VALDOXAN 25mg tablets merkblatt medikamente

VALDOXAN 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Agomelatin.

Jede Filmtablette enthält 61,8 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Orange-gelbe, längliche, 9,5 mm lange, 5,1 mm breite Filmtablette.

Valdoxan wird angewendet zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen.

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich beim Zubettgehen einzunehmen ist. Sofernnach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, kann die Dosis aufeinmal täglich 50 mg (2 Tabletten à 25 mg) beim Zubettgehen erhöht werden.

Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der

Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einerindividuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der

Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.

Bei allen Patienten sollen vor Beginn der Behandlung Leberfunktionstests (Kontrolle der

Transaminasen) durchgeführt werden. Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die

Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe Abschnitt 4.3 und4.4).

Während der Behandlung sollen die Transaminasenwerte regelmäßig nach ca. 3 Wochen, 6 Wochen(Ende der akuten Phase), 12 und 24 Wochen (Ende der Erhaltungsphase) sowie danach, wenn klinischindiziert, kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Behandlung soll abgebrochen werden,wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe

Abschnitt 4.3 und 4.4).

Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginnder Behandlung durchgeführt werden.

Patienten mit einer Depression sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monatenbehandelt werden, um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.

Wechsel der Therapie von einem SSRI/SNRI Antidepressivum zu Agomelatin

Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten.

Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der

Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kannsofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei einem Absetzen der Behandlung ist kein Ausschleichen der Dosis erforderlich.

Bei älteren depressiven Patienten (< 75 Jahre) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin(25 bis 50 mg/Tag) belegt. Bei Patienten ≥ 75 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt. Agomelatinsollte deshalb nicht bei Patienten dieser Altersgruppe angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und5.1). Eine Dosisanpassung hinsichtlich des Alters ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Agomelatin bei

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet. Jedoch ist die klinische Datenlage über die

Anwendung von Agomelatin bei depressiven Patienten mit schwerer oder mäßiger Niereninsuffizienzbegrenzt. Daher ist Vorsicht bei der Anwendung von Agomelatin bei diesen Patienten geboten.

Agomelatin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3,4.4 und 5.2).

Kinder von Geburt bis < 7 Jahren

Es gibt bei der Behandlung von Episoden einer Major Depression keinen relevanten Nutzen von

Agomelatin bei Kindern von Geburt bis < 7 Jahren. Es liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche von 7 bis 17 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin bei Kindern und Jugendlichen von 7 bis 17 Jahren zur

Behandlung von Episoden einer Major Depression ist nicht erwiesen. Derzeit vorliegende Daten werdenin den Abschnitten 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlunggegeben werden.

Zum Einnehmen.

Valdoxan Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder erhöhte

Transaminasenwerte um mehr als das 3-Fache des oberen Normbereichs (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe

Abschnitt 4.5).

Kontrolluntersuchungen der Leberfunktion (Serumtransaminasen)

Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Agomelatin behandelt wurden, Fälle von

Leberschädigung, einschließlich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine

Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation),erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-Fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterusberichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die

Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär, wobei die erhöhten Transaminasenwertefür gewöhnlich nach dem Absetzen von Agomelatin auf normale Werte zurückgehen.

Vor Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten und alle Patienten sollen während der

Behandlung engmaschig überwacht werden, vor allem Patienten mit Risikofaktoren für eine

Leberschädigung oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer

Leberschädigung führen können.

* Vor Beginn der Behandlung

Valdoxan soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B.

- Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes,

- Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkoholoder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können,nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden.

Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die

Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST > 3-fach höher als der obere

Normbereich nicht initiiert werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von

Valdoxan bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (> alsder obere Normbereich und ≤ 3-fach höher als der obere Normbereich).

* Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen)

- vor Beginn der Behandlung

- und dann:

- nach ca. 3 Wochen,

- nach ca. 6 Wochen (Ende der akuten Phase),

- nach ca. 12 und 24 Wochen (Ende der Erhaltungsphase)

- und danach, wenn klinisch angezeigt.

- Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu

Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten diese

Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden.

* Während der Behandlung

Valdoxan ist sofort abzusetzen, wenn:

- Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler

Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch,anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).

- Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.

Nach dem Absetzen von Valdoxan sollten Leberfunktionstests so lange wiederholt werden, bis die

Transaminasenwerte wieder den Normbereich erreicht haben.

Valdoxan wird für die Behandlung der Depression bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, dadie Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten(Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles

Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen

Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Die unter Agomelatin gemeldeten suizidalen Ereignisse waren zu selten, um einen aussagekräftigen

Vergleich zwischen Agomelatin und Placebo durchzuführen. Gepoolte Daten klinischer Studien mit

Agomelatin 25 mg zeigten, dass suizidale Ereignisse bei Jugendlichen häufiger auftraten (3,1 %) alsbei Erwachsenen (1,2 %), siehe Abschnitt 'Suizid/ Suizidgedanken“ und Abschnitt 4.8.

In gepoolten Daten klinischer Studien wurden hepatische Nebenwirkungen bei Jugendlichen (6,3 %)häufiger berichtet als bei Erwachsenen (1,7 %).

Langfristige Sicherheitsdaten sind begrenzt. Dazu gehören langjährige Erfahrungen zum Wachstum,der pubertären Entwicklung (siehe Abschnitt 5.1) und den kognitiven Fähigkeiten.

Bei Patienten ≥ 75 Jahren wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt. Agomelatin solltedeshalb bei Patienten dieser Altersgruppe nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1).

Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz

Valdoxan sollte nicht zur Behandlung von depressiven Episoden bei älteren Patienten mit Demenzangewendet werden, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Valdoxan bei diesen Patientennicht belegt wurden.

Bipolare Störung/ Manie/ Hypomanie

Valdoxan sollte bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese mit

Vorsicht eingesetzt werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn bei einem Patientenmanische Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/ Suizidgedanken

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken,selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte

Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingtschon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer

Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das

Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte

Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht.

Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analysevon Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mitpsychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, einerhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der

Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungeneinhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlichjeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken undungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rateinholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valdoxan mit mäßigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol,

Enoxacin) ist Vorsicht geboten, da dies zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition führen könnte.

Valdoxan enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Valdoxan enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu 'natriumfrei'.

Mögliche Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Agomelatin

Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch

CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die

Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.

Fluvoxamin, ein starker CYP1A2- und moderater CYP2C9-Inhibitor, hemmt deutlich den

Metabolismus von Agomelatin. Dies führt zu einem 60-fachen (12- bis 412-fachen) Anstieg der

Agomelatin-Exposition. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Valdoxan und starken CYP1A2-

Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kontraindiziert.

Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mäßige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einermehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig

Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige

Anwendung von Agomelatin und mäßigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit

Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin induziert alle drei an der Metabolisierung von Agomelatin beteiligten Cytochrom-

Isoenzyme und kann daher die Bioverfügbarkeit von Agomelatin verringern.

Es wurde gezeigt, dass Zigarettenrauch, ein CYP1A2-Induktor, die Bioverfügbarkeit von Agomelatinvor allem bei starken Rauchern (≥ 15 Zigaretten pro Tag) verringern kann (siehe Abschnitt 5.2),

Mögliche Wirkungen von Agomelatin auf andere Arzneimittel

In vivo induziert Agomelatin CYP450-Isoenzyme nicht. Agomelatin hemmt in vivo weder CYP1A2noch in vitro andere Cytochrom P450-Isoenzyme. Daher hat Agomelatin keinen Einfluss auf die

Exposition anderer Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden.

Phase 1-Studien ergaben keinen Nachweis für eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische

Interaktion mit Arzneimitteln, die den entsprechenden Patienten gleichzeitig mit Valdoxan verordnetwerden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.

Die gleichzeitige Einnahme von Agomelatin und Alkohol ist nicht ratsam.

Elektrokonvulsionstherapie (EKT)

Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor.

Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher werdenklinische Auswirkungen einer EKT, die gleichzeitig mit einer Agomelatin-Behandlung durchgeführtwird, als unwahrscheinlich angesehen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nichtauf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale

Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung von Valdoxan während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Agomelatin/Metabolite in die Muttermilch beim Menschen übergehen. Die zur

Verfügung stehenden pharmakodynamischen/ toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Agomelatin/ Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für

Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss daher eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valdoxanverzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des

Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die

Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Agomelatin hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen.

Da Schwindelgefühl und Schläfrigkeit häufige Nebenwirkungen darstellen, sollten Patienten auf ihremöglicherweise eingeschränkte Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenhingewiesen werden.

Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mäßig und traten während der ersten beiden

Behandlungswochen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und

Schwindel. Diese Nebenwirkungen waren meistens vorübergehend und führten im Allgemeinen nichtzum Abbruch der Behandlung.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle repräsentiert die Nebenwirkungen, welche in Placebo-kontrollierten undaktiv-kontrollierten Studien mit Erwachsenen beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten unten aufgeführt: sehr häufig (≥1/10);häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis <1/1 000); sehrselten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.

Systemorganklasse Häufigkeit

Psychiatrische häufig Angst

Erkrankungen abnorme Träume*gelegentlich Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe

Abschnitt 4.4)

Agitiertheit und damit verbundene Symptome*(wie Gereiztheit und Unruhe)

Aggression*

Alpträume*

Manie/Hypomanie*

Diese Symptome können auch durch die

Grunderkrankung bedingt sein (siehe Abschnitt4.4).

Verwirrtheitszustand*selten Halluzinationen*

Erkrankungen des sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems häufig Schwindel

Schläfrigkeit

Schlaflosigkeitgelegentlich Migräne

Parästhesie

Restless leg Syndrom*selten Akathisie*

Augenerkrankungen gelegentlich verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs gelegentlich Tinnitus*und des Labyrinths

Erkrankungen des häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Bauchschmerzen

Erbrechen*

Leber- und häufig erhöhte AST- und/oder ALT-Werte (in

Gallenerkrankungen klinischen Studien wurden Erhöhungen > 3-fachhöher als der obere Normbereich bei 1,2 % der

Patienten unter Agomelatin 25 mg/Tag und2,6% unter Agomelatin 50 mg/Tag vs. 0,5%unter Placebo beobachtet)gelegentlich erhöhte γ-GT* (Gammaglutamyltransferase)(> 3-fach höher als der obere Normbereich)selten Hepatitiserhöhte alkalische Phosphatase* (> 3-fach höherals der obere Normbereich)

Leberinsuffizienz* (1)

Ikterus*

Erkrankungen der Haut gelegentlich vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose)und des

Unterhautzellgewebes Ekzem

Pruritus*

Urtikaria*selten erythematöser Ausschlag

Gesichtsödem und Angioödem*

Skelettmuskulatur-, häufig Rückenschmerzen

Bindegewebs- und gelegentlich Myalgie*

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren selten Harnretention*und Harnwege

Allgemeine häufig Müdigkeit

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen häufig Gewichtszunahme*gelegentlich Gewichtsabnahme*

* Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten ausklinischen Studien berechnet.(1) Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung wurden wenige Ausnahmefälle mittödlichem Ausgang oder Lebertransplantation berichtet.

Insgesamt 80 Kinder im Alter von 7 bis unter 12 Jahren und 319 jugendliche Patienten im Alter von12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Major Depression wurden in einer doppelblinden,aktiv- (mit Fluoxetin) und Placebo-kontrollierten Studie mit Agomelatin behandelt.

Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Agomelatin 25 mg bei Jugendlichen in der Pivotal-

Studie (doppelblinder kontrollierter Teil) ähnlich wie bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Übelkeit,die bei Jugendlichen (13,3 %) häufiger auftrat als bei Erwachsenen (6,3%).

Gepoolte Daten klinischer Studien mit Agomelatin zeigten, dass unerwünschte Ereignisse undschwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Gesamtkausalität) bei Jugendlichen häufiger berichtetwurden als bei Erwachsenen (67,2 % gegenüber 60,4 % der Patienten, die mindestens einunerwünschtes Ereignis angaben, und 10,4 % gegenüber 3,5 % der Patienten, die mindestens einschwerwiegendes unerwünschtes Ereignis angaben).

Hepatische Nebenwirkungen wurden von 6,3 % der Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen(1,7 %) berichtet. Suizidale Ereignisse (z. B. suizidales Verhalten, Suizidgedanken, Suizidversucheund Selbstverletzungen) traten bei Jugendlichen (3,1 %, 10 berichtete Fälle bei 6 Patienten) häufigerauf als bei Erwachsenen (1,2 %, 66 berichtete Fälle bei 65 Patienten) (siehe Abschnitt 4.4).

Langfristige Sicherheitsdaten für Agomelatin 25 mg bei Jugendlichen sind begrenzt. Dazu gehörenlangjährige Erfahrungen zum Wachstum, der pubertären Entwicklung (siehe Abschnitt 5.1) und denkognitiven Fähigkeiten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit

Agomelatin-Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung,

Agitiertheit, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose oder Unwohlsein berichtet wurden. Eine

Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre undbiologische Auffälligkeiten.

Für Agomelatin ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine Überdosierung sollte symptomatisch undunter laufender Überwachung behandelt werden. Eine weitere Überwachung in einer spezialisierten

Einrichtung wird empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, andere Antidepressiva, ATC-Code: NO6AX22

Agomelatin ist ein melatonerger (MT1- und MT2-Rezeptoren) Agonist und 5-HT2C-Antagonist.

Bindungsstudien zeigen, dass Agomelatin keinen Effekt auf die Monoaminaufnahme hat und keine

Affinität zu α- und β-adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen und Benzodiazepin-

Rezeptoren aufweist.

Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen mit Störung des circadianen

Rhythmus. Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen

Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.

Agomelatin hat in Tiermodellen für Depression (learned helplessness, despair-Test, chronic mildstress) sowie auch in Modellen zur Desynchronisation circadianer Rhythmen und in Modellen zu

Stress und Angstzuständen antidepressive Effekte gezeigt.

Beim Menschen hat Agomelatin positive Eigenschaften auf die Phasenverschiebung; es induziert eine

Phasenvorverlagerung sowohl des Einschlafens als auch der Absenkung der Körpertemperatur und des

Beginns der Melatoninsekretion.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major

Depression wurden in einem klinischen Studienprogramm mit 7900 Patienten untersucht, welche mit

Agomelatin behandelt wurden.

Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei Episoden einer Major Depressionbei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder

Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde diesignifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten

Doppelblindstudien nachgewiesen. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAMD-17 Score im

Vergleich zur Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, indenen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Assay-Sensitivität zeigten. Agomelatinwurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetztwurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertetwerden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebounterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin,

Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.

Die Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit schwerer Depression (Baseline HAM-D ≥ 25) in allenpositiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.

Die Responderraten waren unter Agomelatin im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher.

Überlegenheit (2 Studien) oder Nicht-Unterlegenheit (4 Studien) im Vergleich zu SSRI/ SNRI(Sertralin, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Duloxetin) wurde in sechs von sieben

Wirksamkeitsstudien in einer heterogenen Population von depressiven erwachsenen Patienten gezeigt.

Die antidepressive Wirksamkeit wurde entweder als primärer Endpunkt oder als sekundärer Endpunktanhand des HAMD-17 Score bewertet.

In einer Studie zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigtwerden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25-50 mg(einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25-50 mg einmal täglich zeigte einestatistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre

Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines

Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug22 % für Agomelatin bzw. 47 % für Placebo.

Agomelatin verändert bei gesunden Probanden nicht die Aufmerksamkeit am Tag oder das

Gedächtnis. Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin 25 mg den 'Slow Wave Sleep“, ohne den

REM (Rapid Eye Movement)-Schlafanteil oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mginduzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.

Bereits ab der ersten Behandlungswoche zeigte sich eine signifikante Verbesserung im Hinblick aufdas Einschlafen und die Schlafqualität, wobei nach Beurteilung durch die Patienten keine

Tagesmüdigkeit auftrat.

In einer speziellen Vergleichsstudie zur sexuellen Dysfunktion konnte bei Patienten in Remissionunter Agomelatin ein numerischer Trend (statistisch nicht signifikant) zu weniger sexueller

Dysfunktion bei den Erregungs- und Orgasmus-Scores nach der Sex Effects Scale (SEXFX) als unter

Venlafaxin gezeigt werden. Die zusammengefasste Analyse verschiedener Studien mit der Arizona

Sexual Experience Scale (ASEX) ergab, dass Agomelatin nicht im Zusammenhang mit sexueller

Dysfunktion stand. Bei gesunden Probanden blieb unter Agomelatin die sexuelle Funktion im

Vergleich zu Paroxetin erhalten.

Agomelatin verhielt sich in klinischen Studien in Bezug auf Herzfrequenz und Blutdruck neutral.

In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels der Discontinuation Emergent Signsand Symptoms (DESS)-Checkliste bei Patienten in der Remission induzierte Agomelatin nachabruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.

Agomelatin hat kein Missbrauchspotential, wie in Studien an gesunden Probanden mit Hilfe einerspeziellen visuellen Analogskala oder auch der Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49-

Punkte-Liste festgestellt wurde.

In einer 8-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie an älteren depressiven Patienten (≥ 65 Jahre;n=222, davon erhielten 151 Agomelatin), die täglich 25-50 mg Agomelatin erhielten, zeigte sich einstatistisch signifikanter Unterschied von 2,67 Punkten im HAM-D-Gesamt Score, dem primären

Endpunkt. Die Analyse der Responderraten zeigte einen Vorteil zugunsten von Agomelatin. Bei sehralten Patienten (≥ 75 Jahre; n=69, davon erhielten 48 Agomelatin) konnte keine Verbesserungbeobachtet werden. Die Verträglichkeit von Agomelatin bei älteren Patienten ist vergleichbar mit derbei jüngeren Erwachsenen.

Eine spezifische kontrollierte Studie über 3 Wochen wurde bei Patienten mit Episoden einer Major

Depression, die sich nur unzureichend unter Paroxetin (einem SSRI) oder Venlafaxin (einem SNRI)verbesserte, durchgeführt. Bei einer Umstellung der Therapie von diesen Antidepressiva auf

Agomelatin traten nach dem Absetzen des SSRI oder des SNRI, sowohl nach abruptem als auch beiausschleichendem Absetzen der vorangegangenen Therapie, Absetzsymptome auf. Diese

Absetzsymptome können mit einem fehlenden frühen Ansprechen auf Agomelatin verwechseltwerden.

Der Prozentsatz an Patienten mit zumindest einem Absetzsymptom eine Woche nach

Behandlungsende mit SSRI/SNRI war geringer in der Gruppe mit längerer Ausschleichphase(schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 2 Wochen) im Vergleichzur Gruppe mit kurzer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI übereinen Zeitraum von 1 Woche) sowie zur Gruppe mit abruptem Wirkstoffwechsel (abruptes Absetzen):56,1 %, 62,6 % bzw. 79,8 %.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der zwei Stärken (10 mg und 25 mg) von Agomelatin zur Behandlungvon mittelschweren bis schweren Episoden einer Major Depression, die nicht auf eine alleinigepsychologische Therapie anspricht, wurde in einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden undplacebo-kontrollierten Studie mit parallelen Gruppen untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Um die Assay-

Sensitivität sicherzustellen, wurde Fluoxetin (10 mg/Tag mit möglicher Anpassung auf 20 mg/Tag)mit aufgenommen.

Patienten (N=400; davon 80 Kinder im Alter von 7 bis unter 12 Jahren und 320 Jugendliche im Altervon 12 bis 17 Jahren) mit mittelschweren bis schweren Depressionen gemäß DSM IV wurdenrandomisiert und erhielten Agomelatin 10 mg (N=102, davon 81 Jugendliche), Agomelatin 25 mg(N=95, davon 76 Jugendliche), Placebo (N=103, davon 82 Jugendliche) und Fluoxetin (N=100, davon81 Jugendliche). Die Patienten sollten vor der Aufnahme in die Studie nicht auf eine psychosoziale

Therapie angesprochen haben. Während der Doppelblindphase wurde einmal im Monat (Woche 4, 8und 12) eine psychosoziale Beratung durchgeführt.

Der primäre Endpunkt war die angepasste Differenz des Gesamtrohwerts der Children's Depression

Rating Scale - Revised (CDRS-R) zwischen Baseline und der 12. Woche unter Verwendung einer

Drei-Wege-ANCOVA. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war ein Rohwert von ≥45.

Die CDRS-R wurde bei der Auswahluntersuchung, bei der Aufnahme (Woche 0) und danach bei jeder

Untersuchung (d. h. während der Doppelblindphase: Woche 1, Woche 2, Woche 4, Woche 8 und

Woche 12) durchgeführt.

Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Clinical Global Impression - Severityof Illness (CGI-S) Skala, die Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) Skala und der

Gesamt-Score der Adolescent Depression Rating Scale (ADRS).

Die Mehrheit der Patienten in der Gesamtpopulation war weiblich (62,5 %) mit einem medianen Altervon 14,0 Jahren (Spanne: 7 bis 17 Jahre). Die meisten Patienten hatten ihre erste depressive Episode(71,5 %). Gemäß den DSM-IV-TR-Kriterien wurde bei 61,8 % eine mittelschwere und bei 38,3 %eine schwere Episode (ohne psychotische Merkmale) diagnostiziert. Die durchschnittliche Dauer derderzeitigen Episode betrug 143,4 ± 153,2 Tage mit einem Median von 96,0 Tagen (Spanne von 29 bis1463 Tagen).

Im Hinblick auf Komorbiditäten hatten etwa 6 % der Patienten in der Gesamtpopulation einegeneralisierte Angststörung, 7 % eine soziale Angststörung und 2 % eine Trennungsangststörung.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt, der Änderung des CDRS-R Rohwerts zwischen Baselineund dem letzten Post-Baseline-Wert für die Gesamtpopulation, zeigten für Agomelatin 25 mg im

Vergleich zu Placebo einen Unterschied von 4,22; 95 % KI [0,63 ; 7,82]. Für die Gruppe der

Jugendlichen betrug der geschätzte Unterschied zwischen den Gruppen 5,22; 95 % KI [1,03; 9,40] für

Agomelatin 25 mg im Vergleich zu Placebo.

Bei den sekundären Endpunkten Clinical Global Impression - Severity of Illness (CGI-S) und

Improvement (CGI-I) Skala wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den

Gruppen festgestellt. Der mittlere Unterschied zwischen der Agomelatin 25 mg-Gruppe und der

Placebo-Gruppe in Bezug auf den ADRS-Score betrug 4,07; 95 % KI [0,68; 7,46].

Nach der 12-wöchigen Doppelblindphase konnten die Patienten an einer freiwilligen offenen 21-monatigen Verlängerungsphase mit einer Dosis von 10 oder 25 mg Agomelatin teilnehmen. Diese

Phase war jedoch nicht als Studie zur Rückfallprävention konzipiert und alle Patienten erhieltenflexible Dosen von Agomelatin. Aussagekräftige Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit über 12

Wochen hinaus sind daher nur limitiert verfügbar.

Der Pubertätsstatus wurde anhand des Tanner-Stadiums bewertet. Obwohl Daten begrenzt sind,deuten sie nicht auf einen Einfluss von Agomelatin auf die Entwicklung nach Tanner-Stadium hin(siehe Abschnitt 4.8).

Weitere Informationen zur Sicherheit finden Sie in den Abschnitten 4.4 und 4.8.

Aufgrund einer sehr begrenzten Anzahl von Patienten liegen nur beschränkte Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit in der Subgruppe der Kinder (Altersspanne von 7-11 Jahren; insgesamt 80 Patienten) vor(siehe Abschnitt 4.2). Bei Kindern war die Veränderung des mittleren CDRS-R Rohwerts am Ende der

Kurzzeitphase in der Agomelatin 25 mg-Gruppe (-17,1 ± 13,3) in absoluten Zahlen geringer als in der

Placebogruppe (-19,0 ± 18,3).

Resorption und Bioverfügbarkeit

Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥ 80%) resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit ist gering (< 5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle

Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durchdie Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale

Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Im therapeutischen Dosisbereich nimmt die systemische Agomelatin-Exposition proportional zur

Dosis zu. Bei höherer Dosierung kommt es zu einer Sättigung des First-Pass-Effekts.

Die Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate werden durch Nahrungsaufnahme (normale oder auch starkfetthaltige Speisen) nicht verändert. Die Variabilität nimmt bei stark fetthaltigen Speisen zu.

Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt95 %, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patientenmit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.

Nach oraler Einnahme wird Agomelatin schnell - hauptsächlich durch CYP1A2 in der Leber -metabolisiert. Die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 sind ebenfalls beteiligt, haben jedoch nur einengeringen Anteil am Metabolismus.

Die Hauptmetaboliten, hydroxyliertes und demethyliertes Agomelatin, sind nicht aktiv und werdenrasch konjugiert und im Urin ausgeschieden.

Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die

Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend (zu 80 %) über den Urin in Form von Metaboliten. Die

Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin ist vernachlässigbar.

Die Kinetik ist nach wiederholter Einnahme unverändert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung derpharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mitschwerer oder mäßiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenztklinische Daten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) odermäßiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von

Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und

Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fachbei Typ B) (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Eine pharmakokinetische Studie an älteren Patienten (≥ 65 Jahre) zeigte, dass bei einer Dosis von25 mg bei Patienten ≥ 75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um das 4-Fache und 13-Fachehöher waren als bei Patienten < 75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten, die 50 mg erhielten war zugering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Agomelatin wurde bei 60 Kindern und 166 Jugendlichen untersucht, dietägliche Dosen zwischen 1 und 25 mg erhielten. Die meisten Daten stammen aus Messungen der

Speichelkonzentration und die Plasmaexposition von Agomelatin in der pädiatrischen Population istweitgehend uncharakterisiert. Wie bei Erwachsenen ist die interindividuelle Variabilität der PK von

Agomelatin erheblich. Die verfügbaren pädiatrischen Daten deuten auf eine weitgehende

Übereinstimmung mit dem beobachteten Expositionsbereich bei Erwachsenen infolge einer

Agomelatin-Dosis von 25 mg hin.

Ethnische Gruppen

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Agomelatin vor.

Bei Mäusen, Ratten und Affen wurden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter

Verabreichung hoher Dosen sedierende Effekte beobachtet.

Bei Nagern wurde ab einer Dosis von 125 mg/kg/Tag eine ausgeprägte Induktion von CYP2B sowieeine mäßige Induktion von CYP1A und CYP3A festgestellt, während bei Affen die Induktion von

CYP2B und CYP3A bei einer Dosis von 375 mg/kg/Tag gering war. In Toxizitätsstudien mitwiederholter Applikation wurde bei Nagern und Affen keine Hepatotoxizität beobachtet.

Agomelatin geht in die Plazenta und die Föten trächtiger Ratten über.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keinerlei Effekte von Agomelatin auf die

Fertilität, die embryofetale Entwicklung sowie auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt.

Eine Reihe von in vitro- und in vivo-Standarduntersuchungen zur Genotoxizität ergab, dass

Agomelatin kein mutagenes oder klastogenes Potential besitzt.

In Karzinogenitätsstudien induzierte Agomelatin in einer Dosierung, die mindestens 110-mal höherwar als die therapeutische Dosis, eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten und

Mäusen. Die Lebertumore stehen höchstwahrscheinlich in Zusammenhang mit einer für Nagerspezifischen Enzyminduktion. Die Häufigkeit von gutartigen Mammafibroadenomen bei Ratten nahmbei hohen Expositionen (60-fach höher als die therapeutische Dosis) zu, blieb jedoch im Rahmen der

Kontrollen.

Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human

Ether à-go-go Related Gene)-Strom oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hundergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von

Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.

Es wurden keine Effekte von Agomelatin auf Verhaltensmuster, visuelle und reproduktive Funktionenbei jungen Tieren festgestellt. Eine leichte dosisunabhängige Gewichtsabnahme, die auf diepharmakologischen Eigenschaften zurückzuführen ist, sowie geringfügige Auswirkungen aufmännliche Geschlechtsorgane, jedoch ohne Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit, wurdenbeobachtet.

Tablettenkern:− Lactose-Monohydrat− Maisstärke− Povidon (K30)− Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)− Stearinsäure (Ph.Eur.)− Magnesiumstearat (Ph.Eur.)− hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug:− Hypromellose− Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)− Glycerol− Macrogol (6000)− Magnesiumstearat (Ph.Eur.)− Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/PVC-Blisterpackung in Faltschachteln aus Karton.

Kalenderpackungen mit 14, 28, 56, 84 und 98 Filmtabletten.

Kalenderpackungen mit 100 Filmtabletten (Klinikpackungen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

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Frankreich

EU/1/08/499/002

EU/1/08/499/003

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EU/1/08/499/006

EU/1/08/499/007

EU/1/08/499/008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Februar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Dezember 2018

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.