TUKYSA 150mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conține tucatinib 50 mg.

Fiecare comprimat filmat conține tucatinib 150 mg.

Fiecare comprimat filmat de 150 mg conține 27,64 mg sodiu și 30,29 mg potasiu.

O doză de 300 mg de TUKYSA conține 55,3 mg sodiu și 60,6 mg potasiu.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat rotund, de culoare galbenă, marcat cu 'TUC” pe o față și cu '50” pe cealaltă față.

Comprimatul de 50 mg are un diametru de aproximativ 8 mm.

Comprimat filmat de formă ovală, de culoare galbenă, marcat cu 'TUC” pe o față și cu '150” pe cealaltă față. Comprimatul de 150 mg are lungimea de aproximativ 17 mm și lățimea de 7 mm.

TUKYSA este indicat în asociere cu trastuzumab și capecitabină pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv în stadiu avansat la nivel local sau metastatic cărora li s-au administrat cel puțin 2 scheme anterioare de tratament anti-HER2.

Tratamentul cu TUKYSA trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată este de 300 mg tucatinib (două comprimate de 150 mg) administrate de două ori pe zi continuu în asociere cu trastuzumab și capecitabină, în dozele descrise în tabelul 1. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab și capecitabină. Componentele tratamentului pot fi administrate în orice ordine.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele

Interval de timp față de aportul

Tratament Doză Zile de tratament alimentar300 mg oral În timpul mesei sau

Tucatinib Continuude două ori pe zi în afara acesteia2 În interval de 1000 mg/m oral Zilele 1-14 o dată la

Capecitabină 30 minute după o de două ori pe zi 21 zilemasă

Trastuzumab

Doza inițială 8 mg/kg intravenos Ziua 1

Dozele ulterioare 6 mg/kg intravenos O dată la 21 zile Nu este cazul

SAU

Administrare subcutanată 600 mg subcutanat O dată la 21 zile

Tratamentul cu TUKYSA trebuie continuat până la evoluția bolii sau toxicitate inacceptabilă.

În cazul omiterii unei doze, pacientul trebuie să ia doza următoare la momentul programat în mod obișnuit.

Modificările recomandate ale dozelor de tucatinib la pacienții cu reacții adverse (vezi pct. 4.8) sunt prezentate în Tabelele 2 și 3. Consultați RCP aferente medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab și capecitabină, pentru modificările dozelor pentru toxicitățile care se suspectează a fi cauzate de aceste tratamente.

Tabelul 2: Recomandări de reducere a dozelor de tucatinib pentru reacții adverse

Nivelul dozei Doza de Tucatinib

Doza inițială recomandată 300 mg de două ori pe zi

Prima reducere a dozei 250 mg de două ori pe zi

A doua reducere a dozei 200 mg de două ori pe zi

A treia reducere a dozei 150 mg de două ori pe zi11. Administrarea TUKYSA trebuie oprită definitiv la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg administrată oral de două ori pe zi.

Tabelul 3: Recomandări de modificare a dozelor de tucatinib pentru reacții adverse

Reacție adversă Severitate1 Modificarea dozei de tucatinib

Diaree Gradele 1 și 2 Nu este necesară modificarea dozei.

Gradul 3 fără tratament antidiareic Se inițiază sau se intensifică tratamentul medical adecvat. Administrarea tucatinibului se întrerupe până la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la același nivel al dozei.

Gradul 3 cu tratament antidiareic Se inițiază sau se intensifică tratamentul medical adecvat. Administrarea tucatinibului se întrerupe până la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la următorul nivel mai redus al dozei.

Gradul 4 Administrarea tucatinibului se oprește definitiv.

Valori crescute Creștere a valorilor bilirubinei de Nu este necesară modificarea dozei.ale ALT, AST gradul 1 (>LSVN-1,5 × LSVN)sau bilirubinei totale2

Creștere a valorilor bilirubinei de Administrarea tucatinibului se întrerupe până gradul 2 (>1,5-3 × LSVN) la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la același nivel al dozei.

Creștere a valorilor ALT sau AST Administrarea tucatinibului se întrerupe până de gradul 3 (>5-20 × LSVN) la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la următorul nivel mai redus al dozei.

SAU

Creștere a valorilor bilirubinei de gradul 3 (>3-10 × LSVN)

Creștere a valorilor ALT sau AST Administrarea tucatinibului se oprește de gradul 4 (>20 × LSVN) definitiv.

SAU

Creștere a valorilor bilirubinei de gradul 4 (>10 × LSVN)

Valori ale ALT sau AST Administrarea tucatinibului se oprește >3 × LSVN definitiv.

ȘI

Valoarea bilirubinei >2 × LSVN

Alte reacții Gradele 1 și 2 Nu este necesară modificarea dozei.adverse

Gradul 3 Administrarea tucatinibului se întrerupe până la revenirea la ≤ gradul 1, apoi se reia la următorul nivel mai redus al dozei.

Gradul 4 Administrarea tucatinibului se oprește definitiv.

1. Grade pe baza criteriilor terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 4.03, ale Institutului

Național pentru Cancer (National Cancer Institute)2. Abrevieri: LSVN = limita superioară a valorilor normale; ALT = alaninaminotransferază; AST = aspartataminotransferază

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP2C8 nu poate fi evitată, doza inițială de tucatinib trebuie redusă la 100 mg, administrată oral de două ori pe zi. După 3 timpi de înjumătățire plasmatică prin eliminare de la oprirea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8, trebuie reluată administrarea dozei de tucatinib utilizate anterior inițierii inhibitorului (vezi pct. 4.4 și 4.5). Monitorizarea pentru toxicitate cauzată de TUKYSA trebuie intensificată în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP2C8.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥65 ani (vezi pct. 5.2). Utilizarea tucatinibului nu a fost investigată la pacienți cu vârsta peste 80 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză inițială redusă de 200 mg administrată oral de două ori pe zi.

Siguranța și eficacitatea TUKYSA la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

TUKYSA este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuiemestecate, zdrobite sau divizate înainte de înghițire (vezi pct 5.2).

TUKYSA trebuie administrat la intervale de aproximativ 12 ore, la aceeași oră în fiecare zi, în timpul meselor sau în afara acestora. TUKYSA poate fi administrat concomitent cu capecitabina.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

În timpul tratamentului cu tucatinib au fost raportate valori crescute ale ALT, AST și bilirubinei totale (vezi pct. 4.8). Valorile ALT, AST și ale bilirubinei totale trebuie monitorizate o dată la trei săptămâni sau conform indicațiilor clinice. În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu tucatinib trebuie întrerupt, apoi doza trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită definitiv (vezi pct. 4.2).

A fost observată creșterea valorilor serice ale creatininei (creștere medie 30%) din cauza inhibării transportului tubular renal al creatininei, fără afectarea funcției glomerulare (vezi pct. 4.8). Pot fi avuți în vedere markerii alternativi, cum sunt BUN, cistatina C sau RFG calculată, care nu se bazează pe creatinină, pentru a se stabili dacă funcția renală este afectată.

În timpul tratamentului cu tucatinib a fost raportată diaree, incluzând evenimente severe, de exemplu deshidratare, hipotensiune arterială, leziune renală acută și deces (vezi pct. 4.8). Dacă survine diareea, trebuie administrate antidiareice conform indicațiilor clinice. Pentru diaree de grad ≥3, tratamentul cu tucatinib trebuie întrerupt, apoi doza trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită definitiv (vezi pct. 4.2). De asemenea, trebuie instituită cu promptitudine abordarea terapeutică în caz de persistență a diareei de grad 2 concomitente cu greață și/sau vărsături de grad ≥2 . Conform indicațiilor clinice, trebuie efectuate teste de diagnostic pentru a exclude diareea de gradul 3 sau 4 de origine infecțioasă sau diareea de orice grad cu complicații (deshidratare, febră, neutropenie).

Pe baza constatărilor din studiile la animale și a mecanismului său de acțiune, tucatinibul poate determina efecte dăunătoare asupra fătului atunci când este administrat unei femei gravide. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la animale, administrarea tucatinibului la femelele gestante de iepure în timpul organogenezei a determinat anomalii fetale la iepure la expuneri materne similare expunerilor clinice la doza recomandată.

Femeile gravide trebuie avertizate în privința riscului potențial pentru făt. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după ultima doză (vezi pct. 4.6). De asemenea, pacienților de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după ultima doză.

Tucatinibul este un inhibitor puternic al CYP3A. Astfel, tucatinibul are potențialul de a interacționa cu medicamentele care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A, ceea ce poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale celuilalt medicament (vezi pct. 4.5). Atunci când tucatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie consultat RCP aferent celuilalt medicament pentru recomandări privind administrarea concomitent cu inhibitori ai CYP3A. Trebuie evitat tratamentul concomitent cu tucatinib și substraturi ale CYP3A în cazul în care modificări minime ale concentrației pot determina reacții adverse grave sau care pun viața în pericol. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de substrat al CYP3A trebuie redusă în conformitate cu RCP aferent medicamentului administrat concomitent.

Utilizarea concomitentă de tucatinib și un substrat al gp-P a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice ale substratului gp-P, ceea ce poate determina creșterea toxicității asociate cu un substrat gp-P. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de substrat gp-P (inclusiv substrat intestinal sensibil, de exemplu dabigatran), în conformitate cu RCP aferent medicamentului administrat concomitent, iar substraturile gp-P trebuie administrate cu prudență în cazul în care modificările minime ale concentrației pot duce la toxicități grave sau care pun viața în pericol.

Utilizarea concomitentă a tucatinibului cu un inductor puternic al CYP3A sau moderat al CYP2C8 a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de tucatinib, ceea ce poate determina diminuarea activității tucatinibului. Utilizarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A sau cu un inductor moderat al CYP2C8 trebuie evitată.

Utilizarea concomitentă a tucatinibului cu un inhibitor puternic al CYP2C8 a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice de tucatinib, ceea ce poate determina creșterea riscului de toxicitate a tucatinibului. Utilizarea concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C8 trebuie evitată (vezi pct. 4.2).

Nu există date clinice privind impactul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP2C8 moderați asupra concentrațiilor de tucatinib. Monitorizarea pentru toxicitate cauzată de tucatinib trebuie intensificată în cazul administrării concomitent cu inhibitori moderați ai CYP2C8.

Acest medicament conține 55,3 mg sodiu per doză de 300 mg. Aceasta este echivalentă cu 2,75% din doza maximă zilnică recomandată de sodiu pentru un adult.

Acest medicament conține 60,6 mg potasiu per doză de 300 mg. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu funcție renală diminuată sau la pacienții care urmează o dietă cu conținut controlat de potasiu (dietă cu conținut scăzut de potasiu).

Tucatinibul este metabolizat în principal prin intermediul CYP2C8. Tucatinibul este un inactivator pe bază de metabolizare al CYP3A și inhibă transportorii renali ai metforminei și creatininei. Tucatinibul este un substrat al gp-P.

În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea unei doze unice de 300 mg tucatinib concomitent cu rifampicină (un inductor puternic al CYP3A și moderat al CYP2C8) a determinat o scădere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib (de 0,6 ori Cmax(IÎ 90%: 0,5; 0,8) și de 0,5 ori ASC (IÎ 90%: 0,4; 0,6)). Administrarea tucatinibului concomitent cu inductori puternici ai CYP3A sau moderați ai CYP2C8, cum sunt rifampicina, fenitoina, sunătoarea sau carbamazepina, trebuie evitată, întrucât poate duce la diminuarea activității tucatinibului (vezi pct. 4.4).

În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea unei doze unice de 300 mg tucatinib concomitent cu gemfibrozil (un inhibitor puternic al CYP2C8) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib (de 1,6 ori Cmax (IÎ 90%: 1,5; 1,8) și de 3,0 ori ASC (IÎ 90%: 2,7; 3,5)). Administrarea tucatinibului concomitent cu inhibitori puternici ai

CYP2C8, cum este gemfibrozilul, trebuie evitată, întrucât poate duce la creșterea riscului de toxicitate a tucatinibului (vezi pct. 4.4).

În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea unei doze unice de 300 mg tucatinib concomitent cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib (de 1,3 ori Cmax (IÎ 90%: 1,2; 1,4) și de 1,3 ori ASC (IÎ 90%: 1,3; 1,4)). Nu este necesară ajustarea dozei.

Pe baza studiilor clinice privind interacțiunile medicamentoase efectuate cu tucatinib, nu au fost observate interacțiuni medicamentoase atunci când tucatinibul a fost asociat cu omeprazol (un inhibitor al pompei de protoni). Nu este necesară ajustarea dozei.

Tucatinibul este un inhibitor puternic al CYP3A. În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea de tucatinib concomitent cu midazolam (un substrat sensibil al CYP3A) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de midazolam (de 3,0 ori Cmax(IÎ 90%: 2,6; 3,4) și de 5,7 ori ASC (IÎ 90%: 5,0; 6,5)). Administrarea tucatinibului concomitent cu substraturi sensibile ale CYP3A, de exemplu alfentanil, avanafil, buspironă, darifenacin, darunavir, ebastină, everolimus, ibrutinib, lomitapidă, lovastatin, midazolam, naloxegol, saquinavir, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, tipranavir, triazolam și vardenafil, poate determina creșterea expunerii sistemice la aceste medicamente, ceea ce poate duce la creșterea toxicității asociate cu un substrat al CYP3A.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a tucatinibului cu substraturi ale CYP3A, în cazul în care modificări minime ale concentrației pot determina toxicități grave sau care pun viața în pericol. Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de substrat al CYP3A trebuie redusă în conformitate cu RCP aferent medicamentului administrat concomitent.

În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea de tucatinib concomitent cu digoxină (un substrat sensibil al gp-P) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de digoxină (de 2,4 ori Cmax (IÎ 90%: 1,9; 2,9) și de 1,5 ori ASC (IÎ 90%: 1,3; 1,7)). Utilizarea concomitentă de tucatinib și un substrat al gp-P poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale substratului gp-P, ceea ce poate determina creșterea toxicității asociate cu substratul gp-P. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de substrat gp-P (inclusiv substrat intestinal sensibil, de exemplu dabigatran), în conformitate cu RCP aferent medicamentului administrat concomitent, iar substraturile gp-P trebuie administrate cu prudență în cazul în care modificările minime ale concentrației pot duce la toxicități grave sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4).

În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea de tucatinib concomitent cu repaglinidă (un substrat al CYP2C8) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de repaglinidă (de 1,7 ori Cmax (IÎ 90%: 1,4; 2,1) și de 1,7 ori ASC (IÎ 90%: 1,5; 1,9)). Nu este necesară ajustarea dozei.

În urma unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase s-a constatat că administrarea de tucatinib concomitent cu metformină (un substrat sensibil al MATE1/2K) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de metformină (de 1,1 ori Cmax (IÎ 90%: 1,0; 1,2) și de 1,4 ori ASC (IÎ 90%: 1,2; 1,5)). Tucatinibul a determinat scăderea clearance-ului renal al metforminei, fără efecte asupra ratei de filtrare glumerulară (RFG) măsurate prin clearance-ul iohexolului și cistatina C serică. Nu este necesară ajustarea dozei.

Pe baza studiilor clinice privind interacțiunile medicamentoase efectuate cu tucatinib, nu au fost observate interacțiuni medicamentoase atunci când tucatinibul a fost asociat cu tolbutamidă (un substrat sensibil al CYP2C9). Nu este necesară ajustarea dozei.

Pe baza constatărilor la animale, tucatinibul poate determina efecte farmacologice dăunătoare atunci când este administrat femeilor în timpul sarcinii și/sau asupra fătului/nou-născutului. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide și să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după tratament. De asemenea, pacienților de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după tratament (vezi pct. 4.4).

Vă rugăm să consultați și pct. 4.6 din informațiile de prescriere pentru trastuzumab și capecitabină.

Nu sunt disponibile date privind utilizarea tucatinibului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). TUKYSA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu tucatinib. La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată posibilitatea existenței unei sarcini înainte de inițierea tratamentului cu tucatinib. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, acesteia trebuie să i se explice pericolul potențial pentru făt/nou-născut.

Nu se cunoaște dacă tucatinibul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TUKYSA.

Alăptarea poate fi reluată la o săptămână după tratament.

Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la bărbați sau femei. Pe baza constatărilor provenite din studiile la animale, tucatinibul poate afecta fertilitatea la femeile aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 5.3).

TUKYSA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie să se țină cont de starea clinică a pacientului atunci când se evaluează capacitatea acestuia de a îndeplini sarcini care impun judecată, abilități motorii sau cognitive.

Reacțiile adverse de grad 3 și 4 raportate cel mai frecvent (≥5%) în timpul tratamentului sunt diaree (13%), creștere a valorilor ALT (6%) și creștere a valorilor AST (5%).

Reacțiile adverse grave au survenit la 29% dintre pacienții tratați cu tucatinib și au inclus diaree (4%), vărsături (3%) și greață (2%).

Reacțiile adverse care au dus la oprirea administrării TUKYSA au survenit la 6% dintre pacienți; reacțiile adverse cele mai frecvente care au dus la oprirea tratamentului au fost diaree (1%) și creștere a valorilor ALT (1%). Reacțiile adverse care au dus la reducerea dozei de TUKYSA au survenit la 23% dintre pacienți; reacțiile adverse cele mai frecvente care au dus la reducerea dozei au fost diaree (6%), creștere a valorilor ALT (5%) și creștere a valorilor AST (4%).

Datele prezentate în rezumat la acest punct reflectă expunerea la TUKYSA la 431 pacienți cu cancer mamar HER2 pozitiv nerezecabil, în stadiu avansat la nivel local sau metastatic cărora li s-a administrat TUKYSA în asociere cu trastuzumab și capecitabină în două studii, HER2CLIMB și

ONT-380-005 (vezi pct. 5.1). Durata mediană a expunerii la TUKYSA în aceste studii a fost de 7,4 luni (interval <0,1; 43,6).

Reacțiile adverse observate în timpul tratamentului sunt prezentate la acest punct în funcție de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență se definesc astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4. Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacție adversăsisteme și organe

Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Epistaxistoracice și mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, greață, vărsături, stomatită1

Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Erupție cutanată tranzitorie2țesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice Foarte frecvente Artralgieși ale țesutului conjunctiv

Investigații diagnostice Foarte frecvente Creștere a valorilor AST, creștere a valorilor

ALT, creștere a valorilor bilirubinei sanguine3, scădere ponderală1. Stomatita include stomatită, durere orofaringiană, ulcerații bucale, durere bucală, ulcerații la nivelul buzei, glosodinie, formare de vezicule la nivelul limbii, formare de vezicule la nivelul buzelor, disestezie bucală, ulcerații la nivelul limbii, ulcerații aftoase2. Erupția cutanată tranzitorie include erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată tranzitorie, dermatită acneiformă, eritem, erupție cutanată maculară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată eritematoasă, exfoliere cutanată, urticarie, dermatită alergică, eritem palmar, eritem plantar și toxicitate cutanată3. Creșterea valorilor bilirubinei sanguine include și hiperbilirubinemia

În cadrul studiului HER2CLIMB, creșterea valorilor ALT, AST sau bilirubinei a survenit la 41% dintre pacienții tratați cu tucatinib în asociere cu trastuzumab și capecitabină. Evenimentele de gradul 3 și peste au survenit la 9% dintre pacienți. Creșterea valorilor ALT, AST sau bilirubinei a dus la reducerea dozei la 9% dintre pacienți și la oprirea tratamentului la 1,5% dintre pacienți. Timpul median până la debutul creșterii de orice grad a valorilor ALT, AST sau bilirubinei a fost de 37 zile; 84% dintre evenimente s-au remis, cu un timp median până la remisie de 22 zile. Trebuie avută în vedere monitorizarea și modificarea dozelor (incluzând oprirea administrării) (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiului HER2CLIMB, diareea a survenit la 82% dintre pacienții tratați cu tucatinib în asociere cu trastuzumab și capecitabină. Evenimentele de diaree de gradul 3 și peste au survenit la 13% dintre pacienți. Doi pacienți la care a survenit diareea de gradul 4 au decedat ulterior, diareea fiind un factor care a contribuit la deces. Diareea a dus la reducerea dozei la 6% dintre pacienți și la oprirea tratamentului la 1% dintre pacienți. Timpul median până la debutul diareii de orice grad a fost de 12 zile; 81% dintre evenimentele de diaree s-au remis, cu un timp median până la remisie de 8 zile.

Nu a fost necesară utilizarea profilactică a antidiareicelor. S-au utilizat medicamente antidiareice în mai puțin de jumătate dintre ciclurile de tratament în care au fost raportate evenimente de diaree.

Durata mediană a utilizării antidiareicelor a fost de 3 zile în fiecare ciclu (vezi pct. 4.4).

La pacienții tratați cu tucatinib a fost observată creșterea valorilor serice ale creatininei din cauza inhibării transportului tubular renal al creatininei, fără afectarea funcției glomerulare. În studiile clinice, creșterea valorilor serice ale creatininei (creștere medie 30%) a survenit în primul ciclu de tratament cu tucatinib, valorile au rămas crescute, dar stabile, pe tot parcursul tratamentului și au fost reversibile la oprirea tratamentului.

În cadrul studiului HER2CLIMB, 82 pacienți cărora li s-a administrat tucatinib aveau ≥65 ani, iar dintre aceștia 8 pacienți aveau ≥75 ani. Incidența reacțiilor adverse grave a fost de 34% la pacienții ≥65 ani comparativ cu 28% la pacienții <65 ani. Au existat prea puțini pacienți cu vârsta ≥75 ani pentru a evalua diferențele în ceea ce privește siguranța.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un antidot specific, iar beneficiul hemodializei în tratamentul supradozajului cu tucatinib nu este cunoscut. În caz de supradozaj, tratamentul cu tucatinib trebuie întrerupt și trebuie aplicate măsuri generale de susținere vitală.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, codul ATC:

L01EH03.

Tucatinibul este un inhibitor de tirozin-kinază puternic și selectiv al HER2. În cadrul analizelor de semnalizare celulară, tucatinibul este de >1000 ori mai selectiv pentru HER2 comparativ cu receptorul factorului de creștere epidermică. In vitro, tucatinibul inhibă fosforilarea HER2 și HER3, ceea ce duce la inhibarea semnalizării celulare în aval și a proliferării celulare și induce moartea celulelor tumorale antrenate de HER2. In vivo, tucatinibul inhibă creșterea tumorilor antrenate de HER2, iar asocierea dintre tucatinib și trastuzumab a evidențiat activitate antitumorală îmbunătățită in vitro și in vivocomparativ cu oricare dintre aceste medicamente administrat în monoterapie.

Dozele multiple de tucatinib 300 mg administrat de două ori pe zi nu au avut efecte asupra intervalului

QTc în cadrul unui studiu TQT efectuat la subiecți sănătoși.

Eficacitatea tucatinibului în asociere cu trastuzumab și capecitabină a fost evaluată în cadrul unui studiu global randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu comparator activ (HER2CLIMB). Pacienții înrolați aveau cancer mamar HER2 pozitiv nerezecabil, în stadiu avansat la nivel local sau metastatic, cu sau fără metastaze cerebrale, și urmaseră anterior tratament cu trastuzumab, pertuzumab și trastuzumab emtansină (T-DM1) separat sau în asociere, în context neoadjuvant, adjuvant sau metastatic. Supraexprimarea sau amplificarea HER2 a fost confirmată prin analiză efectuată la laboratorul central.

Pacienții cu metastaze cerebrale, inclusiv pacienții cu leziuni netratate sau evolutive, au fost eligibili pentru a fi înrolați cu condiția să fi fost stabili din punct de vedere neurologic și să nu necesite radioterapie sau intervenție chirurgicală cerebrală imediată. Pacienților care necesitau intervenție imediată la nivel local li se putea administra tratament local și puteau fi înrolați ulterior. Studiul a inclus pacienți cu metastaze cerebrale netratate și pacienți cu metastaze cerebrale tratate, stabile sau evolutive de la ultima radioterapie sau intervenție chirurgicală la nivel cerebral. Pacienții au fost excluși din studiu dacă li s-au administrat corticosteroizi sistemici (≥2 mg pe zi în total de dexametazonă sau echivalent) pentru a ține sub control simptomele de metastaze la nivelul SNC <28 zile înainte de prima doză de tratament de studiu. De asemenea, din studiu au fost excluși pacienții cu boală leptomeningeală. Pacienții care fuseseră tratați anterior cu inhibitori de tirozin-kinază HER2 au fost excluși, cu excepția pacienților cărora li s-a administrat lapatinib timp de ≤21 zile și care au oprit tratamentul din alte motive decât evoluția bolii sau toxicitate severă. Pentru pacienții cu tumori pozitive pentru receptorii de hormoni, terapia endocrină nu a fost permisă ca terapie concomitentă, cu excepția agoniștilor de hormon de eliberare a gonadotropinei utilizați pentru supresia ovariană la femeile aflate în perioada premenopauză.

În total, 612 pacienți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra tucatinib în asociere cu trastuzumab și capecitabină (N=410) sau placebo în asociere cu trastuzumab și capecitabină (N=202). Randomizarea a fost stratificată în funcție de prezența sau antecedentele de metastaze cerebrale (da față de nu), de indicele de performanță al Grupului estic pentru Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) (0 față de 1) și de regiune (SUA, Canada sau restul lumii).

Datele demografice ale pacienților au fost echilibrate între grupurile de tratament. Vârsta mediană a fost 54 ani (interval: 25-82); 116 (19%) pacienți aveau vârsta 65 ani sau peste. 444 pacienți erau caucazieni (73%), iar 607 erau de sex feminin (99%). 314 pacienți (51%) aveau un indice de performanță ECOG de 1, iar 298 pacienți (49%) aveau un indice de performanță ECOG de 0. 60% aveau boală cu rezultat pozitiv la receptorul de estrogen și/sau progesteron. 48% dintre pacienți aveau prezență sau antecedente de metastaze cerebrale; dintre aceștia, 23% aveau metastaze cerebrale netratate, 40% aveau metastaze cerebrale tratate, dar stabile, iar 37% aveau metastaze cerebrale tratate, dar evolutive din punct de vedere radiografic. În plus, 49% dintre pacienți aveau metastaze pulmonare, 35% aveau metastaze hepatice și 14% aveau metastaze cutanate. Pacienții aveau o medie de 4 (interval: 217) linii anterioare de terapie sistemică și o medie de 3 (interval: 114) linii anterioare de terapie sistemică în context metastatic. Tuturor pacienților li se administraseră anterior tratamente pebază de trastuzumab și trastuzumab emtansină și tuturor pacienților, în afară de doi, li se administrase anterior tratament pe bază de pertuzumab.

Tucatinibul sau placebo, 300 mg oral de două ori pe zi, a fost administrat până la evoluția bolii sau toxicitate inacceptabilă. Trastuzumabul a fost administrat intravenos sub forma unei doze de încărcare de 8 mg/kg în Ziua 1 a Ciclului 1, urmată de o doză de întreținere de 6 mg/kg în Ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior de 21 zile. O opțiune alternativă de administrare pentru trastuzumab a fost o doză fixă de 600 mg administrată subcutanat în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 zile. Capecitabina, 1000 mg/m2administrată oral de două ori pe zi, a fost administrată în Zilele 1-14 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

Criteriul final principal de evaluare l-a constituit supraviețuirea fără evoluția bolii (SFEB), stabilită prin analiză centrală independentă în regim orb (ACIRO) la primii 480 pacienți randomizați. La acest grup de pacienți, durata mediană a expunerii la tucatinib a fost de 7,3 months (interval <0,1; 35,1) pentru pacienții din grupul de tratament cu tucatinib + trastuzumab + capecitabină, comparativ cu 4,4 luni (interval <0,1; 24,0) pentru pacienții din grupul de tratament cu placebo + trastuzumab + capecitabină. Au fost observate diferențe similare în ceea ce privește expunerea la trastuzumab și capecitabină.

Criteriile finale secundare au fost evaluate la toți pacienții randomizați (N=612) și au inclus supraviețuirea globală (SG), SFEB la pacienții cu prezență sau antecedente de metastaze cerebrale (SFEBMetCereb) și rata de răspuns obiectiv confirmată (RRO).

Rezultatele privind criteriile finale principale și secundare cheie au fost consecvente în toate subgrupele prespecificate: statusul receptorilor hormonali, prezență sau antecedente de metastaze cerebrale, indice ECOG și regiune. SFEB determinată de către investigator a fost în concordanță cu

SFEB evaluată prin ACIRO.

Rezultatele privind eficacitatea din analiza primară sunt prezentate în rezumat în Tabelul 5 și

Figurile 1 și 2.

Tabelul 5. Rezultate privind eficacitatea din studiul HER2CLIMB (analiza primară)

Tucatinib + Trastuzumab + Placebo + Trastuzumab +

Capecitabină Capecitabină

SFEB1 N=320 N=160

Număr de evenimente (%) 178 (56) 97 (61)

Indice de risc (IÎ 95%)2 0,54 (0,42; 0,71)

Valoarea P3 <0,00001

Mediană (luni) (IÎ 95%4) 7,8 (7,5; 9,6) 5,6 (4,2; 7,1)

SG N=410 N=202

Număr de decese, n (%) 130 (32) 85 (42)

Indice de risc (IÎ 95%)2 0,66 (0,50; 0,87)

Valoarea P3 0,00480

SG mediană, luni (IÎ 95%) 21,9 (18,3; 31,0) 17,4 (13,6; 19,9)

SFEB 4

MetCereb N=198 N=93

Număr de evenimente (%) 106 (53,5) 51 (54,8)

Indice de risc (IÎ 95%)2 0,48 (0,34; 0,69)

Valoarea P3 <0,00001

Mediană (luni) (IÎ 95%) 7,6 (6,2; 9,5) 5,4 (4,1; 5,7)

RRO confirmată pentru

N=340 N=171pacienții cu boală măsurabilă

RRO (IÎ 95%)5 40,6 (35,3; 46,0) 22,8 (16,7; 29,8)

Valoarea P6 0,00008

RC (%) 3 (0,9) 2 (1,2)

RP (%) 135 (39,7) 37 (21,6)

DR

DR mediană în luni (IÎ 95%)7 8,3 (6,2; 9,7) 6,3 (5,8; 8,9)

ACIRO=analiză centrală independentă în regim orb; IÎ=interval de încredere; SFEB=supraviețuire fără evoluția bolii; SG=supraviețuire globală; RRO= rata de răspuns obiectiv; RC=răspuns complet; RP=răspuns parțial;

DR=durata răspunsului.1. Analiza SFEB principală efectuată la primii 480 pacienți randomizați. Analize SFEB pe baza graficului

Kaplan Meier.2. Indicele de risc și intervalele de încredere de 95% se bazează pe controlarea modelului Cox de regresie a riscului proporțional stratificat pentru factorii de stratificare (prezență sau antecedente de metastaze cerebrale, indicele Grupului Estic pentru Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group) și regiunea pe plan global)3. Valoarea p bilaterală bazată pe controlarea procedurii de re-randomizare pentru factorii de stratificare4. Analiza include pacienți cu antecedente sau prezență de metastaze cerebrale parenchimatoase la momentul inițial, incluzând leziuni țintă și non-țintă. Nu include pacienți cu leziuni durale exclusiv.5. Intervalul de încredere bilateral exact de 95%, calculat prin metoda Clopper-Pearson6. Controlarea testului Cochran-Mantel-Haenszel pentru factorii de stratificare (prezență sau antecedente de metastaze cerebrale, indicele Grupului Estic pentru Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology

Group) și regiunea pe plan global)7. Calculată prin metoda de transformare dublu logaritmică complementară

Figura 1. Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără evoluția bolii (conform ACIRO)

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Ca

Pacienți cu risc Luni de la randomizare

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Figura 2. Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără evoluția bolii (conform ACIRO) la pacienții cu metastaze cerebrale

Pbo+Tras+Cape TUC+Tras+Cape

Luni de la randomizare

Număr de pacienți cu risc

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Conform planificării pe baza protocolului, la aproximativ doi ani după randomizarea ultimului pacient, analiza SG finală a fost efectuată pe baza a 370 de evenimente, care au corespuns unei urmăriri mediane de 29,6 luni. SG mediană a fost de 24,7 luni (IÎ 95%: 21,6, 28,9) pentru pacienții din brațul cu tucatinib + trastuzumab + capecitabină în comparație cu 19,2 luni (IÎ 95%: 16,4, 21,4) pentru pacienții

Supraviețuire fără evoluția bolii

Supraviețuire fără evoluția boliidin brațul cu placebo + trastuzumab + capecitabină (HR = 0,725; IÎ 95%: 0,585, 0,898). Analiza SG finală este prezentă în Figura 3.

Figura 3. Curbele Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală (analiza finală)

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Luni de la randomizare

Număr de pacienți cu risc

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TUKYSA la toate subgrupele de copii și adolescenți în neoplasmele mamare maligne (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Expunerea plasmatică la tucatinib (ASCinf și Cmax) au demonstrat creșteri proporționale cu doza la doze orale de la 50 la 300 mg (0,17-1 ori doza recomandată). Tucatinibul a prezentat o acumulare de 1,7 ori pentru ASC și o acumulare de 1,5 ori pentru Cmax după administrarea a 300 mg tucatinib de două ori pe zi timp de 14 zile. Timpul până la starea de echilibru a fost de aproximativ 4 zile.

După o doză orală unică de 300 mg tucatinib, timpul median până la concentrația plasmatică maximă a fost de aproximativ 2,0 ore (interval: 1,0-4,0 ore).

După administrarea unei doze unice de tucatinib la 11 subiecți după o masă bogată în grăsimi (aproximativ 58% grăsimi, 26% carbohidrați și 16% proteine), ASCinf medie a crescut de 1,5 ori, Tmaxa crescut de la 1,5 ore la 4,0 ore, iar Cmax nu s-a modificat. Efectul alimentelor asupra parametrilor farmacocinetici ai tucatinibului nu a fost semnificativ din punct de vedere clinic; prin urmare, tucatinibul poate fi administrat fără a ține cont de consumul de alimente.

Supraviețuire globală

Volumul de distribuție aparent al tucatinibului a fost de aproximativ 1670 L la subiecții sănătoși după o doză unică de 300 mg. Legarea de proteinele plasmatice a fost de 97,1% la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Tucatinibul este metabolizat în principal prin intermediul izoenzimei CYP2C8 și într-o măsură mai mică prin intermediul CYP3A și aldehidoxidază.

Studii in vitro privind interacțiunile medicamentoase

Tucatinibul este un substrat al CYP2C8 și CYP3A.

Tucatinibul este un inhibitor reversibil al CYP2C8 și CYP3A și un inhibitor dependent de timp al

CYP3A, la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Tucatinibul are un potențial redus de a inhiba CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și

UGT1A1 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Tucatinibul este un substrat al gp-P și BCRP. Tucatinibul nu este un substrat al OAT1, OAT3, OCT1,

OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K și BSEP.

Tucatinibul inhibă transportul mediat de MATE1/MATE2-K al metforminei și transportul mediat de

OCT2/MATE1 al creatininei. Creșterea valorilor serice ale creatininei, observată în studiile clinice efectuate cu tucatinib, este cauzată de inhibarea secreției tubulare a creatininei prin intermediul OCT2 și MATE1.

După o doză orală unică de 300 mg, tucatinibul se elimină din plasmă cu o medie geometrică a timpului de înjumătățire plasmatică de aproximativ 8,5 ore și un clearance aparent de 148 l/h la subiecții sănătoși.

Tucatinibul se elimină predominant pe cale hepatobiliară și nu se elimină în măsură apreciabilă pe cale renală. După o doză orală unică de 300 mg 14C-tucatinib, un procent de aproximativ 85,8% din doza totală marcată cu izotopi radioactivi a fost recuperat în materiile fecale (15,9% din doza administrată sub formă de tucatinib nemodificat) și 4,1% în urină, cu un procent total de recuperare de 89,9% în interval de 312 ore de la administrarea dozei. În plasmă, un procent de aproximativ 75,6% din radioactivitatea plasmatică a fost nemodificat, un procent de 19% a fost atribuit metaboliților identificați și un procent de aproximativ 5% a fost neatribuit.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională în funcție de caracteristicile demografice, vârsta (<65 ani (N=211); ≥65 ani (N=27)), albumina (25,0 - 52,0 g/L), clearance-ul creatininei (CLcr 60 -89 ml/min (N=89); CLcr 30 - 59 ml/min (N=5)), greutatea corporală (40,7 - 138,0 kg) și rasa (caucaziană (N=168), negroidă (N=53) sau asiatică (N=10)) nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la tucatinib. Nu sunt disponibile date privind subiecții cu afectare severă a funcției renale.

Parametrii farmacocinetici ai tucatinibului nu au fost evaluați în cadrul unui studiu dedicat insuficienței renale.

Insuficiența hepatică ușoară (clasa A Child Pugh) și moderată (clasa B Child Pugh) nu a avut efecte relevante din punct de vedere clinic asupra expunerii la tucatinib. ASCinf a tucatinibului a crescut de 1,6 ori la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child Pugh) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Nu sunt disponibile date privind pacienții cu cancer mamar cu afectare severă a funcției hepatice.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu tucatinib.

Tucatinibul nu a fost clastogen sau mutagen în cadrul unei baterii standard de analize de genotoxicitate.

În cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate efectuate la șobolan, au fost observate următoarele efecte: diminuarea chistului de corp galben/corp luteal, creșterea numărului de celule interstițiale la nivel ovarian, atrofie a uterului și mucificare vaginală, la doze de ≥6 mg/kg/ zi administrate de două ori pe zi, echivalent cu de 0,09 ori expunerea la om, pe baza ASC0-12 la doza recomandată. Nu au fost observate efecte histologice asupra sistemului reproducător masculin sau feminin la macacul crabivor sau asupra sistemului reproducător masculin la șobolan, la doze rezultate din expuneri de până la 8 ori (macac) sau 13 ori (șobolan) mai mari decât expunerea la om la doza recomandată pe baza ASC0-12.

Au fost efectuate studii privind dezvoltarea embriofetală la iepure și șobolan. La femelele de iepure gestante au fost observate următoarele efecte: resorbție crescută, procent scăzut de fetuși născuți vii și malformații scheletice, viscerale și externe la fetuși, la doze de ≥90 mg/kg/ zi; la această doză, expunerea maternă este aproximativ echivalentă cu expunerea la om, la doza recomandată pe baza

ASC. La femelele de șobolan gestante au fost observate următoarele efecte: scădere ponderală maternală și creștere ponderală la doze de ≥90 mg/kg/zi. Au fost observate efecte fetale de scădere ponderală și întârziere a osificării la doze ≥120 mg/kg/ zi; la această doză, expunerea maternă este de aproximativ 6 ori mai mare decât expunere la om, la doza recomandată pe baza ASC.

Copovidonă (E1208)

Crospovidonă (E1202)

Clorură de sodiu

Clorură de potasiu (E508)

Bicarbonat de sodiu (E500)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talc (E553b)

Oxid galben de fier (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister din oPA/Al/PVC sigilat cu folie de aluminiu.

Fiecare cutie conține 88 comprimate filmate (11 blistere a câte 8 comprimate).

Fiecare cutie conține 84 comprimate filmate (21 blistere a câte 4 comprimate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

TUKYSA 50 mg comprimate filmate: EU/1/20/1526/001

TUKYSA 150 mg comprimate filmate: EU/1/20/1526/002

11 februarie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.