Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels TRYNGOLZA 80mg Injektionslösung in einem Fertigpen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tryngolza 80 mg Injektionslösung im Fertigpen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Einzeldosis-Fertigpen enthält 80 mg Olezarsen (als Olezarsen-Natrium) in 0,8 ml Lösung.

Jeder ml enthält 100 mg Olezarsen (als Olezarsen-Natrium).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose bis gelbe Lösung mit einem pH-Wert von etwa 7,4 und einer Osmolalität von etwa290 mosmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Tryngolza wird angewendet bei erwachsenen Patienten ergänzend zu einer Diät zur Behandlung desgenetisch bestätigten familiären Chylomikronämie-Syndroms (FCS).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Olezarsen beträgt 80 mg, verabreicht als subkutane Injektion einmalmonatlich.

Versäumte Dosis

Wird eine Dosis versäumt, ist Tryngolza so bald wie möglich zu verabreichen. Anschließend ist diemonatliche Dosierung ab dem Datum der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufzunehmen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis < 90 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Olezarsen wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler

Niereninsuffizienz nicht untersucht und darf bei diesen Patienten nur dann angewendet werden, wennder zu erwartende klinische Nutzen das Risiko überwiegt.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normalwert [ULN, upperlimit of normal] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1-1,5 × ULN beibeliebigem AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Olezarsen wurde bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nichtuntersucht und darf bei diesen Patienten nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartendeklinische Nutzen das Risiko überwiegt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich für die subkutane Anwendung vorgesehen. Es darf nichtintramuskulär gegeben werden.

Jeder Fertigpen ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Patienten und/oder Betreuungspersonen müssen eine Einweisung in die Anwendung dieses

Arzneimittels entsprechend der ausführlichen Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilageerhalten.

Dieses Arzneimittel soll im Bereich des Abdomens oder in die Oberschenkelvorderseite injiziertwerden. Wenn eine medizinische Fachperson oder eine Betreuungsperson die Injektion verabreicht,kann auch die Rückseite des Oberarms als Injektionsstelle verwendet werden. Es darf nicht in

Hautbereiche injiziert werden, an denen sich ein Hämatom befindet oder die empfindlich, gerötet oderverhärtet sind, und nicht in Narben oder geschädigte Haut. Auch der Bereich um den Nabel ist zumeiden.

Einige Patienten zeigen nach 6 Monaten möglicherweise kein Ansprechen auf die Behandlung. Insolchen Fällen sollte der verschreibende Arzt je nach Einzelfall ein Absetzen von Olezarsen in

Betracht ziehen.

Eine Gebrauchsanweisung zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung ist in Abschnitt 6.6zu finden.

4.3 Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Symptome wie ein diffuses Erythem und

Schüttelfrost) wurden bei mit Tryngolza behandelten Patienten gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei

Auftreten einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion ist die Behandlung mit Tryngolzaumgehend abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Allgemein

Zum Zeitpunkt der Marktzulassung lagen nur wenige Sicherheitsdaten zur Anwendung von Olezarsenbei FCS-Patienten vor. Während der klinischen Entwicklung wurden zwar keine schwerwiegenden

Risiken wie Thrombozytopenie, Hepatotoxizität oder Nierentoxizität festgestellt, diese

Nebenwirkungen wurden jedoch bei einigen Antisense-Oligonukleotiden beobachtet und können nichtvollständig ausgeschlossen werden.

Anwendung bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen

Manche Patienten mit FCS werden im Laufe der Zeit anfällig für Schwankungen der

Thrombozytenzahl, die mit dem natürlichen Krankheitsverlauf und dem Fortschreiten der Erkrankungzusammenhängen. Es liegen nur wenige Daten zur Anwendung von Olezarsen bei FCS-Patienten miteiner Thrombozytenzahl < 100 000/mm3 vor.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 80-mg-Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro-Studien zeigen, dass Olezarsen kein Substrat oder Hemmer von Transportern ist, nicht mitstark an Plasmaprotein gebundenen Arzneimitteln interagiert und kein Hemmer oder Induktor von

Cytochrom-P450 (CYP)-Enzymen ist. Oligonukleotid-Therapeutika wie Olezarsen sind in der Regelkeine Substrate von CYP-Enzymen. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Olezarsen durch Transporter,

Plasmaproteinbindung oder CYP-Enzyme vermittelte Wechselwirkungen verursacht oder durch solchebeeinflusst wird.

Tryngolza kann mit anderen lipidsenkenden Arzneimitteln, wie z. B. Statinen und Fibraten,angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Olezarsen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Auswirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme soll vorzugsweise eine Anwendung von Tryngolza während der

Schwangerschaft vermieden werden und gebärfähige Frauen müssen zuverlässige

Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Olezarsen/Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden, ob

Olezarsen Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge hat oder welche Auswirkungen

Olezarsen auf die Milchbildung bei behandelten Frauen hat (siehe Abschnitt 5.3).

Das nicht-konjugierte Antisense-Oligonukleotid (ASO), das die gleiche Nukleotidsequenz, aber kein

N-Acetylgalactosamin (GalNAc) hat, wurde in sehr geringen Mengen in der Milch von laktierenden

Mäusen gefunden. Arzneimittel auf Oligonukleotidbasis haben in der Regel eine schlechte orale

Bioverfügbarkeit. Aufgrund der schlechten oralen Bioverfügbarkeit dieses Arzneimittels gilt es alsunwahrscheinlich, dass die geringen Mengen in der Muttermilch in gestillten

Neugeborenen/Säuglingen zu klinisch relevanten Konzentrationen führen.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung zu unterbrechen ist/auf die Behandlung verzichtet werden soll. Dabei muss sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung dieses Arzneimittels auf die Fertilität beim

Menschen vor.

Bei Mäusen wurden keine unerwünschten Auswirkungen von Olezarsen auf die Fertilität beobachtet(siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maschinen

Olezarsen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei FCS-Patienten waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen während der Behandlungmit Olezarsen Erytheme an der Injektionsstelle (17 %), Kopfschmerzen (16 %), Arthralgie (15 %) und

Erbrechen (10 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Olezarsen bei89 Patienten mit FCS wider, die im Rahmen von klinischen Studien mindestens eine Dosis Olezarsenerhalten haben. Von diesen Patienten wurden 77 mindestens 6 Monate lang behandelt und 65 Patientenmindestens 12 Monate lang. Die durchschnittliche Behandlungsdauer bei diesen Patienten betrug521 Tage (Bereich: 28 bis 1 080 Tage).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeit der

Nebenwirkungen ist nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen

Erkrankungen des Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Erythem an der Injektionsstelle Hautverfärbung an der

Beschwerden am Injektionsstelle

Verabreichungsort Schüttelfrost

Schmerzen an der

Injektionsstelle

Schwellung an der

Injektionsstelle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit

Bei Olezarsen wurde Überempfindlichkeit beobachtet. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen(darunter Symptome wie Bronchospasmus, diffuses Erythem, Gesichtsschwellung, Urtikaria,

Schüttelfrost und Myalgien) wurden bei 2 Patienten in klinischen Studien beobachtet. Bei beiden

Patienten handelte es sich um ein akutes Ereignis, das eine Behandlung erforderte und zum Absetzender Behandlung führte.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei FCS-Patienten, die mit Olezarsen behandelt wurden, traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf.

Diese Lokalreaktionen verliefen meist leicht und beinhalteten folgende Symptome: Erythem an der

Injektionsstelle (17 %), Hautverfärbung (9 %), Schmerzen (6 %) und Schwellung (5 %). Diese

Ereignisse sind entweder selbstbegrenzend oder können meist symptomatisch behandelt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten genau überwacht und bei Bedarf unterstützendbehandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen; andere Mittel, dieden Lipidstoffwechsel beeinflussen, Anatomisch-Therapeutisch-Chemischer (ATC)-Code: noch nichtzugewiesen

Wirkmechanismus

Olezarsen ist ein an triantennäres N-Acetylgalactosamin (GalNAc3) konjugiertes Antisense-

Oligonukleotid, das den Abbau von Apolipoprotein C3 (ApoC-III) Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)durch selektive Bindung an die mRNA bewirkt, was zur Ribonuklease H1 (RNase H1)-vermittelten

Spaltung der ApoC-III-mRNA führt. Olezarsen ist perfekt komplementär zu der Stelle auf

Chromosom 11, Position 116.833.046 bis 116.833.065, die dem Gen ApoC-III gemäß Ensembl

Version 109 (GRCh38 build) des Homo-sapiens-Genoms entspricht. Dies führt zu spezifischen

Reduktionen des ApoC-III-Proteins im Serum und in der Folge zu einer Senkung der Triglyceride im

Plasma. Studien deuten darauf hin, dass ApoC-III sowohl den Triglyceridstoffwechsel als auch diehepatische Clearance von Chylomikronen und anderen triglyceridreichen Lipoproteinen reguliert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen von Olezarsen auf die Lipidparameter

In einer Phase-III-Studie mit FCS-Patienten (Balance-Studie) senkte die Verabreichung von Olezarsendie Werte von ApoC-III, Triglyceriden (TG), Chylomikron-Triglyceriden, Apolipoprotein B-48(ApoB-48), Gesamtcholesterin (TC) und Nicht-High-Density Lipoprotein-Cholesterin (Nicht-HDL-C).

Außerdem erhöhten sich die Werte von High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL), Gesamt-

Apolipoprotein B (ApoB) und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C). Die durchschnittlichen

LDL-C-Werte blieben bei 74 % der Patienten innerhalb des Normalbereichs (d. h. < 70 mg/dl).

Kardiale Elektrophysiologie

Unter einer Dosis, die das 1,5-Fache der empfohlenen Höchstdosis von Olezarsen betrug, wurde keineklinisch signifikante Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Olezarsen wurden in einer randomisierten, multizentrischen,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (Balance-Studie) untersucht, die 66erwachsene Patienten mit FCS einschloss. Die Patienten wurden gescreent und auf der Grundlage vonbestätigten Funktionsverlustmutationen in diversen Genen, die bekanntermaßen einen vollständigenoder teilweisen Funktionsverlust des Lipoproteins Lipase verursachen (ein Enzym, das die von TG-reichen Lipoproteinen transportierten TG zu freien Fettsäuren hydrolysiert), in die Studieaufgenommen. Im Anschluss an eine ≥ 4-wöchige Einleitungsphase, in der die Patienten weiterhineine Diät mit ≤ 20 g Fett pro Tag einhielten, wurden sie im Verhältnis 1:1 zu Kohorte A (50 mg) oder

Kohorte B (80 mg) randomisiert. Jede Kohorte wurde außerdem im Verhältnis 2:1 für eine

Behandlung mit Olezarsen bzw. Placebo als subkutane Injektion über einen Behandlungszeitraum von53 Wochen randomisiert.

Die Haupteinschlusskriterien für die klinische Studie waren: diagnostiziertes FCS, bestätigt durch die

Dokumentation homozygoter, zusammengesetzt heterozygoter oder doppelt heterozygoter

Funktionsverlustmutationen in Typ 1-verursachenden Genen [wie Lipoproteinlipase (LPL),

Glycosylphosphatidylinositol-verankertes High Density-Lipoprotein-Bindungsprotein-1 (GPIHBP1),

Apolipoprotein A5 (APOA5), Apolipoprotein C2 (APOC2), Glycerol-3-Phosphatdehydrogenase 1(GPD1) oder Lipase Maturation Factor 1 (LMF1)] und mit oder ohne anamnestisch bekannte

Pankreatitis. Eine Vorgeschichte mit Pankreatitis ist definiert als dokumentierte Diagnose einer akuten

Pankreatitis oder Hospitalisierung wegen schwerer, im Einklang mit einer akuten Pankreatitisstehender Bauchschmerzen ohne alternative Diagnose innerhalb von 10 Jahren vor dem Screening. Die

Aufnahme von Patienten ohne Pankreatitis-Vorgeschichte wurde auf 35 % begrenzt (d. h. ≤ 21 von 60geplanten Patienten).

Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten waren in den3 Behandlungsgruppen im Allgemeinen vergleichbar. Insgesamt wurden 66 Patienten in die Studieaufgenommen. Das mittlere Alter betrug 45 Jahre, 38 Patienten (58 %) waren Frauen, 56 Patienten(85 %) waren weißhäutig und 59 (89 %) waren nicht-hispanischer oder lateinamerikanischer

Abstammung. Von den insgesamt 66 Patienten wiesen 55 (83 %) eine Funktionsverlustmutation im

LPL-Gen auf. 40 (61 %) hatten eine homozygote LPL-Mutation und 11 (17 %) wiesen andereursächliche Mutationen in den Genen APOA5, GPIHBP1, LMF1 und APOC2 auf. Der Anteil von

Patienten mit Diabetes betrug bei Aufnahme in die Studie 32 % in der Gruppe mit Olezarsen 80 mgund 14 % in der Gruppe mit Olezarsen 50 mg, verglichen mit 26 % in der Placebo-Gruppe. In allen

Behandlungsgruppen erhielten die aufgenommenen Patienten bei Studieneintritt eine Behandlung mit

Statinen (24 %), Omega-3-Fettsäuren (38 %), Fibraten (46 %) oder anderen lipidsenkenden Therapien(9 %). Patienten mit Lipidsenkern mussten vor dem Screening mindestens 4 Wochen lang eine stabile

Dosis einnehmen und diese stabile Therapie über den Studienzeitraum hinweg beibehalten. Außerdemmussten sich alle Patienten über die gesamte Dauer der Studie an die ihnen verordnete Diät halten.

71 % aller Patienten wiesen in ihrer Anamnese eine dokumentierte akute Pankreatitis in den letzten10 Jahren auf. Der mittlere (Standardabweichung [SD]) Nüchtern-TG-Wert bei Baseline betrug2 629,5 (1 315,45) mg/dl.

Olezarsen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Triglyceridwerte in der 80-mg-

Gruppe im Vergleich zu Placebo zum primären Wirksamkeitsendpunkt, der definiert war alsprozentuale Veränderung der Nüchterntriglyceridwerte von Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt der

Wochen 23, 25 und 27); siehe Tabelle 2 unten. Olezarsen 50 mg ist kein zugelassenes

Dosierungsschema bei FCS und weitere Analysen sind nicht aufgeführt.

Tabelle 2: Mittlerer Ausgangswert (BL, Baseline) und Veränderungen des Kleinste-

Quadrate-Mittelwerts in Prozent (%) gegenüber Baseline bei den Lipid-/

Lipoproteinparametern bei FCS-Patienten in Monat 6 und 12 (Balance-Studie)

Parameter Olezarsen Placebo Olezarsen(mg/dl) 80 mg N = 23 80 mg

N = 22 vs. Placebo

BL Veränd Veränd BL Veränd Veränd Behandlungsunterschiederung erung erung erung (95-%-KI)in %, in %, in %, in %, in Monat 6 in Monat 12

Monat Monat Monat Monat6 12 6 12

Triglyceride 2 613,1 -32 -39 2 595,7 +12 +21 -43,5* -59,4†(-69,1; -17,9) (-90,7; -28,1)

ApoC-III 27,5 -66 -64 27,7 +8 +17 -73,7† -81,3†(-94,6; -52,8) (-104,7; -57,9)

ApoB-48 11,6 -59 -79 14,2 +25 -4 -84,0† -75,6(-137,0; -31,0) (-153,2; +1,9)

Nicht-HDL-C 262,9 -19 -28 271,3 +5 +12 -24,2† -39,7†(-40,5; -7,9) (-63,1; -16,3)

Abkürzungen: ApoB-48 = Apolipoprotein B-48; ApoC-III = Apolipoprotein CIII; Nicht-HDL-C = Nicht-High-

Density-Lipoprotein-Cholesterin; N = Anzahl der Patienten; KI = Konfidenzintervall; BL = Baseline.

Hinweis: Die Analyseergebnisse basierten auf einem Kovarianzanalysemodell mit der Behandlung, den beiden

Randomisierungsstratifizierungsfaktoren, einer Anamnese mit Pankreatitis innerhalb von 10 Jahren vor dem

Screening (ja vs. nein), einer früheren Behandlung mit einem nicht-konjugierten ASO (ja vs. nein) als festen

Effekten und einem log-transformierten Ausgangswert als Kovariable. Fehlende Daten wurden mit Hilfe der

Placebo-Washout-Imputation berechnet. Die 95-%-KI der Behandlungsunterschiede wurden mit einem robusten

Varianzschätzer berechnet.

* Erreichte statistische Signifikanz (p-Wert < 0,05).† Erreichte nominale Signifikanz (p-Wert < 0,05).

Die placebokorrigierte prozentuale Veränderung der TG-Werte gegenüber Baseline in Monat 12 in dermit Olezarsen 80 mg behandelten Gruppe war nominell signifikant (Tabelle 2). Nach der

Verabreichung von Olezarsen in einer Dosis von 80 mg alle 4 Wochen wurde bei der ersten

Bewertung (Woche 5) ein Rückgang des Nüchtern-ApoC-III-Wertes beobachtet. Dieplacebokorrigierte prozentuale Veränderung gegenüber Baseline betrug -57 %, -69 %, -74 % bzw. -81 % in den Monaten 1, 3, 6 und 12. Die Senkung der ApoB-48- und Nicht-HDL-C-Werte in der mit

Olezarsen 80 mg behandelten Gruppe wurde in Monat 6 nachgewiesen und hielt bis Monat 12 an. Diemittleren prozentualen Veränderungen des TG-Werts gegenüber Baseline im Laufe der Zeit zeigteneine einheitliche Abnahme während des 12-monatigen Behandlungszeitraums (Abbildung 1).

Abbildung 1: Prozentuale Veränderung des Nüchterntriglyceridwerts im Zeitverlauf (Balance-

Studie)

Baseline

Woche

Placebo Olezarsen 80 mg

Placebo

Olezarsen 80 mg

Über den 12-monatigen Behandlungszeitraum war die Inzidenz von Pankreatitis bei den mit Olezarsen80 mg behandelten Patienten zahlenmäßig geringer als unter Placebo (1 Patient in der Gruppe mit

Olezarsen 80 mg zeigte 1 Ereignis von bestätigter akuter Pankreatitis, verglichen mit 11 Ereignissenbei 7 Patienten in der Placebo-Gruppe). Die Zeit bis zum ersten Pankreatitis-Ereignis war in der

Olezarsen-80 mg-Gruppe länger (357 Tage) als in der Placebo-Gruppe (9 Tage). Die mittlere

Pankreatitis-Ereignisrate pro 100 Patientenjahre betrug 4,37 in der gesamten Olezarsen-Gruppe (80-mg- und 50-mg-Gruppe), verglichen mit 36,31 in der Placebogruppe. Das mittlere Verhältnis der

Pankreatitis-Ereignisraten für Olezarsen insgesamt im Vergleich zu Placebo betrug 0,12 (95-%-KI:

0,022; 0,656).

Ältere Patienten

In den klinischen Studien waren 111 (38 %) der mit Olezarsen behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt.

Zwischen diesen Patienten und jüngeren erwachsenen Patienten wurden insgesamt keine Unterschiedebezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.

Immunogenität

In der Balance-Studie, die eine Behandlungsdauer von bis zu 53 Wochen hatte, wurden sehr häufig

Antikörper gegen das Medikament (ADA, Anti-Drug Antibodies) nachgewiesen. Von den mit

Olezarsen behandelten 43 Patienten entwickelten 18 (42 %) therapieassoziierte ADA. Es wurden keine

Hinweise auf eine Auswirkung der ADA auf die Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeitbeobachtet. Die Daten sind jedoch begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Olezarsen eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von FCS gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Olezarsen wurden nach subkutaner Verabreichungeiner Einzeldosis und mehrerer Dosen (einmal wöchentlich und einmal alle 4 Wochen) bei gesunden

Probanden und nach mehreren Dosen (einmal alle 4 Wochen) bei FCS-Patienten bewertet.

Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung des

Nüchterntriglyceridwerts

Die Höchstkonzentration von Olezarsen (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) zeigten beigesunden Probanden einen etwas stärkeren als dosisproportionalen Anstieg nach einzelnen subkutanen

Dosen von 10 bis 120 mg (d. h. dem 0,13- bis 1,5-Fachen der empfohlenen Dosis).

Die Populationsschätzungen (Mittelwert ± SD) der Cmax im Steady-State und der AUC über das

Dosierungsintervall (AUCτ) nach monatlicher Anwendung von 80 mg betrugen bei FCS-Patienten883 ± 662 ng/ml bzw. 7 440 ± 3 880 ng*h/ml. Nach wiederholter Verabreichung (einmal alle4 Wochen) wurde keine Kumulation der Cmax und AUC von Olezarsen beobachtet.

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung wird Olezarsen schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen

Plasmakonzentration nach der Verabreichung, basierend auf Populationsschätzungen, etwa 2 Stundenbeträgt.

Verteilung

Es wird erwartet, dass sich Olezarsen nach subkutaner Verabreichung hauptsächlich in der Leber undin der Nierenrinde verteilt. Olezarsen wird in vitro an humane Plasmaproteine (> 99 %) gebunden. Die

Populationsschätzungen für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen liegen bei 91,9 l und für dasscheinbare periphere Verteilungsvolumen bei 2 960 l.

Biotransformation

Olezarsen ist kein Substrat für den CYP-Metabolismus und wird durch Endo- und Exonukleasen zukurzen Oligonukleotidfragmenten unterschiedlicher Größe metabolisiert.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 4 Wochen.

Der mittlere Anteil des unveränderten ASO, der innerhalb von 24 Stunden mit dem Urinausgeschieden wurde, betrug weniger als 1 % der verabreichten Dosis.

Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von ADA hängt in hohem Maße von der Sensitivität und Spezifität des

Assays ab. In der Balance-Studie hatte das Vorliegen von ADA keinen Einfluss auf die Plasma-Cmaxvon Olezarsen, aber erhöhte die Tiefstkonzentationen (Ctrough).

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Untersuchung des Einflusses einer

Nierenfunktionsstörung auf die PK von Olezarsen durchgeführt. Eine populationspharmakokinetischeund pharmakodynamische Analyse zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Olezarsen bei leichter und mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/min/1,73 m2).

Olezarsen wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler

Niereninsuffizienz untersucht.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Untersuchung des Einflusses einer

Leberfunktionsstörung auf die PK von Olezarsen durchgeführt. Eine populationspharmakokinetischeund pharmakodynamische Analyse zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Olezarsen bei leichter Leberfunktionsstörung(Gesamtbilirubin ≤ ULN bei AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1-1,5 × ULN bei einem beliebigen

AST-Wert).

Olezarsen wurde nicht bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörunguntersucht.

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Ethnie

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analyse wurdekein klinisch bedeutsamer Einfluss des Körpergewichts (Bereich: 45 bis 131 kg), des Geschlechts undder ethnischen Abstammung auf die Exposition gegenüber Olezarsen oder auf die Reduktion von

ApoC-III und Triglyceriden im Steady-State festgestellt.

Zwischen Erwachsenen und älteren Patienten (Alter ≥ 65 Jahre) wurden insgesamt keine Unterschiedein Bezug auf die Pharmakokinetik festgestellt.

5.3 Präklinische Sicherheitsdaten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätlassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Studien mit der nicht-konjugierten Form von Olezarsen, Volanesorsen, habendie verfügbaren Daten gezeigt, dass Volanesorsen in sehr geringen Mengen in die Milchausgeschieden wird. Aufgrund der schlechten oralen Bioverfügbarkeit von Volanesorsen wird es alsunwahrscheinlich angesehen, dass die geringen Konzentrationen in der Muttermilch zu einersystemischen Exposition durch Stillen führen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumdihydrogenphosphat (E399)

Dinatriumhydrogenphosphat (E399)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) (E524)

Salzsäure (zur pH-Einstellung) (E507)

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Tryngolza kann in der Originalverpackung außerhalb des Kühlschranks (bei bis zu 30 °C) bis zu6 Wochen lang aufbewahrt werden. Wird das Arzneimittel nicht innerhalb von 6 Wochen verwendet,muss es verworfen werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

0,8 ml Injektionslösung in einer Spritze aus Typ-I-Glas mit aufgesteckter Edelstahlkanüle, harter

Nadelschutzkappe und silikonisiertem Chlorbutylgummistopfen. Die Spritze ist zu einem Einweg-

Fertigpen mit einer Einzeldosis zusammengesetzt.

Die Packungsgröße ist ein Fertigpen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Der Einzeldosis-Fertigpen soll mindestens 30 Minuten vor der Anwendung aus der Kühlung (2 °C -8 °C) genommen werden, damit er vor der Injektion Raumtemperatur (bis zu 30 °C) annehmen kann.

Er darf nicht auf andere Weise (z. B. mit heißem Wasser oder in der Mikrowelle) erwärmt werden.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lösung mussklar aussehen und farblos bis gelb sein. Möglicherweise sind Luftblasen in der Lösung zu sehen. Diesist normal. Falls die Lösung trüb ist oder sichtbare Partikel enthält, darf der Inhalt des Fertigpens nichtinjiziert werden und das Arzneimittel muss an die Apotheke zurückgegeben werden. Die Lösung darfnicht verwendet werden, wenn sie gefroren erscheint.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

7. INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76

Stockholm

Schweden

8. GENEHMIGUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1969/001

9. DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG/ERWEITERUNG DER GENEHMIGUNG

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2025.

10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Packungsbeilage TRYNGOLZA 80mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Allgemeine Daten zu TRYNGOLZA 80mg

Marketing autorisation