Merkblatt VABYSMO 120mg / ml injektionslösung

Vabysmo 120 mg/ml Injektionslösung

Vabysmo 120 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Ein ml Lösung enthält 120 mg Faricimab.

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 21 mg Faricimab in 0,175 ml Lösung. Dies ergibt eine verwendbare Mengezur Abgabe einer Einzeldosis von 0,05 ml Lösung, die 6 mg Faricimab enthält.

Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 28,8 mg Faricimab in 0,24 ml Lösung. Dies ergibt eine verwendbare

Menge zur Abgabe einer Einzeldosis von 0,05 ml Lösung, die 6 mg Faricimab enthält.

Faricimab ist ein humanisierter Antikörper, der in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellendes chinesischen Hamsters) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.

Jede 0,05-ml-Lösung enthält 0,02 mg Polysorbat und 0,07 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis opaleszente, farblose bis bräunlich-gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 5,5 und einer

Osmolalität von 270 - 370 mOsm/kg.

Vabysmo wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

* neovaskulärer (feuchter) altersabhängiger Makuladegeneration (nAMD),

* einer Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ),

* einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen

Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV] oder Zentralvenenverschluss [ZVV]).

Dieses Arzneimittel muss von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführungintravitrealer Injektionen appliziert werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml Lösung), angewendet als intravitreale Injektion alle4 Wochen (monatlich) für die ersten 3 Dosen.

Anschließend wird 16 und/oder 20 Wochen nach Einleitung der Behandlung eine Beurteilung der

Krankheitsaktivität basierend auf den anatomischen und/oder visuellen Befunden empfohlen, um die

Behandlung an den individuellen Patienten anpassen zu können. Bei Patienten ohne

Krankheitsaktivität ist eine Verabreichung von Faricimab alle 16 Wochen (4 Monate) zu erwägen. Bei

Patienten mit Krankheitsaktivität ist eine Behandlung alle 8 Wochen (2 Monate) oder 12 Wochen(3 Monate) zu erwägen. Wenn sich die anatomischen und/oder visuellen Befunde ändern, ist das

Behandlungsintervall entsprechend anzupassen, und eine Intervallverkürzung ist vorzunehmen, wennsich anatomische und/oder visuelle Befunde verschlechtern (siehe Abschnitt 5.1). Für

Behandlungsintervalle von 8 Wochen oder weniger zwischen den Injektionen gibt es nur begrenzte

Sicherheitsdaten (siehe Abschnitt 4.4). Die Kontrolle zwischen den Injektionsterminen ist in

Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und nach Ermessen des Arztes zu planen, es besteht jedochkeine Notwendigkeit einer monatlichen Kontrolle zwischen den Injektionen.

Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) und

Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVV)

Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml Lösung), angewendet als intravitreale Injektion alle4 Wochen (monatlich); 3 oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen können erforderlichsein.

Anschließend wird die Behandlung in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität ('Treat and Extend“)individuell angepasst. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der anatomischen und/oder visuellen

Befunde des Patienten kann das Dosierungsintervall in Schritten von bis zu 4 Wochen verlängertwerden. Wenn sich die anatomischen und/oder visuellen Befunde ändern, ist das Behandlungsintervallentsprechend anzupassen, und eine Intervallverkürzung ist vorzunehmen, wenn sich anatomischeund/oder visuelle Befunde verschlechtern (siehe Abschnitt 5.1). Behandlungsintervalle mit weniger als4 Wochen und mehr als 4 Monaten zwischen den Injektionen wurden nicht untersucht. Die Kontrollezwischen den Injektionsterminen ist in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und nach Ermessendes Arztes zu planen, es besteht jedoch keine Notwendigkeit einer monatlichen Kontrolle zwischenden Injektionen.

Dieses Arzneimittel ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Wenn die visuellen und/oderanatomischen Befunde darauf hinweisen, dass der Patient von einer fortgesetzten Behandlung nichtprofitiert, ist die Behandlung abzubrechen.

Wenn eine Dosis verspätet verabreicht oder ausgelassen wurde, ist der Patient zum nächstmöglichen

Termin vom Arzt zu untersuchen und die Dosierung nach Ermessen des Arztes weiterzuführen.

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zu nAMD- und

RVV-Patienten ≥ 85 Jahre liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

In den Indikationen nAMD, DMÖ und RVV gibt es in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe keinerelevante Verwendung für dieses Arzneimittel.

Nur zur intravitrealen Anwendung. Jede Fertigspritze oder Durchstechflasche ist nur für die

Behandlung eines einzigen Auges zu verwenden.

Vabysmo ist vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen zu prüfen. Bei

Vorhandensein von Schwebstoffen oder Verfärbungen darf die Fertigspritze oder Durchstechflaschenicht verwendet werden.

Das intravitreale Injektionsverfahren muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Diesbeinhaltet eine chirurgische Händedesinfektion, ein steriles Abdecktuch sowie ein steriles Augenlid-

Spekulum (oder Äquivalent). Vor dem intravitrealen Verfahren ist eine sorgfältige Anamnese des

Patienten hinsichtlich Überempfindlichkeitsreaktionen durchzuführen (siehe Abschnitt 4.8). Vor der

Injektion ist eine adäquate Anästhesie vorzunehmen und ein topisches Breitspektrum-Mikrobizid zur

Desinfektion der periokularen Haut, des Augenlids und der Augenoberfläche anzuwenden.

Fertigspritze

Die Fertigspritze enthält einen Überschuss an Volumen. Das überschüssige Volumen muss vor der

Injektion der empfohlenen Dosis verworfen werden. Die Injektion des gesamten Volumens der

Fertigspritze kann zu einer Überdosierung führen.

Um Luftblasen zusammen mit dem überschüssigen Arzneimittel zu entfernen, drücken Sie langsamden Spritzenkolben, bis sich der untere Rand der Kuppel des Gummistopfens auf einer Linie mit der0,05-ml-Dosismarkierung der Spritze befindet (siehe Abschnitte 4.9 und 6.6).

Die Injektionsfilternadel (in der Packung enthalten) ist 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den

Glaskörper einzuführen. Dabei ist der horizontale Meridian zu vermeiden und in Richtung

Bulbusmitte zu zielen. Danach wird das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert; fürnachfolgende Injektionen sind andere Stellen der Sklera zu verwenden.

Durchstechflasche

Die Injektionsnadel (30 G x ½ʺ, nicht in der Packung enthalten) ist 3,5 bis 4,0 mm posterior zum

Limbus in den Glaskörper einzuführen. Dabei ist der horizontale Meridian zu vermeiden und in

Richtung Bulbusmitte zu zielen. Danach wird das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert;für nachfolgende Injektionen sind andere Stellen der Sklera zu verwenden.

Überwachung nach der Injektion

Nach der Injektion ist nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial entsprechend dennationalen Anforderungen zu beseitigen.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sind die Patienten auf eine Erhöhung des intraokularen

Drucks zu überwachen. Eine geeignete Überwachung kann aus einer Kontrolle der Perfusion des

Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Falls erforderlich soll sterile Ausrüstung zur

Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach der intravitrealen Injektion sind die Patienten anzuweisen, alle Symptome, die auf eine

Endophthalmitis hinweisen (z. B. Sehverlust, Augenschmerzen, Rötungen des Auges, Photophobie,verschwommenes Sehen), unverzüglich zu melden.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive oder vermutete okulare oder periokulare Infektionen.

Aktive intraokulare Entzündung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Intravitreale Injektionen einschließlich jener von Faricimab wurden mit Endophthalmitis, intraokularer

Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Netzhauteinriss und iatrogenem traumatischem

Katarakt in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Vabysmo muss immer unter ordnungsgemäßenaseptischen Bedingungen injiziert werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome,wie beispielsweise Schmerzen, Sehverlust, Photophobie, verschwommenes Sehen, Mouches volantesoder Rötung, die auf eine Endophthalmitis oder eine der oben aufgeführten Nebenwirkungenhinweisen, unverzüglich zu melden, um eine sofortige und angemessene Behandlung zu ermöglichen.

Patienten mit häufigeren Injektionen können ein erhöhtes Risiko für eingriffsbedingte Komplikationenhaben.

Eine vorübergehende Erhöhung des intraokularen Drucks (IOD) wurde innerhalb von 60 Minutennach intravitrealen Injektionen einschließlich jener von Faricimab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schlecht eingestelltem Glaukom geboten (Vabysmo darf nichtinjiziert werden, solange der Augeninnendruck ≥ 30 mmHg beträgt). In allen Fällen müssen sowohlder IOD als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes kontrolliert und bei Bedarf angemessenbehandelt werden.

Nach der intravitrealen Injektion von Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors(vascular endothelial growth factor - VEGF) wurden systemische unerwünschte Ereignisseeinschließlich arterieller thromboembolischer Ereignisse beschrieben und es besteht ein theoretisches

Risiko, dass diese mit der VEGF-Hemmung in Zusammenhang stehen. In den klinischen Studien mit

Faricimab bei Patienten mit nAMD, DMÖ und RVV wurde eine niedrige Inzidenzrate arteriellerthromboembolischer Ereignisse beobachtet. Diese ist ähnlich wie die Inzidenzrate, die in den anderenklinischen Studien mit Anti-VEGF-Inhibitoren bei Patienten berichtet wurde. Es gibt nur begrenzte

Daten zur Sicherheit einer Behandlung mit Faricimab bei DMÖ-Patienten mit hohem Blutdruck(≥ 140/90 mmHg) und Gefäßerkrankungen sowie bei nAMD- und RVV-Patienten im Alter≥ 85 Jahren.

Da es sich um ein therapeutisches Protein handelt, besteht bei Faricimab die Möglichkeit einer

Immunogenität (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesen werden, ihren Arzt über

Anzeichen oder Symptome einer intraokularen Entzündung zu informieren, wie z. B. Sehverlust,

Augenschmerzen, erhöhte Lichtempfindlichkeit, Mouches volantes oder Verschlechterung einer

Augenrötung, die ein klinisches Anzeichen für eine Überempfindlichkeit gegenüber Faricimab seinkönnten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab bei gleichzeitiger Anwendung in beiden Augen wurdenicht untersucht. Eine bilaterale Behandlung könnte zu bilateralen Nebenwirkungen am Augeund/oder möglicherweise zu einer erhöhten systemischen Exposition führen, was das Risikosystemischer Nebenwirkungen erhöhen könnte. Bis Daten zur bilateralen Anwendung vorliegen, stelltdies ein theoretisches Risiko für Faricimab dar.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Faricimab mit anderen Anti-VEGF-

Arzneimitteln am selben Auge vor. Faricimab ist nicht gleichzeitig mit anderen Anti-VEGF-

Arzneimitteln zu verabreichen (systemisch oder okular).

Verwendung anderer Injektionsnadeln mit der Fertigspritze

Verwenden Sie die Fertigspritze nur mit der beiliegenden Injektionsfilternadel. Es liegen keineklinischen Daten über die Verwendung anderer Injektionsnadeln mit der Fertigspritze vor.

In folgenden Fällen soll die Behandlung ausgesetzt werden:

* Rhegmatogene Netzhautablösung, Makulaforamen Stadium 3 oder 4, Netzhautabriss; die

Behandlung ist erst wieder aufzunehmen, wenn eine adäquate Korrektur durchgeführt wurde.

* Behandlungsbedingte Abnahme der bestkorrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity -

BCVA) um ≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur letzten Untersuchung der Sehschärfe; die

Behandlung soll nicht früher als zum nächsten vorgesehenen Termin fortgesetzt werden.

* Ein intraokularer Druck ≥ 30 mmHg.

* Eine subretinale Blutung mit Beteiligung der Fovea centralis oder, wenn die Größe der Blutung≥ 50 % der Gesamtfläche der Läsion umfasst.

* Durchgeführte oder geplante intraokulare Operation innerhalb der vergangenen oderkommenden 28 Tage; die Behandlung soll nicht früher als zum nächsten vorgesehenen Terminfortgesetzt werden.

Ein Einriss des retinalen Pigmentepithels (RPE) ist eine Komplikation der Abhebung des retinalen

Pigmentepithels (retinal pigment epithelial detachment - PED) bei Patienten mit nAMD.

Risikofaktoren für die Entwicklung eines RPE-Einrisses nach einer Anti-VEGF-Therapie wegen einernAMD sind großflächige und/oder starke Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Bei Patientenmit diesen Risikofaktoren für Einrisse des RPE ist bei der Einleitung einer Therapie mit Faricimab

Vorsicht geboten. RPE-Einrisse kommen häufig vor bei nAMD-Patienten mit PED, die mit Anti-

VEGF-Mitteln einschließlich Faricimab intravitreal behandelt werden. In der Faricimab-Gruppe wardie Rate der RPE-Einrisse höher (2,9 %) als in der Aflibercept-Gruppe (1,5 %). Die meisten

Ereignisse traten während der Aufsättigungsphase auf und waren leicht bis mäßig, ohne

Es liegen nur begrenzte Daten zur Behandlung von nAMD- und RVV-Patienten ≥ 85 Jahren und

DMÖ-Patienten mit Typ-I-Diabetes, Patienten mit einem HbA1c-Wert über 10 %, Patienten mithohem Risiko für eine proliferative diabetische Retinopathie (DR), hohem Blutdruck(≥ 140/90 mmHg) und Gefäßerkrankungen sowie zu anhaltenden Dosierungsintervallen, die kürzer alsalle 8 Wochen (Q8W) sind, und von nAMD-, DMÖ- und RVV-Patienten mit aktiven systemischen

Infektionen, vor. Zu anhaltenden Dosierungsintervallen von 8 Wochen und weniger liegen nurbegrenzte Sicherheitsinformationen vor und diese können mit einem höheren Risiko für okulare undsystemische Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Nebenwirkungen, verbunden sein. Esgibt auch keine Erfahrungen mit der Behandlung mit Faricimab bei diabetischen oder RVV-Patientenmit unkontrollierter Hypertonie und Patienten mit RVV, bei denen eine vorherige Behandlungfehlgeschlagen ist. Der Arzt soll diesen Mangel an Informationen bei der Behandlung solcher

Patienten berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Polysorbatgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 0,02 mg Polysorbat pro 0,05-ml-Dosis. Patienten mit einer

Überempfindlichkeit gegenüber Polysorbat sollen dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Der verschreibende Arzt muss mit dem Leitfaden für Patienten vertraut sein, der erstellt wurde, umdas Bewusstsein für Anzeichen und Symptome von intraokularer Entzündung und Endophthalmitis zugewährleisten, und muss diesen Leitfaden dem Patienten/der Betreuungsperson aushändigen und diese

Ereignisse erklären.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf der

Biotransformation und Elimination von Faricimab (siehe Abschnitt 5.2) sind keine Wechselwirkungenzu erwarten. Faricimab ist jedoch nicht gleichzeitig mit anderen systemischen oder okularen Anti-

VEGF-Arzneimitteln zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie nach der letzten intravitrealen

Injektion von Faricimab für mindestens 3 Monate eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Zur Anwendung von Faricimab bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Diesystemische Exposition durch Faricimab nach okularer Anwendung ist gering, jedoch muss Faricimabaufgrund seines Wirkmechanismus (VEGF-Hemmung) als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch eingeschätzt werden (siehe Abschnitt 5.3).

Faricimab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle

Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus.

Es ist nicht bekannt, ob Faricimab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte

Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Vabysmo darf während der Stillzeitnicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillenabzubrechen ist oder ob die Behandlung mit Faricimab abzubrechen ist bzw. auf die Behandlung mit

Faricimab verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

In einer 6-monatigen Studie mit Faricimab an Cynomolgus-Affen wurden keine Auswirkungen auf die

Reproduktionsorgane oder die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Vabysmo hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Vorübergehende Sehstörungen können nach der intravitrealen Injektion und der damiteinhergehenden Augenuntersuchung auftreten. Patienten sollen kein Fahrzeug führen und keine

Maschinen bedienen, bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Katarakt (10 %), Bindehautblutung (7 %),

Glaskörperablösung (4 %), erhöhter IOD (4 %), Mouches volantes (4 %), Augenschmerzen (3 %) und

Einriss des retinalen Pigmentepithels (nur nAMD) (3 %).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Uveitis (0,5 %), Endophthalmitis (0,4 %), Vitritis(0,4 %), Netzhauteinriss (0,2 %), rhegmatogene Netzhautablösung (0,1 %) und traumatischer Katarakt(< 0,1 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die in klinischen Studien oder aus Beobachtungen nach der Markteinführung berichteten

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet und entsprechend ihrer

Häufigkeit nach folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Häufigkeit von Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie

Katarakt Häufig

Bindehautblutung Häufig

Glaskörperablösung Häufig

Erhöhter intraokularer Druck Häufig

Mouches volantes Häufig

Einriss des retinalen Pigmentepithels (nur nAMD) Häufig

Augenschmerzen Häufig

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie

Hornhautabschürfung Gelegentlich

Augenreizung Gelegentlich

Verstärkte Tränensekretion Gelegentlich

Verschwommenes Sehen Gelegentlich

Augenjucken Gelegentlich

Augenbeschwerden Gelegentlich

Okuläre Hyperämie Gelegentlich

Iritis Gelegentlich

Verminderte Sehschärfe Gelegentlich

Uveitis Gelegentlich

Endophthalmitis Gelegentlich

Fremdkörpergefühl Gelegentlich

Glaskörperblutung Gelegentlich

Vitritis Gelegentlich

Iridozyklitis Gelegentlich

Bindehauthyperämie Gelegentlich

Schmerzen während eines Eingriffs Gelegentlich

Netzhauteinriss Gelegentlich

Rhegmatogene Netzhautablösung Gelegentlich

Vorübergehend verminderte Sehschärfe Selten

Traumatischer Katarakt Selten

Retinale Vaskulitis* Nicht bekannt

Retinale okklusive Vaskulitis* Nicht bekannt

Mit Sternchen (*) gekennzeichnete Begriffe sind Nebenwirkungen, die auf der Grundlage von Spontanberichtennach der Markteinführung identifiziert wurden. Da diese Nebenwirkungen auf freiwilliger Basis von einer

Population unbekannter Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit verlässlichabzuschätzen.

Retinale Vaskulitis und retinale okklusive Vaskulitis

Seltene Fälle von retinaler Vaskulitis und/oder retinaler okklusiver Vaskulitis wurden nach der

Markteinführung spontan berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Retinale Vaskulitis und retinale okklusive

Vaskulitis wurden auch bei Patienten berichtet, die mit intravitrealen Therapien behandelt wurden.

Nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Inhibitoren besteht ein theoretisches Risiko für arteriellethromboembolische Ereignisse, einschließlich Schlaganfall und Myokardinfarkt. In den klinischen

Studien mit Faricimab bei Patienten mit nAMD, DMÖ und RVV wurde eine geringe Inzidenzratearterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Über die Indikationenhinweg wurden keine nennenswerten Unterschiede zwischen den mit Faricimab und den mit dem

Vergleichspräparat behandelten Gruppen festgestellt.

Bei Patienten, die mit Faricimab behandelt werden, besteht die Möglichkeit einer Immunantwort(siehe Abschnitt 4.4). Nach Gabe von randomisiert zugeteiltem Faricimab bis zu 112 (nAMD), 100(DMÖ) bzw. 72 (RVV) Wochen waren bei ca. 13,8 % (nAMD), 9,6 % (DMÖ) bzw. 14,4 % (RVV)der Patienten behandlungsbedingte Anti-Faricimab-Antikörper nachweisbar. Die klinische Bedeutungvon Anti-Faricimab-Antikörpern für die Sicherheit ist derzeit unklar. Die Inzidenz intraokularer

Entzündungen lag bei anti-Faricimab-Antikörper-positiven Patienten bei 12/98 (12,2 %; nAMD),15/128 (11,7 %; DMÖ) und 9/95 (9,5 %; RVV) und bei anti-Faricimab-Antikörper-negativen

Patienten bei 8/562 (1,4 %; nAMD), 5/1 124 (0,4 %; DMÖ) und 10/543 (1,8 %; RVV). Die Inzidenzschwerwiegender okularer Nebenwirkungen lag bei anti-Faricimab-Antikörper-positiven Patienten bei6/98 (6,1 %; nAMD), 14/128 (10,9 %; DMÖ) und 7/95 (7,4 %; RVV) und bei anti-Faricimab-

Antikörper-negativen Patienten bei 23/562 (4,1 %; nAMD), 45/1 124 (4,0 %; DMÖ) und 34/543(6,3 %; RVV). Anti-Faricimab-Antikörper standen nicht in Verbindung mit Auswirkungen auf dieklinische Wirksamkeit oder die systemische Pharmakokinetik.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit einem größeren als dem empfohlenen Injektionsvolumen kann zu einem

Anstieg des Augeninnendrucks führen. Im Falle einer Überdosierung muss der IOD überwacht und,sofern dies vom behandelnden Arzt für erforderlich gehalten wird, eine geeignete Behandlungeingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA09

Faricimab ist ein humanisierter bispezifischer Immunglobulin-G1(IgG1)-Antikörper, der durch

Hemmung von zwei unterschiedlichen Signalwegen wirkt, indem er sowohl Angiopoietin-2 (Ang-2)als auch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) neutralisiert.

Ang-2 verursacht eine vaskuläre Instabilität, indem es die Destabilisierung des Endothels, den Verlustvon Perizyten und die pathologische Angiogenese fördert und so die vaskuläre Leckage und

Entzündung verstärkt. Außerdem sensibilisiert es die Blutgefäße für die Aktivität von VEGF-A, waszu einer weiteren Destabilisierung der Gefäße führt. Ang-2 und VEGF-A erhöhen synergistisch die

Gefäßpermeabilität und stimulieren die Neovaskularisation.

Durch die duale Hemmung von Ang-2 und VEGF-A reduziert Faricimab die Gefäßpermeabilität und

Entzündung, hemmt die pathologische Angiogenese und stellt die Gefäßstabilität wieder her.

In den sechs nachstehend beschriebenen Phase-III-Studien wurde ab Tag 7 eine Verminderung dermedianen okularen Konzentrationen von freiem Ang-2 und freiem VEGF-A gegenüber dem

Ausgangswert beobachtet.

In den Studien TENAYA und LUCERNE wurden objektive, prä-spezifizierte visuelle undanatomische Kriterien sowie die klinische Einschätzung des behandelnden Arztes als

Entscheidungsgrundlage für die Behandlung zu den Beurteilungszeitpunkten der Krankheitsaktivität(Woche 20 und Woche 24) verwendet.

Die mittlere Reduktion der zentralen Subfelddicke (Central Subfield Thickness - CST) ab

Behandlungsbeginn bis zu den Kontrolluntersuchungen zum primären Endpunkt (gemittelt in den

Wochen 40 - 48) war vergleichbar zu der unter Aflibercept beobachteten und betrug in den Studien

TENAYA und LUCERNE bei mit Faricimab behandelten Patienten bei einer Gabe bis zu alle16 Wochen (Q16W) -137 µm bzw. -137 µm im Vergleich zu -129 µm bzw. -131 µm unter

Aflibercept. Diese mittleren CST-Reduktionen blieben bis zum Ende von Jahr 2 erhalten.

In Woche 48 zeigte sich in beiden Studien eine vergleichbare Wirkung von Faricimab und Afliberceptauf die Reduktion von intraretinaler Flüssigkeit (IRF), subretinaler Flüssigkeit (SRF) und PED. Diese

Effekte bei IRF, SRF und PED blieben bis Jahr 2 erhalten. Auch die Veränderung der Gesamtflächeder CNV-Läsionen und die Reduktion des CNV-Bereichs mit Leckage waren bei den Patienten in den

Behandlungsarmen mit Faricimab und Aflibercept vergleichbar.

In den Studien YOSEMITE und RHINE waren anatomische Parameter im Zusammenhang mit dem

Makulaödem Teil der Beurteilung der Krankheitsaktivität, die die Behandlungsentscheidungen leitete.

In der Studie YOSEMITE war die mittlere CST-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert bei den

Kontrolluntersuchungen zum primären Endpunkt (gemittelt in den Wochen 48 - 56) numerisch größerals unter Aflibercept. Sie lag bei den Patienten, denen Faricimab alle 8 Wochen bzw. Faricimab miteinem anpassbaren Dosierungsintervall von bis zu alle 16 Wochen verabreicht wurde, bei -207 µmbzw. -197 µm, im Vergleich zu -170 µm bei Patienten, denen Aflibercept alle 8 Wochen verabreichtwurde; in der Studie RHINE lagen die Ergebnisse bei 196 µm, 188 µm bzw. 170 µm. Im Verlauf deszweiten Jahres wurde eine konsistente CST-Reduktion beobachtet. In beiden Studien erreichte eingrößerer Anteil der Patienten in beiden Behandlungsarmen mit Faricimab im Vergleich zum

Aflibercept-Behandlungsarm im Verlauf des zweiten Jahres das Nichtvorhandensein von IRF und das

Nichtvorhandensein eines DMÖ (definiert als Erreichen einer CST unter 325 µm).

RVV

In den Phase-III-Studien bei Patienten mit retinalem Venenastverschluss (VAV; BALATON) undretinalem Zentralvenenverschluss/Hemi-Zentralvenenverschluss (ZVV/HZVV; COMINO) wurde mit

Faricimab alle 4 Wochen eine mittlere CST-Reduktion vom Ausgangswert bis Woche 24 beobachtet,die mit der von Aflibercept alle 4 Wochen vergleichbar war. In der Studie BALATON betrug diemittlere CST-Reduktion vom Ausgangswert bis Woche 24 311,4 μm für Faricimab alle 4 Wochengegenüber 304,4 μm für Aflibercept alle 4 Wochen und in der Studie COMINO 461,6 μm für

Faricimab gegenüber 448,8 μm für Aflibercept. Die CST-Reduktionen blieben bis Woche 72 erhalten,als die Patienten auf ein anpassbares Dosierungsschema mit Faricimab bis zu alle 16 Wochenumgestellt wurden.

In beiden Studien erreichten vergleichbare Anteile der Patienten in den beiden Behandlungsarmen mit

Faricimab alle 4 Wochen und Aflibercept alle 4 Wochen im Verlauf bis Woche 24 das

Nichtvorhandensein von IRF, SRF und Makulaödem (definiert als Erreichen einer CST unter 325 µm).

Diese Ergebnisse blieben bis Woche 72 erhalten, als die Patienten auf ein anpassbares

Dosierungsschema mit Faricimab bis zu alle 16 Wochen umgestellt wurden.

Klinische Wirksamkeit und SicherheitnAMD

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab wurde in den beiden randomisierten, multizentrischen,doppelblinden, aktiv kontrollierten 2-jährigen Nicht-Unterlegenheits-Studien TENAYA und

LUCERNE bei Patienten mit nAMD untersucht. Insgesamt wurden 1 329 Patienten eingeschlossen,von denen 1 135 (85 %) Patienten die Studien bis Woche 112 abschlossen. Insgesamt erhielten1 326 Patienten mindestens eine Dosis (664 Faricimab). Das Alter der Patienten reichte von 50 bis99 Jahren mit einem Durchschnittsalter [Standardabweichung; SD] von 75,9 [8,6] Jahren.

In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 einem von zwei Behandlungsarmenrandomisiert zugeteilt:

* Faricimab 6 mg bis zu alle 16 Wochen nach vier initialen monatlichen Dosen

* Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach drei initialen monatlichen Dosen

Nach den ersten vier monatlichen Dosen (Wochen 0, 4, 8 und 12) erhielten die Patienten, die dem

Behandlungsarm mit Faricimab randomisiert zugeteilt waren, ihre Dosis alle 16 Wochen, alle12 Wochen oder alle 8 Wochen, basierend auf einer Beurteilung der Krankheitsaktivität in den

Wochen 20 und 24. Die Krankheitsaktivität wurde anhand objektiver, prä-spezifizierter visueller(BCVA) und anatomischer (CST) Kriterien beurteilt, sowie anhand der klinischen Beurteilung desbehandelnden Arztes hinsichtlich des Vorliegens einer Makulablutung oder behandlungsbedürftigernAMD-Krankheitsaktivität (nur Woche 24). Die festgelegten Dosierungsintervalle wurden bei den

Patienten bis Woche 60 ohne zusätzliche Therapie beibehalten. Ab Woche 60 wurden die Patienten im

Faricimab-Behandlungsarm auf ein anpassbares Dosierungsschema umgestellt, bei dem ihr

Behandlungsintervall in 4-Wochen-Schritten verlängert (bis zu alle 16 Wochen) oder in 8-Wochen-

Schritten (bis zu alle 8 Wochen) verkürzt werden konnte, basierend auf einer automatisiertenobjektiven Beurteilung präspezifizierter visueller Befunde (BCVA) und anatomischer Kriterien der

Krankheitsaktivität (CST und Makulablutung). Die Patienten im Aflibercept-Arm verblieben währendder gesamten Studienperiode bei der Dosierung alle 8 Wochen. Beide Studien dauerten 112 Wochen.

Beide Studien zeigten die Wirksamkeit bezüglich des primären Endpunkts, der definiert war alsmittlere Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, gemittelt über die

Untersuchungstermine in Woche 40, 44 und 48 und gemessen anhand des Buchstaben-Scores der

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) (Tabelle 2 und Tabelle 3). In beiden Studienhatten die mit Faricimab bis zu alle 16 Wochen behandelten Patienten nach Jahr 1 eine mittlere

Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, welche der unter Aflibercept alle 8 Wochennicht unterlegen war und diese Sehverbesserungen wurden bis Woche 112 aufrechterhalten. Die

Verbesserungen der BCVA ab Behandlungsbeginn bis Woche 112 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Der Anteil der Patienten unter den verschiedenen Behandlungsintervallen in Woche 112 betrug in den

Studien TENAYA bzw. LUCERNE:

* Alle 16 Wochen: 59 % bzw. 67 %

* Alle 12 Wochen: 15 % bzw. 14 %

* Alle 8 Wochen: 26 % bzw. 19 %

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei den Kontrolluntersuchungen zum primären Endpunktaund zum Zeitpunkt nach 2 Jahrenb in der Studie TENAYA

Wirksamkeitsergebnisse TENA YA

Jahr 1 Jahr 2

Faricimab bis zu Aflibercept alle Faricimab bis zu Aflibercept allealle 16 Wochen 8 Wochen alle 16 Wochen 8 Wochenn = 334 n = 337 n = 334 n = 337

Mittlere Veränderung der 5,8 5,1 3,7 3,3

BCVA gegenüber dem (4,6; 7,1) (3,9; 6,4) (2,1; 5,4) (1,7; 4,9)

Ausgangswert, gemessenanhand des

ETDRS-Buchstaben-Scores(95-%-KI)

Unterschied im LS-Mean 0,7 0,4(95-%-KI) (-1,1; 2,5) (-1,9; 2,8)

Anteil der Patienten mit 20,0 % 15,7 % 22,5 % 16,9 %

Zuwachs von (15,6 %; 24,4 %) (11,9 %; 19,6 %) (17,8 %; 27,2 %) (12,7 %; 21,1 %)≥ 15 Buchstaben gegenüberdem Ausgangswert(CMH-gewichteter Anteil,95-%-KI)

Unterschied im 4,3 % 5,6 %

CMH-gewichteten %-Wert (-1,6 %; 10,1 %) (-0,7 %; 11,9 %)(95-%-KI)

Anteil der Patienten mit 95,4 % 94,1 % 92,1 % 88,6 %

Vermeidung des Verlusts (93,0 %; 97,7 %) (91,5 %; 96,7 %) (89,1 %; 95,1 %) (85,1 %; 92,2 %)von ≥ 15 Buchstabengegenüber dem

Ausgangswert(CMH-gewichteter Anteil,95-%-KI)

Unterschied im 1,3 % 3,4 %

CMH-gewichteten %-Wert (-2,2 %; 4,8 %) (-1,2 %; 8,1 %)(95-%-KI)aDurchschnitt der Wochen 40, 44 und 48; bDurchschnitt der Wochen 104, 108 und 112

BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

KI: Konfidenzintervall

LS: Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation miteinem binären Ergebnis erstellt und zur Beurteilung kategorischer Variablen verwendet wird.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei den Kontrolluntersuchungen zum primären Endpunktaund zum Zeitpunkt nach 2 Jahrenb in der Studie LUCERNE

Wirksamkeitsergebnisse LUCERNE

Jahr 1 Jahr 2

Faricimab bis zu Aflibercept alle Faricimab bis zu Aflibercept allealle 16 Wochen 8 Wochen alle 16 Wochen 8 Wochenn = 331 n = 327 n = 331 n = 327

Mittlere Veränderung der 6,6 6,6 5,0 5,2

BCVA gegenüber dem (5,3; 7,8) (5,3; 7,8) (3,4; 6,6) (3,6; 6,8)

Ausgangswert, gemessenanhand des

ETDRS-Buchstaben-Scores(95-%-KI)

Unterschied im LS-Mean 0,0 -0,2(95-%-KI) (-1,7; 1,8) (-2,4; 2,1)

Anteil der Patienten mit 20,2 % 22,2 % 22,4 % 21,3 %

Zuwachs von (15,9 %; 24,6 %) (17,7 %; (17,8 %; 27,1 %) (16,8 %;≥ 15 Buchstaben gegenüber 26,8 %) 25,9 %)dem Ausgangswert(CMH-gewichteter Anteil,95-%-KI)

Unterschied im -2,0 % 1,1 %

CMH-gewichteten %-Wert (-8,3 %; 4,3 %) (-5,4 %; 7,6 %)(95-%-KI)

Anteil der Patienten mit 95,8 % 97,3 % 92,9 % 93,2 %

Vermeidung des Verlusts von (93,6 %; 98,0 %) (95,5 %; (90,1 %; 95,8 %) (90,2 %;≥ 15 Buchstaben gegenüber 99,1 %) 96,2 %)dem Ausgangswert(CMH-gewichteter Anteil,95-%-KI)

Unterschied im -1,5 % -0,2 %

CMH-gewichteten %-Wert (-4,4 %; 1,3 %) (-4,4 %; 3,9 %)(95-%-KI)aDurchschnitt der Wochen 40, 44 und 48; bDurchschnitt der Wochen 104, 108 und 112

BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

KI: Konfidenzintervall

LS: Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation miteinem binären Ergebnis erstellt und zur Beurteilung kategorischer Variablen verwendet wird.

Abbildung 1: Mittlere Veränderung der Sehschärfe von Behandlungsbeginn bis zum Jahr 2(Woche 112); kombinierte Daten der Studien TENAYA und LUCERNE

Sowohl in der Studie TENAYA als auch in der Studie LUCERNE waren die Verbesserungen der

BCVA und der CST in Woche 60 gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsarmenvergleichbar und stimmten mit jenen überein, die in Woche 48 beobachtet wurden.

In Woche 60 hatten 46 % der Patienten sowohl in der Studie TENAYA als auch in der Studie

LUCERNE ein Intervall von alle 16 Wochen. Davon behielten 69 % der Patienten in beiden Studienein Intervall von alle 16 Wochen bis Woche 112 ohne Intervallverkürzung bei.

In Woche 60 hatten 80 % der Patienten in der Studie TENAYA und 78 % der Patienten in der Studie

LUCERNE ein Intervall von ≥ alle 12 Wochen (alle 16 Wochen oder alle 12 Wochen). Davonbehielten 67 % bzw. 75 % der Patienten ein Intervall von ≥ alle 12 Wochen bis Woche 112 bei, ohneeine Intervallverkürzung auf unter alle 12 Wochen.

In Woche 60 hatten 33 % der Patienten sowohl in der Studie TENAYA als auch in der Studie

LUCERNE ein Intervall von alle 12 Wochen. Davon behielten 3,2 % bzw. 0 % der Patienten in der

Studie TENAYA bzw. in der Studie LUCERNE das Intervall von alle 12 Wochen bis Woche 112 bei.

In Woche 60 hatten 20 % der Patienten in der Studie TENAYA und 22 % der Patienten in der Studie

LUCERNE ein Intervall von alle 8 Wochen. Davon behielten 34 % bzw. 30 % der Patienten in der

Studie TENAYA bzw. der Studie LUCERNE die Therapie alle 8 Wochen bis Woche 112 bei.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit stimmten bei allen auswertbaren Subgruppen (z. B. nach Alter,

Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangswert der Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgröße), injeder Studie und in der gepoolten Analyse mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein.

In allen Studien zeigte Faricimab bis zu alle 16 Wochen eine Verbesserung beim prä-spezifizierten

Wirksamkeitsendpunkt der mittleren Veränderung des Gesamtscores des National Eye Institute Visual

Function Questionnaire (NEI-VFQ-25) zwischen Behandlungsbeginn und Woche 48, die mit der unter

Aflibercept alle 8 Wochen vergleichbar war und den Schwellenwert von 4 Punkten übertraf. Die

Größenordnung dieser Veränderungen entspricht einem Zuwachs von 15 Buchstaben bei der BCVA.

Die Inzidenz okularer unerwünschter Ereignisse am Studienauge betrug 53,9 % bzw. 52,1 % und die

Inzidenz nicht-okularer unerwünschter Ereignisse 73,3 % bzw. 74,3 % bis Woche 112 in den

Faricimab- bzw. Aflibercept-Behandlungsarmen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab wurde in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelblinden, aktiv kontrollierten 2-jährigen Nicht-Unterlegenheits-Studien (YOSEMITE und

RHINE) bei Patienten mit DMÖ untersucht. Insgesamt wurden 1 891 Patienten in die zwei Studienaufgenommen, wobei 1 622 (86 %) der Patienten bis Woche 100 an den Studien teilnahmen.

Insgesamt 1 887 Patienten wurden bis Woche 56 mit mindestens einer Dosis behandelt (1 262 mit

Faricimab). Das Alter der Patienten reichte von 24 bis 91 Jahren mit einem Durchschnittsalter [SD]von 62,2 [9,9] Jahren. Die Gesamtpopulation umfasste sowohl anti-VEGF-naive Patienten (78 %) alsauch Patienten, die vor der Studienteilnahme bereits mit einem VEGF-Inhibitor behandelt wordenwaren (22 %). In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 einem der drei

Behandlungsschemata randomisiert zugeteilt:

* Faricimab 6 mg alle 8 Wochen nach den ersten 6 monatlichen Dosen.

* Faricimab 6 mg bis zu alle 16 Wochen mit anpassbarem Dosierungsintervall verabreicht in 4-,8-, 12- oder 16-Wochen-Intervallen, nach den ersten 4 monatlichen Dosen.

* Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach den ersten 5 monatlichen Dosen.

In dem 16-Wochen-Behandlungsarm mit anpassbarem Dosierungsintervall folgte die Dosierung einemstandardisierten Treat-and-Extend-Ansatz. Das Dosierungsintervall konnte in 4-Wochen-Schrittenverlängert oder in 4- oder 8-Wochen-Schritten verkürzt werden, basierend auf anatomischen und/odervisuellen Befunden auf Grundlage von Daten, die ausschließlich bei Injektionsterminen der Studieerhoben wurden.

Beide Studien zeigten Wirksamkeit bezüglich des primären Endpunkts, der definiert war als mittlere

Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr (Durchschnittswert der

Untersuchungstermine in Woche 48, 52 und 56), gemessen anhand des ETDRS-Buchstaben-Score. Inbeiden Studien hatten die mit Faricimab bis zu alle 16 Wochen behandelten Patienten eine mittlere

Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, die der der Patienten, die 1 Jahr mit

Aflibercept alle 8 Wochen behandelt wurden, nicht unterlegen war. Diese Sehverbesserungen wurdenim zweiten Jahr aufrechterhalten.

Nach den ersten 4-Monats-Dosen konnten die Patienten im Behandlungsarm mit Faricimab mitanpassbarem Dosierungsintervall von bis zu alle 16 Wochen bis zum Ende der Woche 96 insgesamtmindestens 6 und höchstens 21 Injektionen erhalten. In der Studie YOSEMITE bzw. der Studie

RHINE erreichten in Woche 52 74 % bzw. 71 % der Patienten in dem 16-Wochen-Behandlungsarmmit anpassbarem Dosierungsintervall mit Faricimab ein Dosierungsintervall von alle 16 Wochen bzw.alle 12 Wochen (53 % bzw. 51 % alle 16 Wochen, 21 % bzw. 20 % alle 12 Wochen). Von diesen

Patienten erhielten 75 % in der Studie YOSEMITE und 84 % in der Studie RHINE das

Dosierungsintervall von mindestens alle 12 Wochen ohne Intervallverkürzung auf weniger als alle12 Wochen bis zum Ende der Woche 96 aufrecht; von den Patienten mit einem Dosierungsintervallvon alle 16 Wochen in Woche 52 erhielten 70 % (YOSEMITE) bzw. 82 % (RHINE) das

Dosierungsintervall von alle 16 Wochen ohne Intervallverkürzung bis zum Ender der Woche 96aufrecht. In Woche 96 hatten 78 % der Patienten im Behandlungsarm mit Faricimab mit anpassbarem

Dosierungsintervall von bis zu alle 16 Wochen in beiden Studien ein Dosierungsintervall von alle16 Wochen oder alle 12 Wochen erreicht (60 % bzw. 64 % alle 16 Wochen, 18 % bzw. 14 % alle12 Wochen). Bei 4 % bzw. 6 % der Patienten wurde das Dosierungsintervall auf alle 8 Wochenausgeweitet und mit einem Dosierungsintervall von höchstens alle 8 Wochen bis zum Ende der

Woche 96 beibehalten; lediglich 3 % bzw. 5 % der Patienten in der Studie YOSEMITE oder RHINEwurden mit einem Dosierungsintervall von alle 4 Wochen bis Ende der Woche 96 behandelt.

Detaillierte Ergebnisse aus der Analyse der Studien YOSEMITE und RHINE sind in den Tabellen 4und 5 sowie in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei den Kontrolluntersuchungen zum primären Endpunkt in

Jahr 1a sowie in Jahr 2b in der Studie YOSEMITE

Wirksamkeitsergebnisse YOSEMITE

Jahr 1 Jahr 2

Faricimab Faricimab mit Aflibercept Faricimab Faricimab mit Afliberceptalle anpassbarem alle alle anpassbarem alle8 Wochen Dosierungs- 8 Wochen 8 Wochen Dosierungs- 8 Wochenn = 315 intervall von n = 312 n = 315 intervall von n = 312bis zu alle bis zu alle16 Wochen 16 Wochenn = 313 n = 313

Mittlere Veränderung der 10,7 11,6 10,9 10,7 10,7 11,4

BCVA gegenüber dem (9,4; (10,3; 12,9) (9,6; 12,2) (9,4; 12,1) (9,4; 12,1) (10,0; 12,7)

Ausgangswert, gemessen 12,0)anhand des ETDRS-

Buchstaben-Scores(97,5-%-KI für Jahr 1 und95-%-KI für Jahr 2)

Unterschied im LS-Mean -0,2 0,7 -0,7 -0,7(97,5-%-KI für Jahr 1, (-2,0; 1,6) (-1,1; 2,5) (-2,6; 1,2) (-2,5; 1,2)95-%-KI für Jahr 2)

Anteil der Patienten mit 29,2 % 35,5 % 31,8 % 37,2 % 38,2 % 37,4 %

Zunahme der BCVA um (23,9 %; (30,1 %; (26,6 %; (31,4 %; (32,8 %; (31,7 %;mindestens 15 Buchstaben 34,5 %) 40,9 %) 37,0 %) 42,9 %) 43,7 %) 43,0 %)gegenüber dem

Ausgangswert (CMH-gewichteter Anteil,95-%-KI für Jahr 1 und

Jahr 2)

Unterschied im CMH- -2,6 % 3,5 % -0,2 % 0,2 %gewichteten %-Wert (-10,0 %; (-4,0 %; (-8,2 %; (-7,6 %;(95-%-KI für Jahr 1 und 4,9 %) 11,1 %) 7,8 %) 8,1 %)

Jahr 2)

Anteil der Patienten mit 98,1 % 98,6 % 98,9 % 97,6 % 97,8 % 98,0 %

Vermeidung eines BCVA- (96,5 %; (97,2 %; (97,6 %; (95,7 %; (96,1 %; (96,2 %;

Verlustes von mindestens 99,7 %) 100,0 %) 100,0 %) 99,5 %) 99,5 %) 99,7 %)15 Buchstaben gegenüberdem Ausgangswert (CMH-gewichteter Anteil,95-%-KI für Jahr 1 und

Jahr 2)

Unterschied im CMH- -0,8 % -0,3 % -0,4 % -0,2 %gewichteten %-Wert (-2,8 %; (-2,2 %; (-2,9 %; (-2,6 %; 2,2 %)(95-%-KI für Jahr 1 und 1,3 %) 1,5 %) 2,2 %)

Jahr 2)aDurchschnitt der Wochen 48, 52 und 56; bDurchschnitt der Wochen 92, 96 und 100

BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS: Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)

KI: Konfidenzintervall

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation miteinem binären Ergebnis erstellt und zur Beurteilung kategorischer Variablen verwendet wird.

Hinweis: Der CMH-gewichtete %-Wert für den Aflibercept-Behandlungsarm wurde für den Vergleich von

Faricimab alle 8 Wochen mit Aflibercept dargestellt; der entsprechende CMH-gewichtete %-Wert für den

Vergleich von Faricimab mit anpassbarem Dosierungsintervall mit Aflibercept ist jedoch ähnlich wie der obendargestellte Wert.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei den Kontrolluntersuchungen zum primären Endpunkt in

Jahr 1a sowie in Jahr 2b in der Studie RHINE

Wirksamkeitsergeb- RHINEnisse Jahr 1 Jahr 2

Faricimab Faricimab Afliber- Faricimab Faricimab Afliber-alle mit anpass- cept alle alle mit anpass- cept alle8 Wochen barem 8 Woche 8 Wochen barem 8 Wochenn = 317 Dosie- n n = 317 Dosierungs- n = 315rungsinter- n = 315 intervall vonvall bis zu allevon bis zu 16 Wochenalle n = 31916 Wochenn = 319

Mittlere Veränderung der 11,8 10,8 10,3 10,9 10,1 9,4

BCVA gegenüber dem (10,6; (9,6; 11,9) (9,1; (9,5; 12,3) (8,7; 11,5) (7,9; 10,8)

Ausgangswert, gemessen 13,0) 11,4)anhand des

ETDRS-Buchstaben-

Scores (97,5-%-KI für

Jahr 1 und 95-%-KI für

Jahr 2)

Unterschied im LS-Mean 1,5 0,5 1,5 0,7(97,5-%-KI für Jahr 1, (-0,1; 3,2) (-1,1; 2,1) (-0,5; 3,6) (-1,3; 2,7)95-%-KI für Jahr 2)

Anteil der Patienten mit 33,8 % 28,5 % 30,3 % 39,8 % 31,1 % 39,0 %

Zunahme der BCVA um (28,4 %; (23,6 %; (25,0 %; (34,0 %; (26,1 %; (33,2 %;mindestens 39,2 %) 33,3 %) 35,5 %) 45,6 %) 36,1 %) 44,8 %)15 Buchstaben gegenüberdem Ausgangswert(CMH-gewichteter

Anteil, 95-%-KI für

Jahr 1 und Jahr 2)

Unterschied im 3,5 % -2,0 % 0,8 % -8 %

CMH-gewichteten (-4,0 %; (-9,1 %; (-7,4 %; (-15,7 %; -%-Wert (95-%-KI für 11,1 %) 5,2 %) 9,0 %) 0,3 %)

Jahr 1 und Jahr 2)

Anteil der Patienten mit 98,9 % 98,7 % 98,6 % 96,6 % 96,8 % 97,6 %

Vermeidung eines (97,6 %; (97,4 %; (97,2 %; (94,4 %; (94,8 %; (95,7 %;

BCVA-Verlustes von 100,0 %) 100,0 %) 99,9 %) 98,8 %) 98,9 %) 99,5 %)mindestens15 Buchstaben gegenüberdem Ausgangswert(CMH-gewichteter

Anteil, 95-%-KI für

Jahr 1 und Jahr 2)

Wirksamkeitsergeb- RHINEnisse Jahr 1 Jahr 2

Faricimab Faricimab Afliber- Faricimab Faricimab Afliber-alle mit anpass- cept alle alle mit anpass- cept alle8 Wochen barem 8 Woche 8 Wochen barem 8 Wochenn = 317 Dosie- n n = 317 Dosierungs- n = 315rungsinter- n = 315 intervall vonvall bis zu allevon bis zu 16 Wochenalle n = 31916 Wochenn = 319

Unterschied im 0,3 % 0,0 % -1,0 % -0,7 %

CMH-gewichteten (-1,6 %; (-1,8 %; (-3,9 %; (-3,5 %;%-Wert (95-%-KI für 2,1 %) 1,9 %) 1,9 %) 2,0 %)

Jahr 1 und Jahr 2)aDurchschnitt der Wochen 48, 52 und 56; bDurchschnitt der Wochen 92, 96 und 100

BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS: Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)

KI: Konfidenzintervall

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation miteinem binären Ergebnis erstellt und zur Beurteilung kategorischer Variablen verwendet wird.

Hinweis: Der CMH-gewichtete %-Wert für den Aflibercept-Behandlungsarm wurde für den Vergleich von

Faricimab alle 8 Wochen mit Aflibercept dargestellt; der entsprechende CMH-gewichtete %-Wert für den

Vergleich von Faricimab mit anpassbarem Dosierungsintervall mit Aflibercept ist jedoch ähnlich wie der obendargestellte Wert.

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der Sehschärfe von Behandlungsbeginn bis Jahr 2(Woche 100) in den Studien YOSEMITE und RHINE

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei den Patienten, die vor der Studienteilnahme anti-VEGF-naivwaren, sowie bei allen anderen auswertbaren Subgruppen (z. B. nach Alter, Geschlecht, ethnischer

Zugehörigkeit, Ausgangs-HbA1c, Ausgangswert der Sehschärfe) in jeder Studie stimmten mit den

Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein.

In allen Studien zeigten Faricimab alle 8 Wochen und Faricimab mit anpassbarem Dosierungsintervallvon bis zu alle 16 Wochen Verbesserungen beim prä-spezifizierten Wirksamkeitsendpunkt dermittleren Veränderung des zusammengesetzten NEI-VFQ-25-Scores zwischen Behandlungsbeginnund Woche 52, die mit denen unter Aflibercept alle 8 Wochen vergleichbar waren und den

Schwellenwert von 4 Punkten übertrafen. Faricimab alle 8 Wochen und Faricimab mit anpassbarem

Dosierungsintervall von bis zu alle 16 Wochen zeigten außerdem klinisch bedeutsame Verbesserungenbeim prä-spezifizierten Wirksamkeitsendpunkt der Veränderung des NEI-VFQ-25-Scores für

Aktivitäten im Nahsichtbereich, Aktivitäten im Fernsichtbereich und Autofahren zwischen

Behandlungsbeginn und Woche 52, die mit denen unter Aflibercept alle 8 Wochen vergleichbarwaren. Die Größenordnung dieser Veränderungen entspricht einem Zuwachs von 15 Buchstaben beider BCVA. Bei vergleichbaren Anteilen von Patienten kam es unter Faricimab alle 8 Wochen, unter

Faricimab mit anpassbarem Dosierungsintervall von bis zu alle 16 Wochen und unter Aflibercept alle8 Wochen zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung beim prä-spezifizierten Wirksamkeitsendpunktder Veränderung des zusammengesetzten Scores des NEI-VFQ-25 zwischen Behandlungsbeginn und

Woche 52 um ≥ 4 Punkte. Diese Ergebnisse wurden in Woche 100 aufrechterhalten.

Ein weiterer wesentlicher Wirksamkeitsendpunkt in den DMÖ-Studien war die Veränderung der Early

Treatment Diabetic Retinopathy Study-Diabetic Retinopathy Severity Scale (ETDRS-DRSS) ab

Behandlungsbeginn bis Woche 52. Von den 1 891 in die Studien YOSEMITE und RHINEaufgenommenen Patienten waren 708 bzw. 720 Patienten in Bezug auf DR-Endpunkte auswertbar.

Die ETDRS-DRSS-Scores reichten zu Behandlungsbeginn von 10 bis 71.

Die Mehrzahl der Patienten, etwa 60 %, hatte zu Behandlungsbeginn eine mäßige bis schwerenichtproliferative DR (DRSS 43/47/53).

Der Anteil der Patienten, die eine ETDRS-DRSS-Verbesserung in Woche 52 und Woche 96 um≥ 2 Stufen und ≥ 3 Stufen gegenüber dem Ausgangswert erreichten, sind in den Tabellen 6 und 7zusammengefasst.

Tabelle 6: Anteil der Patienten, die in der Studie YOSEMITE in Woche 52 und in Woche 96 eine≥ 2-stufige und ≥ 3-stufige Verbesserung des ETDRS-DRSS-Scores gegenüber dem

Ausgangswert erreichten (auswertbare DR-Population)

YOSEMITE52 Wochen 96 Wochen

Faricimab Faricimab Aflibercept Faricimab Faricimab Afliberceptalle mit alle alle mit alle8 Wochen anpassbarem 8 Wochen 8 Wochen anpassbarem 8 Wochenn = 237 Dosierungs- n = 229 n = 220 Dosierungs- n = 221intervall von intervall vonbis zu alle bis zu alle16 Wochen 16 Wochenn = 242 n = 234

Anteil der Patienten 46,0 % 42,5 % 35,8 % 51,4 % 42,8 % 42,2 %mit ≥ 2-stufiger

ETDRS-DRSS-

Verbesserunggegenüber dem

Ausgangswert(CMH-gewichteter

Anteil)

YOSEMITE52 Wochen 96 Wochen

Faricimab Faricimab Aflibercept Faricimab Faricimab Afliberceptalle mit alle alle mit alle8 Wochen anpassbarem 8 Wochen 8 Wochen anpassbarem 8 Wochenn = 237 Dosierungs- n = 229 n = 220 Dosierungs- n = 221intervall von intervall vonbis zu alle bis zu alle16 Wochen 16 Wochenn = 242 n = 234

Gewichteter 10,2 % 6,1 % 9,1 % 0,0 %

Unterschied (0,3 %; (-3,6 %; (0,0 %; (-8,9 %;(97,5-%-KI für 20,0 %) 15,8 %) 18,2 %) 8,9 %)

Jahr 1, 95-%-KI für

Jahr 2)

Anteil der Patienten 16,8 % 15,5 % 14,7 % 22,4 % 14,6 % 20,9 %mit ≥ 3-stufiger

ETDRS-DRSS-

Verbesserunggegenüber dem

Ausgangswert(CMH-gewichteter

Anteil)

Gewichteter 2,1 % 0,6 % 1,5 % -6,7 %

Unterschied (-4,3 %; (-5,8 %; (-6,0 %; (-13,6 %;(95-%-KI für Jahr 1 8,6 %) 6,9 %) 9,0 %) 0,1 %)und Jahr 2)

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study-Diabetic Retinopathy Severity Scale

KI: Konfidenzintervall

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation miteinem binären Ergebnis erstellt und zur Beurteilung kategorischer Variablen verwendet wird.

Hinweis: Der CMH-gewichtete %-Wert für den Aflibercept-Behandlungsarm wurde für den Vergleich von

Faricimab alle 8 Wochen mit Aflibercept dargestellt; der entsprechende CMH-gewichtete %-Wert für den

Vergleich von Faricimab mit anpassbarem Dosierungsintervall mit Aflibercept ist jedoch ähnlich wie der obendargestellte Wert.

Tabelle 7: Anteil der Patienten, die in der Studie RHINE in Woche 52 und in Woche 96 eine≥ 2-stufige und ≥ 3-stufige Verbesserung des ETDRS-DRSS-Scores gegenüber dem

Ausgangswert erreichten (auswertbare DR-Population)

RHINE52 Wochen 96 Wochen

Faricimab Faricimab Aflibercept Faricimab Faricimab Afliberceptalle mit alle alle mit alle8 Wochen anpassbarem 8 Wochen 8 Wochen anpassbarem 8 Wochenn = 231 Dosierungs- n = 238 n = 214 Dosierungs- n = 203intervall von intervall vonbis zu alle bis zu alle16 Wochen 16 Wochenn = 251 n = 228

Anteil der Patienten 44,2 % 43,7 % 46,8 % 53,5 % 44,3 % 43,8 %mit ≥ 2-stufiger

ETDRS-DRSS-

Verbesserunggegenüber dem

Ausgangswert(CMH-gewichteter

Anteil)

Gewichteter -2,6 % -3,5 % 9,7 % 0,3 %

Unterschied (-12,6 %; (-13,4 %; (0,4 %; (-8,9 %; 9,5 %)(97,5-%-KI für 7,4 %) 6,3 %) 19,1 %)

Jahr 1, 95-%-KI für

Jahr 2)

Anteil der Patienten 16,7 % 18,9 % 19,4 % 25,1 % 19,3 % 21,8 %mit ≥ 3-stufiger

ETDRS-DRSS-

Verbesserunggegenüber dem

Ausgangswert(CMH-gewichteter

Anteil)

Gewichteter -0,2 % -1,1 % 3,3 % -2,7 %

Unterschied (-5,8 %; (-8,0 %; (-4,6 %; (-10,2 %;(95-%-KI für Jahr 1 5,3 %) 5,9 %) 11,3 %) 4,8 %)und Jahr 2)

ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study-Diabetic Retinopathy Severity Scale

KI: Konfidenzintervall

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation miteinem binären Ergebnis erstellt und zur Beurteilung kategorischer Variablen verwendet wird.

Hinweis: Der CMH-gewichtete %-Wert für den Aflibercept-Behandlungsarm wurde für den Vergleich von

Faricimab alle 8 Wochen mit Aflibercept dargestellt; der entsprechende CMH-gewichtete %-Wert für den

Vergleich von Faricimab mit anpassbarem Dosierungsintervall mit Aflibercept ist jedoch ähnlich wie der obendargestellte Wert.

Die Behandlungseffekte in den auswertbaren Subgruppen (z. B. nach vorheriger Anti-VEGF-Therapie,

Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangs-HbA1c, Ausgangswert der Sehschärfe) in jeder

Studie stimmten allgemein mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation überein.

Die Behandlungseffekte in den Subgruppen nach DR-Schweregrad bei Behandlungsbeginn warenunterschiedlich und zeigten die größten ≥ 2-stufigen DRSS-Verbesserungen bei Patienten mit mäßigschwerer und schwerer nichtproliferativer DR, wobei etwa 90 % der Patienten in allen

Behandlungsarmen in beiden Studien übereinstimmend Verbesserungen erreichten.

Die Inzidenz okularer unerwünschter Ereignisse am Studienauge betrug 49,7 %, 49,2 % bzw. 45,4 %,und die Inzidenz nicht-okularer unerwünschter Ereignisse betrug 73,0 %, 74,2 % bzw. 75,7 % bis

Woche 100 in den Behandlungsarmen Faricimab alle 8 Wochen, Faricimab bis zu alle 16 Wochenbzw. Aflibercept alle 8 Wochen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

1 474 Patienten, die zuvor die Studie YOSEMITE oder RHINE abgeschlossen hatten, wurden in die

Studie RHONE-X aufgenommen, eine 2-jährige, multizentrische, Langzeit-Verlängerungsstudie zur

Beurteilung der Langzeit-Sicherheit und -Verträglichkeit von intravitrealem Faricimab 6 mg, das miteinem personalisierten Behandlungsintervall verabreicht wurde.

Das in der Studie RHONE-X beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Faricimab stimmte mit demder Studien YOSEMITE und RHINE überein.

RVV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab wurde in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelblinden, 72-wöchigen Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge von VAV (BALATON)oder ZVV/HZVV (COMINO) untersucht. Bis Monat 6 liegen Daten aus der aktiven

Vergleichskontrolle vor.

Insgesamt wurden 1 282 Patienten (553 in BALATON und 729 in COMINO) in die beiden Studieneingeschlossen, wobei 1 276 Patienten bis Woche 24 mit mindestens einer Dosis behandelt wurden(641 mit Faricimab). Das Alter der Patienten reichte von 28 bis 93 Jahren mit einem

Durchschnittsalter [SD] von 64 [10,7] Jahren bzw. von 22 bis 100 Jahren mit einem Durchschnittsalter[SD] von 65 [13,2] Jahren in BALATON bzw. COMINO.

Insgesamt schlossen 489 von 533 Patienten, die randomisiert in die Studie BALATON zugeteiltworden waren, die Studie in Woche 72 ab. 263 Patienten, die ursprünglich Faricimab randomisiertzugeteilt worden waren ('vorherige Faricimab-Patienten“) und 267, die ursprünglich Afliberceptrandomisiert zugeteilt worden waren ('vorherige Aflibercept-Patienten“) erhielten während der Phasemit angepasstem Dosierungsschema von Faricimab mindestens eine Dosis Faricimab.

Insgesamt schlossen 656 von 729 Patienten, die randomisiert in die Studie COMINO zugeteilt wordenwaren, die Studie in Woche 72 ab. 353 'vorherige Faricimab-Patienten“ und 342 'vorherige

Aflibercept-Patienten“ erhielten während der Phase mit angepasstem Dosierungsschema von

Faricimab mindestens eine Dosis Faricimab.

In beiden Studien wurden die Patienten bis Woche 24 im Verhältnis 1:1 einem von zwei

Behandlungsarmen randomisiert zugeteilt:

* Faricimab 6 mg alle 4 Wochen für 6 aufeinanderfolgende monatliche Dosen

* Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen für 6 aufeinanderfolgende monatliche Dosen

Nach 6 initialen monatlichen Dosen wechselten die Patienten, die ursprünglich dem Behandlungsarmmit 2 mg Aflibercept randomisiert zugeteilt worden waren, in den Behandlungsarm mit 6 mg

Faricimab, und konnten 6 mg Faricimab gemäß anpassbarem Dosierungsschema bis zu alle16 Wochen erhalten, wobei das Dosierungsintervall in 4-Wochen-Schritten verlängert oder um 4-, 8-oder 12-Wochen-Schritte verkürzt werden konnte, basierend auf einer automatisierten objektiven

Beurteilung der präspezifizierten visuellen und anatomischen Krankheitsaktivitätskriterien.

Beide Studien zeigten Wirksamkeit bezüglich des primären Endpunkts, der definiert war als

Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, gemessen anhand des ETDRS-

Buchstaben-Scores. In beiden Studien hatten die mit Faricimab alle 4 Wochen behandelten Patienteneine mittlere Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, welche der der Patienten, die mit

Aflibercept alle 4 Wochen behandelt wurden, nicht unterlegen war. Diese Sehverbesserungen wurdenbis Woche 72 aufrechterhalten, als die Patienten auf ein anpassbares Dosierungsschema mit Faricimabbis zu alle 16 Wochen umgestellt wurden.

Zwischen Woche 24 und Woche 68 erreichten 81,5 % bzw. 74,0 % der Patienten, die Faricimab alsanpassbares Dosierungsschema bis zu alle 16 Wochen erhielten, ein Dosierungsintervall von ≥ alle12 Wochen (alle 16 Wochen bzw. alle 12 Wochen) in BALATON bzw. COMINO. Von diesen

Patienten beendeten 72,1 % bzw. 61,6 % mindestens einen Zyklus von alle 12 Wochen und behieltendie Dosierung von ≥ alle 12 Wochen ohne eine Intervallverringerung unter alle 12 Wochen bis

Woche 68 in BALATON bzw. COMINO bei; 1,2 % bzw. 2,5 % der Patienten erhielten nur die

Dosierung alle 4 Wochen bis Woche 68 in BALATON bzw. COMINO.

In allen Studien zeigten die Patienten im Behandlungsarm mit Faricimab alle 4 Wochen in Woche 24eine Verbesserung beim präspezifizierten Wirksamkeitsendpunkt der Veränderung deszusammengesetzten Scores NEI-VFQ-25 von Behandlungsbeginn bis Woche 24, die mit der unter

Aflibercept alle 4 Wochen vergleichbar war. Faricimab alle 4 Wochen zeigte auch eine Verbesserungbeim präspezifizierten Wirksamkeitsendpunkt der Veränderung des NEI VFQ-25-Scores für

Aktivitäten im Nah- und Fernsichtbereich von Behandlungsbeginn bis Woche 24, die mit der unter

Aflibercept alle 4 Wochen vergleichbar war. Diese Ergebnisse wurden bis Woche 72 aufrechterhalten,als alle Patienten Faricimab bis zu alle 16 Wochen als anpassbares Dosierungsschema erhielten.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse bei der Kontrolluntersuchung zum primären Endpunkt in

Woche 24 und zu Studienendea in BALATON

Wirksamkeitsergebnisse BALATON24 Wochen 72 Wochena

Faricimab alle Aflibercept alle Faricimab alle Aflibercept alle4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen bis 4 Wochen bisn = 276 n = 277 Faricimab Faricimabanpassbar anpassbarn = 276 n = 277

Mittlere Veränderung der 16,9 17,5 18,1 18,8

BCVA gegenüber dem (15,7; 18,1) (16,3; 18,6) (16,9; 19,4) (17,5; 20,0)

Ausgangswert, gemessenanhand des

ETDRS-Buchstaben-Scores(95-%-KI)

Unterschied im LS-Mean -0,6(95-%-KI) (-2,2; 1,1)

Anteil der Patienten mit 56,1 % 60,4 % 61,5 % 65,8 %

Zunahme um mindestens (50,4 %; 61,9 %) (54,7 %; 66,0 %) (56,0 %; 67,0 %) (60,3 %; 71,2 %)15 Buchstaben gegenüberdem Ausgangswert(CMH-gewichteter Anteil,95-%-KI)

Unterschied im -4,3 %

CMH-gewichteten %-Wert (-12,3 %; 3,8 %)(95-%-KI)aDurchschnitt der Wochen 64, 68 und 72

BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

KI: Konfidenzintervall

LS: Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation miteinem binären Ergebnis erstellt und zur Beurteilung kategorischer Variablen verwendet wird.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse bei der Kontrolluntersuchung zum primären Endpunkt in

Woche 24 und zu Studienendea in COMINO

Wirksamkeitsergebnisse COMINO24 Wochen 72 Wochena

Faricimab alle Aflibercept alle Faricimab alle Aflibercept alle4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen bis 4 Wochen bisn = 366 n = 363 Faricimab Faricimabanpassbar anpassbarn = 366 n = 363

Mittlere Veränderung der 16,9 17,3 16,9 17,1

BCVA gegenüber dem (15,4; 18,3) (15,9; 18,8) (15,2; 18,6) (15,4; 18,8)

Ausgangswert, gemessenanhand des

ETDRS-Buchstaben-Scores(95-%-KI)

Unterschied im LS-Mean -0,4(95-%-KI) (-2,5; 1,6)

Anteil der Patienten mit 56,6 % 58,1 % 57,6 % 59,5 %

Zunahme um mindestens (51,7 %; 61,5 %) (53,3 %; 62,9 %) (52,8 %; 62,5 %) (54,7 %; 64,3 %)15 Buchstaben gegenüberdem Ausgangswert(CMH-gewichteter Anteil,95-%-KI)

Unterschied im -1,5 %

CMH-gewichteten %-Wert (-8,4 %; 5,3 %)(95-%-KI)aDurchschnitt der Wochen 64, 68 und 72

BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

KI: Konfidenzintervall

LS: Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation miteinem binären Ergebnis erstellt und zur Beurteilung kategorischer Variablen verwendet wird.

Abbildung 3: Mittlere Veränderung der Sehschärfe von Behandlungsbeginn bis Woche 72 in der

Studie BALATON

Die anpassbare Dosierung bis zu alle 16 Wochen von Faricimab 6 mg startete in Woche 24, jedoch erhieltennicht alle Patienten in Woche 24 Faricimab.

Abbildung 4: Mittlere Veränderung der Sehschärfe von Behandlungsbeginn bis Woche 72 in der

Studie COMINO

Die anpassbare Dosierung bis zu alle 16 Wochen von Faricimab 6 mg startete in Woche 24, jedoch erhieltennicht alle Patienten in Woche 24 Faricimab.

Die Inzidenz okularer unerwünschter Ereignisse am Studienauge betrug 20,1 % bzw. 24,6 % und die

Inzidenz nicht-okularer unerwünschter Ereignisse 32,9 % bzw. 36,4 % bis Woche 24 in den

Behandlungsarmen Faricimab alle 4 Wochen bzw. Aflibercept alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Faricimab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei nAMD, DMÖ und RVVgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Faricimab wird intravitreal angewendet, um lokale Wirkungen im Auge zu entfalten.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (unter Einschluss von nAMD und

DMÖ, n = 2 246) wird geschätzt, dass die maximalen Konzentrationen von freiem (nicht an VEGF-Aund Ang-2 gebundenem) Faricimab im Plasma (Cmax) etwa 2 Tage nach der Verabreichung auftreten.

Die mittleren (± Standardabweichung) Cmax im Plasma werden bei nAMD- bzw. DMÖ-Patienten auf0,23 (0,07) µg/ml bzw. 0,22 (0,07) µg/ml geschätzt. Nach wiederholter Anwendung werden mittlere

Talkonzentrationen von freiem Faricimab im Plasma für die Dosierung alle 8 Wochen von0,002 - 0,003 µg/ml vorhergesagt.

Faricimab zeigte über den Dosisbereich von 0,5 mg bis 6 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik(basierend auf Cmax und AUC). Nach monatlicher Gabe kam es im Glaskörper oder im Plasma zukeiner Kumulation.

Die maximalen Konzentrationen von freiem Faricimab im Plasma sind voraussichtlich etwa 600- bzw.6 000-mal niedriger als im Kammerwasser bzw. Glaskörper. Daher sind systemischepharmakodynamische Wirkungen unwahrscheinlich, was auch durch das Nichtvorhandenseinsignifikanter Veränderungen der Konzentration von freiem VEGF und Ang-2 im Plasma nach der

Behandlung mit Faricimab in klinischen Studien gestützt wird.

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab einen Einfluss von Alter und Körpergewicht aufdie okulare bzw. systemische Pharmakokinetik von Faricimab. Der Einfluss beider Faktoren wurde alsklinisch nicht bedeutsam angesehen; eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Faricimab ist ein proteinbasiertes Therapeutikum, daher sind sein Metabolismus und seine Eliminationnicht vollständig charakterisiert. Es ist davon auszugehen, dass Faricimab in Lysosomen zu kleinen

Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird, die möglicherweise auf ähnliche Weise wie endogenes

IgG renal ausgeschieden werden.

Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil von Faricimab nahm parallel zum Konzentrations-Zeit-Profil im

Glaskörper bzw. Kammerwasser ab. Die geschätzte mittlere okulare Halbwertszeit und apparentesystemische Halbwertszeit von Faricimab beträgt ca. 7,5 Tage.

Eine pharmakokinetische Analyse von Patienten mit nAMD, DMÖ und RVV (n = 2 977) hat gezeigt,dass die Pharmakokinetik von Faricimab bei Patienten mit nAMD, DMÖ und RVV vergleichbar ist.

In den sechs klinischen Phase-III-Studien waren etwa 58 % (1 496/2 571) der Patienten, die der

Behandlung mit Faricimab randomisiert zugeteilt wurden, ≥ 65 Jahre alt. Einepopulationspharmakokinetische Analyse ergab einen Effekt des Alters auf die okulare

Pharmakokinetik von Faricimab. Der Effekt wurde als klinisch nicht bedeutsam eingestuft. Bei

Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien mit Faricimabdurchgeführt. Eine pharmakokinetische Analyse der Patienten in allen klinischen Studien, von denen63 % eine Nierenfunktionsstörung hatten (leicht 38 %, mäßig 23 % und schwer 2 %), ergab keine

Unterschiede in Bezug auf die systemische Pharmakokinetik von Faricimab nach intravitrealer

Anwendung von Faricimab. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien mit Faricimab durchgeführt.

Bei dieser Population sind jedoch keine besonderen Abwägungen erforderlich, da der Metabolismusüber Proteolyse erfolgt und nicht von der Leberfunktion abhängig ist. Bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Die systemische Pharmakokinetik von Faricimab wird durch die ethnische Zugehörigkeit der Patientennicht beeinflusst. Das Geschlecht zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische

Pharmakokinetik von Faricimab. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen oder mutagenen Potenzial von Faricimab durchgeführt.

Bei trächtigen Cynomolgus-Affen lösten intravenöse Injektionen von Faricimab, die zu einer

Serumexposition (Cmax) von mehr als dem 500‑Fachen der maximalen Exposition beim Menschenführen, keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität aus und sie hatten keine Auswirkung auf

Gewicht oder Struktur der Plazenta; dennoch soll Faricimab aufgrund seiner pharmakologischen

Wirkung als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden.

Die systemische Exposition nach okularer Verabreichung von Faricimab ist sehr gering.

Histidin

Essigsäure 30 % (zur pH-Wert-Einstellung) (E 260)

Methionin

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Fertigspritze: 2 Jahre

Durchstechflasche: 30 Monate

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Fertigspritze in der versiegelten Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Die ungeöffnete Fertigspritze oder Durchstechflasche kann vor der Anwendung bis zu 24 Stunden bei

Raumtemperatur, 20 °C bis 25 °C, im Umkarton aufbewahrt werden.

Sicherstellen, dass die Injektion unmittelbar nach Vorbereitung der Dosis verabreicht wird.

Fertigspritze

Injektionslösung in einer Fertigspritze, bestehend aus einem Glaszylinder (Typ I) mit einer

Dosismarkierung, einem Butylgummistopfen und einer manipulationssicheren Verschlusskappe (miteiner starren Spitzenkappe, einer Butylgummispitzenkappe und einem Luer-Lock-Adapter). Die

Fertigspritze ist mit einem Spritzenkolben und einem verlängerten Fingergriff ausgestattet. Jede

Fertigspritze enthält 21 mg Faricimab in 0,175 ml Lösung.

Packungsgröße: eine sterile, extradünnwandige Injektionsfilternadel (30 G × ½', 0,30 mm x 12,7 mm,5 µm), zusammen mit einer Fertigspritze verpackt.

Die Gummispitzenkappe, der Gummistopfen, der Glaszylinder und die Injektionsfilternadel stehen in

Kontakt mit dem Arzneimittel.

Durchstechflasche0,24 ml sterile Lösung in einer Glas-Durchstechflasche mit beschichtetem Gummistopfen, versiegeltmit einer Aluminiumkappe mit gelber Flip-off-Dichtungsscheibe aus Kunststoff.

Packungsgröße: eine Durchstechflasche und eine stumpfe Transfer-Filternadel (18 G x 1½ʺ,1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

Nicht schütteln.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank und vor der Anwendung muss Vabysmo visuell überprüftwerden. Sind Partikel oder Trübungen sichtbar, darf Vabysmo nicht verwendet werden.

Fertigspritze

Die Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch in einem Auge bestimmt. Die sterile

Fertigspritze darf nur unter aseptischen Bedingungen geöffnet werden. Die Lösung muss vor der

Anwendung visuell überprüft werden. Sind Partikel oder Trübungen sichtbar, darf die Fertigspritzenicht verwendet werden.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 6 mg Faricimab (entspricht 0,05 ml). Jede

Fertigspritze enthält 21 mg Faricimab in 0,175 ml Lösung. Das überschüssige Volumen muss vor der

Injektion verworfen werden.

Nicht anwenden, wenn die Verpackung, die Fertigspritze und/oder die Injektionsfilternadel beschädigtsind oder wenn das Verfalldatum überschritten ist. Eine ausführliche Gebrauchsanweisung ist in der

Packungsbeilage enthalten.

Durchstechflasche

Die Durchstechflasche enthält mehr als die empfohlene Dosis von 6 mg. Das Füllvolumen der

Durchstechflasche (0,24 ml) darf nicht vollständig verwendet werden. Das überschüssige Volumenmuss vor der Injektion verworfen werden. Die Injektion des gesamten Volumens der

Durchstechflasche hat eine Überdosierung zur Folge. Die zu injizierende Dosis muss auf die 0,05-ml-

Dosismarkierung eingestellt werden, d. h. auf 6 mg Faricimab.

Der Inhalt der Durchstechflasche und die Transfer-Filternadel sind steril und nur zur einmaligen

Anwendung bestimmt. Nicht anwenden, wenn die Verpackung, die Durchstechflasche und/oder die

Filternadel beschädigt sind oder wenn das Verfalldatum überschritten ist. Eine ausführliche

Gebrauchsanweisung ist in der Packungsbeilage enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Anleitung für den Gebrauch der Fertigspritze:

Das Entnehmen der Spritze aus der Blisterpackung (Schritt 1) und alle nachfolgenden Schritte sindunter aseptischen Bedingungen durchzuführen.

Hinweis: Die Dosis muss auf die 0,05‑ml-Dosismarkierung eingestellt werden.

Blisterpackung öffnen und Spritzenkappe entfernen1 Deckel von der Blisterpackung abziehen und unter aseptischen Bedingungen die

Fertigspritze entnehmen.

2 Spritze an der weißen Manschette festhalten; Spritzenkappe abbrechen (siehe

Abbildung C).

Kappe nicht abdrehen.

Injektionsfilternadel befestigen3 Injektionsfilternadel unter aseptischen Bedingungen aus der Verpackung entnehmen.4 Die Injektionsfilternadel unter aseptischen Bedingungen fest am Luer-Lock der Spritzebefestigen (siehe Abbildung D).

Zur Verabreichung nur diebeigefügte

Injektionsfilternadelverwenden

Abbildung D5 Die Nadelkappe durch gerades Abziehen vorsichtig entfernen.

Luftblasen lösen6 Die Spritze mit der Injektionsfilternadel nach oben halten. Die Spritze auf Luftblasenüberprüfen.

7 Bei vorhandenen Luftbläschen vorsichtig mit dem Finger gegen die Spritze klopfen, bis die

Bläschen nach oben steigen (siehe Abbildung E).

Abbildung E

Dosis des Arzneimittels einstellen und Luft entfernen8 Die Spritze auf Augenhöhe halten und langsam auf den Spritzenkolben drücken, bis deruntere Rand der Kuppel des Gummistopfens auf derselben Höhe liegt wie die 0,05-ml-

Dosismarkierung (siehe Abbildung F). Dadurch wird Luft und überschüssige Lösungentfernt und die Dosis auf 0,05 ml eingestellt.

Sicherstellen, dass die Injektion unmittelbar nach Vorbereitung der Dosis verabreicht wird.

Abbildung F

Injektionsverfahren9 Das Injektionsverfahren muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Langsam injizieren, bis der Gummistopfen das Spritzenende erreicht hat, um das

Volumen von 0,05 ml zu verabreichen.

Nicht die Kappe wieder aufsetzen oder die Injektionsfilternadel von der Spritze abnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/22/1683/001

EU/1/22/1683/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.