TUKYSA 150mg tablets merkblatt medikamente

TUKYSA 50 mg Filmtabletten

TUKYSA 150 mg Filmtabletten

TUKYSA 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Tucatinib.

TUKYSA 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Tucatinib.

Jede 150-mg-Filmtablette enthält 27,64 mg Natrium und 30,29 mg Kalium.

Eine 300-mg-Dosis TUKYSA enthält 55,3 mg Natrium und 60,6 mg Kalium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

TUKYSA 50 mg Filmtabletten

Runde, gelbe Filmtablette mit der Prägung 'TUC“ auf einer Seite und '50“ auf der anderen Seite. Die50-mg-Tablette hat einen Durchmesser von ca. 8 mm.

TUKYSA 150 mg Filmtabletten

Ovale, gelbe Filmtablette mit der Prägung 'TUC“ auf einer Seite und '150“ auf der anderen Seite. Die150-mg-Tablette ist ca. 17 mm lang und 7 mm breit.

TUKYSA wird angewendet in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs,die zuvor mindestens 2 gegen HER2 gerichtete Behandlungsschemata erhalten haben.

Die Behandlung mit TUKYSA sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der

Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist.

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Tucatinib (zwei 150-mg-Tabletten), die kontinuierlich zweimaltäglich in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wie in der in Tabelle 1 beschriebenen

Dosierung eingenommen werden. Weitere Informationen sind in den Fachinformationen dergleichzeitig angewendeten Arzneimittel Trastuzumab und Capecitabin zu finden. Die Bestandteile der

Behandlung können in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung

Zeitpunkt relativzur

Behandlung Dosis Behandlungstage Nahrungsaufnahme300 mg oral Unabhängig von den

Tucatinib Kontinuierlichzweimal täglich Mahlzeiten

Innerhalb von1000 mg/m2 oral Tag 1 bis 14 alle

Capecitabin 30 Minuten nachzweimal täglich 21 Tageeiner Mahlzeit

Trastuzumab

Intravenöse Gabe

Initialdosis 8 mg/kg intravenös Tag 1

Nachfolgende Dosen 6 mg/kg intravenös Alle 21 Tage Nicht zutreffend

ODER

Subkutane Gabe 600 mg subkutan Alle 21 Tage

Die Behandlung mit TUKYSA sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nichtvertretbaren Toxizität fortgesetzt werden.

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient die nächste Dosis zur regulär geplanten Zeiteinnehmen.

Die empfohlenen Anpassungen der Tucatinib-Dosis für Patienten mit Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.8) sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben. Bezüglich Dosisanpassungen bei Toxizitäten,die mutmaßlich durch das gleichzeitig verabreichte Trastuzumab und Capecitabin hervorgerufenwurden, sind die Fachinformationen dieser Arzneimittel zu konsultieren.

Tabelle 2: Empfohlene Reduktionen der Tucatinib-Dosis bei Nebenwirkungen

Dosisstufe Tucatinib-Dosis

Empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich

Erste Dosisreduktion 250 mg zweimal täglich

Zweite Dosisreduktion 200 mg zweimal täglich

Dritte Dosisreduktion 150 mg zweimal täglich11. Bei Patienten, die 150 mg oral zweimal täglich nicht vertragen, sollte TUKYSA dauerhaft abgesetzt werden.

Tabelle 3: Empfohlene Anpassungen der Tucatinib-Dosis bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrad1 Anpassung der Tucatinib-Dosis

Diarrhö Grad 1 und 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3 ohne Antidiarrhoika- Geeignete medizinische Therapie einleiten

Behandlung oder intensivieren. Einnahme von Tucatinibbis zum Rückgang auf ≤ Grad 1 unterbrechen,anschließend Tucatinib-Behandlung aufderselben Dosisstufe fortsetzen.

Grad 3 mit Antidiarrhoika- Geeignete medizinische Therapie einleiten

Behandlung oder intensivieren. Einnahme von Tucatinibbis zum Rückgang auf ≤ Grad 1 unterbrechen,anschließend Tucatinib-Behandlung auf dernächstniedrigen Dosisstufe fortsetzen.

Grad 4 Tucatinib dauerhaft absetzen.

ALT, AST oder Grad 1 Bilirubin (> ULN bis Keine Dosisanpassung erforderlich.

Gesamtbilirubin 1,5 × ULN)erhöht2

Grad 2 Bilirubin (> 1,5 bis Einnahme von Tucatinib bis zum Rückgang3 × ULN) auf ≤ Grad 1 unterbrechen, anschließend

Tucatinib-Behandlung auf der gleichen

Dosisstufe fortsetzen.

Grad 3 ALT oder AST (> 5 bis Einnahme von Tucatinib bis zum Rückgang20 × ULN) auf ≤ Grad 1 unterbrechen, anschließend

Tucatinib-Behandlung auf der nächstniedrigen

ODER

Dosisstufe fortsetzen.

Grad 3 Bilirubin (> 3 bis10 × ULN)

Grad 4 ALT oder AST Tucatinib dauerhaft absetzen.(> 20 × ULN)

ODER

Grad 4 Bilirubin (> 10 × ULN)

ALT oder AST > 3 × ULN) Tucatinib dauerhaft absetzen.

UND

Bilirubin > 2 × ULN

Sonstige Grad 1 und 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen

Grad 3 Einnahme von Tucatinib bis zum Rückgangauf ≤ Grad 1 unterbrechen, anschließend

Tucatinib-Behandlung auf der nächstniedrigen

Dosisstufe fortsetzen.

Grad 4 Tucatinib dauerhaft absetzen.

1. Schweregrade basierend auf den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common

Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute, Version 4.032. Abkürzungen: ULN = obere Normgrenze (upper limit of normal); ALT = Alaninaminotransferase;

AST = Aspartataminotransferase

Gleichzeitige Gabe mit CYP2C8-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren ist zu vermeiden. Lässt sich die

Anwendung zusammen mit einem starken CYP2C8-Inhibitor nicht vermeiden, sollte die Anfangsdosisvon Tucatinib auf 100 mg oral zweimal täglich verringert werden. Nach Absetzen des starken

CYP2C8-Inhibitors seit 3 Eliminationshalbwertszeiten sollte Tucatinib wieder in der Dosierung wievor Beginn der Behandlung mit dem Inhibitor eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Anwendung zusammen mit moderaten CYP2C8-Inhibitoren sollte die Überwachung auf

Nebenwirkungen von TUKYSA verstärkt werden.

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei

Patienten über 80 Jahren wurde Tucatinib nicht untersucht.

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Funktionsstörung der Leber (Child-

Pugh C) wird eine reduzierte Anfangsdosis von 200 mg (zweimal täglich oral) empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TUKYSA bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

TUKYSA ist zum Einnehmen. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und sollten vorher nichtgekaut, zerkleinert oder geteilt werden (siehe Abschnitt 5.2).

TUKYSA soll ungefähr im Abstand von 12 Stunden jeden Tag zur gleichen Zeit unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden. TUKYSA kann gleichzeitig mit Capecitabin eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

ALT, AST und Bilirubin erhöht

Während der Behandlung mit Tucatinib wurde über erhöhte ALT-, AST- und Bilirubinwerte berichtet(siehe Abschnitt 4.8). ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten alle drei Wochen oder bei klinischer

Indikation überwacht werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit

Tucatinib unterbrochen werden, anschließend sollte die Dosis verringert oder die Behandlungdauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kreatinin ohne beeinträchtigte Nierenfunktion erhöht

Aufgrund der Hemmung des renalen tubulären Transports von Kreatinin kam es zu einem Anstieg des

Serumkreatinins (durchschnittlicher Anstieg: 30 %) ohne Beeinflussung der glomerulären Funktion(siehe Abschnitt 4.8). Nicht auf Kreatinin beruhende alternative Marker wie BUN, Cystatin C oder dieberechnete GFR können zur Ermittlung einer möglicherweise beeinträchtigten Nierenfunktionherangezogen werden.

Während der Behandlung mit Tucatinib wurde über Diarrhö, auch über schwere Fälle mit

Dehydratation, Hypotonie, akuter Nierenschädigung und Tod berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Sofernklinisch angezeigt, sollten bei Diarrhö Antidiarrhoika angewendet werden. Bei einer Diarrhö mit

Schweregrad ≥ 3 sollte die Behandlung mit Tucatinib unterbrochen werden; anschließend sollte die

Dosis verringert oder die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn einepersistierende Diarrhö mit Schweregrad 2 zusammen mit Übelkeit und/oder Erbrechen mit

Schweregrad ≥ 2 auftritt, sollte ebenfalls umgehend eine medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Je nach klinischer Indikation sollten diagnostische Tests durchgeführt werden, um bei Diarrhö mit

Schweregrad 3 oder 4 bzw. bei einer Diarrhö beliebigen Schweregrads mit erschwerenden

Begleitumständen (Dehydratation, Fieber, Neutropenie) infektiöse Ursachen auszuschließen.

Embryo-fetale Toxizität

Ausgehend von den Ergebnissen tierexperimenteller Studien und seinem Wirkmechanismus kann

Tucatinib bei Anwendung an Schwangeren schädliche Wirkungen auf den Fetus haben. Intierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die Verabreichung von Tucatinib an trächtige

Kaninchen während der Organogenese zu Anomalien bei den Feten. Die Exposition der Muttertierewar dabei ähnlich der klinischen Exposition bei empfohlener Dosierung.

Schwangere sollten über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind unterrichtet werden. Frauen imgebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während und bis zu mindestens 1 Woche nach derletzten Dosis der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten ebenfalls angewiesen werden, im Zeitraumwährend und bis zu mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis der Behandlung auf wirksame Weisezu verhüten.

Sensitive CYP3A-Substrate

Tucatinib ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Folglich besitzt Tucatinib das Potenzial für

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, was zu erhöhten

Plasmakonzentrationen des anderen Arzneimittels führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Wird Tucatinibgleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht, so ist bezüglich Empfehlungen für die gemeinsame

Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren die jeweilige Fachinformation des anderen Arzneimittels zukonsultieren. Eine gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A-Substraten ist zu vermeiden,wenn minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen

Nebenwirkungen führen können. Ist eine solche gemeinsame Anwendung unvermeidlich, sollte die

Dosis des CYP3A-Substrats gemäß der Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittelsverringert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib mit einem P-gp-Substrat führte zu einer Erhöhung der

Plasmakonzentrationen dieses Substrats, was die mit P-gp-Substraten assoziierte Toxizität verstärkenkönnte. Es sollte eine Dosisreduktion von P-gp-Substraten (einschließlich sensitiver intestinaler

Substrate wie Dabigatran) gemäß der Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in

Erwägung gezogen werden, und P-gp-Substrate sind mit Vorsicht zu verabreichen, wenn minimale

Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führenkönnen.

Starke CYP3A-/moderate CYP2C8-Induktoren

Die gemeinsame Anwendung von Tucatinib mit einem starken CYP3A- oder einem moderaten

CYP2C8-Induktor führte zu einer Verringerung der Tucatinib-Konzentrationen, wodurch die Wirkungvon Tucatinib vermindert sein könnte. Eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-

Induktor oder einem moderaten CYP2C8-Induktor sollte vermieden werden.

Starke/moderate CYP2C8-Inhibitoren

Die gemeinsame Anwendung von Tucatinib mit einem starken CYP2C8-Inhibitor führte zu einer

Erhöhung der Tucatinib-Konzentrationen, was das Risiko einer durch Tucatinib bedingten Toxizitäterhöhen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren sollte vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine klinischen Daten vor zur Auswirkung der gemeinsamen Anwendung von moderaten

CYP2C8-Inhibitoren auf die Tucatinib-Konzentrationen. Bei moderaten CYP2C8-Inhibitoren solltedie Überwachung des Patienten auf Nebenwirkungen von Tucatinib verstärkt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 55,3 mg Natrium pro 300-mg-Dosis. Dies entspricht 2,75 % der für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Dieses Arzneimittel enthält 60,6 mg Kalium pro 300-mg-Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder solchen, die eine kontrollierte Kalium-Diät (Diätmit niedrigem Kaliumgehalt) einhalten müssen.

Tucatinib wird vorwiegend über CYP2C8 metabolisiert. Es ist ein stoffwechselbasierter Inaktivatorvon CYP3A und hemmt die renalen Transporter von Metformin und Kreatinin. Tucatinib ist ein

Substrat von P-gp.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Tucatinib

CYP3A/CYP2C8-Induktoren

Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige

Anwendung einer Einzeldosis von 300 mg Tucatinib mit Rifampicin (einem starken CYP3A- undmoderaten CYP2C8-Induktor) zu einer Verringerung der Tucatinib-Konzentrationen führte (0,6-fache

Cmax [90%-KI: 0,5; 0,8] und 0,5-fache AUC [90%-KI: 0,4; 0,6]). Die gemeinsame Verabreichung von

Tucatinib und starken CYP3A- oder moderaten CYP2C8-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin,

Johanniskraut oder Carbamazepin ist zu vermeiden, da dies die Wirkung von Tucatinib vermindernkönnte (siehe Abschnitt 4.4).

Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige

Anwendung einer Einzeldosis von 300 mg Tucatinib mit Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-

Inhibitor) zu erhöhten Tucatinib-Konzentrationen führte (1,6-fache Cmax [90%-KI: 1,5; 1,8] und3,0-fache AUC [90%-KI: 2,7; 3,5]). Die gemeinsame Verabreichung von Tucatinib und starken

CYP2C8-Inhibitoren wie Gemfibrozil ist zu vermeiden, da dies das Risiko einer durch Tucatinibbedingten Toxizität erhöhen könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige

Anwendung einer Einzeldosis von 300 mg Tucatinib mit Itraconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor)zu erhöhten Tucatinib-Konzentrationen führte (1,3-fache Cmax [90%-KI: 1,2; 1,4] und 1,3-fache AUC[90%-KI: 1,3; 1,4]). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Protonenpumpenhemmer

Ausgehend von klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen, die mit Tucatinibdurchgeführt wurden, konnten bei der Kombination von Tucatinib und Omeprazol (einem

Protonenpumpenhemmer) keine Arzneimittelwechselwirkungen festgestellt werden. Eine

Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Wirkungen von Tucatinib auf andere Arzneimittel

CYP3A-Substrate

Tucatinib ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Eine klinische Studie zur Erfassung von

Arzneimittelwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib und

Midazolam (einem sensitiven CYP3A-Substrat) zu erhöhten Midazolam-Konzentrationen führte(3,0-fache Cmax [90%-KI: 2,6; 3,4] und 5,7-fache AUC [90%-KI: 5,0; 6,5]). Durch die gleichzeitige

Verabreichung von Tucatinib mit sensitiven CYP3A-Substraten wie Alfentanil, Avanafil, Buspiron,

Darifenacin, Darunavir, Ebastin, Everolimus, Ibrutinib, Lomitapid, Lovastatin, Midazolam, Naloxegol,

Saquinavir, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tipranavir, Triazolam und Vardenafil können sich diesystemischen Expositionen dieser Substrate erhöhen, wodurch die mit dem CYP3A-Substratverbundene Toxizität zunehmen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Tucatinib und CYP3A-

Substraten sollte vermieden werden, wenn minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegendenoder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen können. Ist eine solche gemeinsame Anwendungunvermeidlich, sollte die Dosis des CYP3A-Substrats gemäß der Fachinformation des gleichzeitigverabreichten Arzneimittels verringert werden.

Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige

Anwendung von Tucatinib und Digoxin (einem sensitiven P-gp-Substrat) zu erhöhten Digoxin-

Konzentrationen führte (2,4-fache Cmax [90%-KI: 1,9; 2,9] und 1,5-fache AUC [90%-KI: 1,3; 1,7]).

Die gleichzeitige Anwendung von Tucatinib mit einem P-gp-Substrat könnte zu einer Erhöhung der

Plasmakonzentrationen dieses Substrats führen, was möglicherweise die mit dem P-gp-Substratassoziierte Toxizität verstärkt. Es sollte eine Dosisreduktion von P-gp-Substraten (einschließlichsensitiver intestinaler Substrate wie Dabigatran) gemäß der Fachinformation des gleichzeitigverabreichten Arzneimittels in Erwägung gezogen werden, und P-gp-Substrate sind mit Vorsicht zuverabreichen, wenn minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden oderlebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen können (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2C8-Substrate

Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige

Anwendung von Tucatinib und Repaglinid (einem CYP2C8-Substrat) zu erhöhten Repaglinid-

Konzentrationen führte (1,7-fache Cmax [90%-KI: 1,4; 2,1] und 1,7-fache AUC [90%-KI: 1,5; 1,9]).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

MATE1/2K-Substrate

Eine klinische Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen ergab, dass die gleichzeitige

Anwendung von Tucatinib und Metformin (einem MATE1/2-K-Substrat) zu erhöhten Metformin-

Konzentrationen führte (1,1-fache Cmax [90%-KI: 1,0; 1,2] und 1,4-fache AUC [90%-KI: 1,2; 1,5]).

Durch Tucatinib verringerte sich die renale Clearance von Metformin ohne Auswirkungen auf dieglomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand der Iohexol-Clearance und des Cystatin C im

Serum. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ausgehend von klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen, die mit Tucatinibdurchgeführt wurden, wurden bei der Kombination von Tucatinib und Tolbutamid (einem sensitiven

CYP2C9-Substrat) keine Arzneimittelwechselwirkungen festgestellt. Eine Dosisanpassung ist nichterforderlich.

Erfahrungen an Tieren zeigen, dass eine Anwendung von Tucatinib während der Schwangerschaft zugesundheitsschädlichen pharmakologischen Wirkungen beim ungeborenen und/oder beimneugeborenen Kind führen könnte. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine

Schwangerschaft zu vermeiden sowie während und bis zu mindestens 1 Woche nach der Behandlungeine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen imgebärfähigen Alter sollten ebenfalls angewiesen werden, im Zeitraum während und bis zu mindestens1 Woche nach der Behandlung zuverlässig zu verhüten (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe auch Abschnitt 4.6 der Fachinformationen von Trastuzumab und Capecitabin.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tucatinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). TUKYSAdarf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit

Tucatinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Bei Frauen im gebärfähigen

Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Tucatinib der Schwangerschaftsstatus überprüft werden.

Sollte die Patientin während der Behandlung schwanger werden, so muss ihr die mögliche Gefahr fürdas ungeborene/neugeborene Kind erläutert werden.

Es ist nicht bekannt ob Tucatinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

TUKYSA unterbrochen werden. Eine Woche nach der Behandlung kann das Stillen fortgesetztwerden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien bei Männern oder Frauen durchgeführt. Ausgehend von den

Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Tucatinib die Fertilität von Frauen im gebärfähigen

Alter beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

TUKYSA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Beurteilung, ob der Patient zur Durchführung von

Aufgaben, bei denen Urteilungsvermögen sowie motorische oder kognitive Fähigkeiten erforderlichsind, in der Lage ist, sollte der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden.

Die am häufigsten (≥ 5 %) während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3oder 4 sind Diarrhö (13 %), erhöhter ALT-Wert (6 %) und erhöhter AST-Wert (5 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 29 % der mit Tucatinib behandelten Patienten auf undumfassten Diarrhö (4 %), Erbrechen (3 %) und Übelkeit (2 %).

Bei 6 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zum Absetzen von TUKYSA führten; diehäufigsten dieser zum Behandlungsabbruch führenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (1 %) underhöhte ALT-Werte (1 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von TUKYSA führten,traten bei 23 % der Patienten auf; die häufigsten zu einer Dosisreduktion führenden Nebenwirkungenwaren Diarrhö (6 %), erhöhte ALT-Werte (5 %) und erhöhte AST-Werte (4 %).

Die in diesem Abschnitt zusammengefassten Daten stammen aus der Anwendung von TUKYSA bei431 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem HER-2-positivem

Brustkrebs, die TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin im Rahmen zweier

Studien - HER2CLIMB und ONT-380-005 - erhalten hatten (siehe Abschnitt 5.1). Die mediane Dauerder Exposition gegenüber TUKYSA betrug in diesen Studien 7,4 Monate (Streubreite: < 0,1; 43,6).

In diesem Abschnitt sind die unter der Behandlung beobachteten Nebenwirkungen nach

Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 4. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen der Sehr häufig Epistaxis

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis1

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Ausschlag2des Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Untersuchungen Sehr häufig AST erhöht, ALT erhöht, Bilirubin im Bluterhöht3, Gewichtsabnahme1. Stomatitis umfasst Stomatitis, oropharyngeale Schmerzen, Ulzeration im Mund,

Schmerzen im Mund, Ulzeration an den Lippen, Glossodynie, Blasenbildung an der

Zunge, Lippenbläschen, orale Dysästhesie, Ulzeration an der Zunge, aphthöse Ulzera2. Ausschlag umfasst makulopapulöses Exanthem, Exanthem, akneiforme Dermatitis,

Erythem, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pustulöses Exanthem, pruritisches

Exanthem, erythematösen Ausschlag, Exfoliation der Haut, Urtikaria, allergische

Dermatitis, Palmarerythem, Plantarerythem und Hauttoxizität3. Eine Erhöhung des Bilirubinwerts im Blut umfasste auch Hyperbilirubinämie.

ALT, AST oder Bilirubin erhöht

Im Rahmen der Studie HER2CLIMB traten bei 41 % der Patienten, die mit Tucatinib in Kombinationmit Trastuzumab und Capecitabin behandelt wurden, erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinwerte auf. Bei9 % der Patienten traten Ereignisse mit Schweregrad 3 und höher auf. Erhöhte ALT-, AST- und

Bilirubinwerte führten bei 9 % der Patienten zu einer Dosisreduktion und bei 1,5 % zu einem

Behandlungsabbruch. Der Median der Zeit bis zum erstmaligen Auftreten erhöhter ALT-, AST- oder

Bilirubinwerte beliebigen Schweregrades betrug 37 Tage; in 84 % der Fälle normalisierten sich die

Werte wieder, was im Median 22 Tage dauerte. Eine Überwachung und Dosisanpassung(einschließlich Absetzen der Behandlung) sind zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Rahmen der Studie HER2CLIMB trat bei 82 % der Patienten, die mit Tucatinib in Kombinationmit Trastuzumab und Capecitabin behandelt wurden, eine Diarrhö auf. Bei 13 % der Patienten war der

Schweregrad der Diarrhö 3 oder höher. Zwei Patienten, die eine Grad-4-Diarrhö entwickelten,verstarben anschließend, wobei die Diarrhö zum Tod beitrug. Diarrhö führte bei 6 % der Patienten zueiner Dosisreduktion und bei 1 % zu einem Behandlungsabbruch. Im Median betrug die Zeit bis zumerstmaligen Auftreten einer Diarrhö beliebigen Schweregrades 12 Tage; 81 % der Diarrhö-Ereignisseklangen wieder ab, was im Median 8 Tage dauerte. Eine prophylaktische Anwendung von

Antidiarrhoika war nicht erforderlich. Bei weniger als der Hälfte der Behandlungszyklen, in denenüber Diarrhöfälle berichtet wurde, kamen Antidiarrhoika zum Einsatz. Im Median wurden die

Antidiarrhoika über 3 Tage pro Zyklus angewendet (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhte Kreatininwerte ohne beeinträchtigte Nierenfunktion

Bei Patienten, die mit Tucatinib behandelt wurden, kam es aufgrund der Hemmung des renalentubulären Transports von Kreatinin zu einem Anstieg des Serumkreatinins ohne Beeinflussung derglomerulären Funktion. In klinischen Studien traten die Serumkreatininerhöhungen (durchschnittlicher

Anstieg: 30 %) innerhalb des ersten Zyklus mit Tucatinib auf; während der Behandlung blieben die

Werte erhöht, aber stabil und normalisierten sich nach dem Absetzen der Behandlung wieder.

In der Studie HER2CLIMB waren 82 Patienten, die Tucatinib erhielten, ≥ 65 Jahre alt und 8 davon≥ 75 Jahre. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 34 % der Patienten ≥ 65 Jahren auf, im

Vergleich zu 28 % bei < 65-jährigen Patienten. Die Anzahl der Patienten ≥ 75 Jahren war zu gering,um Unterschiede bezüglich der Sicherheit beurteilen zu können.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot und es ist nicht bekannt, ob bei der Behandlung einer Überdosierungmit Tucatinib eine Hämodialyse von Nutzen ist. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlungmit Tucatinib unterbrochen und allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EH03.

Tucatinib ist ein reversibler, potenter und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In Tests zurzellulären Signalübertragung erwies sich Tucatinib als > 1000-fach selektiver für HER2 im Vergleichzum epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von

HER2 und HER3, was zu einer Hemmung der nachgelagerten Zellsignalübertragung und

Zellproliferation und infolgedessen zum Absterben von Tumorzellen, deren Wachstum durch HER2gesteuert wird, führt. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum der durch HER2 beeinflussten Tumoreund die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zur alleinigen Anwendungjedes der Arzneimittel sowohl in vitro als auch in vivo eine verstärkte Antitumorwirkung.

In einer TQT-Studie an gesunden Probanden wirkte sich die zweimal tägliche Gabe mehrerer Dosenvon 300 mg Tucatinib nicht auf das QTc-Intervall aus.

Die Wirksamkeit von Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde im Rahmeneiner randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, weltweiten Studie mit einem aktiven

Vergleichspräparat beurteilt (HER2CLIMB). Die aufgenommenen Patienten hatten lokalfortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten HER2-positiven Brustkrebs mit oder ohne

Hirnmetastasen und hatten zuvor im Rahmen einer neoadjuvanten, adjuvanten oder gegen die

Metastasen gerichteten Behandlung Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1)als Monotherapie oder in Kombination erhalten. Die HER2-Überexpression oder -Amplifikationwurde durch eine zentrale Laboranalyse bestätigt.

Patienten mit Hirnmetastasen, einschließlich solche mit unbehandelten oder progredienten Läsionen,kamen für eine Studienaufnahme infrage, vorausgesetzt sie waren neurologisch stabil und benötigtenkeine sofortige Bestrahlung oder Operation des Gehirns. Patienten, die eine sofortige lokale

Intervention benötigten, konnten eine lokale Therapie erhalten und anschließend aufgenommenwerden. Die Studie umfasste Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mitbehandelten Hirnmetastasen, die seit der letzten Bestrahlung oder Operation des Gehirns entwederstabil oder progredient waren. Patienten waren von der Studie ausgeschlossen, wenn sie weniger als28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung systemische Kortikosteroide (Tagesgesamtdosisvon ≥ 2 mg Dexamethason oder Äquivalent) zur Kontrolle der Symptome von ZNS-Metastasenerhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren auch Patienten mit leptomeningealer

Erkrankung. Mit HER2-Tyrosinkinase-Inhibitoren vorbehandelte Patienten waren ausgeschlossen, mit

Ausnahme von Patienten, die Lapatinib über höchstens 21 Tage erhalten hatten und dieses

Arzneimittel aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression oder einer schweren Toxizitätabgesetzt hatten. Bei Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren war eine endokrine Therapieals Begleittherapie nicht erlaubt, mit Ausnahme von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten, diebei prämenopausalen Frauen zur Unterdrückung der Eierstockfunktion angewendet wurden.

Insgesamt 612 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Behandlung mit Tucatinib in

Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin (n = 410) oder Placebo in Kombination mit

Trastuzumab und Capecitabin (n = 202) zugeteilt. Die Randomisierung wurde nach dem aktuellenoder früheren Vorhandensein von Hirnmetastasen (ja vs. nein), dem Leistungsstatus gemäß Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 vs. 1) und der Region (USA, Kanada oder restliche Welt)stratifiziert.

Die demographischen Merkmale der Patienten waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.

Der Median des Alters lag bei 54 Jahren (Streubreite: 25 bis 82); 116 (19 %) der Patienten waren65 Jahre alt oder älter. 444 der Patienten waren weiß (73 %) und 607 waren weiblich (99 %). Der

ECOG-Leistungsstatus der Patienten in der Studie hatte bei 314 (51 %) einen Wert von 1 und bei 298(49 %) betrug dieser Wert 0. Eine Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung lagbei 60 % vor. Bei 48 % der Patienten waren Hirnmetastasen aktuell vorhanden oder anamnestischbekannt; 23 % dieser Patienten hatten unbehandelte Hirnmetastasen, bei 40 % waren die

Hirnmetastasen behandelt, aber stabil und 37 % wiesen behandelte, aber radiographisch progrediente

Hirnmetastasen auf. Darüber hinaus zeigten 49 % der Patienten Lungenmetastasen, 35 % hatten

Lebermetastasen und 14 % Hautmetastasen. Im Median hatten die Patienten zuvor 4 (Streubreite: 2 bis17) Linien einer systemischen Therapie sowie 3 (Streubreite: 1 bis 14) Linien zur systemischen

Therapie der metastasierten Erkrankung erhalten. Alle Patienten hatten zuvor Trastuzumab enthaltende

Therapien und Trastuzumab-Emtansin erhalten, während alle bis auf zwei Patienten zuvor eine

Pertuzumab enthaltende Therapie erhalten hatten.

Tucatinib (300 mg) oder Placebo wurde zweimal täglich eingenommen, und zwar bis zur

Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität. An Tag 1 von

Zyklus 1 wurde Trastuzumab als Aufsättigungsdosis zu 8 mg/kg intravenös verabreicht, gefolgt voneiner Erhaltungsdosis von 6 mg/kg an Tag 1 jedes nachfolgenden 21-tägigen Zyklus. Eine andere

Dosierungsmöglichkeit für Trastuzumab war eine Fixdosis von 600 mg, die subkutan an Tag 1 jedes21-Tage-Zyklus verabreicht wurde. Capecitabin (1000 mg/m2 oral zweimal täglich) wurde an den

Tagen 1 bis 14 jedes 21-tägigen Zyklus gegeben.

Der primäre Endpunkt war das durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (blindedindependent central review, BICR) ermittelte progressionsfreie Überleben (progression-free survival,

PFS) bei den ersten 480 randomisierten Patienten. In dieser Population betrug die mediane Dauer der

Exposition gegenüber Tucatinib 7,3 Monate (Streubreite: < 0,1; 35,1) für Patienten in der Gruppe mit

Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabin im Vergleich zu 4,4 Monaten (Streubreite: < 0,1; 24,0) unter

Placebo für Patienten in der Gruppe mit Placebo + Trastuzumab + Capecitabin. Es wurden ähnliche

Unterschiede in der Exposition gegenüber Trastuzumab und Capecitabin beobachtet.

Die sekundären Endpunkte wurden für alle randomisierten Patienten (n = 612) ausgewertet undumfassten das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das PFS bei Patienten mit anamnestischbekannten oder aktuell vorliegenden Hirnmetastasen (PFSHirnMets) sowie die bestätigte objektive

Ansprechrate (objective response rate, ORR).

Die Ergebnisse bezüglich des primären und der wichtigsten sekundären Endpunkte stimmten über dievorab festgelegten Subgruppen hinweg überein: Hormonrezeptorstatus, aktuelles oder früheres

Vorhandensein von Hirnmetastasen, ECOG-Status und Region. Das durch den Prüfarzt ermittelte PFSentsprach dem PFS, das durch BICR beurteilt wurde.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus der primären Analyse sind in Tabelle 5 sowie in den Abbildungen 1und 2 zusammengefasst.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie HER2CLIMB (primäre Analyse)

Tucatinib + Trastuzumab + Placebo + Trastuzumab +

Capecitabin Capecitabin

PFS1 n = 320 n = 160

Anzahl der Ereignisse (%) 178 (56) 97 (61)

Hazard Ratio (95%-KI)2 0,54 (0,42; 0,71)p-Wert3 <0,00001

Median (Monate) (95%-KI) 7,8 (7,5; 9,6) 5,6 (4,2; 7,1)

OS n = 410 n = 202

Anzahl der Todesfälle, n (%) 130 (32) 85 (42)

Hazard Ratio (95%-KI)2 0,66 (0,50; 0,87)p-Wert3 0,00480

Medianes OS (Monate) (95%-KI) 21,9 (18,3; 31,0) 17,4 (13,6; 19,9)

PFS 4

HirnMets n = 198 n = 93

Anzahl der Ereignisse (%) 106 (53,5) 51 (54,8)

Hazard Ratio (95%-KI)2 0,48 (0,34; 0,69)p-Wert3 < 0,00001

Median (Monate) (95%-KI) 7,6 (6,2; 9,5) 5,4 (4,1; 5,7)

Bestätigte ORR für Patientenn = 340 n = 171mit messbarer Erkrankung

ORR (95%-KI)5 40,6 (35,3; 46,0) 22,8 (16,7; 29,8)p-Wert6 0,00008

CR (%) 3 (0,9) 2 (1,2)

PR (%) 135 (39,7) 37 (21,6)

DOR

Mediane DOR in Monaten7 8,3 (6,2; 9,7) 6,3 (5,8,; 8,9)(95%-KI)

BICR = verblindete, unabhängige zentrale Auswertung (blinded independent central review);

KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival);

OS = Gesamtüberleben (overall survival); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate);

CR = Vollremission (complete response); PR = Teilremission (partial response); DOR = Dauer des Ansprechens(duration of response).1. Die primäre PFS-Analyse wurde bei den ersten 480 randomisierten Patienten durchgeführt. PFS basierendauf Kaplan-Meier-Analysen.2. Hazard Ratio und 95%-Konfidenzintervalle basieren auf dem stratifizierten proportionalen Hazard-

Regressionsmodell nach Cox zur Kontrolle von Stratifizierungsfaktoren (aktuelles oder früheres

Vorhandensein von Hirnmetastasen, ECOG-Status und Weltregion).

3. Zweiseitiger p-Wert beruhend auf dem Neurandomisierungsverfahren zur Kontrolle von

Stratifizierungsfaktoren4. Die Analyse umfasst Patienten mit anamnestisch bekannten oder aktuell vorliegenden parenchymalen

Hirnmetastasen zu Studienbeginn, einschließlich Ziel- und Nicht-Ziel-Läsionen. Umfasst keine Patienten,die nur Duraläsionen aufweisen.

5. Zweiseitiges exaktes 95%-Konfidenzintervall, berechnet mittels der Clopper-Pearson-Methode6. Cochran-Mantel-Haenszel-Test zur Kontrolle der Stratifizierungsfaktoren (aktuelles oder früheres

Vorhandensein von Hirnmetastasen, ECOG-Status und Weltregion)7. Berechnet mittels der komplementären Loglog-Transformationsmethode

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (gemäß BICR)

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Anzahl Patienten unter Monate seit Randomisierung

Risiko

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Progressionsfreies Überleben

Abbildung 2. Kaplan Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (gemäß BICR) bei

Patienten mit Hirnmetastasen

Pbo+Tras+Cape TUC+Tras+Cape

Monate seit Randomisierung

Anzahl Patienten unter Risiko

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Wie im Prüfplan vorgesehen, wurde etwa zwei Jahre nach der Randomisierung des letzten Patientendie finale OS-Analyse auf der Grundlage von 370 Ereignissen durchgeführt, was einem medianen

Follow-up von 29,6 Monaten entsprach. Das mediane OS betrug 24,7 Monate (95%-KI: 21,6; 28,9) für

Patienten im Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabin-Arm im Vergleich zu 19,2 Monaten (95%-KI:16,4; 21,4) für Patienten im Placebo + Trastuzumab + Capecitabin-Arm (HR = 0,725; 95%-KI: 0,585;0,898). Die finale OS-Analyse ist in Abbildung 3 dargestellt.

Progressionsfreies Überleben

Abbildung 3. Kaplan Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (finale Analyse)

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Anzahl Patienten unter

Risiko Monate seit Randomisierung

TUC+Tras+Cape

Pbo+Tras+Cape

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TUKYSA eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei malignen Neoplasmender Brust gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Plasmaexposition von Tucatinib (AUCinf und Cmax) stieg bei oralen Dosen von 50 bis 300 mg (dem0,17- bis 1-Fachen der empfohlenen Dosis) dosisproportional an. Nach zweimal täglicher Gabe von300 mg Tucatinib über 14 Tage zeigte sich bezüglich der AUC eine 1,7-fache Anreicherung von

Tucatinib und eine 1,5-fache Anreicherung für die Cmax. Die Zeit bis zum Erreichen des Steady-statebetrug ca. 4 Tage.

Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Tucatinib dauerte es im Median etwa 2,0 Stunden, bis die

Plasmaspitzenkonzentration erreicht war (Streubreite: 1,0 bis 4,0 Stunden).

Auswirkungen der Nahrungsaufnahme

Bei Verabreichung einer Einzeldosis Tucatinib an 11 Probanden nach einer fettreichen Mahlzeit (ca.58 % Fett, 26 % Kohlenhydrate und 16 % Protein) stieg die mittlere AUCinf um das 1,5-Fache, die tmaxänderte sich von 1,5 Stunden auf 4,0 Stunden und die Cmax blieb unbeeinflusst. Da die Auswirkungender Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Tucatinib klinisch nicht relevant waren, kann das

Arzneimittel unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Gesamtüberleben

Bei gesunden Probanden lag das scheinbare Verteilungsvolumen von Tucatinib nach einer Einzeldosisvon 300 mg bei ca. 1670 l. Die Plasmaproteinbindung bei klinisch relevanten Konzentrationen betrug97,1 %.

Tucatinib wird vorwiegend durch CYP2C8 und in geringerem Maße über CYP3A und

Aldehydoxidase metabolisiert.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien in vitro

Tucatinib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A.

In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Tucatinib reversibel CYP2C8 and CYP3A und ist einzeitabhängiger Inhibitor von CYP3A.

Klinisch relevante Konzentrationen des Arzneimittels besitzen ein geringes Potenzial für eine

Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und UGT1A1.

Tucatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP, aber nicht von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2,

OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K und BSEP.

Es hemmt den MATE1/MATE2-K-vermittelten Transport von Metformin und den OCT2/MATE1-vermittelten Transport von Kreatinin. Der in klinischen Studien beobachtete Anstieg des

Serumkreatinins unter Tucatinib ist durch eine Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin über

OCT2 und MATE1 bedingt.

Bei gesunden Probanden wird Tucatinib nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg mit einergeometrischen mittleren Halbwertszeit von ca. 8,5 Stunden und einer scheinbaren Clearance von148 l/h aus dem Plasma entfernt.

Tucatinib wird vorrangig auf dem hepatobiliären Weg eliminiert; die renale Elimination ist nichtnennenswert. Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg 14C-Tucatinib wurden ca. 85,8 % derradioaktiv markierten Gesamtdosis in den Fäzes wiedergefunden (15,9 % der verabreichten Dosis alsunverändertes Tucatinib) und 4,1 % im Urin; die Gesamtwiederfindung innerhalb von 312 Stundennach der Arzneimittelgabe betrug 89,9 %. Im Plasma waren etwa 75,6 % der Plasmaradioaktivitätunverändert, 19 % ließen sich identifizierten Metaboliten zuschreiben und 5 % waren nichtzuzuordnen.

Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse gemäß der demographischen

Merkmale hatten Alter (< 65 Jahre [n = 211]; ≥ 65 Jahre [n = 27]), Albumin (25,0 bis 52,0 g/l),

Kreatininclearance (CLcr 60 bis 89 ml/min [n = 89]; CLcr 30 bis 59 ml/min [n =5]), Körpergewicht(40,7 bis 138,0 kg) und ethnische Herkunft (weiß [n = 168], schwarz [n = 53] oder asiatisch [n = 10])keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Tucatinib-Exposition. Für Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.

Die Pharmakokinetik von Tucatinib wurde nicht in einer speziellen Studie zu

Nierenfunktionsstörungen beurteilt.

Leichte (Child-Pugh A) und mittelschwere (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörungen hatten keineklinisch relevante Auswirkungen auf die Tucatinib-Exposition. Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) war die AUCinf von Tucatinib im Vergleich zu Probanden mitnormaler Leberfunktion um das 1,6-Fache erhöht. Es liegen keine Daten für Brustkrebspatienten mitstark eingeschränkter Leberfunktion vor.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Tucatinib durchgeführt.

In der Standardtestreihe zur Untersuchung der Genotoxizität erwies sich Tucatinib als nicht klastogenund nicht mutagen.

Bei der Anwendung von Dosen ≥ 6 mg/kg/Tag zweimal täglich im Rahmen der Studien zur Toxizitätbei wiederholter Gabe an Ratten (entsprechend dem 0,09-Fachen der Exposition beim Menschenbasierend auf der AUC0-12 in der empfohlenen Dosierung) wurden verminderte Corpora lutea/ Corpus-luteum-Zysten, eine Zunahme interstitieller Zellen in den Ovarien, Uterusatrophie sowie eine

Muzifizierung der Vagina beobachtet. Es wurden keine histologischen Auswirkungen auf den

Reproduktionstrakt bei männlichen oder weiblichen Javaneraffen oder auf den männlichen

Reproduktionstrakt bei Ratten festgestellt, wenn den Tieren Dosen verabreicht wurden, die zu

Expositionen von bis zu dem 8-Fachen (bei Affen) bzw. dem 13-Fachen (bei Ratten) der Expositionbeim Menschen in der empfohlenen Dosierung (basierend auf der AUC0-12) führen.

Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an Kaninchen und Ratten durchgeführt. Bei trächtigen

Kaninchen wurden bei einer Dosis von ≥ 90 mg/kg/Tag vermehrte Resorptionen, geringer Anteillebender Föten sowie skelettale, viszerale und äußerliche Fehlbildungen festgestellt. Bei dieser

Dosierung entspricht die Exposition der Muttertiere in etwa der Humanexposition bei der empfohlenen

Dosis basierend auf der AUC. Bei Dosen von ≥ 90 mg/kg/Tag wurden bei trächtigen Ratten einvermindertes Körpergewicht der Muttertiere und eine geringere Gewichtszunahme beobachtet.

Wirkungen auf den Fötus in Form von vermindertem Gewicht und verzögerter Ossifikation wurdenbei einer Dosis von ≥ 120 mg/kg/Tag festgestellt. Bei dieser Dosierung ist die Exposition der

Muttertiere ungefähr 6-mal höher als die Humanexposition bei der empfohlenen Dosis basierend aufder AUC.

Copovidon (E 1208)

Crospovidon (E 1202)

Natriumchlorid

Kaliumchlorid (E 508)

Natriumhydrogencarbonat (E 500)

Siliciumdioxid, kolloidal, wasserfrei (E 551)

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000 (E 1521)

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

OPA/ALU/PVC-Blisterpackung, mit Aluminiumfolie verschlossen.

TUKYSA 50 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton enthält 88 Filmtabletten (11 Blisterpackungen mit je 8 Tabletten).

TUKYSA 150 mg Filmtabletten

Jeder Umkarton enthält 84 Filmtabletten (21 Blisterpackungen mit je 4 Tabletten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

TUKYSA 50 mg Filmtabletten: EU/1/20/1526/001

TUKYSA 150 mg Filmtabletten: EU/1/20/1526/002

ZULASSUNG11. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.