebo, efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţi adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar la pacienţii cu vârsta sub 25 ani trataţi cu antidepresive, comparativ cu cei trataţi cu placebo.

Supravegherea atentă a pacienţilor, şi în special a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească tratamentul mai ales la începutul acestuia şi după fiecare modificare a dozelor. Pacienţii (şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi despre necesitatea urmăririi oricărei agravări a stării clinice, a comportamentului suicidar sau ideilor suicidare şi a oricărei modificări neobişnuite de comportament, şi sfătuiţi să solicite imediat ajutor medical dacă apar aceste simptome.

Asocierea cu inhibitori CYP1A2 (vezi pct.4.3 și pct. 4.5)

Se recomandă precauţie la prescrierea Valdoxan în asociere cu inhibitori moderaţi de CYP1A2 (cum ar fi propranolol, enoxacină) deoarece poate creşte expunerea agomelatinei.

Valdoxan conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Natriemia

Valdoxan conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pentru un comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”.

Interacţiuni care pot afecta agomelatina

Agomelatina este metabolizată în principal de către citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) şi de către

CYP2C9/19 (10%). Medicamentele care interacţionează cu aceste izoenzime pot creşte sau scădea biodisponibilitatea agomelatinei.

Fluvoxamina, un inhibitor puternic al CYP1A2 şi inhibitor moderat al CYP2C9, inhibă semnificativ metabolismul agomelatinei ducând la o creştere de 60 ori (pe o scară între 12-412) a expunerii la agomelatină.

Prin urmare, administrarea concomitentă de Valdoxan şi inhibitori puternici de CYP1A2 (cum sunt fluvoxamina şi ciprofloxacina) este contraindicată.

Administrarea concomitentă a agomelatinei cu estrogeni (inhibitori moderaţi ai CYP1A2) duce la o creştere de câteva ori a expunerii la agomelatină. Deşi nu a existat nici un semnal de alarmă specific la cei 800 pacienţi trataţi concomitent cu estrogeni, se recomandă precauţie la prescrierea concomitentă de agomelatină şi alţi inhibitori moderaţi ai CYP1A2 (cum sunt propranolol, enoxacină), până la apariţia unor date suplimentare (vezi pct.4.4).

Rifampicina, un inductor al tuturor celor trei citocromi implicaţi în metabolizarea agomelatinei, poate scădea biodisponibilitatea agomelatinei.

Fumatul induce citocromul CYP1A2 şi s-a demonstrat că scade biodisponibilitatea agomelatinei, în special la fumătorii înrăiţi (≥ 15 ţigări/zi) (vezi pct. 5.2).

Efectul potenţial al agomelatinei asupra altor medicamente

In vivo, agomelatina nu induce izoenzimele CYP450. Agomelatina nu inhibă CYP1A2 in vivo şi nici celelalte izoenzime ale CYP450 in vitro. Prin urmare, agomelatina nu va modifica expunerea la medicamentele metabolizate de către CYP450.

Pe parcursul studiilor clinice de fază I nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice cu medicamente care ar putea fi administrate în asociere cu Valdoxan, la populaţia ţintă: benzodiazepine, litiu, paroxetină, fluconazol şi teofilină.

Nu se recomandă consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu agomelatină.

Terapia electroconvulsivantă (TEC)

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea concomitentă de agomelatină şi TEC. Studiile la animale nu au demonstrat proprietăţi proconvulsivante (vezi pct. 5.3). Prin urmare, consecinţele clinice ale tratamentului TEC administrat concomitent cu agomelatina sunt considerate puţin probabile.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Datele provenite din utilizarea agomelatinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Valdoxan în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă agomelatina/metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia agomelatinei/metaboliţilor acesteia în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Valdoxan având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile privind reproducerea la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte ale agomelatinei asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Agomelatina are influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Având în vedere că ameţelile şi somnolenţa reprezintă reacţii adverse frecvente, pacienţii trebuie atenţionaţi în privinţa capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

În general, reacţiile adverse au fost uşoare sau moderate şi au apărut în primele două săptămâni de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost cefaleea, greaţa şi ameţelile.

Aceste reacţii adverse au fost de regulă tranzitorii şi, în general, nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse observate în studiile clinice controlate cu placebo la adulți și în studiile cu control activ la adulți.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvenţa nu a fost corectată pentru placebo.

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Termen utilizat sisteme şi organe

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Vise neobişnuite*

Mai puţin frecvente Idei suicidare sau comportament suicidar (vezi pct. 4.4)

Agitaţie şi simptome asociate* (cum sunt iritabilitatea şi neliniştea) Agresivitate* Coşmaruri* Manie/hipomanie*

Aceste simptome pot fi cauzate de asemenea şi de afecţiuni subiacente (vezi pct. 4.4).

Stare confuzională*

Rare Halucinaţii*

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos Frecvente Ameţeli Somnolenţă Insomnie Mai puţin frecvente Migrene Parestezii Sindromul picioarelor neliniștite*

Rare Acatizie

Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere

Tulburări acustice și Mai puțin frecvente Tinitus* vestibulare

Tulburări gastro- Frecvente Greaţă intestinale Diaree Constipaţie Dureri abdominale Vărsături*

Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori crescute ale ALT şi/sau AST (în studiile clinice, au fost observate creşteri >3 ori limita superioară a valorilor normale pentru ALT şi/sau AST la 1,2% dintre pacienţii cu agomelatină 25 mg pe zi şi la 2,6% dintre pacienţii cu agomelatină 50 mg pe zi comparativ cu 0,5% pentru placebo). Mai puțin frecvente Valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei* (GGT) (>3 ori limita superioară a valorilor normale) Rare Hepatită Valori crescute ale fosfatazei alcaline* (>3 ori limita superioară a valorilor normale) Insuficienţă hepatică*(1) Icter*

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Eczeme ţesutului subcutanat Hiperhidroză Prurit* Urticarie* Rare Erupţii eritematoase Edem facial şi angioedem*

Tulburări musculo- Frecvente Dureri lombare scheletice şi ale Mai puțin frecvente Mialgie* ţesutului conjunctiv

Tulburări renale și ale Rare Retenție urinară* căilor urinare

Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate nivelul locului de administrare

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a greutăţii corporale*

Mai puțin frecvente Scădere a greutăţii corporale*

*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru reacțiile adverse semnalate în urma raportării spontane (1) În mod excepţional, au fost raportate câteva cazuri cu rezultat letal sau de transplant hepatic la pacienţii cu factori de risc hepatici.

Un total de 80 copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 12 ani și 319 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu tulburări depresive majore moderate până la severe au fost tratați cu agomelatină într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo și cu control activ (fluoxetină).

În general, profilul de siguranță al agomelatinei 25 mg la adolescenți în studiul pivot (partea controlată dublu-orb) a fost similar cu cel observat la adulți, cu excepția simptomelor de greață, care au apărut cu o frecvență mai mare la adolescenți (13,3%) decât la adulți (6,3%).

Datele cumulate din studiile clinice cu agomelatină au arătat că evenimentele adverse și evenimentele adverse grave (de orice cauză) au fost raportate cu o frecvență mai mare la adolescenți decât la adulți (67,2%, comparativ cu 60,4% la pacienții care au raportat cel puțin un eveniment advers și 10,4%, comparativ cu 3,5% la pacienții care au raportat cel puțin un eveniment advers grav).

Evenimentele adverse hepatice au fost raportate de 6,3% dintre adolescenți comparativ cu adulții (1,7%). Evenimentele suicidare (de exemplu, comportament suicidar, gânduri suicidare, tentative de suicid și autovătămare) au apărut cu o frecvență mai mare la adolescenți (3,1%, 10 evenimente raportate la 6 pacienți) comparativ cu adulții (1,2%, 66 evenimente raportate la 65 pacienți) (vezi pct.4.4).

Datele de siguranță pe termen lung pentru agomelatină 25 mg la adolescenți sunt limitate. Acestea includ experiența pe termen lung privind creșterea, dezvoltarea pubertală (vezi pct. 5.1) și funcția cognitivă.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Datele privind supradozajul cu agomelatină sunt limitate. Experienţa privind supradozajul cu agomelatină a evidenţiat că au fost raportate epigastralgii, somnolenţă, fatigabilitate, agitaţie, anxietate, stare de tensiune, ameţeli, cianoză sau stare de indispoziţie.

O persoană care a ingerat agomelatină 2.450 mg s-a recuperat spontan, fără modificări cardiovasculare şi biologice.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru agomelatină. Abordarea supradozajului constă în tratarea simptomelor clinice şi supravegherea de rutină. Se recomandă monitorizarea pacientului într-o secţie de specialitate.

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, alte antidepresive. Cod ATC: N06AX22.

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 şi MT2) şi un antagonist al receptorilor 5-

HT2C. Studiile de afinitate indică faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recaptării de monoamine şi nicio afinitate faţă de receptorii alfa şi beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici şi ai benzodiazepinelor.

Agomelatina resincronizează ritmul circadian la modelele animale care prezintă afectarea ritmului circadian.

Agomelatina intensifică eliberarea dopaminei şi noradrenalinei în cortexul frontal şi nu influenţează concentraţiile extracelulare de serotonină.

Agomelatina a demonstrat un efect de tip antidepresiv la modelele animale de depresie (testul de neajutorare învăţată, testul de disperare, testul de stres cronic uşor), precum şi la modelele cu ritm circadian desincronizat şi la cele legate de stres şi anxietate.

La om, agomelatina are proprietăţi pozitive asupra schimbării fazelor; induce o fază avansată de somn, favorizează scăderea temperaturii corporale şi secreţia de melatonină.

Eficacitate şi siguranţă clinică la adulți

Eficacitatea şi siguranţa agomelatinei în cazul episoadelor depresive majore au fost studiate în cadrul unui program clinic care a inclus 7900 pacienţi trataţi cu agomelatină.

S-au efectuat 10 studii clinice, controlate placebo, pentru a investiga eficacitatea pe termen scurt a agomelatinei în tulburările depresive majore la adulţi, cu doze fixe şi/sau cu creşterea treptată a dozelor. La sfârşitul tratamentului (peste 6 sau 8 săptămâni), s-a demonstrat eficacitatea semnificativă a agomelatinei 25-50 mg în 6 dintre cele 10 studii pe termen scurt, dublu-orb, controlate placebo.

Obiectivul primar a fost modificarea scorului HAMD-17 faţă de momentul iniţial. În 2 dintre studii, agomelatina nu a reuşit să se diferenţieze de placebo, dar paroxetina sau fluoxetina, comparatorii activi, au demonstrat sensibilitatea analizei. Agomelatina nu a fost comparată direct cu paroxetina şi fluoxetina deoarece aceşti comparatori au fost adăugaţi pentru a se asigura sensibilitatea analizei studiilor. În alte 2 studii nu s-a putut trage nici o concluzie, deoarece comparatorii activi, paroxetina sau fluoxetina, nu au reuşit să se diferenţieze de placebo. Cu toate acestea, în studiile respective, nu a fost permisă creşterea dozei iniţiale de agomelatină, paroxetină sau fluoxetină, chiar dacă răspunsul la tratament nu a fost corespunzător.

De asemenea, eficacitatea a fost observată la pacienţi cu depresie mai severă (HAM-D iniţial ≥ 25) în toate studiile controlate placebo pozitive.

Din punct de vedere statistic, rata de răspuns a fost semnificativ mai mare pentru agomelatină comparativ cu placebo.

Superioritatea (2 studii) sau non-inferioritatea (4 studii) faţă de SSRI/SNRI (sertralină, escitalopram, fluoxetină, venlafaxină sau duloxetină) a fost demonstrată în 6 dintre cele 7 studii de eficacitate, la grupe heterogene de pacienţi adulţi cu depresie. Efectul antidepresiv a fost evaluat cu ajutorul scorului

HAMD-17, atât ca obiectiv primar cât şi secundar.

Menţinerea eficacităţii antidepresive a fost demonstrată într-un studiu de prevenire a recăderii.

Pacienţii dintr-un studiu clinic deschis cu agomelatină 25-50 mg o dată pe zi, care au răspuns după 8/10 săptămâni de tratament acut, au fost randomizaţi fie pentru tratament cu agomelatină 25-50 mg o dată pe zi, fie pentru tratament cu placebo, pentru următoarele 6 luni. Agomelatina 25-50 mg o dată pe zi a demonstrat o superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p=0,0001) în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, prevenirea reapariţiei depresiei măsurată ca intervalul de timp până la reapariţia bolii. În acest studiu clinic dublu-orb, incidenţa reapariţiei bolii pe parcursul celor 6 luni de urmărire a fost de 22% pentru agomelatină şi de 47% pentru placebo.

La voluntarii sănătoşi, agomelatina nu influenţează vigilenţa diurnă sau memoria. La pacienţii cu depresie, tratamentul cu agomelatină 25 mg a crescut somnul cu unde lente fără modificarea cantităţii de somn REM (Rapid Eye Movement) sau a latenţei REM. De asemenea, agomelatina 25 mg a redus timpul până la instalarea somnului şi atingerea frecvenţei cardiace minime. Conform aprecierii pacienţilor, instalarea somnului şi calitatea acestuia au fost îmbunătăţite semnificativ din prima săptămână de tratament, fără alterarea capacităţilor diurne.

Într-un studiu comparativ specific care a evaluat disfuncţia sexuală la pacienţii depresivi aflaţi în remisiune, s-a înregistrat o tendinţă numerică (nesemnificativă statistic) către mai puţine disfuncţii sexuale emergente pentru agomelatină comparativ cu venlafaxina, conform evaluării pe scala Sex

Effects Scale (SEXFX) pentru excitare şi orgasm. Analiza combinată a studiilor care au folosit scala

Arizona Sexual Experience (ASEX) a arătat că agomelatina nu a fost asociată cu disfuncţii sexuale. La voluntarii sănătoşi, agomelatina a păstrat funcţia sexuală comparativ cu paroxetina.

În studiile clinice, agomelatina a avut efect neutru asupra frecvenţei cardiace şi tensiunii arteriale.

Într-un studiu de evaluare a simptomelor de întrerupere cu ajutorul listei Discontinuation Emergent

Signs and Symptoms (DESS) efectuat la pacienţii cu depresie în remisiune, agomelatina nu a indus sindromul de întrerupere după întreruperea bruscă a tratamentului.

Valdoxan nu induce dependenţă, conform măsurătorilor efectuate la voluntari sănătoşi pe o scală analog vizuală specifică sau pe lista 49 a Addiction Research Center Inventory (ARCI).

Un studiu cu durata de 8 săptămâni, controlat placebo, efectuat cu agomelatină 25-50 mg pe zi la pacienţi vârstnici cu depresie (≥ 65 ani, N=222, dintre care 151 cu agomelatină), a demonstrat o diferenţă semnificativă statistic de 2,67 puncte a scorului HAM-D total, rezultatul primar. Analiza ratei de răspuns a fost în favoarea agomelatinei. Nu s-a observat nicio îmbunătăţire la pacienţii foarte vârstnici (≥ 75 ani, N=69, dintre care 48 cu agomelatină). Tolerabilitatea agomelatinei la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea observată la adulţii mai tineri.

Un studiu cu durata de 3 săptămâni, controlat, specific, a fost efectuat la pacienți cu tulburare depresivă majoră insuficient ameliorată în urma tratamentului cu paroxetină (un SSRI) sau venlafaxină (un SNRI). Atunci când aceste antidepresive au fost înlocuite cu agomelatină, au apărut simptome de întrerupere după oprirea tratamentului cu SSRI sau SNRI, atât în cazul întreruperii bruște cât și în cazul scăderii treptate a tratamentului anterior. Aceste simptome de întrerupere pot fi confundate cu absența efectului terapeutic precoce al agomelatinei.

Procentul pacienților care au avut cel puțin un simptom de întrerupere la o săptămână după oprirea tratamentului cu SSRI/SNRI a fost mai mic în grupul cu perioadă lungă de scădere a dozei (întreruperea treptată a SSRI/SNRI anterior în decurs de 2 săptămâni) decât în grupul cu perioadă scurtă de scădere a dozei (întreruperea treptată a SSRI/SNRI anterior în decurs de 1 săptămână) și în grupul cu substituție bruscă (întrerupere bruscă a tratamentului): 56,1%, 62,6% și, respectiv, 79,8%.

Eficacitatea și siguranța administrării a două doze de agomelatină (10 mg și 25 mg) pentru tratamentul episoadelor depresive majore moderate până la severe, când pacienții nu răspund doar la psihoterapie, au fost evaluate într-un studiu cu grupuri paralele, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, cu durata de 12 săptămâni (vezi pct. 4.2). Fluoxetina (10 mg/zi, cu posibilitatea ajustării dozei la 20 mg/zi) a fost adăugată pentru a se asigura sensibilitatea testului.

Pacienții (N=400, dintre care 80 copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 12 ani și 320 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu depresie moderată până la severă conform criteriilor de diagnostic

DSM IV au fost randomizați pentru a primi agomelatină 10 mg (N=102, dintre care 81 adolescenți), agomelatină 25 mg (N=95, dintre care 76 adolescenți), placebo (N=103, dintre care 82 adolescenți) și fluoxetină (N=100, dintre care 81 adolescenți).

Înainte de includerea în studiu, pacienții trebuiau să nu răspundă la psihoterapie. În timpul perioadei dublu-orb, consilierea psihologică a avut loc o dată pe lună (săptămânile 4, 8 și 12).

Obiectivul primar a fost diferența ajustată de la valoarea inițială față de săptămâna 12, conform scorului total brut al scalei Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R), folosind modelul

ANCOVA cu trei variabile. Un scor brut ≥ 45 a fost un criteriu pentru includere. CDRS-R a fost efectuat la vizita de includere (săptămâna 0) și apoi la fiecare vizită (de exemplu, în perioada dublu-orb: săptămâna 1, săptămâna 2, săptămâna 4, săptămâna 8 și săptămâna 12).

Principalele obiectivele de eficacitate secundare au fost reducerea scorurilor totale pe scala Clinical

Global Impression - Severity of Illness (CGI-S), scala Improvement (CGI-I) și scala Adolescent

Depression Rating (ADRS).

Majoritatea pacienților din populația totală au fost de sex feminin (62,5%), cu o vârstă medie de 14 ani (intervalul 7-17). Majoritatea pacienților au avut primul episod de depresie (71,5%). Conform criteriilor DSM-IV-TR, episodul a fost diagnosticat ca moderat pentru 61,8% dintre cazuri și sever (fără caracteristici psihotice) pentru 38,3% dintre cazuri. Durata medie a episodului curent a fost de 143,4 ± 153,2 zile, cu o medie de 96 de zile (interval de la 29 până la 1463 de zile).

În ceea ce privește comorbiditățile, aproximativ 6% dintre pacienții din populația totală au prezentat tulburare de anxietate generalizată, 7% tulburare de anxietate socială și 2% tulburare de anxietate de separare.

Rezultatele în ceea ce privește obiectivul primar al scorului brut CDRS-R, exprimat în termeni de modificare de la valoarea inițială la ultima valoare post-inițială pentru populația totală, au arătat o diferență între agomelatină 25 mg comparativ cu placebo de 4,22; 95% IÎ [0,63 ; 7,82]; Pentru subgrupul de adolescenți diferența estimată între grupuri a fost de 5,22 95% IÎ [1,03; 9,40] pentru agomelatină 25 mg comparativ cu placebo.

În ceea ce privește obiectivele secundare, pe scalele Clinical Global Impression - Severity of Illness (CGI-S) și Improvement (CGI-I) nu au fost observate diferențe semnificative statistic între niciunul dintre grupuri. Diferența medie a scorului ADRS dintre grupul cu agomelatină 25 mgși grupul placebo a fost de 4,07, 95% IÎ [0,68; 7,46].

După perioada de 12 săptămâni dublu-orb, pacienții au avut posibilitatea să continue cu o perioadă de prelungire de 21 luni, deschisă, opțională, cu o doză de agomelatină de 10 sau 25 mg. Cu toate acestea, această perioadă nu a fost concepută ca un studiu de prevenire a recăderilor și toți pacienții au primit doze flexibile de agomelatină. Prin urmare, datele utile privind eficacitatea și siguranța după 12 săptămâni sunt limitate.

Starea pubertală a fost evaluată prin intermediul stadiului Tanner. Deși datele sunt limitate, ele nu sugerează un impact al agomelatinei asupra dezvoltării stadiului Tanner (vezi pct. 4.8).

Pentru mai multe informații despre siguranță vezi pct. 4.4 și 4.8.

Există doar date limitate privind siguranța și eficacitatea în subgrupul de copii (cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani, cu un total de 80 pacienți), din cauza numărului foarte limitat de pacienți (vezi pct. 4.2). La copii, modificarea scorului total brut CDRS-R mediu la finalul fazei pe termen scurt a fost mai mică în valoare absolută în grupul cu agomelatină 25 mg (-17,1 ± 13,3) decât în grupul placebo (-19,0 ± 18,3).

Agomelatina este rapid şi bine absorbită (≥ 80%) după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută este mică (< 5% la doze terapeutice orale), iar variabilitatea interindividuală este semnificativă.

Biodisponibilitatea este mai mare la femei decât la bărbaţi. Biodisponibilitatea creşte la administrarea de contraceptive orale şi scade la fumat.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 1-2 ore de la administrare.

În intervalul dozelor terapeutice, expunerea sistemică la agomelatină creşte proporţional cu doza. La doze mai mari apare o saturare a efectului de prim pasaj hepatic.

Ingestia de alimente (alimente standard sau alimente bogate în grăsimi) nu modifică biodisponibilitatea sau rata absorbţiei. Variabilitatea creşte cu consumul de alimente bogate în grăsimi.

Volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 35 l; legarea de proteinele plasmatice este de 95% indiferent de concentraţie şi nu se modifică cu vârsta sau la pacienţii cu insuficienţă renală, însă fracţia liberă este dublă la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

După administrare orală, agomelatina este metabolizată rapid în principal de către citocromul hepatic

CYP1A2; izoenzimele CYP2C9 şi CYP2C19 au o contribuţie minoră în metabolizare.

Principalii metaboliţi, agomelatina hidroxilată şi demetilată, nu sunt activi şi sunt rapid conjugaţi şi eliminaţi prin urină.

Eliminarea este rapidă; timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este între 1 şi 2 ore, iar clearance-ul este crescut (aproximativ 1100 ml/min) şi esenţial metabolic.

Excreţia se face în principal pe calea urinară (80%) sub formă de metaboliţi, în timp ce excreţia urinară a compusului nemodificat este neglijabilă.

Cinetica nu se modifică după administrare repetată.

Nu s-au observat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici la pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=8, doză unică de 25 mg), dar se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă deoarece la această grupă de pacienţi datele clinice disponibile sunt limitate (vezi pct.4.2).

Într-un studiu specific efectuat la pacienţi cirotici cu insuficienţă hepatică cronică uşoară (Child-Pugh tip A) sau moderată (Child-Pugh tip B), expunerea la agomelatină 25 mg a fost semnificativ crescută (de 70 ori şi, respectiv, de 140 ori) comparativ cu voluntarii-pereche (ca vârstă, greutate, obiceiul de a fuma) cu funcţie hepatică normală (vezi pct.4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) s-a demonstrat că, la doza de 25 mg, ASC medie şi Cmax medie au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, 13 ori mai mari pentru pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani. Numărul total al pacienţilor care au primit doza de 50 mg a fost prea mic pentru a putea trage o concluzie. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Farmacocinetica agomelatinei a fost investigată la 60 copii și 166 adolescenți cărora li s-au administrat doze zilnice cuprinse între 1 și 25 mg. Majoritatea datelor derivă din măsurătorile concentrației din salivă, iar expunerea plasmatică a agomelatinei în populația pediatrică este în mare măsură necaracterizată. Ca și la adulți, variabilitatea interindividuală a farmacocineticii agomelatinei este substanțială. Datele disponibile la copii și adolescenți sugerează o suprapunere considerabilă cu intervalul de expunere observat la adulți după administrarea dozei de 25 mg agomelatină.

Grupe etnice

Nu există date privind influenţa rasei asupra farmacocineticii agomelatinei.

Efectele sedative au fost observate la şoareci, şobolani şi maimuţe, după administrare unică şi repetată în doze mari.

La rozătoare s-a observat o inducţie marcată a CYP2B şi o inducţie moderată a CYP1A şi CYP3A începând de la 125 mg/kg şi zi, în timp ce la maimuţe inducţia a fost mai uşoară pentru CYP2B şi

CYP3A la 375 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate după doză repetată nu s-a evidenţiat hepatotoxicitate la rozătoare şi maimuţe.

Agomelatina traversează placenta şi se regăseşte la fetuşii femelelor de şobolani gestante.

Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi iepuri nu au demonstrat niciun efect al agomelatinei asupra fertilităţii, dezvoltării embrio-fetale şi dezvoltării pre- şi post-natale.

O serie de evaluări standard in vivo şi in vitro privind genotoxicitatea au evidenţiat lipsa potenţialului mutagen sau clastogen al agomelatinei.

În studiile de carcinogenitate, agomelatina a indus o creştere a incidenţei tumorilor hepatice la şobolan şi la şoarece, la o doză de cel puţin 110 ori mai mare decât doza terapeutică la om. Tumorile hepatice sunt, cel mai probabil, legate de inducţia enzimatică specifică a rozătoarelor. Frecvenţa fibroadenoamelor mamare benigne observate la şobolani a crescut odată cu creşterea epunerii (de 60 ori faţă de expunerea la doză terapeutică), dar s-a menţinut la nivelul celei din grupul de control.

Studiile farmacologice de siguranţă au demonstrat absenţa efectelor agomelatinei asupra curentului hERG (human Ether à-go-go Related Gene) sau a potenţialului de acţiune al celulelor Purkinje la câine. Agomelatina nu a demonstrat proprietăţi proconvulsivante la doze intraperitoneale de până la 128 mg/kg la şoareci şi şobolani.

Nu s-au observat efecte ale agomelatinei asupra performanţelor comportamentale, a funcţiei vizuale şi de reproducere la animalele tinere. S-au înregistrat scăderi uşoare ale greutăţii corporale independente de doză, corelate cu proprietăţile farmacologice şi unele efecte minore asupra aparatului reproducător la masculi, fără afectarea performanţelor de reproducere.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă K 30 (K30)

Amidonglicolat de sodiu tip A

Acid stearic

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Oxid galben de fer (E172)

Glicerol

Macrogol (6000)

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E171)

Cerneală de inscripţionare care conţine şelac, propilenglicol şi lac de aluminiu-indigo carmin (E132).

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din Al/PVC ambalate în cutii de carton.

Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 84 şi 98 comprimate filmate.

Cutii cu blistere tip calendar conţinând 100 comprimate filmate pentru uz spitalicesc.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex

Franţa

EU/1/08/499/002

EU/1/08/499/003

EU/1/08/499/005

EU/1/08/499/006

EU/1/08/499/007

EU/1/08/499/008

Data primei autorizări: 19 Febuarie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 decembrie 2018

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.