Prospect VABYSMO 120mg / ml soluție injectabilă

Vabysmo 120 mg/ml soluţie injectabilă

Vabysmo 120 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

Un ml de soluţie conţine faricimab 120 mg.

Fiecare seringă preumplută conţine 21 mg de faricimab în 0,175 ml de soluţie. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei singure doze de 0,05 ml soluţie care conţine 6 mg de faricimab.

Fiecare flacon conţine 28,8 mg de faricimab în 0,24 ml de soluţie. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei singure doze de 0,05 ml soluţie care conţine 6 mg de faricimab.

Faricimab este un anticorp monoclonal umanizat produs pe cultură de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN recombinant.

Fiecare 0,05 ml de soluţie conţine polisorbat 0,02 mg şi sodiu 0,07 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben-brun, cu un pH de 5,5 şi osmolalitate de 270-370 mOsm/kg.

Vabysmo este indicat pentru tratamentul adulţilor pacienţi cu:

* degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă)

* afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)

* afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian [ORVR] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR]).

Acest medicament trebuie administrat de un medic cu experienţă în efectuarea injecţiilor intravitreene.

Doza recomandată este de 6 mg (0,05 ml soluţie), administrată prin injectare intravitreană, primele 3 doze administrându-se la interval de 4 săptămâni (lunar).

Ulterior, se recomandă o evaluare a activității bolii, pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice la 16 și/sau 20 de săptămâni de la inițierea tratamentului, astfel încât tratamentul să poată fi personalizat. La pacienții fără activitate a bolii, trebuie luată în considerare administrarea faricimab la interval de 16 săptămâni (4 luni). La pacienții cu activitate a bolii, trebuie luat în considerare tratamentul la interval de 8 săptămâni (2 luni) sau 12 săptămâni (3 luni). În cazul modificării rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător şi trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice se înrăutăţesc (vezi pct. 5.1). Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 8 săptămâni între injecţii (vezi pct. 4.4). Vizitele pentru monitorizare în intervalul dintre administrări trebuie programate în funcţie de starea clinică a pacientului şi decizia medicului, dar nu există nicio cerință pentru monitorizarea lunară între injecții.

Afectare a acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) și de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (OVR)

Doza recomandată este de 6 mg (0,05 ml soluție), administrată prin injectare intravitreană la fiecare 4 săptămâni (lunar); pot fi necesare 3 sau mai multe injecţii lunare consecutive.

Ulterior, tratamentul este personalizat printr-o strategie de extindere progresivă a intervalelor dintre administrări. Pe baza evaluării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice ale fiecărui pacient, intervalul dintre administrări poate fi extins prin creşteri treptate de până la 4 săptămâni. În cazul modificării rezultatelor vizuale şi/sau anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător şi trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice se înrăutăţesc (vezi pct. 5.1). Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni și nu mai mult de 4 luni între injecţii. Vizitele pentru monitorizare în intervalul dintre administrări trebuie programate în funcţie de starea clinică a pacientului şi decizia medicului, dar nu există nicio cerință pentru monitorizarea lunară între injecții.

Acest medicament este indicat pentru tratamentul pe termen lung. Dacă rezultatele vizuale şi/sau anatomice indică faptul că pacientul nu obţine niciun beneficiu prin continuarea tratamentului, administrarea trebuie întreruptă.

În cazul omiterii sau administrării cu întârziere a unei doze, pacientul trebuie să fie reevaluat de medic la următoarea vizită disponibilă şi să continue administrarea în funcţie de decizia medicului.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau peste (vezi pct. 5.2).

Datele de siguranță la pacienții cu DMLV și OVR, la pacienţi cu vârsta ≥ 85 de ani sunt limitate (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de DMLV, forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR.

Doar pentru administrare intravitreană. Fiecare seringă preumplută sau flacon trebuie utilizat(ă) exclusiv pentru tratamentul unui singur ochi.

Vabysmo trebuie verificat vizual înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare şi dacă acestea sunt prezente, seringa preumplută sau flaconul nu trebuie utilizat(ă).

Procedura de injectare intravitreană trebuie efectuată în condiţii de asepsie, implicând utilizarea unui dezinfectant chirurgical pentru mâini, a unor câmpuri sterile şi a unui blefarostat (sau echivalent) sterilizat. Antecedentele medicale ale pacientului privind reacţiile de hipersensibilitate trebuie evaluate cu atenţie înainte de efectuarea procedurii intravitreene (vezi pct. 4.8). Înainte de injectare trebuie administrat un anestezic adecvat şi un bactericid topic cu spectru larg pentru a dezinfecta tegumentul periocular, pleoapa şi suprafaţa oculară.

Seringa preumplută conţine un surplus de soluţie. Volumul în exces trebuie eliminat înainte de injectarea dozei recomandate. Injectarea întregului volum al seringii preumplute poate duce la supradozaj.

Pentru a elimina bulele de aer din seringă împreună cu volumul în exces de medicament, se va împinge lent tija pistonului până când marginea inferioară a acoperișului dopului din cauciuc să se alinieze cu gradaţia pentru doza de 0,05 ml (vezi pct. 4.9 şi 6.6).

Acul pentru injectare dotat cu filtru (inclus în ambalaj) trebuie introdus la 3,5 - 4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, în direcţia centrului globului ocular, evitându-se meridianul orizontal.

Volumul de 0,05 ml se va injecta apoi lent; pentru injecţiile ulterioare se va utiliza o altă zonă sclerală.

Acul pentru injectare (calibrul 30 x ½ inch, neinclus în ambalaj) trebuie introdus la 3,5 - 4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, în direcţia centrului globului ocular, evitându-se meridianul orizontal. Volumul de 0,05 ml se va injecta apoi lent; pentru injecţiile ulterioare se va utiliza o altă zonă sclerală.

Monitorizarea după injectare

După injectare, orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

În perioada imediat ulterioară injectării intravitreene, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru o eventuală creştere a presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuzării nervului optic sau tonometrie. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil echipament steril pentru efectuarea paracentezei.

După injectarea intravitreană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (de exemplu, pierdere a vederii, durere oculară, roşeaţă oculară, fotofobie, vedere înceţoşată).

Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii oculare sau perioculare active sau suspectate.

Inflamaţie intraoculară activă.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Injecţiile intravitreene, inclusiv cele cu faricimab, s-au asociat cu endoftalmită, inflamaţie intraoculară, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură de retină şi cataractă traumatică iatrogenă (vezi pct. 4.8). La administrarea Vabysmo se vor utiliza întotdeauna tehnici de injectare aseptică adecvate. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat orice simptome sugestive de endoftalmită, cum ar fi durere, pierdere a vederii, fotofobie, vedere înceţoşată, flocoane sau roşeaţă, sau oricare dintre reacțiile adverse anterior menţionate, pentru a permite intervenţia terapeutică promptă şi adecvată. Pacienții la care administrarea injecțiilor se efectuează cu frecvență crescută pot prezenta un risc crescut de apariție a complicațiilor legate de procedurile utilizate.

S-au observat creşteri temporare ale presiunii intraoculare (PIO) în primele 60 minute de la administrarea injecţiilor intravitreene, inclusiv cu faricimab (vezi pct. 4.8). Aceste constatări impun luarea unor măsuri speciale de precauţie în cazul pacienţilor cu glaucom insuficient controlat (Vabysmo nu trebuie injectat atât timp cât PIO este ≥ 30 mmHg). În toate cazurile, atât PIO, cât şi perfuzarea nervului optic trebuie monitorizate şi abordate terapeutic prin măsuri corespunzătoare.

După injectarea intravitreană de inhibitori ai factorului de creştere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor, VGEF) au fost raportate evenimente adverse sistemice, inclusiv evenimente arteriale tromboembolice, existând un risc teoretic ca acestea să fie corelate cu inhibarea VEGF. S-a observat o rată scăzută a incidenţei evenimentelor arteriale tromboembolice în studiile clinice efectuate cu faricimab la pacienţii cu DMLV, forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR. Aceasta este similară cu cea raportată în celelalte studii clinice cu inhibitori anti-VGEF la pacienți. Există date limitate referitoare la siguranța tratamentului cu faricimab la pacienții cu EMD cu hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg) și boală vasculară și la pacienții cu vârsta ≥ 85 ani, cu DMLV, forma neovasculară (umedă) şi OVR.

Întrucât este o proteină de uz terapeutic, există potenţialul ca faricimab să determine reacţii imunogene (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie instruiţi să informeze medicul dacă apar orice semne sau simptome de inflamaţie intraoculară, precum pierderi ale vederii, dureri oculare, creştere a sensibilităţii la lumină, flocoane în câmpul vizual sau agravare a eritemului ocular, semne clinice care pot fi atribuite hipersensibilităţii la faricimab (vezi pct. 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea administrării concomitente a faricimab la nivelul ambilor ochi nu au fost studiate. Tratamentul bilateral poate cauza reacții adverse la nivelul ambilor ochi şi/sau poate duce la o creştere a expunerii sistemice, ceea ce ar putea amplifica riscul de reacții adverse sistemice. Până când vor fi disponibile date referitoare la utilizarea bilaterală, teoretic, tratamentul bilateral cu faricimab reprezintă un risc.

Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea faricimab concomitent cu alte medicamente anti-

VEGF la nivelul aceluiaşi ochi. Faricimab nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-VEGF (cu administrare sistemică sau oftalmică).

Utilizarea altor ace pentru injectare împreună cu seringa preumplută

Utilizați seringa preumplută numai cu acul pentru injectare dotat cu filtru, inclus în ambalaj. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea altor ace pentru injectare împreună cu seringa preumplută.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţi cu:

* Dezlipire regmatogenă de retină, perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4, ruptură de retină; tratamentul nu trebuie reluat decât după remedierea adecvată a acestora.

* Scădere corelată cu tratamentul a Acuităţii Vizuale Optim Corectate (AVOC) de ≥ 30 litere, comparativ cu ultima evaluare a acuităţii vizuale; tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de momentul programat pentru administrarea dozei următoare.

* O presiune intraoculară de ≥ 30 mmHg.

* Hemoragie subretiniană implicând centrul foveei sau dacă dimensiunea hemoragiei este ≥ 50% din aria leziunii totale.

* Planificare sau efectuare a unei intervenţii chirurgicale intraoculare cu 28 de zile înainte sau în următoarele 28 de zile; tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de momentul în care este programată administrarea următoarei doze.

Ruptura de epiteliu pigmentar retinian (EPR) este o complicaţie a desprinderii epiteliului pigmentar (DEP) la pacienţii cu DMLV, forma neovasculară (umedă). Factorii de risc asociaţi cu apariţia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar retinian după terapia anti-VEGF pentru DMLV forma neovasculară (umedă) includ desprinderea pe suprafeţe mari şi/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Tratamentul cu faricimab trebuie iniţiat cu precauţie la pacienţii care prezintă aceşti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar retinian. Rupturile de EPR sunt frecvente la pacienţii cu

DMLV, forma neovasculară (umedă) la care apare DEP, trataţi cu medicamente anti-VEGF intravitreene, inclusiv faricimab. A existat o frecvenţă mai mare a rupturilor de EPR în grupul tratat cu faricimab (2,9%) comparativ cu cel în care s-a administrat aflibercept (1,5%). Cele mai multe evenimente au apărut în faza iniţială a tratamentului şi au fost uşoare până la moderate, fără impact asupra vederii.

Există doar o experienţă limitată în tratamentul pacienţilor cu vârsta ≥ 85 ani cu DMLV, forma neovasculară (umedă) și OVR și al pacienților cu EMD cu diabet tip 1, pacienților cu valori HbA1c de peste 10%, pacienţilor cu retinopatie diabetică (RD) proliferativă cu risc crescut, hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg) și boală vasculară, la care se menţin intervale mai scurte de 8 săptămâni între administrări (Q8W) sau al pacienţilor cu DMLV forma neovasculară (umedă), EMD și OVR, cu infecţii sistemice active. Există informații de siguranță limitate în cazul în care se menţin intervale de 8 săptămâni sau mai scurte între administrări și acestea pot fi asociate cu un risc crescut de reacții adverse oculare și sistemice, inclusiv reacții adverse grave. De asemenea, nu există niciun fel de experienţă în ceea ce privește utilizarea tratamentului cu faricimab la pacienţi cu diabet zaharat sau

OVR cu hipertensiune arterială necontrolată şi la pacienții cu OVR, care nu au răspuns la terapia anterioară. Această lipsă a informaţiilor trebuie luată în considerare de medic atunci când tratează aceste categorii de pacienţi.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Conţinutul de polisorbat

Acest medicament conţine polisorbat 0,02 mg per fiecare doză de 0,05 ml. Pacienţii cu hipersensibilitate la polisorbat nu trebuie să administreze acest medicament.

Materiale educaționale

Medicii prescriptorii trebuie să fie familiarizați cu ghidul pentru pacient, pregătit pentru a asigura gradul de conștientizare a semnelor și simptomelor de inflamație intraoculară și endoftalmită și trebuie să furnizeze acest ghid pacientului/persoanei care o îngrijește, explicându-i aceste evenimente.

Nu s-au efectuat studii de interacțiune. Pe baza biotransformării și eliminării faricimab (vezi pct. 5.2), nu se preconizează interacțiuni medicamentoase. Cu toate acestea, faricimab nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-VEGF cu utilizare sistemică sau oftalmică (vezi pct. 4.4).

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitreană cu faricimab.

Datele clinice privind utilizarea faricimab la femeile gravide sunt limitate sau inexistente. Expunerea sistemică la faricimab este scăzută după administrarea oftalmică, dar din cauza mecanismului său de acțiune (de exemplu, inhibare VEGF), faricimab trebuie considerat ca potențial teratogen și embrio-/fetotoxic (vezi pct. 5.3).

Faricimab nu trebuie utilizat pe perioada sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte posibilul risc pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă faricimab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţii/sugarii alăptaţi. Vabysmo nu trebuie utilizat în perioada alăptării. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/a se abţine de la tratamentul cu faricimab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

În cadrul unui studiu de 6 luni efectuat cu faricimab la maimuţe cynomolgus nu au fost observate efecte asupra organelor de reproducere sau asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Vabysmo are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pot apărea tulburări de vedere temporare, asociate cu administrarea injecţiilor intravitreene sau cu examinarea oftalmologică aferentă. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când funcţia vizuală nu s-a restabilit suficient.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cataracta (10%), hemoragia conjunctivală (7%), dezlipirea de corp vitros (4%), creşterea PIO (4%), flocoanele intravitreene (4%), durerea oculară (3%) și ruptura epiteliului pigmentar al retinei (doar DMLV forma neovasculară (umedă)) (3%).

Cele mai grave reacţii adverse au fost uveita (0,5%), endoftalmita (0,4%), vitrita (0,4%), ruptura de retină (0,2%), desprinderea regmatogenă de retină (0,1%) şi cataracta traumatică (< 0,1%) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice sau în timpul supravegherii după punerea pe piață sunt enumerate pe clase MedDRA de aparate, sisteme şi organe şi ierarhizate în funcţie de frecvenţă folosind convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi <1/100), rare (≥ 1/10 000 şi <1/00) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Frecvenţele reacţiilor adverse

Clase MedDRA de aparate, sisteme și organe Categoria de frecvenţă

Cataractă Frecvente

Hemoragie conjunctivală Frecvente

Dezlipirea de corp vitros Frecvente

Creştere a presiunii intraoculare Frecvente

Flocoane vitreene Frecvente

Ruptură a epiteliului pigmentar retinian (doar la pacienţi cu DMLV Frecvente forma neovasculară (umedă))

Durere oculară Frecvente

Abraziune corneană Mai puţin frecvente

Iritaţie oculară Mai puţin frecvente

Creştere a secreţiei lacrimale Mai puţin frecvente

Vedere înceţoşată Mai puţin frecvente

Prurit ocular Mai puţin frecvente

Disconfort ocular Mai puţin frecvente

Hiperemie oculară Mai puţin frecvente

Irită Mai puţin frecvente

Reducere a acuității vizuale Mai puţin frecvente

Uveită Mai puţin frecvente

Endoftalmită Mai puţin frecvente

Senzaţie de corp străin în ochi Mai puţin frecvente

Hemoragie vitreană Mai puţin frecvente

Vitrită Mai puţin frecvente

Iridociclită Mai puţin frecvente

Hiperemie conjunctivală Mai puţin frecvente

Durere asociată procedurii Mai puţin frecvente

Ruptură retiniană Mai puţin frecvente

Dezlipire regmatogenă de retină Mai puţin frecvente

Reducere tranzitorie a acuităţii vizuale Rare

Cataractă traumatică Rare

Vasculita retiniană* Cu frecvenţă necunoscută

Vasculita ocluzivă retiniană* Cu frecvenţă necunoscută

Termenii marcați cu asterisc (*) sunt reacții adverse care au fost identificate pe baza rapoartelor spontane din perioada ulterioară punerii pe piață. Deoarece aceste reacții sunt raportate voluntar de la o populație de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvența acestora.

Vasculita retiniană și vasculita ocluzivă retiniană

Cazuri rare de vasculită retiniană și/sau vasculită ocluzivă retiniană au fost raportate spontan în perioada de după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4). Vasculita retiniană și vasculita ocluzivă retiniană au fost, de asemenea, raportate la pacienții tratați cu terapii IVT.

Există un risc teoretic de evenimente tromboembolice arteriale, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic, în urma utilizării intravitreene a inhibitorilor VEGF. În studiile clinice efectuate cu faricimab la pacienții cu DMLV, EMD și OVR a fost observată o rată de incidență scăzută a evenimentelor tromboembolice arteriale (vezi pct. 4.4). În ceea ce privește indicațiile, nu s-a observat nicio diferență notabilă între grupul tratat cu faricimab și cel tratat cu comparator.

Există potențialul de apariţie a unui răspuns imunitar la pacienții tratați cu faricimab (vezi pct. 4.4).

După administrarea de faricimab timp de până la 112 săptămâni (în DMLV, forma neovasculară (umedă)), 100 săptămâni (în EMD) și 72 săptămâni (OVR), prezenţa anticorpilor anti-faricimab induși de tratament a fost detectată la aproximativ 13,8% dintre pacienții cu DMLV, forma neovasculară (umedă), la 9,6% dintre pacienții cu EMD și, respectiv, la 14,4% dintre pacienţii cu OVR, randomizați cu faricimab. Semnificația clinică a anticorpilor anti-faricimab din perspectiva siguranței nu este clară în acest moment. Incidența inflamaţiei intraoculare la pacienții care prezentau anticorpi anti-faricimab a fost de 12/98 (12,2%; DMLV, forma neovasculară), 15/128 (11,7%; EMD) și de 9/95 (9,5%; OVR), iar la pacienţi cu rezultate negative la testul pentru anticorpi anti-faricimab incidența a fost de 8/562 (1,4%; DMLV, forma neovasculară), 5/1124 (0,4%; EMD) și de 10/543 (1,8%; OVR). Incidența evenimentelor adverse oculare grave la pacienți care prezentau anticorpi anti-faricimab a fost de 6/98 (6,1%; DMLV, forma neovasculară), 14/128 (10,9%; EMD) și de 7/95 (7,4%; OVR), iar la pacienţi cu rezultate negative la testul pentru anticorpi anti-faricimab incidența a fost de 23/562 (4,1%; DMLV, forma neovasculară), 45/1124 (4,0%; EMD) și de 34/543 (6,3%; OVR). Anticorpii anti-faricimab nu au fost asociați cu un impact asupra eficacității clinice sau farmacocineticii sistemice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu un volum de soluţie injectabilă mai mare decât cel recomandat poate determina creşterea presiunii intraoculare. În eventualitatea unui supradozaj, PIO trebuie monitorizată şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător, dacă medicul curant consideră că acesta este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice, medicamente pentru tratamentul neovascularizării, cod ATC: S01LA09

Faricimab este un anticorp monoclonal umanizat bispecific, de tip imunoglobulina G1 (IgG1), care acţionează prin inhibarea a două căi distincte, prin neutralizare: cea a angiopoietinei-2 (Ang-2) şi cea a factorului A de creştere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A).

Ang-2 cauzează instabilitate vasculară, promovând destabilizarea endoteliului, pierderea pericitelor şi angiogeneza patologică şi favorizând scurgerile de la nivel vascular şi inflamaţia vaselor de sânge.

Totodată, aceasta creşte susceptibilitatea vaselor de sânge la acţiunea VEGF-A, determinând destabilizarea suplimentară a reţelei vasculare. Ang-2 şi VEGF-A au efecte sinergice de creştere a permeabilităţii vasculare şi stimulare a neovascularizaţiei.

Prin dubla inhibare a Ang-2 şi VEGF-A, faricimab reduce gradul de permeabilitate şi inflamaţie vasculară, inhibă angiogeneza patologică şi restabileşte stabilitatea vasculară.

În cele șase studii de fază III, descrise în continuare, s-a constatat o supresie faţă de valorile iniţiale a concentraţiilor mediane libere de Ang-2 şi VEGF-A la nivel ocular, începând din ziua a 7-a.

În studiile TENAYA şi LUCERNE au fost utilizate criterii vizuale şi anatomice obiective, prespecificate în protocol, precum şi evaluarea clinică a medicului curant, pentru orientarea deciziilor referitoare la tratament la momentele de referinţă de evaluare a activităţii bolii (săptămâna 20 şi săptămâna 24).

În studiul TENAYA şi, respectiv, în studiul LUCERNE, reducerea medie a subcâmpului central retinian (SCR) de la momentul iniţial până la vizitele de evaluare conform criteriului principal (calculată ca medie pe parcursul săptămânilor 40-48) a fost comparabilă cu cea observată cu aflibercept, de -137 µm şi de -137 µm la pacienţii trataţi cu faricimab administrat la intervale de maximum 16 săptămâni (Q16W) comparativ cu -129 µm şi -131 µm în cazul tratamentului cu aflibercept, în studiul TENAYA şi, respectiv, LUCERNE. Aceste reduceri medii ale SCR s-au menţinut până în anul 2.

În săptămâna 48, în ambele studii, au fost comparabile efectele faricimab şi aflibercept asupra reducerii lichidului intraretinian (LIR), lichidului subretinian (LSR) şi DEP. Aceste efecte asupra LIR,

LSR şi DEP s-au menţinut în anul 2. De asemenea, la pacienţii din braţele de tratament cu faricimab şi cu aflibercept, au fost înregistrate modificări comparabile ale suprafeţei totale a leziunilor NVC şi reduceri comparabile ale suprafeţei scurgerilor de la nivelul NVC comparativ cu nivelul iniţial.

În studiile YOSEMITE şi RHINE, parametrii anatomici corelaţi cu formarea edemelor maculare au fost incluşi în evaluările activităţii bolii care au ghidat deciziile terapeutice.

În studiul YOSEMITE, reducerea medie a SCR de la momentul iniţial la vizitele de evaluare conform criteriului principal (calculată ca medie pe parcursul săptămânilor 48-56) a fost superioară numeric celei observate cu aflibercept, mai exact de -207 µm şi -197 µm la pacienţii trataţi cu faricimab la interval de 8 săptămâni (Q8W) şi la intervale ajustabile de până la 16 săptămâni (Q16W), comparativ cu -170 µm la pacienţii trataţi cu aflibercept Q8W; rezultatele în studiul RHINE au fost de 196 µm, 188 µm şi, respectiv 170 µm. Au fost observate reduceri constante ale SCR până în anul 2. În ambele studii, la proporţii mai mari de pacienţi din ambele braţe de tratament cu faricimab s-a obţinut în timp absenţa LIR şi absenţa EMD (definită prin valori ale SCR sub 325 µm) până în anul 2, comparativ cu braţul de tratament cu aflibercept.

OVR

În studiile de fază III la pacienţi cu ocluzie de ram venos retinian (ORVR; BALATON) şi ocluzie a venei centrale retiniene/ocluzie venoasă hemiretiniană (OVCR/OVHR; COMINO), au fost observate reduceri ale SCR medii de la momentul iniţial până în săptămâna 24 cu faricimab administrat la fiecare 4 săptămâni (Q4W), iar acestea au fost comparabile cu cele observate cu aflibercept Q4W.

Reducerea SCR medie între momentul iniţial şi săptămâna 24 a fost de 311,4 μm pentru faricimab

Q4W, comparativ cu 304,4 μm pentru aflibercept Q4W, în cadrul studiului BALATON, şi de 461,6 μm comparativ cu 448,8 μm pentru faricimab şi, respectiv, aflibercept, în cadrul studiului

COMINO. Scăderile SCR s-au menținut până în săptămâna 72 atunci când pacienții au trecut la un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la Q16W.

În ambele studii, cu faricimab Q4W şi cu aflibercept Q4W, proporţii comparabile de pacienţi din ambele braţe au obţinut absenţa LIR, absenţa LSR şi absenţa edemului macular (definită prin valori ale

SCR sub 325 µm) în timp, până în săptămâna 24. Aceste rezultate au fost menținute până în săptămâna 72 atunci atunci când pacienții au trecut la un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la

Q16W.

Siguranţa şi eficacitatea faricimab au fost evaluate în cadrul a două studii de non-inferioritate, randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate cu comparator activ, cu durata de 2 ani, efectuate la pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă), intitulate TENAYA şi LUCERNE. În aceste studii au fost înrolaţi, în total, 1329 de pacienţi, dintre care 1135 (85%) au finalizat studiile până în săptămâna 112. În total, la 1326 pacienți s-a administrat cel puţin o doză de medicament (664 trataţi cu faricimab). Pacienţii au avut vârste cuprinse între 50 şi 99 de ani [deviație standard; DS], vârsta medie fiind de 75,9 [8,6] ani.

În ambele studii, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 într-unul din cele două braţe de tratament:

* Faricimab 6 mg, la interval de până la 16 săptămâni (Q16W), după patru doze iniţiale administrate lunar

* Aflibercept 2 mg la interval de 8 săptămâni (Q8W), după trei doze iniţiale administrate lunar

După primele patru doze administrate lunar (în săptămânile 0, 4, 8 şi 12), pacienţii randomizaţi în braţul de tratament cu faricimab au urmat o schemă de administrare la intervale de 16 (Q16W), 12 (Q12W) sau 8 săptămâni (Q8W), în funcţie de evaluarea activităţii bolii în săptămânile 20 şi 24.

Activitatea bolii a fost evaluată pe baza unor criterii vizuale (AVOC) şi anatomice (SCR), obiective prespecificate, precum şi pe baza evaluării clinice a medicului curant a prezenței hemoragiei maculare sau a activității bolii DMLV forma neovasculară (umedă), care necesită tratament (doar săptămâna 24). Pacienţii au continuat tratamentul la aceste intervale fixe de administrare până în săptămâna 60, fără a li se administra terapie suplimentară. Începând din săptămâna 60, pacienţii din braţul de tratament cu faricimab au trecut la un regim ajustabil de administrare, în care intervalul dintre dozele administrate a putut fi modificat prin extinderi cu până la 4 săptămâni (până la Q16W) sau a putut fi redus cu intervale de până la 8 săptămâni (până la Q8W), pe baza unei evaluări obiective automatizate a criteriilor vizuale (AVOC) şi anatomice (SCR și hemoragia maculară) prespecificate de activitate a bolii. Pacienţii din braţul cu aflibercept au continuat să administreze tratamentul la intervale de Q8W pe parcursul întregii perioade a studiului. Ambele studii au avut o durată de 112 săptămâni.

Ambele studii au demonstrat eficacitatea tratamentului conform criteriului de evaluare principal, definit prin modificarea medie faţă de iniţial a AVOC, calculată ca medie a rezultatelor de la vizitele din săptămânile 40, 44 şi 48 şi măsurată pe baza scorului utilizat în Studiul Retinopatiei Diabetice

Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) (Tabelul 2 şi Tabelul 3). În ambele studii, pacienţii trataţi cu faricimab la intervale de până la Q16W au prezentat modificări non-inferioare ale AVOC faţă de valorile iniţiale, comparativ cu ale pacienţilor trataţi cu aflibercept Q8W în anul 1 și aceste îmbunătăţiri ale vederii au fost menținute până în săptămâna 112. Îmbunătăţirile faţă de AVOC iniţială în săptămâna 112 sunt prezentate în Figura 1.

Proporţiile pacienţilor aflaţi sub tratament în săptămâna 112 în studiul TENAYA şi, respectiv,

LUCERNA, în funcţie de diferitele intervale de administrare ale tratamentului, au fost următoarele:

* Q16W: 59% şi 67%

* Q12W: 15% şi 14%

* Q8W: 26% şi 19%

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea la vizitele de evaluare pe baza criteriului principala şi în anul 2b în studiul TENAYA

Rezultate privind TENAYA eficacitatea

Anul 1 Anul 2

Faricimab până Aflibercept Faricimab până la Aflibercept la Q16W Q8W Q16W Q8W

N = 334 N = 337 N = 334 N = 337

Modificarea medie a AVOC 5,8 5,1 3,7 3,3 faţă de nivelul iniţial, (4,6, 7,1) (3,9, 6,4) (2,1, 5,4) (1,7, 4,9) măsurată prin scorul literelor

ETDRS (IÎ 95%)

Diferenţa în valoarea medie a 0,7 0,4

LS (IÎ 95%) (-1,1, 2,5) (-1,9, 2,8)

Proporţia pacienţilor cu o 20,0% 15,7% 22,5% 16,9% creştere a acuităţii vizuale de (15,6%, 24,4%) (11,9%, 19,6%) (17,8%, 27,2%) (12,7%, 21,1%) ≥ 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%)

Diferenţa între proporţiile 4,3% 5,6% ponderate CMH (IÎ 95%) (-1,6%, 10,1%) (-0,7%,11,9%)

Proporţia pacienţilor care nu 95,4% 94,1% 92,1% 88,6% au prezentat o scădere a (93,0%, 97,7%) (91,5%, 96,7 %) (89,1%, 95,1%) (85,1%, 92,2%) acuităţii vizuale de ≥ 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin

CMH, IÎ 95%)

Diferenţa între proporţiile 1,3% 3,4% ponderate CMH (IÎ 95%) (-2,2%, 4,8%) (-1,2%, 8,1%) aMedia pe săptămânile 40, 44 şi 48; bMedia pe săptămânile 104, 108 şi 112

AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată

ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

IÎ: interval de încredere

LS: cele mai mici pătrate (least squares)

CMH: Metoda Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice.

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea la vizitele de evaluare pe baza criteriului principala şi în anul 2b în studiul LUCERNE

Rezultate privind LUCERNE eficacitatea

Anul 1 Anul 2

Faricimab până Aflibercept Faricimab până la Aflibercept la Q16W Q8W Q16W Q8W

N = 331 N = 327 N = 331 N = 327

Modificarea medie a AVOC 6,6 6,6 5,0 5,2 faţă de nivelul iniţial, (5,3, 7,8) (5,3, 7,8) (3,4, 6,6) (3,6, 6,8) măsurată prin scorul literelor

ETDRS (IÎ 95%)

Diferenţa în valoarea medie a 0,0 -0,2

LS (IÎ 95%) (-1,7, 1,8) (-2,4, 2,1)

Proporţia pacienţilor cu o 20,0% 22,2% 22,4% 21,3% creştere a acuităţii vizuale de (15,9%, 24,6%) (17,7%, 26,8%) (17,8%, 27,1%) (16,8%, 25,9%) ≥ 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%)

Diferenţa între proporţiile -2,0% 1,1% ponderate CMH (IÎ 95%) (-8,3%, 4,3%) (-5,4%, 7,6%)

Proporţia pacienţilor care nu 95,8% 97,3% 92,9% 93,2% au prezentat o scădere a (93,6%, 98,0%) (95,5%, 99,1 %) (90,1%, 95,8%) (90,2%, 96,2%) acuităţii vizuale de ≥ 15 litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin

CMH, IÎ 95%)

Diferenţa între proporţiile -1,5% -0,2% ponderate CMH (IÎ 95%) (-4,4%, 1,3%) (-4,4%, 3,9%) aMedia pe săptămânile 40, 44 şi 48; bMedia pe săptămânile 104, 108 şi 112

AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată

ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

IÎ: interval de încredere

LS: cele mai mici pătrate (least squares)

CMH: Metoda Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice.

Figura 1: Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial în anul 2 (săptămâna 112); date combinate din studiile TENAYA şi LUCERNE 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104 108 112

Săptămâni

Faricimab 6mg la intervale ajustabile până la Q16w (N=665) Aflibercept 2mg Q8W (N=664)

În ambele studii TENAYA şi LUCERNE, îmbunătăţirile AVOC şi SCR faţă de valorile iniţiale în săptămâna 60 au fost comparabile între cele două braţe de tratament şi au corespuns cu cele observate în săptămâna 48.

În săptămâna 60, 46% dintre pacienţii ambelor studii, TENAYA şi LUCERNE urmau un regim de administrare la intervale de Q16W. Dintre aceştia, 69% dintre pacienţi au continuat schema de administrare la interval de Q16W până în săptămâna 112, fără reducerea intervalului.

În săptămâna 60, 80% şi 78% dintre pacienţii studiului TENAYA, respectiv LUCERNE, urmau un regim de administrare la intervale ≥ 12 săptămâni (Q16W sau Q12W). Dintre aceştia, 67% şi, respectiv, 75% dintre pacienţi au continuat schema de administrare la intervale ≥ Q12W până în săptămâna 112 fără reducerea intervalului sub Q12W.

În săptămâna 60, 33% dintre pacienţii ambelor studii, TENAYA şi LUCERNE, urmau un regim de administrare la intervale de Q12W. Dintre aceştia, 3,2% din studiul TENAYA şi 0% dintre pacienţii din studiul LUCERNE au continuat schema de administrare la intervale de Q12W până în săptămâna 112.

În săptămâna 60, 20% şi 22% dintre pacienţii studiului TENAYA, respectiv LUCERNE, urmau un regim de administrare la intervale de Q8W. Dintre aceştia, 34% şi, respectiv, 30% dintre pacienţii studiilor TENAYA şi LUCERNE au continuat schema de administrare la intervale de Q8W până în săptămâna 112.

Rezultatele privind eficacitatea în toate subgrupurile evaluabile (de exemplu, în funcţie de vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală inițială, tipul leziunii, dimensiunea leziunii) din fiecare studiu şi în cadrul analizei datelor cumulate din studii au fost consecvente cu rezultatele de la nivelul populaţiilor totale.

Modificarea medie a AVOC (litere ETDRS)

În cadrul studiilor, faricimab administrat până la Q16W a demonstrat îmbunătăţirea rezultatelor conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii, reprezentat de modificarea medie a scorului compus iniţial la Chestionarul de evaluare a funcţiei vizuale al Institutului oftalmologic naţional (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) până în săptămâna 48, îmbunătăţire care a fost comparabilă cu cea obţinută în grupul cu aflibercept Q8W și a depășit pragul de 4 puncte. Amplitudinea acestor modificări corespunde unui câștig de 15 litere în AVOC.

Incidența evenimentelor adverse oculare în ochiul studiat a fost de 53,9% și 52,1%, iar cea a evenimentelor adverse non-oculare a fost de 73,3% și 74,3%, până în săptămâna 112 în brațele tratate cu faricimab și, respectiv, aflibercept (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Siguranţa şi eficacitatea faricimab au fost evaluate în cadrul a două studii de non-inferioritate, randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate cu comparator activ, cu durata de 2 ani (YOSEMITE şi RHINE), efectuate la pacienţi cu EMD. În total, în cele două studii au fost înrolaţi 1891 de pacienţi, dintre care 1622 (86%) pacienți au finalizat studiile până în săptămâna 100. Un număr total de 1887 pacienţi au fost trataţi cu cel puţin o doză până în săptămâna 56 (1262 au fost trataţi cu faricimab).

Pacienţii au avut vârste cuprinse între 24 şi 91 de ani, vârsta medie [DS] fiind de 62,2 [9,9] ani.

Populaţia totală a inclus atât pacienţi netrataţi anterior cu inhibitori ai VEGF (78%), cât şi pacienţi care fuseseră trataţi cu un inhibitor VEGF înainte de a participa la studiu (22%). În ambele studii, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 la una din următoarele trei scheme de tratament:

* Faricimab 6 mg Q8W după primele 6 doze lunare.

* Faricimab 6 mg la intervale ajustabile de până la Q16W, şi anume la 4, 8, 12 sau 16 săptămâni, după primele 4 doze lunare.

* Aflibercept 2 mg Q8W după primele 5 doze lunare.

În braţul cu administrare la intervale ajustabile de până la Q16W, administrarea s-a efectuat conform unei scheme standardizate de extindere progresivă a intervalelor. Intervalul a putut fi extins prin creşteri treptate de câte 4 săptămâni sau scăzut treptat cu câte 4 sau 8 săptămâni, pe baza criteriilor anatomice și/sau vizuale, utilizând datele obținute numai la vizitele de administrare a medicamentului de studiu.

Ambele studii au demonstrat eficacitatea tratamentului conform criteriului de evaluare principal, definit prin modificarea medie faţă de iniţial a AVOC în anul 1 (calculată ca medie a rezultatelor de la vizitele din săptămânile 48, 52 şi 56), măsurată pe baza scorului literelor ETDRS. În ambele studii, pacienţii trataţi cu faricimab la intervale de până la Q16W au prezentat o modificare medie a AVOC faţă de valorile iniţiale care a fost non-inferioară comparativ cu a pacienţilor trataţi cu aflibercept Q8W în anul 1 și aceste îmbunătăţiri ale vederii au fost menținute până în anul 2.

După 4 doze inițiale administrate lunar, la pacienții din brațul cu schemă ajustabilă de administrare a faricimab de până la Q16W s-au putut administra între minimum 6 și maximum 21 de injecții, în total, până în săptămâna 96. În săptămâna 52, 74% şi 71% dintre pacienţii braţului tratat cu faricimab la intervale ajustabile de până la Q16W au reuşit să ajungă la intervale de administrare Q12W sau Q16W în studiul YOSEMITE şi, respectiv, studiul RHINE (53% şi 51% la intervale Q16W, 21% şi 20% la intervale Q12W). Dintre aceşti pacienţi, la 75% şi 84% s-a menţinut schema de administrare la intervale de minimum Q12W, fără reducerea intervalului sub Q12W, până în săptămâna 96; dintre pacienţii care urmau schema de administrare Q16W în săptămâna 52, 70% şi 82% dintre pacienţi au menţinut acest regim de administrare, fără reducerea intervalului dintre administrarea dozelor, până în săptămâna 96, în studiul YOSEMITE şi, respectiv, RHINE. În săptămâna 96, 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu faricimab cu administrare la intervale ajustabile de până la Q16W au reuşit să ajungă la intervale de Q16W sau Q12W între administrări în ambele studii (60% şi 64% la intervale

Q16W, 18% şi 14% la intervale Q12W). La 4% şi 6% dintre pacienţi s-a extins intervalul la Q8W şi s-au menţinut intervale de administrare ≤ Q8W până în săptămâna 96; 3% şi 5% au fost trataţi doar conform schemei Q4W, în studiul YOSEMITE şi, respectiv, studiul RHINE până în săptămâna 96.

Rezultatele detaliate ale analizelor studiilor YOSEMITE şi RHINE sunt prezentate în Tabelul 4,

Tabelul 5 şi figura 2 de mai jos.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea din anul 1a și anul 2b, la vizitele de evaluare pe baza criteriului principal în studiul YOSEMITE

Rezultate privind YOSEMITE eficacitatea

Anul 1 Anul 2

Faricimab Faricimab la Aflibercept Faricimab Faricimab la Aflibercept

Q8W intervale Q8W Q8W intervale Q8W

N = 315 ajustabile de N = 312 N = 315 ajustabile de N = 312 până la până la Q16W

Q16W N = 313

N = 313

Modificarea medie a 10,7 11,6 10,9 10,7 10,7 11,4

AVOC faţă de nivelul (9,4, 12,0) (10,3, 12,9) (9,6, 12,2) (9,4, 12,1) (9,4, 12,1) (10,0, 12,7) iniţial, măsurată prin scorul literelor ETDRS (IÎ 97,5% în anul 1 şi IÎ 95% în anul 2)

Diferenţa în valoarea -0.2 0,7 -0,7 -0,7 medie a LS (IÎ 97,5% în (-2,0, 1,6) (-1,1, 2,5) (-2,6, 1,2) (-2,5, 1,2) anul 1, IÎ 95% în anul 2)

Proporţia pacienţilor cu o 29,2% 35,5% 31,8% 37,2% 38,2% 37,4% creştere a AVOC de cel (23,9%, (30,1%, (26,6%, (31,4%, (32,8%, (31,7%, puţin 15 litere faţă de 34,5%) 40,9%) 37,0%) 42,9%) 43,7%) 43,0%) momentul iniţial (proporţie ponderată prin

CMH, IÎ 95% în anul 1 şi anul 2)

Diferenţa între -2,6% 3,5% -0,2% 0,2% proporţiile ponderate (-10,0%, (-4,0%, (-8,2%, (-7,6%,

CMH (IÎ 95% în anul 1 şi 4,9%) 11,1%) 7,8%) 8,1%) anul 2)

Proporţia pacienţilor care 98,1% 98,6% 98,9% 97,6% 97,8% 98,0% nu au prezentat o scădere (96,5%, (97,2%, (97,6%, (95,7%, (96,1%, (96,2%, a AVOC de cel puţin 15 99,7%) 100,0%) 100,0%) 99,5%) 99,5%) 99,7%) litere faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95% în anul 1 şi anul 2)

Diferenţa între -0,8% -0,3% -0,4% -0,2% proporţiile ponderate (-2,8%, (-2,2%, (-2,9%, (-2,6%,

CMH (IÎ 95% în anul 1 şi 1,3%) 1,5%) 2,2%) 2,2%) anul 2) aMedia pe săptămânile 48, 52, 56; bMedia pe săptămânile 92, 96, 100

AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată

ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS: cele mai mici pătrate (least squares)

IÎ: interval de încredere

CMH: Metoda Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice.

Notă: Proporţie ponderată CMH pentru braţul cu aflibercept, prezentată pentru comparaţia dintre Faricimab la fiecare 8 săptămâni şi aflibercept; cu toate acestea, proporţia ponderată CMH pentru comparaţia dintre Faricimab la intervale ajustabile şi aflibercept este similară cu cea prezentată mai sus.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea din anul 1a și anul 2b, la vizitele de evaluare pe baza criteriului principal în studiul RHINE

Rezultate privind RHINE eficacitatea

Anul 1 Anul 2

Vabysmo Vabysmo Aflibercept Vabysmo Vabysmo la Aflibercept

Q8W la intervale Q8W Q8W intervale Q8W

N = 317 ajustabile N = 315 N = 317 ajustabile de N = 315 de până la până la

Q16W Q16W

N = 319 N = 319

Modificarea medie a AVOC 11,8 10,8 10,3 10,9 10,1 9,4 faţă de nivelul iniţial, (10,6, 13,0) (9,6, 11,9) (9,1, 11,4) (9,5, 12,3) (8,7, 11,5) (7,9, 10,8) măsurată prin scorul literelor

ETDRS (IÎ 97,5% în anul 1 şi

IÎ 95% în anul 2)

Diferenţa în valoarea medie a 1,5 0,5 1,5 0,7

LS (IÎ 97,5% în anul 1, IÎ (-0,1, 3,2) (-1,1, 2,1) (-0,5, 3,6) (-1,3, 2,7) 95% în anul 2)

Proporţia pacienţilor cu o 33,8% 28,5% 30,3% 39,8% 31,1% 39,0% creştere a AVOC de cel puţin (28,4%, (23,6%, (25,0%, (34,0%, (26,1%, (33,2%, 15 litere faţă de momentul 39,2%) 33,3%) 35,5%) 45,6%) 36,1%) 44,8%) iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95% în anul 1 şi anul 2)

Diferenţa între proporţiile 3,5% -2,0% 0,8% -8% ponderate CMH (IÎ 95% în (-4,0%, (-9,1%, (-7,4%, (-15,7%, -anul 1 şi anul 2) 11,1%) 5,2%) 9,0%) 0,3%)

Proporţia pacienţilor care nu 98,9% 98,7% 98,6% 96,6% 96,8% 97,6% au prezentat o scădere a (97,6%, (97,4%, (97,2%, (94,4%, (94,8%, (95,7%,

AVOC de cel puţin 15 litere 100,0%) 100,0%) 99,9%) 98,8%) 98,9%) 99,5%) faţă de nivelul iniţial (proporţie ponderată prin

CMH, IÎ 95% în anul 1 şi anul 2)

Diferenţa între proporţiile 0,3% 0,0% -1,0% -0,7% ponderate CMH (IÎ 95% în (-1,6%, (-1,8%, (-3,9%, (-3,5%, 2,0%) anul 1 şi anul 2) 2,1%) 1,9%) 1,9%) aMedia pe săptămânile 48, 52, 56; bMedia pe săptămânile 92, 96, 100

AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată

ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS: cele mai mici pătrate (least squares)

IÎ: interval de încredere

CMH: Metoda Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice.

Notă: Proporţie ponderată CMH pentru braţul cu aflibercept, prezentată pentru comparaţia dintre faricimab la fiecare 8 săptămâni şi aflibercept; cu toate acestea, proporţia ponderată CMH pentru comparaţia dintre faricimab la intervale ajustabile şi aflibercept este similară cu cea prezentată mai sus.

Figura 2: Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial la anul 2 (săptămâna 100); date combinate din studiile YOSEMITE şi RHINE

Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii care nu au utilizat tratament cu inhibitori VEGF anterior participării la studiu şi la nivelul tuturor celorlalte subgrupuri evaluabile (de exemplu, în funcţie de vârstă, sex, rasă, valori HbA1c iniţiale, acuitate vizuală inițială) din fiecare studiu au fost consecvente cu rezultatele de la nivelul populaţiilor totale.

În cadrul studiilor, faricimab administrat Q8W şi la intervale ajustabile de până la Q16W a demonstrat îmbunătăţiri conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii, reprezentat de modificarea medie de la momentul iniţial până în săptămâna 52 a scorulului compus NEI VFQ -25, scor care a fost comparabil cu cel obţinut cu aflibercept Q8W și a depășit pragul de 4 puncte. De asemenea, faricimab administrat Q8W şi la intervale ajustabile de până la Q16W a demonstrat îmbunătăţiri semnificative clinic conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii între momentul iniţial şi săptămâna 52 a scorurilor pentru activităţi implicând vederea de aproape, vederea la distanţă şi scorurilor pentru condus din cadrul chestionarului NEI VFQ -25, comparabile cu cele obţinute cu aflibercept Q8W.

Amplitudinea acestor modificări corespunde unui câștig de 15 litere în AVOC. Proporţii comparabile de pacienţi trataţi cu faricimab administrat Q8W, faricimab la intervale ajustabile de până la Q16W şi cu aflibercept administrat Q8W au prezentat o îmbunătăţire semnificativă clinic, de ≥ 4 puncte, de la momentul iniţial la săptămâna 52, a scorului compus NEI VFQ -25, criteriul prespecificat de evaluare a eficacităţii. Aceste rezultate au fost menţinute până în săptămâna 100.

Un alt parametru de eficacitate esenţial în studiile privind EMD a fost modificarea pe Scala severităţii retinopatiei diabetice din Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic

Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, ETDRS-DRSS) de la momentul iniţial până în săptămâna 52. Dintre cei 1891 de pacienţi înrolaţi în studiile YOSEMITE şi RHINE, 708 şi, respectiv, 720 pacienţi au fost evaluabili pe baza criteriilor de retinopatie diabetică (RD).

La momentul iniţial, scorurile ETDRS-DRSS variau între 10 şi 71.

Majoritatea pacienţilor, aproximativ 60%, prezentau RD neproliferativă în forme moderate până la severe (DRSS 43/47/53).

Proporţiile pacienţilor care au obţinut o îmbunătăţire cu ≥ 2 trepte şi ≥ 3 trepte faţă de scorul ETDRS-

DRSS iniţial în săptămâna 52 şi săptămâna 96 sunt prezentate în Tabelul 6 și Tabelul 7 de mai jos.

Tabelul 6: Proporţiile pacienţilor care au obţinut o îmbunătăţire ≥ 2 trepte şi ≥ 3 trepte faţă de scorul ETDRS-DRSS iniţial în săptămâna 52 în studiul YOSEMITE (populaţia evaluabilă cu

RD) YOSEMITE 52 săptămâni 96 săptămâni

Vabysmo Vabysmo la Aflibercept Vabysmo Vabysmo la Aflibercept

Q8W intervale Q8W Q8W intervale Q8W n= 237 ajustabile de n= 229 n = 220 ajustabile de n = 221 până la până la Q16W

Q16W n = 234 n= 242

Proporţia pacienţilor 46,0% 42,5% 35,8% 51,4% 42,8% 42,2% cu îmbunătăţire ≥ 2 trepte a scorului

ETDRS-DRSS faţă de cel iniţial (proporţie ponderată

CMH)

Diferenţa ponderată 10,2% 6,1% 9,1% 0,0% (IÎ 97,5% în anul 1, IÎ (0,3%, (-3.6%, (0,0%, (-8,9%, 8,9%) 95% în anul 2) 20,0%) 15,8%) 18,2%)

Proporţia pacienţilor 16,8% 15,5% 14,7% 22,4% 14,6% 20,9% cu îmbunătăţire ≥ 3 trepte a scorului

ETDRS-DRSS faţă de cel iniţial (proporţie ponderată

CMH)

Diferenţa ponderată 2,1% 0,6% 1,5% -6,7% (IÎ 95% în anul 1 şi (-4,3%, (-5,8%, (-6,0%, (-13,6%, 0,1%) anul 2 ) 8,6%) 6,9%) 9,0%)

ETDRS-DRSS: Scala severităţii retinopatiei diabetice din Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment

Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)

IÎ: interval de încredere

CMH: Metoda Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice.

Notă: Proporţie ponderată CMH pentru braţul cu aflibercept prezentată pentru comparaţia dintre faricimab la fiecare 8 săptămâni şi aflibercept; cu toate acestea, proporţia ponderată CMH pentru comparaţia dintre faricimab la intervale ajustabile şi aflibercept este similară cu cea prezentată mai sus.

Tabelul 7: Proporţiile pacienţilor care au obţinut o îmbunătăţire ≥ 2 trepte şi ≥ 3 trepte faţă de scorul ETDRS-DRSS iniţial în săptămâna 52 în studiul RHINE (populaţia evaluabilă cu RD)

RHINE 52 săptămâni 96 săptămâni

Faricimab Faricimab la Aflibercept Faricimab Faricimab la Aflibercept

Q8W intervale Q8W Q8W intervale Q8W n = 231 ajustabile de n = 238 n = 214 ajustabile de n = 203 până la până la Q16W

Q16W n = 228 n= 251

Proporţia pacienţilor cu 44,2% 43,7% 46,8% 53,5% 44,3% 43,8% îmbunătăţire ≥ 2 trepte a scorului ETDRS-

DRSS faţă de cel iniţial (proporţie ponderată

CMH)

Diferenţa ponderată (IÎ -2,6% -3,5% 9,7% 0,3% 97,5% în anul 1, IÎ 95% (-12,6%, (-13,4%, (0,4%, (-8,9%, 9,5%) în anul 2) 7,4%) 6,3%) 19,1%)

Proporţia pacienţilor cu 16,7% 18,9% 19,4% 25,1% 19,3% 21,8% îmbunătăţire ≥ 3 trepte a scorului ETDRS-

DRSS faţă de cel iniţial (proporţie ponderată

CMH)

Diferenţa ponderată (IÎ -0,2% -1,1% 3,3% -2,7% 95% în anul 1 şi anul 2) (-5,8%, (-8,0%, (-4,6%, (-10,2%, 5,3%) 5,9%) 11,3%) 4,8%)

ETDRS-DRSS: Scala severităţii retinopatiei diabetice din Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment

Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)

IÎ: interval de încredere

CMH: Metoda Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice.

Notă: Proporţie ponderată CMH pentru braţul cu aflibercept prezentată pentru comparaţia dintre faricimab la fiecare 8 săptămâni şi aflibercept; cu toate acestea, proporţia ponderată CMH pentru comparaţia dintre faricimab la intervale ajustabile şi aflibercept este similară cu cea prezentată mai sus.

Efectele tratamentului în subgrupurile evaluabile (de exemplu, în funcţie de tratamentul anterior cu inhibitori VEGF, vârstă, sex, rasă, valori HbA1c iniţiale şi acuitate vizuală iniţială) în fiecare studiu au fost în general concordante cu rezultatele de la nivelul populaţiei totale.

Efectele tratamentului în subgrupurile delimitate în funcţie de severitatea RD la momentul iniţial au fost diferite, cele mai mari îmbunătăţiri ≥ 2 trepte ale scorului DRSS fiind observate în rândul pacienţilor cu DR neproliferativă moderat severă şi severă, aproximativ 90% dintre aceştia obţinând îmbunătăţiri în mod consecvent la nivelul tuturor braţelor de tratament din ambele studii.

Incidența evenimentelor adverse oculare în ochiul studiat a fost de 49,7%, 49,% și 45,4% și cea a evenimentelor adverse non-oculare a fost de 73,0%, 74,2% și 75,7%, până în săptămâna 100, în brațele tratate cu faricimab Q8W, faricimab până la Q16W și, respectiv, aflibercept Q8W (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Un număr de 1474 pacienți care au finalizat anterior studiile YOSEMITE sau RHINE, au fost incluși în studiul RHONE-X, un studiu de extensie pe termen lung, multicentric, cu durata de 2 ani, conceput pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea pe termen lung a faricimab 6 mg, administrat la un interval de tratament personalizat.

Profilul de siguranță pe termen lung al faricimab observat în studiul RHONE-X a fost în concordanță cu cel din studiile YOSEMITE și RHINE.

OVR

Siguranţa şi eficacitatea faricimab au fost evaluate în cadrul a două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu durata de 72 săptămâni, efectuate la pacienţi cu edem macular secundar ORVR (BALATON) sau OVCR/OVHR (COMINO). Sunt disponibile date până în luna a 6-a, cu privire la tratamentul controlat cu comparator activ.

În cele două studii au fost înrolaţi în total, 1282 pacienţi (553 în studiul BALATON şi 729 în studiul

COMINO), dintre care 1276 au fost trataţi cu cel puţin o doză până în săptămâna 24 (641 cu faricimab). Vârstele pacienţilor au variat de la 28 la 93 de ani, cu o medie [DS] de 64 [10,7] ani, şi de la 22 la 100, cu o medie [DS] de 65 [13,2] ani, în studiul BALATON şi respectiv, COMINO.

Un total de 489 din 553 pacienți randomizați în studiul BALATON au finalizat studiul în săptămâna 72; 263 pacienți randomizați inițial la faricimab ('anterior faricimab”) și 267 pacienți randomizați inițial la aflibercept ('anterior aflibercept”) au primit cel puțin o doză de faricimab în timpul fazei de dozare cu faricimab la intervale ajustabile.

Un total de 656 din 729 pacienți randomizați în studiul COMINO au finalizat studiul în săptămâna 72; 353 pacienți tratați anterior cu faricimab și 342 pacienți tratați anterior cu aflibercept au primit cel puțin o doză de faricimab în timpul fazei de dozare cu faricimab la intervale ajustabile.

În ambele studii, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 la unul din două braţe de tratament până în săptămâna 24:

* Faricimab 6 mg Q4W, până la un total de 6 doze lunare consecutive

* Aflibercept 2 mg Q4W, până la un total de 6 doze lunare consecutive

După 6 doze lunare iniţiale, pacienţii randomizaţi la început în braţul cu aflibercept 2 mg au fost transferaţi la faricimab 6 mg şi au putut primi faricimab 6 mg la intervale ajustabile până la Q16W, în care acest interval putea fi crescut cu câte 4 săptămâni sau scăzut cu câte 4, 8 sau 12 săptămâni, în funcţie de evaluarea obiectivă automată a criteriilor prespecificate privind activitatea vizuală și anatomică a bolii.

Ambele studii au demonstrat eficacitatea tratamentului conform criteriului de evaluare principal, definit prin modificarea AVOC faţă de nivelul iniţial în săptămâna 24, măsurată prin scorul literelor

ETDRS. În ambele studii, pacienţii trataţi cu faricimab Q4W au prezentat, faţă de valoarea inițială, o modificare medie a AVOC non-inferioară celei obţinute de pacienţii trataţi cu aflibercept Q4W iar aceste îmbunătăţiri ale vederii au fost menținute până în săptămâna 72, atunci când pacienții au trecut la un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la Q16W.

Între săptămâna 24 și săptămâna 68, 81,5% și 74,0% dintre pacienții cărora li se administrează un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la Q16W au atins un interval de dozare ≥ Q12W (Q16W sau Q12W) în studiul BALATON și respectiv, studiul COMINO. Dintre acești pacienți, 72,1% și 61,6% au finalizat cel puțin un ciclu de Q12W și au menținut o doză ≥ Q12W, fără o reducere a intervalului sub Q12W până în săptămâna 68 a studiului BALATON și respectiv, a studiului COMINO; 1,2% și 2,5% dintre pacienți au primit doar doză Q4W până în săptămâna 68 a studiului BALATON și respectiv, a studiului COMINO.

În cadrul studiilor, la săptămâna 24, pacienţii din braţul cu faricimab Q4W au prezentat îmbunătăţiri conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii, reprezentat de modificarea medie de la momentul iniţial până în săptămâna 24 a scorulului compus NEI VFQ -25, scor care a fost comparabil cu cel obţinut cu aflibercept Q4W. Faricimab administrat Q4W a demonstrat, de asemenea, îmbunătăţiri conform criteriului prespecificat de evaluare a eficacităţii între momentul iniţial şi săptămâna 24 ale scorurilor pentru activităţi implicând vederea de aproape şi vederea la distanţă din cadrul chestionarului NEI VFQ -25, comparabile cu cele obţinute cu aflibercept Q4W. Aceste rezultate au fost menținute până în săptămâna 72 atunci când pacienții au trecut la un regim ajustabil de administrare cu faricimab până la Q16W.

Tabelul 8: Rezultatele privind eficacitatea la vizita de evaluare și la finalul studiuluia, pe baza criteriului principal din săptămâna 24 în studiul BALATON

Rezultatele privind BALATON eficacitatea 24 Săptămâni 72 Săptămânia

Faricimab Q4W Aflibercept Q4W Faricimab Q4W Aflibercept Q4W

N = 276 N = 277 până la Faricimab până la Faricimab la intervale la intervale ajustabile ajustabile N = 276 N = 277

Modificarea medie a AVOC 16,9 17,5 18,8,8 faţă de nivelul iniţial, (15,7, 18,1) (16,3, 18,6) (16,9, 19,4) (17,5, 20,0) măsurată prin scorul literelor

ETDRS (IÎ 95%)

Diferenţa în valoarea medie a -0,6

LS (IÎ 95%) (-2,2, 1,1)

Proporţia pacienţilor cu o 56,1% 60.4% 61,5% 65,8% creştere a AVOC de cel puţin (50,4%, 61,9%) (54,7%, 66,0%) (56,0%, 67,0%) (60,3%, 71,2%) 15 litere faţă de momentul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%)

Diferenţa între proporţiile -4,3% ponderate CMH (IÎ 95%) (-12,3%, 3,8%) aMedia pe săptămânile 64, 68, 72

AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată

ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

IÎ: interval de încredere

LS: cele mai mici pătrate (least squares)

CMH: Metoda Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice.

Tabelul 9: Rezultatele privind eficacitatea la vizita de evaluare și la finalul studiuluia, pe baza criteriului principal din săptămâna 24 în studiul COMINO

Rezultatele privind COMINO eficacitatea 24 Săptămâni 72 Săptămânia

Faricimab Q4W Aflibercept Q4W Faricimab Q4W Aflibercept Q4W

N = 366 N = 363 până la până la Faricimab

Faricimab la la intervale intervale ajustabile ajustabile N = 363

N = 366

Modificarea medie a AVOC 16,9 17,3 16,9 17,1 faţă de nivelul iniţial, (15,4, 18,3) (15,9, 18,8) (15,2, 18,6) (15,4, 18,8) măsurată prin scorul literelor

ETDRS (IÎ 95%)

Diferenţa în valoarea medie a -0,4

LS (IÎ 95%) (-2,5, 1,6)

Proporţia pacienţilor cu o 56,6% 58,1% 57,6% 59,5% creştere a AVOC de cel puţin (51,7%, 61,5%) (53,3%, 62,9%) (52,8%, 62,5%) (54,7%, 64,3%) 15 litere faţă de momentul iniţial (proporţie ponderată prin CMH, IÎ 95%)

Diferenţa între proporţiile -1,5% ponderate CMH (IÎ 95%) (-8,4%, 5,3%) aMedia pe săptămânile 64, 68, 72

AVOC: Acuitate Vizuală Optim Corectată

ETDRS: Studiul Retinopatiei Diabetice Tratate Precoce (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

IÎ: interval de încredere

LS: cele mai mici pătrate (least squares)

CMH: Metoda Cochran-Mantel-Haenszel; un test statistic prin care se generează o estimare a unei corelaţii cu rezultat binar, utilizat pentru evaluarea variabilelor categorice.

Figura 3: Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial la săptămâna 72 în studiul

BALATON

Faricimab 6 mg la intervale ajustabile până la Q16W, inițiat la săptămâna 24 dar nu toți pacienții au primit faricimab în săptămâna 24.

Figura 4: Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial la săptămâna 72 în studiul

COMINO

Faricimab 6 mg la intervale ajustabile până la Q16W, inițiat la săptămâna 24 dar nu toți pacienții au primit faricimab în săptămâna 24.

Frecvenţa evenimentelor adverse oculare din studiu a fost de 20,1% şi 24,6%, iar cea a evenimentelor adverse non-oculare a fost de 32,9% şi 36,4%, până în săptămâna 24 în braţul de tratament cu faricimab Q4W şi, respectiv, aflibercept Q4W (vezi pct. 4.8).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu faricimab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în DMLV forma neovasculară (umedă), EMD și OVR (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Faricimab se administrează intravitrean pentru a-şi exercita efectele locale la nivel ocular.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale (care a inclus 2246 de pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă) şi EMD), se estimează că valorile maxime ale concentraţiilor plasmatice (Cmax) de faricimab liber (nelegat de VEGF-A şi Ang-2) sunt atinse la aproximativ 2 zile după administrarea dozei. Valorile Cmax plasmatice medii (±DS [deviaţie standard]) la pacienţii cu DMLV forma neovasculară (umedă) şi EMD sunt estimate la 0,23 (0,07) µg/ml şi, respectiv, 0,22 (0,07) µg/ml.

După administrarea de doze repetate, se estimează că valorile medii ale concentraţiilor plasmatice minime de faricimab liber vor fi de 0,002-0,003 µg/ml pentru schema de administrare Q8W.

Faricimab a prezentat o farmacocinetică proporţională cu doza (pe baza valorilor Cmax şi ASC) în intervalul dozelor administrate, de la 0,5 mg la 6 mg. Nu s-a observat nicio acumulare a faricimab la nivel vitrean sau plasmatic după administrarea lunară a dozelor.

Se estimează că valorile concentraţiilor plasmatice de faricimab liber vor fi de aproximativ 600 şi 6000 ori mai scăzute decât cele de la nivelul umorii apoase şi, respectiv, umorii vitroase. Prin urmare, apariţia unor efecte farmacodinamice sistemice este improbabilă, fapt confirmat şi de absenţa oricăror modificări semnificative ale concentraţiilor fracţiunilor libere de VEGF şi Ang-2 în plasmă după tratamentul cu faricimab în cadrul studiilor clinice.

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat un efect al vârstei şi greutăţii corporale asupra farmacocineticii faricimab la nivel ocular şi sistemic. Ambele efecte au fost considerate nesemnificative din punct de vedere clinic; nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Faricimab este un agent terapeutic de natură proteică, prin urmare metabolizarea şi eliminarea acestuia nu au fost pe deplin caracterizate. Este de aşteptat ca faricimab să fie catabolizat la nivelul lizozomilor la peptide de dimensiuni mici sau aminoacizi, care pot fi excretaţi pe cale renală, în manieră similară eliminării IgG endogene.

Valorile concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru faricimab au scăzut în paralel cu cele ale concentraţiei în timp la nivelul umorii vitroase şi apoase. Se estimează că timpul mediu de înjumătăţire la nivel ocular şi timpul aparent de înjumătăţire sistemică a concentraţiei de faricimab este de aproximativ 7,5 zile.

Analiza farmacocinetică la pacienţii cu DMLV forma neovasculară (umedă), EMD şi OVR (N=2977) a evidenţiat faptul că farmacocinetica faricimib la pacienţii cu DMLV forma neovasculară (umedă),

EMD şi OVR este similară.

În cele șase studii clinice de fază III, aproximativ 58% (1496/2571) dintre pacienţii randomizaţi la tratament cu faricimab au avut vârsta de ≥ 65 ani. Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat un efect al vârstei asupra farmacocineticii faricimab la nivel ocular. Efectul nu a fost considerat semnificativ din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 4.2).

Nu au fost efectuate studii specifice cu faricimab la pacienţi cu insuficiență renală. Analiza farmacocinetică a populaţiei de pacienţi din toate studiile clinice, dintre care 63% prezentau insuficiență renală (38%, uşoară, 23%, moderată şi 2%, severă) nu a evidenţiat diferenţe legate de farmacocinetica faricimab la nivel sistemic după administrarea intravitreană a faricimab. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Insuficiența hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice cu faricimab la pacienţi cu insuficiență hepatică. Cu toate acestea, nu se impun consideraţii speciale la această populaţie de pacienţi, deoarece metabolizarea este mediată de proteoliză şi nu depinde de funcţia hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatica (vezi pct. 4.2)..

Farmacocinetica sistemică a faricimab nu este influenţată de rasă. Nu s-a demonstrat o influenţă relevantă clinic a sexului asupra farmacocineticii sistemice a faricimab. Nu este necesară ajustarea dozelor.

Nu au fost efectuate studii pentru stabilirea potenţialului carcinogen sau mutagen al faricimab.

La maimuţele cynomolgus gestante, injecţiile intravenoase cu faricimab, care au generat o expunere serică (Cmax) de peste 500 de ori mai mare decât expunerea la om nu au avut efecte toxice asupra dezvoltării sau efecte teratogene şi nici nu au afectat greutatea sau structura placentei, deşi, pe baza efectului farmacologic al faricimab, acesta trebuie considerat ca prezentând potenţial teratogen şi embrio-/fetotoxic.

Nivelul de expunere sistemică după administrarea faricimab la nivel ocular este foarte scăzut.

L- histidină

Acid acetic 30% (pentru ajustarea pH-ului) (E 260)

L-metionină

Polisorbat 20 (E 432)

Clorură de sodiu

D-sucroză

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Seringa preumplută: 2 ani

Flacon: 30 luni

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină.

A se păstra seringa preumplută în blisterul sigilat din cutia originală pentru a fi protejată de lumină.

Înainte de utilizare, seringa preumplută sau flaconul nedeschis(ă) poate fi păstrat(ă) la temperaturi ale camerei de 20 °C până la 25 °C, în cutia originală, timp de maximum 24 de ore.

Asigurați-vă că injecţia este administrată imediat după prepararea dozei.

Soluţie injectabilă în seringă preumplută constând dintr-un corp din sticlă (tip I) cu marcaj pentru doză, un dop din cauciuc butilic şi un capac anti-manipulare (care include un capac cu vârf rigid, un capac cu vârf din cauciuc butilic şi un adaptor Luer). Seringa preumplută are piston şi un dispozitiv de prindere prelungit. Fiecare seringa preumplută conţine 21 mg de faricimab în 0,175 ml soluţie.

Ambalajul conţine un ac pentru injectare Extra Thin Wall dotat cu filtru (calibrul 30× ½ inch, 0,30 mm x 12,7 mm, 5µm), ambalat împreună cu o seringa preumplută.

Capacul cu vârf din cauciuc, dop din cauciuc, corpul seringii şi acul de injectare cu filtru se află în contact cu medicamentul.

Flaconul 0,24 ml de soluţie sterilă, în flacon din sticlă cu dop din cauciuc filmat, sigilat cu capsă de aluminiu şi prevăzut cu un capac detaşabil din plastic de culoare galbenă.

Ambalajul conţine un flacon şi un ac bont dotat cu filtru pentru transfer (calibru de 18 x 1½ inci, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

A nu se agita.

Vabysmo trebuie verificat vizual după ce a fost scos de la frigider şi înainte de administrare. Dacă soluţia este vizibil tulbure sau prezintă aglomerări de particule, Vabysmo nu trebuie utilizat.

Seringa preumplută este destinată unei singure utilizări la nivelul unui singur ochi. Seringa preumplută trebuie deschisă numai în condiţii de asepsie. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de administrare.

Dacă aceasta conţine particule sau este tulbure, seringa nu trebuie utilizată.

Seringa preumplută conţine mai mult decât doza recomandată de faricimab 6 mg (echivalentul a 0,05 ml). Fiecare seringă preumplută conţine 21 mg faricimab în 0,175 ml de soluţie. Volumul în exces trebuie eliminat înainte de efectuarea injecţiei.

A nu se utiliza dacă ambalajul, seringa preumplută şi/sau acul de injectare cu filtru sunt deteriorate sau expirate. În prospectul din ambalaj sunt furnizate instrucţiuni detaliate privind utilizarea.

Flaconul

Flaconul conţine o cantitate mai mare decât doza recomandată de 6 mg. Volumul de umplere al flaconului (0,24 ml) nu trebuie utilizat în totalitate. Înainte de injectare trebuie eliminat volumul suplimentar. Injectarea întregului volum duce la supradozaj. Volumul dozei injectabile trebuie reglat la marcajul de 0,05 ml, echivalent cu 6 mg de faricimab.

Conţinutul flaconului şi acul cu filtru pentru transfer sunt sterilizate şi pentru o singură utilizare. A nu se utiliza dacă ambalajul, flaconul şi/sau acul cu filtru pentru transfer prezintă semne de deteriorare sau sunt expirate. Instrucţiunile detaliate de utilizare sunt furnizate în prospectul din ambalaj.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Scoaterea seringii din blister (pasul 1) şi toţi paşii ulteriori trebuie parcurşi utilizându-se o tehnică aseptică.

Notă: doza trebuie setată la marcajul de 0,05 ml.

Deschideţi blisterul şi scoateţi capacul seringii 1 Dezlipiţi folia blisterului şi scoateţi seringa preumplută în condiţii de asepsie.

2 Ţineţi seringa de gulerul alb; rupeţi capacul seringii (vezi Figura C). Nu răsuciţi capacul.

Figura C

Ataşaţi acul de injectare cu filtru 3 Folosind o tehnică aseptică, scoateţi acul de injectare cu filtru din ambalajul său.

4 În condiţii de asepsie, ataşaţi ferm acul de injectare cu filtru de adaptorul Luer lock al seringii (vezi Figura D).

Pentru administrare se va folosi numai acul de injectare cu filtru

Figura D furnizat 5 Scoateţi cu grijă capacul acului printr-o mişcare de tragere.

Dislocaţi bulele de aer 6 Ţineţi seringa cu acul de injectare cu filtru orientat în sus. Verificaţi dacă există bule de aer în seringă.

7 Dacă observaţi orice bule de aer, loviţi uşor seringa cu degetul până când bulele de aer se ridică spre vârful acesteia (vezi Figura E).

Figura E

Ajustaţi doza de medicament şi eliminaţi aerul 8 Ţineţi seringa la nivelul ochilor şi împingeţi lent tija pistonului până când marginea inferioară a acoperișului dopului din cauciuc se aliniază cu gradaţia pentru doza de 0,05 ml (vezi Figura F). În acest fel veţi elimina aerul şi surplusul de soluţie şi veţi seta doza la 0,05 ml.

După setarea dozei, efectuaţi injecţia imediat.

Figura F

Procedura de injectare 9 Procedura de injectare trebuie să se deruleze în condiţii de asepsie.

Injectaţi lent până când dopul din cauciuc ajunge la capătul seringii pentru a administra volumul de 0,05 ml.

Nu reataşaţi capacul acului cu filtru şi nici nu detaşaţi acul de seringă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/22/1683/001

EU/1/22/1683/002

Data primei autorizări: 15 Septembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/en.