Prospect TRYNGOLZA 80mg SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN PEN PREUMPLUT
Indicat în: dislipidemie
Cale de administrare: injectabilă
Substanța: olezarsen (hipolipemiant)
Olezarsen este un medicament utilizat la adulți cu sindrom de chilomicronemie familială, o boală genetică rară în care trigliceridele din sânge pot fi extrem de crescute. Nivelurile foarte mari cresc riscul de pancreatită, o inflamație dureroasă și uneori gravă a pancreasului. Tratamentul se folosește împreună cu dieta recomandată.
Medicamentul acționează asupra producției unei proteine numite apolipoproteina C-III, implicată în metabolismul grăsimilor. Prin reducerea acesteia, poate ajuta la scăderea trigliceridelor. Olezarsen se administrează prin injecție subcutanată, de obicei o dată la patru săptămâni, conform instruirii primite de la echipa medicală.
Reacțiile adverse frecvente includ roșeață, durere, umflare sau modificarea culorii pielii la locul injectării, dureri articulare și scăderea numărului de trombocite, celulele care ajută la coagularea sângelui. Anunțați medicul dacă apar vânătăi neobișnuite, sângerări, pete roșii pe piele, febră sau reacții locale persistente.
Olezarsen nu înlocuiește dieta strictă săracă în grăsimi și nici monitorizarea trigliceridelor. Sunt necesare analize de sânge periodice, inclusiv pentru trombocite și profil lipidic. Spuneți medicului dacă sunteți gravidă, alăptați sau aveți alte boli importante. Durerea abdominală severă cu greață sau vărsături poate sugera pancreatită și necesită evaluare urgentă.
Date generale despre TRYNGOLZA 80mg
- Substanța: olezarsen
- Codul comercial: W71592001
- Concentrație: 80mg
- Forma farmaceutică: SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN PEN PREUMPLUT
- Volum ambalaj: 0,8ml
- Prezentare produs: ambalaj cu 1 stilou injector (pen) preumplut unidoza care contine olezarsen 80 mg în 0,8 ml de solutie
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect TRYNGOLZA 80mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul TRYNGOLZA 80mg SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN PEN PREUMPLUT
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tryngolza 80 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare stilou injector (pen) preumplut unidoză conține olezarsen 80 mg (sub formă de olezarsen sodic) în 0,8 ml de soluție.
Fiecare ml conține olezarsen 100 mg (sub formă de olezarsen sodic).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă.
Soluție limpede, incoloră până la galbenă, cu un pH de aproximativ 7,4 și osmolalitate de aproximativ 290 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tryngolza este indicat pentru tratamentul sindromului chilomicronemiei familiale (SCF) confirmat genetic, suplimentar față de dietă, la pacienții adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată de olezarsen este de 80 mg, administrată prin injecție subcutanată o dată pe lună.
Doză omisăÎn cazul în care o doză este omisă, Tryngolza trebuie administrat cât mai curând posibil. Trebuie să se reia administrarea la intervale lunare, de la data celei mai recente doze administrate.
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta ≥65 de ani (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] cuprinsă între ≥ 30 și < 90 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 5.2).
Olezarsen nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal și trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscul.
Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ limita superioară a normalului [LSN] cu aspartat aminotransferază [AST] > LSN, sau bilirubină totală > 1-1,5 × LSN cu orice valoare a AST) (vezi pct. 5.2).
Olezarsen nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă și trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscul.
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).
Mod de administrareAcest medicament este destinat numai administrării subcutanate. Acesta nu trebuie administrat intramuscular.
Fiecare stilou injector (pen) preumplut este pentru o singură utilizare.
Pacienții și/sau persoanele care au grijă de pacient trebuie instruiți cu privire la administrarea acestui medicament, în conformitate cu instrucțiunile de utilizare detaliate furnizate la finalul prospectului.
Acest medicament trebuie administrat în abdomen sau în partea frontală a coapsei. Partea posterioară a brațului poate fi, de asemenea, utilizată ca loc de injectare, dacă injecția este administrată de un profesionist din domeniul sănătății sau de o persoană care are grijă de pacient. Acesta nu trebuie injectat în zone de piele care prezintă echimoze, sensibilitate, roșeață sau indurație, la nivelul cicatricilor sau pielii deteriorate; zona din jurul ombilicului trebuie evitată.
Este posibil ca unii pacienți să nu răspundă la tratament după 6 luni; în acest caz, medicul prescriptor trebuie să ia în considerare încetarea administrării de olezarsen, de la caz la caz.
Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacții de hipersensibilitate (inclusiv simptome de eritem difuz și frisoane) au fost raportate la pacienții tratați cu Tryngolza (vezi pct. 4.8). Dacă apare o reacție gravă de hipersensibilitate, administrarea de Tryngolza trebuie oprită imediat și trebuie să se inițieze tratamentul adecvat.
GeneralitățiLa momentul autorizării de punere pe piață, datele privind siguranța utilizării olezarsenului la pacienții cu SCF sunt limitate. Deși în timpul dezvoltării clinice nu au fost identificate riscuri grave de trombocitopenie, hepatotoxicitate sau toxicitate renală, aceste reacții adverse au fost observate în cazul unor oligonucleotide antisens și nu pot fi complet excluse.
Utilizarea la pacienți cu număr scăzut de trombocite
Unii pacienți cu SCF sunt susceptibili la variații ale numărului de trombocite în timp, ca parte a istoricului natural și progresiei bolii. Datele disponibile privind utilizarea olezarsenului la pacienții cu
SCF cu număr de trombocite <100 000/mm3 sunt limitate.
Excipient cu efect cunoscutSodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză de 80 mg, adică practic 'nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.
Studiile in vitro arată că olezarsenul nu este un substrat sau un inhibitor al transportatorilor, nu interacționează cu medicamentele care se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice și nu este un inhibitor sau un inductor al enzimelor citocromului P450 (CYP). Substanțele oligonucleotidice cu efect terapeutic, inclusiv olezarsen, nu sunt de obicei substraturi ale enzimelor CYP. Prin urmare, nu este de așteptat ca olezarsenul să cauzeze sau să fie influențat de interacțiuni mediate prin transportatori, legare de proteine plasmatice sau enzime CYP.
Tryngolza poate fi utilizat împreună cu alte medicamente hipolipemiante, de exemplu statine și fibrați.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele provenite din utilizarea olezarsenului la femeile gravide sunt inexistente.
Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Tryngolza în timpul sarcinii și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
AlăptareaNu există informații privind excreția olezarsenului/metaboliților acestuia în laptele uman, efectele olezarsenului asupra nou-născuților/sugarilor alăptați sau efectele olezarsenului asupra producerii de lapte la femeile tratate (vezi pct. 5.3).
Oligonucleotida antisens (OAS) neconjugată, care are aceeași secvență nucleotidică, dar fără N-acetilgalactozamină (GalNAc), a fost prezentă în concentrații foarte scăzute în laptele femelelor de șoarece în perioada de lactație. Medicamentele pe bază de oligonucleotide au de obicei o biodisponibilitate orală redusă. Pe baza biodisponibilității orale reduse a acestui medicament, concentrațiile scăzute prezente în laptele uman nu sunt considerate susceptibile să determine concentrații relevante din punct de vedere clinic la nou-născuții/sugarii alăptați.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
FertilitateaNu sunt disponibile date clinice privind efectul acestui medicament asupra fertilității la om.
Nu s-au observat efecte adverse ale olezarsenului asupra fertilității la șoarece (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Olezarsen nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
La pacienții cu SCF, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu olezarsen au fost eritemul la nivelul locului de injectare (17%), cefaleea (16%), artralgia (15%) și vărsăturile (10%).
Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Datele de siguranță descrise mai jos reflectă expunerea la olezarsen la 89 de pacienți cu SCF în studiile clinice, la care s-a administrat cel puțin o doză de olezarsen. Dintre aceștia, la 77 de pacienți s-a administrat tratament timp de cel puțin 6 luni și la 65 de pacienți s-a administrat tratament timp de cel puțin 12 luni. Durata medie a tratamentului pentru acești pacienți a fost de 521 de zile (interval: între 28 și 1080 de zile).
Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe.
Frecvența reacțiilor adverse este definită utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Reacții adverse
Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee
Tulburări gastro-intestinale Vărsături
Tulburări musculo-scheletice și ale Artralgie Mialgie țesutului conjunctiv
Tulburări generale și la nivelul Eritem la nivelul locului de Modificări de culoare la locului de administrare injectare nivelul locului de injectare
Frisoane
Durere la nivelul locului de injectareTumefiere la nivelul locului de injectare
Descrierea reacțiilor adverse selectateHipersensibilitate
S-a observat hipersensibilitate la administrarea de olezarsen. Reacții severe de hipersensibilitate (inclusiv simptome de bronhospasm, eritem difuz, tumefiere facială, urticarie, frisoane și mialgii) au fost observate la 2 pacienți în studiile clinice. La ambii pacienți, evenimentul a fost acut, a necesitat tratament și a dus la oprirea tratamentului.
Reacții la nivelul locului de injectareAu apărut reacții la nivelul locului de injectare la pacienții cu SCF tratați cu olezarsen. Aceste reacții locale au fost în general ușoare și au constat în eritem la nivelul locului de injectare (17%), modificări de culoare (9%), durere (6%) și tumefiere (5%). Aceste evenimente sunt fie autolimitate, fie pot fi, de obicei, abordate terapeutic prin tratament simptomatic.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, pacienții trebuie supravegheați cu atenție și trebuie administrate îngrijiri de susținere, după caz.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente care modifică lipidele, codul anatomo-terapeutic și chimic (ATC): încă nealocat
Mecanism de acțiuneOlezarsen este un conjugat format dintr-o oligonucleotidă antisens și o structură triantenară de N-acetilgalactozamină (GalNAc3), care determină degradarea acidului ribonucleic mesager (ARNm) al apolipoproteinei C3 (apoC-III) prin legare selectivă la ARNm-ul acesteia, ceea ce duce la clivajul mediat de ribonucleaza H1 (RNază H1) al ARNm-ului apoC-III. Olezarsen este perfect complementar cu locusul de pe cromozomul 11, pozițiile 116,833,046 până la 116,833,065, corespunzând genei apoC-III conform bazei de date Ensembl, versiunea 109 (raportată la ansamblul de referință GRCh38) a genomului homo sapiens. Acest lucru determină reduceri specifice ale proteinei apoC-III serice, rezultând în scăderea concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor. Studiile sugerează că apoC-III reglează atât metabolizarea trigliceridelor, cât și clearance-ul hepatic al chilomicronilor și al altor lipoproteine cu conținut crescut de trigliceride.
Efecte farmacodinamiceEfectele olezarsenului asupra parametrilor lipidici
În cadrul unui studiu clinic de fază 3 la pacienții cu SCF (studiul Balance), administrarea de olezarsen a scăzut valorile apoC-III, trigliceridelor (TG), trigliceridelor chilomicronice, apolipoproteinei B-48 (apo-B48), colesterolului total (CT) și colesterolului - lipoproteine cu densitate non-crescută (non-
HDL-C). De asemenea, a crescut valorile colesterolului - lipoproteine cu densitate crescută (HDL), apolipoproteinei B totale (apoB) și colesterolului - lipoproteine cu densitate scăzută (LDL-C). Valorile medii ale LDL-C s-au menținut în intervalul normal (adică <70 mg/dl) la 74% dintre pacienți.
Electrofiziologie cardiacăLa o doză de 1,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată pentru olezarsen, nu a fost observată nicio prelungire semnificativă clinic a intervalului QT corectat.
Eficacitate și siguranță clinicăEficacitatea și siguranța olezarsenului au fost studiate într-un studiu clinic randomizat, multicentric, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (studiul Balance) care a inclus 66 de pacienți adulți cu SCF.
Pacienții au fost selectați și înrolați pe baza unor variante genetice documentate de tip pierdere a funcției în diferite gene cunoscute ca provocând deficiențe complete sau parțiale ale activității enzimatice a lipoprotein lipazei, o enzimă care hidrolizează TG transportate de lipoproteinele cu conținut crescut de TG în acizi grași liberi. După o perioadă de introducere de ≥ 4 săptămâni, în care pacienții au continuat să urmeze o dietă cu ≤ 20 g de grăsime pe zi, pacienții au fost repartizați aleatoriu, în raport de 1:1, în cohorta A (50 mg) sau cohorta B (80 mg), și fiecare cohortă a fost apoi repartizată aleatoriu în raport de 2:1 la administrarea de olezarsen sau respectiv placebo, prin injectare subcutanată, pe o perioadă de tratament de 53 de săptămâni.
Principalele criterii de includere în studiu au fost: diagnostic de SCF, confirmat prin documentarea caracterului homozigot, heterozigot compus sau heterozigot dublu pentru mutații de tip pierdere a funcției în gene cauzale pentru tipul 1 [cum sunt lipoprotein lipaza (LPL), proteina 1 de legare a lipoproteinelor cu densitate crescută ancorată în glicozilfosfatidilinozitol (GPIHBP1), apolipoproteina A5 (APOA5), apolipoproteina C2 (APOC2), glicerol-3-fosfat dehidrogenază 1 (GPD1) sau factorul de maturare a lipazei 1 (LMF1)]; și cu sau fără antecedente de pancreatită.
Antecedentele de pancreatită sunt definite ca diagnostic documentat de pancreatită acută sau spitalizare pentru durere abdominală severă, compatibilă cu pancreatita acută, fără diagnostic alternativ, în intervalul de 10 ani anterior selecției. Înrolarea pacienților fără antecedente de pancreatită a fost plafonată la o proporție de 35% (adică ≤ 21 din cei 60 de pacienți planificați).
Caracteristicile demografice și inițiale ale pacienților au fost, în general, similare între cele 3 grupuri de tratament. Au fost înrolați un număr total de 66 de pacienți. Vârsta medie a fost de 45 de ani, 38 (58%) au fost femei, 56 (85%) au fost de rasă albă și 59 (89%) de etnie non-hispanică sau latinoamericană. Dintr-un total de 66 de pacienți, 55 (83%) au prezentat mutație de tip pierdere a funcției în gena LPL, inclusiv 40 (61%) cu mutație LPL homozigotă, iar 11 (17%) au prezentat alte variante cauzale în genele APOA5, GPIHBP1, LMF1 și APOC2. Proporția de pacienți cu diabet zaharat la momentul înrolării a fost de 32% în grupul de tratament cu olezarsen 80 mg și 14% în grupul de tratament cu olezarsen 50 mg, comparativ cu 26% în grupul cu administrare de placebo. În toate grupurile de tratament, pacienții înrolați se aflau sub tratament cu statine (24%), acizi grași omega-3 (38%), fibrați (46%) sau alte tratamente hipolipemiante (9%) la intrarea în studiu. Pacienții aflați sub tratament hipolipemiant au trebuit să mențină doze stabile timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de selecție și să rămână sub tratament stabil pe tot parcursul studiului. În plus, toți pacienții au trebuit să respecte regimul alimentar prescris pe întreaga durată a studiului. Șaptezeci și unu la sută (71%) din toți pacienții au avut antecedente de pancreatită acută documentată în ultimii 10 ani.
Valoarea medie (abaterea standard [AS]) a TG în condiții de repaus alimentar la momentul inițial a fost de 2 629,5 (1 315,45) mg/dl.
Olezarsenul a determinat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a valorilor trigliceridelor în grupul de tratament cu doza de 80 mg, comparativ cu placebo, în ceea ce privește criteriul principal de evaluare a eficacității, definit ca modificarea procentuală a valorii trigliceridelor în condiții de repaus alimentar, de la momentul inițial până în luna 6 (media săptămânilor 23, 25 și 27), vezi Tabelul 2 de mai jos. Doza de olezarsen 50 mg nu face parte din schema terapeutică aprobată pentru SCF și nu sunt prezentate analize suplimentare.
Tabelul 2: Modificări medii față de momentul inițial (MI) și modificări procentuale (%) medii estimate prin metoda celor mai mici pătrate față de MI în ceea ce privește parametrii lipidici/lipoproteici la pacienții cu SCF în Lunile 6 și 12 (studiul
Balance)
Parametru Olezarsen Placebo Olezarsen (mg/dl) 80 mg N = 23 80 mg
N = 22 față de placebo
MI Modifi Modifi MI Modifi Modifi Diferența între tratamente care % care % care % care % (IÎ 95%) în în în în în luna 6 în luna 12 luna 6 luna 12 luna 6 luna 12
Trigliceride 2 613,1 -32 -39 2595,7 +12 +21 -43,5* -59,4† (-69,1, -17,9) (-90,7, -28,1)
ApoC-III 27,5 -66 -64 27,7 +8 +17 -73,7† -81,3† (-94,6, -52,8) (-104,7, -57,9)
ApoB-48 11,6 -59 -79 14,2 +25 -4 -84,0† -75,6 (-137,0, -31,0) (-153,2, +1,9)
Parametru Olezarsen Placebo Olezarsen (mg/dl) 80 mg N = 23 80 mg
N = 22 față de placebo
MI Modifi Modifi MI Modifi Modifi Diferența între tratamente care % care % care % care % (IÎ 95%) în în în în în luna 6 în luna 12 luna 6 luna 12 luna 6 luna 12
Non-HDL-C 262,9 -19 -28 271,3 +5 +12 -24,2† -39,7† (-40,5, -7,9) (-63,1, -16,3)
Abrevieri: apoB48 = apolipoproteina B-48; apoC-III = apolipoproteina CIII; non-HDL-C = colesterol cu lipoproteine cu densitate non-mare; N = număr de pacienți; IÎ = interval de încredere; MI = momentul inițial.
Notă: Rezultatele analizelor s-au bazat pe o analiză a modelului de covarianță având drept efecte fixe tratamentul, cei doi factori de stratificare a randomizării, antecedentele de pancreatită în interval de 10 ani înainte de selecție (da față de nu), tratamentul anterior cu OAS neconjugată (da față de nu) și drept covariată, valoarea de la momentul inițial transformată logaritmic. Datele lipsă au fost imputate utilizând substituirea cu valorile din perioada de eliminare cu placebo. IÎ 95% ale diferențelor de tratament au fost calculate utilizând un estimator robust al varianței.
* A atins semnificația statistică (valoarea p < 0,05). † A atins semnificația nominală (valoarea p < 0,05).
Modificarea procentuală ajustată pentru placebo a valorilor TG față de momentul inițial în luna 12 în grupul de tratament cu olezarsen 80 mg a fost nominal semnificativă (Tabelul 2). În urma administrării dozei de olezarsen 80 mg la interval de 4 săptămâni, s-a observat o scădere a valorilor apoC-III în condiții de repaus alimentar la prima evaluare (săptămâna 5). Modificarea procentuală față de momentul inițial, corectată cu placebo, a fost de −57%, −69%, −74%, și −81% în lunile 1, 3, 6 și, respectiv, 12. Reducerile valorilor apoB-48 și non-HDL-C în grupul de tratament cu olezarsen 80 mg au fost demonstrate în luna 6 și au fost susținute în luna 12. Modificările procentuale medii ale valorilor TG față de momentul inițial în timp au demonstrat un efect consecvent de scădere în timpul perioadei de tratament de 12 luni (Figura 1).
Figura 1: Modificarea procentuală în timp a valorilor trigliceridelor în condiții de repaus alimentar (studiul Balance)
Momentul inițial
Săptămâna
Placebo Olezarsen 80 mg
Placebo
Olezarsen 80 mg
Pe parcursul perioadei de tratament de 12 luni, incidența numerică a pancreatitei la pacienții tratați cu olezarsen 80 mg a fost mai mică, comparativ cu placebo (1 pacient a prezentat 1 eveniment de pancreatită acută adjudecată în grupul de tratament cu olezarsen 80 mg, comparativ cu 11 evenimente prezentate de 7 pacienți din grupul cu administrare de placebo). Timpul până la apariția primului eveniment de pancreatită a fost mai lung în grupul tratat cu olezarsen 80 mg (357 de zile), comparativ cu placebo (9 zile). Rata medie de apariție a evenimentelor de pancreatită la 100 pacient-ani a fost de 4,37 pentru grupul total de tratament cu olezarsen (80 mg și 50 mg), comparativ cu 36,31 pentru
Media (±ESM) modificării procentuale a valorilor trigliceridelor în condiții de repaus alimentargrupul cu administrare de placebo. Raportul ratei medii de apariție a evenimentelor de pancreatită pentru grupul total de tratament cu olezarsen față de placebo a fost de 0,12 (IÎ 95%: 0,022, 0,656).
VârstniciÎn studiile clinice, 111 (38%) de pacienți tratați cu olezarsen aveau vârsta ≥ 65 de ani. Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești pacienți și pacienții adulți mai tineri.
ImunogenitateÎn studiul Balance, cu o durată a tratamentului de până la 53 de săptămâni, anticorpii antimedicament (AAM) au fost depistați foarte frecvent, 18 din 43 (42%) de pacienți tratați cu olezarsen dezvoltând
AAM în timpul tratamentului. Nu au fost observate dovezi ale unui impact al AAM asupra farmacodinamicii, siguranței sau eficacității; cu toate acestea, datele sunt limitate.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu olezarsen la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul
SCF (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietățile farmacocinetice (FC) ale olezarsenului au fost evaluate după administrarea subcutanată de doze unice și repetate (o dată într-o săptămână și o dată la interval de 4 săptămâni) la subiecți sănătoși și de doze repetate (o dată la interval de 4 săptămâni) la pacienții cu SCF.
Concentrația plasmatică maximă (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) ale olezarsenului au prezentat o creștere ușor mai mare decât cea proporțională cu doza după administrarea unor doze subcutanate unice cuprinse între 10 și 120 mg (adică de 0,13 până la 1,5 ori mai mari decât doza recomandată) la voluntarii sănătoși.
Estimările la nivelul populației (media ± AS) ale Cmax și ASC la starea de echilibru pe intervalul de doze (ASCτ) au fost de 883 ± 662 ng/ml și, respectiv, 7440 ± 3880 ng x oră/ml, după administrarea lunară a unei doze de 80 mg la pacienții cu SCF. Nu s-a observat o acumulare a olezarsenului din punct de vedere al Cmax și ASC în urma administrării de doze repetate (o dată la interval de 4 săptămâni).
AbsorbțieÎn urma administrării subcutanate, olezarsenul se absoarbe rapid, timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime fiind de aproximativ 2 ore după administrarea dozei, pe baza estimărilor la nivelul populației.
DistribuțieEste de așteptat ca olezarsenul să se distribuie în principal la nivel hepatic și în cortexul renal după administrarea subcutanată. Olezarsenul se leagă de proteinele plasmatice umane (> 99%) in vitro.
Estimările la nivelul populației pentru volumul aparent de distribuție central sunt de 91,9 l, iar pentru volumul aparent de distribuție periferic, de 2960 l.
MetabolizareOlezarsenul nu este substrat pentru metabolizarea prin intermediul enzimelor CYP și este metabolizat de endo- și exonucleaze în fragmente oligonucleotidice scurte, de dimensiuni variabile.
EliminareTimpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4 săptămâni.
Fracția medie de OAS nemodificată eliminată în urină a fost mai mică de 1% din doza administrată, în interval de 24 de ore.
ImunogenitateIncidența observată a AAM depinde foarte mult de sensibilitatea și specificitatea testului. În studiul
Balance, prezența AAM nu a afectat Cmax plasmatică a olezarsenului, dar a crescut concentrațiile reziduale (Creziduală).
Grupe speciale de paciențiInsuficiență renală
Nu s-au efectuat studii clinice formale pentru a investiga efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii olezarsenului. O analiză farmacocinetică și farmacodinamică la nivel de populație nu a evidențiat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica sau farmacodinamica olezarsenului în funcție de insuficiența renală ușoară și moderată (RFGe cuprinsă între ≥ 30 și < 90 ml/minut/1,73 m2).
Olezarsenul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.
Insuficiență hepaticăNu s-au efectuat studii clinice formale pentru a investiga efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii olezarsenului. O analiză farmacocinetică și farmacodinamică la nivel de populație nu a evidențiat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica sau farmacodinamica olezarsenului în funcție de insuficiența hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSN cu AST > LSN; sau bilirubină totală > 1-1,5 × LSN cu orice valori ale AST).
Olezarsenul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Vârstă, sex, greutate și rasă
Pe baza analizei farmacocinetice și farmacodinamice la nivel de populație, greutatea corporală (cuprinsă în intervalul de 45 până la 131 kg), sexul și rasa nu au niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la olezarsen sau asupra scăderii valorilor apoC-III și trigliceridelor la starea de echilibru.
Nu s-au observat diferențe generale de farmacocinetică între pacienții adulți și vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.
În studiile la animale care au utilizat forma neconjugată a olezarsenului, volanesorsen, datele disponibile au evidențiat excreția unor cantități foarte mici de volanesorsen în lapte. Datorită biodisponibilității orale reduse a volanesorsenului, aceste concentrații scăzute în lapte nu sunt considerate susceptibile să determine expunere sistemică în timpul alăptării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dihidrogenofosfat de sodiu (E339)
Hidrogenofosfat disodic (E339)
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E507)
6.2 Incompatibilităţi
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Tryngolza poate fi păstrat în ambalajul original în afara frigiderului (la temperaturi de până la 30°C) timp de până la 6 săptămâni. Dacă nu este utilizat în decurs de 6 săptămâni, acesta trebuie eliminat.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
0,8 ml soluție injectabilă în seringă din sticlă de tip I, cu ac fix din oțel inoxidabil, apărătoare rigidă pentru ac și dop-piston din elastomer clorobutil siliconizat. Seringa este asamblată într-un stilou injector (pen) preumplut unidoză pentru o singură utilizare.
Ambalajul conține un stilou injector (pen) preumplut.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Stiloul injector (pen) preumplut unidoză trebuie scos de la păstrare din frigider (între 2°C și 8°C) cu cel puțin 30 de minute înainte de utilizare, pentru a-i permite să ajungă la temperatura camerei (la temperaturi de până la 30°C) înainte de injectare. Nu trebuie utilizate alte metode de încălzire (de exemplu, apă fierbinte sau cuptor cu microunde).
Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de administrare. Soluția trebuie să fie un lichid limpede și incolor până la galben. Este normal să se observe bule de aer în soluție. Dacă soluția este tulbure sau conține particule vizibile, conținutul nu trebuie injectat, iar medicamentul trebuie returnat la farmacie.
A nu se utiliza dacă soluția pare congelată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu/.