TRODELVY 200mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Trodelvy 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon de pulbere conține sacituzumab govitecan 200 mg.

După reconstituire, un ml de soluție conține sacituzumab govitecan 10 mg.

Sacituzumab govitecan este un conjugat anticorp-medicament care țintește Trop-2 (ADC).

Sacituzumab este un anticorp monoclonal umanizat (hRS7 IgG1κ), care recunoaște Trop-2. Molecula mică, SN-38, este un inhibitor al topoizomerazei I, care este legat covalent de anticorp printr-o legătură hidrolizabilă. Aproximativ 7-8 molecule de SN-38 sunt atașate de fiecare moleculă de anticorpi.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere de culoare albicioasă până la gălbuie.

Trodelvy administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, triplu negativ (mTNBC), care au utilizat anterior două sau mai multe terapii sistemice, incluzând cel puțin una pentru boală în stadiu avansat (vezi pct. 5.1).

Trodelvy administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, receptor hormonal pozitiv (HR-pozitiv), HER2-negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină și cel puțin două terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiu avansat (vezi pct. 5.1).

Trodelvy trebuie prescris și administrat pacienților numai de către profesioniștii din domeniul sănătății cu experiență în utilizarea terapiilor împotriva cancerului și trebuie administrat într-un mediu unde sunt disponibile echipamente pentru resuscitarea completă.

Doza recomandată de sacituzumab govitecan este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată ca perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, în ziua 1 și ziua 8 a ciclurilor de tratament cu durata de 21 de zile. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile.

Tratament de prevenire

Înainte de administrarea fiecărei doze de sacituzumab govitecan, se recomandă tratamentul de prevenire a reacțiilor asociate perfuziei și de prevenire a stărilor de greață și vărsături induse de chimioterapie (CINV) (vezi pct. 4.4).

Modificarea dozei pentru reacții asociate perfuziei

Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată perfuziei. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită permanent în cazul în care apar reacții asociate perfuziei care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4).

Modificările dozei pentru abordarea reacțiilor adverse în cazul administrării de sacituzumab govitecan sunt descrise în Tabelul 1. Doza de sacituzumab govitecan nu trebuie crescută din nou după reducerea unei doze ca urmare a reacțiilor adverse apărute.

Tabelul 1: Modificarea dozei recomandate în caz de reacții adverse

Reacții adverse Apariție Modificarea dozei

Neutropenie severă

Neutropenie de gradul 4 ≥ 7 zile sau mai puțin dacă este indicat Prima Se administrează factorul din punct de vedere clinic, de stimulare a coloniilor

SAU de granulocite (G-CSF)

Neutropenie febrilă de gradul 3-4 imediat ce este indicat din

SAU punct de vedere clinic

În momentul tratamentului programat, neutropenia de gradul 3-4, A doua Se reduce doza cu 25%; se care întârzie administrarea dozei cu 2 sau 3 săptămâni pentru administrează G-CSF recuperarea la ≤ gradul 1 imediat ce este indicat din punct de vedere clinic

A treia Se reduce doza cu 50%; se administrează G-CSF imediat ce este indicat din punct de vedere clinic

A patra Se întrerupe tratamentul; se administrează G-CSF imediat ce este indicat din punct de vedere clinic

În momentul tratamentului programat, neutropenia de gradul 3-4 Prima Se întrerupe tratamentul; care întârzie administrarea dozei cu mai mult de 3 săptămâni se administrează G-CSF pentru recuperarea la ≤ gradul 1 imediat ce este indicat din punct de vedere clinic

Reacții adverse Apariție Modificarea dozei

Toxicitate non-neutropenică severă

Toxicitate non-hematologică de gradul 4 de orice durată, Prima Se reduce doza cu 25%

SAU A doua Se reduce doza cu 50%

Orice tip de greață, vărsături sau diaree de gradul 3-4, cauzate de A treia Se întrerupe tratamentul tratament, care nu sunt controlate cu antiemetice și agenți anti-diaree,

SAU

Altă toxicitate non-hematologică de gradul 3-4 care persistă > 48 de ore, în ciuda tratamentului medical optim,

SAU

În momentul tratamentului programat, toxicitate hematologică non-neutropenică sau non-hematologică de gradul 3-4, care întârzie administrarea dozei cu 2 sau 3 săptămâni pentru recuperarea la ≤ gradul 1

În cazul unei toxicități hematologice non-neutropenice sau non- Prima Se întrerupe tratamentul hematologice de gradul 3-4, greață de gradul 3 sau vărsături de gradul 3-4, care nu revin la ≤ gradul 1 în 3 săptămâni

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Datele despre utilizarea de sacituzumab govitecan la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani sunt limitate.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei inițiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1,5 limita superioară a valorilor normale [LSVN] și valorile serice ale aspartat-aminotransferazei [AST]/alanin aminotransferazei [ALT] < 3 LSVN).

Siguranța sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă nu a fost stabilită. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienții cu oricare dintre următoarele: bilirubinemie > 1,5 LSVN sau la pacienții fără metastază hepatică cu valori serice ale AST sau ALT > 3 LSVN sau la pacienții cu metastază hepatică cu valori serice ale AST sau ALT > 5 LSVN.

Utilizarea sacituzumab govitecan trebuie evitată la acești pacienți.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei inițiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [ClCr] < 15 ml/minut).

Siguranța și eficacitatea sacituzumab govitecan la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Sacituzumab govitecan este destinat doar pentru utilizare intravenoasă. Trebuie reconstituit și diluat de către un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în manipularea terapiilor împotriva cancerului. Acesta trebuie administrat ca perfuzie intravenoasă, nu ca injecție sau bolus intravenos.

Prima perfuzie: perfuzia trebuie administrată timp de 3 ore.

Următoarele perfuzii: perfuzia trebuie administrată timp de 1-2 ore, dacă perfuziile anterioare au fost tolerate.

Pacienții trebuie ținuți sub observație în timpul fiecărei perfuzii și cel puțin 30 de minute după fiecare perfuzie, pentru a detecta eventualele semne sau simptome de reacții asociate perfuziei (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Sacituzumab govitecan poate cauza neutropenie severă sau care poate pune viața pericol (vezi pct. 4.8). În studiile clinice cu sacituzumab govitecan au fost observate infecții letale în contextul neutropeniei. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul în care numărul absolut de neutrofile este mai mic de 1500/mm3 în ziua 1 a oricărui ciclu sau dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1000/mm3 în ziua 8 a oricărui ciclu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei cu formulă leucocitară a pacientului, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenței febrei neutropenice.

Tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și modificarea dozei pot fi necesare din cauza neutropeniei severe (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Sacituzumab govitecan poate provoca diaree severă (vezi pct. 4.8). S-a observat că diareea în unele cazuri a dus la deshidratare și, ulterior, la leziuni renale acute. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenței diareii de gradul 3-4 în momentul tratamentului programat, iar tratamentul trebuie continuat doar după revenirea la ≤ gradul 1 (vezi pct. 4.2 și 4.8). La debutul diareii și în cazul în care nu este detectată nicio cauză de natură infecțioasă, trebuie inițiat tratamentul cu loperamidă. Pot fi luate și măsuri de sprijin suplimentare (de exemplu, terapia cu lichide și electroliți), conform indicațiilor clinice.

La pacienții care prezintă un răspuns colinergic excesiv la tratamentul cu sacituzumab govitecan (de exemplu crampe abdominale, diaree, salivare etc.), pentru tratamentele ulterioare cu sacituzumab govitecan se poate administra o terapie corespunzătoare (de exemplu atropină).

Sacituzumab govitecan poate cauza hipersensibilitate severă sau care poate pune viața pericol (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice cu sacituzumab govitecan au fost observate reacții anafilactice, iar utilizarea de sacituzumab govitecan este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la sacituzumab govitecan (vezi pct. 4.3).

La pacienții tratați cu sacituzumab govitecan se recomandă tratament înainte de perfuzie, inclusiv cu antipiretice, blocante ale H1 și H2 sau corticosteroizi (de exemplu 50 mg de hidrocortizon sau echivalent, prin administrare orală sau intravenoasă). Pacienții trebuie ținuți sub observație strictă pentru reacții care pot să apară în timpul fiecărei perfuzii și timp de cel puțin 30 de minute după fiecare perfuzie cu sacituzumab govitecan. Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie redusă sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată cu perfuzia. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită definitiv în cazul în care apar reacții asociate cu perfuzia care pun viața în pericol (vezi pct. 4.2).

Greață și vărsături

Sacituzumab govitecan este emetogen (vezi pct. 4.8). Se recomandă tratamentul preventiv antiemetic cu două sau trei medicamente (de exemplu dexametazonă în asociere cu un antagonist de receptor 5-hidroxitriptamină 3 [5-HT3] sau cu un antagonist al receptorului neurokinină-1 [NK-1], precum și alte medicamente, conform indicațiilor) pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV).

Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul grețurilor de gradul 3 sau vărsăturilor de gradul 3-4 în momentul administrării tratamentului programat, iar tratamentul trebuie continuat doar cu măsuri de susținere suplimentare, după revenirea la ≤ gradul 1 (vezi pct. 4.2). Pot fi administrate și alte antiemetice sau luate alte măsuri de susținere suplimentare, conform indicațiilor clinice. Tuturor pacienților trebuie să li se pună la dispoziție medicamente pentru administrare la domiciliu, cu instrucțiuni clare pentru prevenirea și tratarea grețurilor și a vărsăturilor.

Utilizarea la pacienții cu activitate UGT1A1 redusă

SN-38 (subunitatea moleculară mică a sacituzumab govitecan) este metabolizată prin uridin difosfat glucuronozil transferază (UGT1A1). Variantele genetice ale genei UGT1A1, precum alelele

UGT1A1*28, determină o activitate enzimatică UGT1A1 redusă. Persoanele care sunt homozigote pentru alelele UGT1A1*28 prezintă un risc crescut pentru neutropenie, neutropenie febrilă și anemie și prezintă un risc crescut pentru alte reacții adverse, în urma inițierii tratamentului cu sacituzumab govitecan (vezi pct. 4.8). Aproximativ 20% din populația de persoane negroide, 10% din populația de persoane caucaziene și 2% din populația din Asia de Est sunt homozigote pentru alelele UGT1A1*28.

La anumite populații pot exista și alte alele cu funcționare redusă, în afară de UGT1A1*28. Pacienții cu activitate UGT1A1 redusă cunoscută trebuie monitorizați strict pentru reacții adverse. Când nu se cunoaște acest status, nu este necesară testarea funcției UGT1A1, deoarece abordarea reacțiilor adverse, inclusiv modificările dozei recomandate, va fi identică pentru toți pacienții.

Conform mecanismului său de acțiune, sacituzumab govitecan poate fi teratogen și/sau poate provoca letalitate embrio-fetală în cazul administrării la gravide. Sacituzumab govitecan conține o componentă genotoxică, SN-38, și țintește celulele care se înmulțesc rapid. Gravidele și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre eventualele riscuri pentru făt. La femeile aflate la vârsta fertilă, statusul de sarcină trebuie verificat înainte de inițierea tratamentului cu sacituzumab govitecan (vezi pct. 4.6).

Acest medicament va fi preparat ulterior pentru administrare cu soluție care conține sodiu (vezi pct. 6.6) și acest aspect trebuie avut în vedere în legătură cu aportul total de sodiu al pacientului din toate sursele, în fiecare zi.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Inhibitori ai UGT1A1

Administrarea concomitentă de sacituzumab govitecan cu inhibitori ai UGT1A1 poate crește incidența reacțiilor adverse, din cauza unei posibile creșteri a expunerii sistemice la SN-38. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenție la pacienții tratați cu inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu propofol, ketoconazol, inhibitori ai tirozin kinazei EGFR).

Inductori ai UGT1A1

Expunerea la SN-38 poate fi redusă la pacienții tratați concomitent cu inductori ai enzimei UGT1A1.

Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenție la pacienții tratați cu inductori ai UGT1A1 (de exemplu carbamazepină, fenitoină, rifampicină, ritonavir, tipranavir).

Pe baza datelor limitate, disponibile de la pacienții care au primit inhibitori ai UGT1A1 (n=16) sau inductori ai UGT1A1 (n=5) în timpul tratamentului cu sacituzumab govitecan, expunerile la SN-38 liber la acești pacienți au fost comparabile cu cele ale pacienților care nu au primit tratament cu inhibitori sau inductori ai UGT1A1.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze.

Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu sacituzumab govitecan și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze.

Nu există date disponibile privind utilizarea sacituzumab govitecan la gravide. Cu toate acestea, pe baza mecanismului său de acțiune, sacituzumab govitecan poate fi teratogen și/sau poate provoca letalitate embrio-fetală în cazul administrării în timpul sarcinii. Sacituzumab govitecan conține o componentă genotoxică, SN-38, și țintește celulele care se înmulțesc rapid.

Sacituzumab govitecan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratamentul cu sacituzumab govitecan.

La femeile aflate la vârsta fertilă, statusul de sarcină trebuie verificat înainte de inițierea tratamentului cu sacituzumab govitecan.

Femeile care rămân gravide trebuie să-și contacteze imediat medicul.

Nu se știe dacă sacituzumab govitecan sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude riscul pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu sacituzumab govitecan și timp de o lună după administrarea ultimei doze.

Pe baza observațiilor făcute la animale, sacituzumab govitecan poate afecta fertilitatea femeilor aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind efectul sacituzumab govitecan asupra fertilității la om.

Sacituzumab govitecan are influență redusă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de exemplu, amețeală, oboseală (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse la pacienții tratați cu sacituzumab govitecan au fost: neutropenie (67,6%), greață (62,6%), diaree (62,5%), oboseală (61,5%), alopecie (45,6%), anemie (40,7%), constipație (36,2%), vărsături (33,6%), scădere a apetitului alimentar (25,7%), dispnee (22,1%) și dureri abdominale (20,2%).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse de gradul 3 sau mai mare au fost neutropenie (50,7%), leucopenie (10,5%), diaree (10,3%), anemie (9,3%), oboseală (6,8%), neutropenie febrilă (6,1%), hipofosfatemie (4,2%), dispnee (3,1%), limfopenie (2,9%), dureri abdominale (2,8%), greață (2,8%), vărsături (2,5%), hipopotasemie (2,5%), pneumonie (2,3%) și creșterea aspartat aminotransferazei (2,2%).

Cele mai frecvente reacții adverse severe, raportate la pacienții tratați cu sacituzumab govitecan, au fost neutropenia febrilă (4,8%), diaree (3,9%), neutropenie (2,6%) și pneumonie (2%).

Lista tabelară cu reacțiile adverse

Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe datele combinate din trei studii clinice efectuate la 688 de pacienți la care s-a administrat sacituzumab govitecan 10 mg/kg greutate corporală, ca tratament pentru cancer mamar TNBC și HR+/HER2- metastazat. Expunerea mediană la sacituzumab govitecan la această populație a fost de 4,63 luni.

Frecvența reacțiilor adverse este bazată pe frecvența evenimentelor adverse generale, unde, un procent din evenimentele cu reacții adverse, poate avea alte cauze decât terapia cu sacituzumab govitecan, cum ar fi boala, alte medicamente sau cauze care nu prezintă legătură cu acestea. Severitatea reacțiilor adverse la medicament a fost evaluată în conformitate cu Criteriile terminologiei comune pentru evenimente adverse (CTCAE), care definesc gradul 1 = ușor, gradul 2 = moderat, gradul 3 = sever, gradul 4 = care pune viața în pericol și 5 = deces.

Reacțiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme, organe și în funcție de categoria de frecvență.

Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (între ≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (între ≥ 1/00 și < 1/100); rare (între ≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse

Aparate, sisteme, organe Frecvență Reacții adverse (ASO)

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecție a tractului urinar

Infecție a tractului respirator superior

Frecvente Sepsis

Pneumonie

Gripă

Bronșită

Herpes oral

Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Neutropenie1

Anemie2

Leucopenie3

Limfopenie4

Frecvente Neutropenie febrilă

Trombocitopenie5

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Hipersensibilitate6

Aparate, sisteme, organe Frecvență Reacții adverse (ASO)

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar

Hipopotasemie

Frecvente Deshidratare

Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie

Frecvente Anxietate

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Amețeală

Frecvente Disgeuzie

Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Dispnee7

Frecvente Epistaxis

Tuse productivă

Rinoree

Congestie nazală

Sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree

Durere abdominală

Frecvente Colită neutropenică8

Stomatită

Durere abdominală superioară

Dispepsie

Boală de reflux gastroesofagian

Distensie abdominală

Mai puțin frecvente Enterită

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie

Frecvente Erupții maculopapulare

Hiperpigmentare a pielii

Dermatittă acneiformă

Xerodermie

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Foarte frecvente Dureri de spate

Frecvente Dureri musculo-scheletice la nivelul toracelui

Spasme musculare

Tulburări renale și urinare Frecvente Hematurie

Disurie

Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare

Aparate, sisteme, organe Frecvență Reacții adverse (ASO) Foarte frecvente Oboseală9

Frecvente Durere

Frisoane

Investigații diagnostice Frecvente Scădere în greutate

Valori crescute ale fosfatazei alcaline în sânge

Timp de tromboplastină parțial activat prelungit

Valori crescute ale lactat dehidrogenazei în sânge

Leziuni, intoxicații și complicaţii legate de procedurile utilizate Mai puțin frecvente Reacție asociată perfuziei 1: Include următorii termeni preferați: neutropenie; valori scăzute ale numărului de neutrofile. 2: Include următorii termeni preferați: anemie; hemoglobină scăzută; valori scăzute ale numărului de globule roșii. 3: Include următorii termeni preferați: leucopenie; valori scăzute ale numărului de globule albe. 4: Include următorii termeni preferați: limfopenie; valori scăzute ale numărului de limfocite. 5: Include următorii termeni preferați: trombocitopenie; valori scăzute ale numărului de trombocite. 6: Evenimentele de hipersensibilitate raportate până la sfârșitul zilei, după administrarea tratamentului. Include evenimente codificate pentru următorii termeni preferați: dispnee, hipotensiune arterială, eritem facial tranzitoriu, eritem, disconfort toracic, rinită alergică, respirație șuierătoare, edem, urticarie, reacție anafilactică, ulcerație orală, exfoliere a pielii, limbă tumefiată, constricție la nivelul gâtului.

7: Include următorii termeni preferați: dispnee; dispnee de efort 8: Include termenul preferat de colită neutropenică și evenimente raportate ca tiflită 9: Include următorii termeni preferați: oboseală, astenie

Durata mediană de apariție a neutropeniei (inclusiv neutropenie febrilă) după începerea primului ciclu de tratament a fost de 16 zile. Durata mediană a neutropeniei a fost de 8 zile.

Neutropenia a apărut la 67,6% (465/688) dintre pacienții tratați cu sacituzumab govitecan, inclusiv o neutropenie de gradul 3-4 la 50,7% dintre pacienți. Neutropenia a fost motivul reducerii dozei pentru 12,4% dintre pacienți. Colita neutropenică a fost observată la 1% (7/688) dintre pacienți.

Neutropenia febrilă a apărut la 6,1% (42/688) dintre pacienții tratați cu sacituzumab govitecan.

Neutropenia febrilă a fost motivul reducerii dozei pentru 2,9% dintre pacienți.

Utilizarea la pacienții cu activitate UGT1A1 redusă

Incidența neutropeniei de gradul 3-4 a fost de 60,6% (43/71) la pacienții homozigoți pentru alelele

UGT1A1*28, 52,9% (144/272) la pacienții heterozigoți pentru alelele UGT1A1*28 și 49,1% (140/285) la pacienții homozigoți pentru alelele de tip sălbatic. Incidența neutropeniei febrile de gradul 3-4 a fost de 14,1% (10/71) la pacienții homozigoți pentru alelele UGT1A1*28, 5,9% (16/272) la pacienții heterozigoți pentru alelele UGT1A1*28 și 4,6% (13/285) la pacienții homozigoți pentru alelele de tip sălbatic. Incidența anemiei de gradul 3-4 a fost de 15,5% (11/71) la pacienții homozigoți pentru alelele UGT1A1*28, 7,4% (20/272) la pacienții heterozigoți pentru alelele UGT1A1*28 și 8,1% (23/285) la pacienții homozigoți pentru alelele de tip sălbatic.

Comparativ cu pacienții homozigoți pentru alelele de tip sălbatic, la pacienții homozigoți pentru alelele UGT1A1*28 și la pacienții heterozigoți pentru alelele UGT1A1*28 s-a observat un debut median mai precoce al neutropeniei și anemiei.

Durata mediană de apariție a diareii după începerea primului ciclu de tratament a fost de 13 zile.

Durata mediană a diareii a fost de 8 zile.

Diareea a apărut la 62,5% (430/688) dintre pacienții tratați cu sacituzumab govitecan. Evenimentele de gradul 3 au apărut la 10,3% (71/688) dintre pacienți. Trei din 688 de pacienți (< 1%) a întrerupt tratamentul din cauza diareii.

Reacțiile de hipersensibilitate raportate până la sfârșitul zilei, după administrarea dozei, au apărut la 33,0% (227/688) dintre pacienții tratați cu sacituzumab govitecan. Hipersensibilitatea de gradul 3 și peste a apărut la 1,7% (12/688) dintre pacienții tratați cu sacituzumab govitecan. Incidența reacțiilor de hipersensibilitate care au dus la oprirea permanentă a administrării de sacituzumab govitecan a fost de 0,1% (1/688).

În studiile clinice efectuate la pacienții tratați cu sacituzumab govitecan, 9 (1,1%) din 785 de pacienți au dezvoltat anticorpi la sacituzumab govitecan; 6 dintre acești pacienți (0,8% din toți pacienții tratați cu sacituzumab govitecan) au prezentat anticorpi neutralizanți împotriva sacituzumab govitecan.

Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește frecvența întreruperii administrării din cauza evenimentelor adverse la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri cu TNBCm. A existat o frecvență mai mare de întrerupere a administrării din cauza reacțiilor adverse la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste (14%), comparativ cu pacienții mai tineri (3%), cu cancer mamar HR+/HER2- metastazat. A existat o rată de incidență mai mare a evenimentelor adverse grave la pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste (67%), comparativ cu pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste (43%) și pacienții cu vârsta sub 65 de ani (24%) cu cancer mamar HR+/HER2- metastazat.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice, dozele mai mari de 18 mg/kg (aproximativ de 1,8 ori mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg/kg greutate corporală) au provocat creșterea incidenței neutropeniei severe.

În cazul supradozajului, pacienții trebuie monitorizați strict pentru semne sau simptome de reacții adverse, în special de neutropenie severă, și trebuie administrat un tratament corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, alți anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FX17.

Sacituzumab govitecan se leagă de celulele canceroase care exprimă Trop-2 și este internalizat prin eliberarea ulterioară de SN-38 dintr-o legătură hidrolizabilă. SN-38 interacționează cu topoizomeraza I și previne relegarea șirurilor singulare induse de topoizomeraza I. Deteriorarea ADN rezultată duce la apoptoză și moarte celulară.

Cancer mamar nerezecabil sau metastazat triplu negativ (ASCENT)

Eficacitatea și siguranța sacituzumab govitecan au fost evaluate în cadrul ASCENT (IMMU-132-05), un studiu internațional de fază 3, multricentric, în regim deschis, randomizat, efectuat la 529 de pacienți cu cancer mamar avansat local și nerezecabil sau metastazat, triplu negativ (mTNBC), care a recidivat după cel puțin două (fără limită superioară) chimioterapii anterioare pentru cancer mamar. S-a stabilit că terapia precoce, în regim adjuvant sau în regim neoadjuvant, pentru o boală mai limitată, reprezintă unul dintre regimurile anterioare necesare dacă dezvoltarea bolii nerezecabile, avansată local sau metastazate a apărut în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei. Toți pacienții au utilizat anterior tratament cu taxani în regim adjuvant, neoadjuvant sau avansat, cu excepția cazului în care aveau contraindicație sau prezentau intoleranță la taxani. A fost permisă utilizarea de inhibitori de poli- ADP-riboz-polimerază (PARP) pentru una dintre cele două chimioterapii anterioare la pacienții cu mutație a genelor BRCA1/BRCA2 documentată.

Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru administrarea de sacituzumab govitecan 10 mg/kg ca perfuzie intravenoasă în ziua 1 și ziua 8 a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile sau pentru tratamentul la alegerea medicului (Treatment of Physician’s Choice, TPC), care presupunea scheme terapeutice în funcție de aria suprafaței corporale și conform informațiilor aprobate referitoare la medicament. TPC a fost ales de către medicul investigator înainte de randomizare, din una dintre următoarele scheme terapeutice cu un singur medicament: eribulină (n = 139), capecitabină (n = 33), gemcitabină (n = 38) sau vinorelbină (cu excepția cazurilor în care pacientul avea neuropatie ≥ gradul 2, n = 52). Au fost eligibili pacienții cu metastază cerebrală stabilă (tratați anterior, non-progresivi, fără terapie cu medicamente anticonvulsive și cu o doză stabilă de corticosteroizi timp de cel puțin 2 săptămâni). Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) pentru determinarea metastazelor cerebrale a fost necesară doar pentru pacienții cu metastaze cerebrale cunoscute sau suspectate. Pacienții cu boala

Gilbert cunoscută, afecțiuni doar la nivelul oaselor, istoric cunoscut de angină pectorală instabilă, infarct miocardic sau insuficiență cardiacă congestivă, boli intestinale inflamatorii cronice active sau perforație gastrointestinală (GI), infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV), hepatită B sau C activă, administrare de vaccin cu virus viu în ultimele 30 de zile sau care au utilizat anterior irinotecan au fost excluși.

Pacienții au fost tratați până la progresia bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresie (SFP) a pacienților fără metastaze cerebrale la inițiere (de exemplu, Brain Metastates Negative population - BMNeg), conform măsurătorilor realizate de un grup de revizuire centralizat, independent și în regim orb (Blinded,

Independent, Centralised Review, BICR) de experți în radiologie, folosindu-se criteriile de evaluare a răspunsurilor pentru tumori solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1.

Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus SFP conform BICR pentru populația globală, incluzând toți pacienții, cu și fără metastaze cerebrale, supraviețuire generală (SG), o rată de răspuns obiectivă (RRO) și durata de răspuns obiectivă (DRO).

Analiza principală a inclus 235 de pacienți BMNeg în grupul de tratament cu sacituzumab govitecan și 233 de pacienți BMNeg în grupul TPC. Analiza populației globale a inclus 267 de pacienți în grupul de tratament cu sacituzumab govitecan și 262 de pacienți în grupul TPC.

Caracteristicile demografice și inițiale ale populației globale (n =529) au fost: vârsta medie de 54 de ani (interval: 27-82 ani) și 81% < 65 de ani, 99,6% femei, 79% caucazieni, 12% negroizi, numărul mediu de terapii sistemice anterioare a fost 4, 69% au utilizat anterior 2 sau 3 chimioterapii, 31% au utilizat anterior >3 chimioterapii, 42% au avut metastaze hepatice, 12% aveau metastaze cerebrale la momentul includerii în studiu sau aveau un istoric de metastaze cerebrale. 8% aveau status pozitiv pentru mutația BRCA1/BRCA2; statusul BRCA a fost disponibil pentru 339 de pacienți. La începerea studiului, toți pacienții au avut un status de performanță ECOG de 0 (43%) sau 1 (57%). Durata mediană de la diagnosticarea stadiului 4 la începerea studiului a fost de 16,2 luni (interval: -0,4 și 202,9 luni). Cele mai frecvente chimioterapii anterioare au fost cu ciclofosfamidă (83%), antraciclină (83%) inclusiv doxorubicină (53%), paclitaxel (78%), carboplatină (65%), capecitabină (67%), gemcitabină (36%), docetaxel (35%) și eribulină (33%). În general, 29% dintre pacienții au utilizat anterior terapie PD-1/PD-L1. Treisprezece la sută dintre pacienții din grupul de tratament cu sacituzumab govitecan din populația globală au utilizat anterior o singură linie de terapie sistemică, în stadiul metastazat.

Rezultatele de eficacitate obținute la populația BMNeg au indicat o îmbunătățire statistic semnificativă a SFP și SG pentru tratamentul cu sacituzumab govitecan, față de TPC, cu rate ale riscului relativ (RR) de 0,41 (n=468; IÎ 95%:0,32; 0,52; valoare p: <0,0001) și, respectiv, 0,48 (n=468; IÎ 95%: 0,38; 0,59; valoare p: <0,0001). Mediana SFP a fost de 5,6 luni, comparativ cu 1,7 luni, iar mediana SG a fost de 12,1 luni, comparativ cu 6,7 luni, la pacienții tratați cu sacituzumab govitecan, respectiv TPC.

Rezultatele eficacității la populația globală au fost similare cu rezultatele obținute la populația BMNeg în analiza finală specificată în prealabil (data de întrerupere 11 martie 2020) și sunt rezumate în

Tabelul 3.

Tabelul 3: Criteriile finale de eficacitate (populația globală) - analiză finală specificată în prealabil Analiză finală specificată în prealabil (data întreruperii 11 martie 2020) Sacituzumab govitecan Tratament la alegerea n=267 medicului (TPC) n=262

Supraviețuirea fără progresie1

Număr de evenimente (%) 190 (71,2) 171 (65,3)

Mediana SFP în luni (IÎ 95%) 4,8 1,7 (4,1; 5,8) (1,5; 2,5) Risc relativ (IÎ 95%) 0,43 (0,35, 0,54) valoare p2 <0,0001

Rată de supraviețuire globală

Număr de decese (%) 179 (67,0) 206 (78,6)

Mediana SG în luni (IÎ 95%) 11,8 6,9 (10,5; 13,8) (5,9; 7,7) Risc relativ (IÎ 95%) 0,51 (0,41, 0,62) valoare p2 <0,0001

Rată globală de răspuns (RRO)

Număr de respondenți (%) 83 (31) 11 (4) Probabilitate relativă (IÎ 95%) 10,99 (5,66; 21,36) valoare p3 <0,0001

Răspuns complet, n (%) 10 (4) 2 (1)

Răspuns parțial, n (%) 73 (27) 9 (3)

Durata răspunsului (DRO)

Mediana DRO în luni 6,3 3,6 (IÎ 95%) (5,5; 9,0) (2,8; NE) 1 SFP este definit ca timpul de la data randomizării la data primei progresii a bolii dovedite radiologic sau la deces din orice motiv, indiferent care apare prima. 2 Test de rang logaritmic stratificat pentru factori de stratificare: numărul de chimioterapii anterioare, prezența metastazelor cerebrale cunoscute la începutul studiului și regiunea. 3 Pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel.

IÎ = Interval de încredere

Într-o analiză actualizată privind eficacitatea (blocare bază de date finală pe 25 februarie 2021), rezultatele au fost similare cu analiza finală specificată în prealabil. Mediana SFP în funcție de BICR a fost de 4,8 luni comparativ cu 1,7 luni la pacienții tratați cu sacituzumab govitecan și, respectiv, TPC (HR de 0,41; IÎ 95%: 0,33, 0,52). Mediana SG a fost de 11,8 luni comparativ cu 6,9 luni (RR de 0,51;

IÎ 95%: 0,42, 0,63). Curbele Kaplan-Meier pentru SFP actualizat în funcție de BICR și SG sunt prezentate în Figurile 1 și 2.

Figura 1: Durata de supraviețuire fără progresia bolii (populația totală; blocare bază de date finală pe 25 februarie 2021) după BICR

Trodelvy

TPC

Cenzurat

Durată (luni)

Număr de pacienți cu risc

Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5

TPC 262 86 36 12 6 3 1 0 0 0 0

Figura 2: Rată de supraviețuire globală (populația totală; blocare bază de date finală pe 25 februarie 2021)

Trodelvy

TPC

Cenzurat

Durată (luni)

Număr de pacienți cu risc

Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0

TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 36 12 7 3 2 0 0

În cadrul analizelor de subgrup, îmbunătățirile SFP și SG la pacienții tratați cu sacituzumab govitecan, față de TPC, au fost consistente pentru toate subgrupele de pacienți, indiferent de vârstă, rasă, status

BRCA, numărul de terapii sistemice anterioare totale (2 și > 2, 2-3 și > 3) și în stadiul metastazat (1 și > 1), terapiile anterioare cu antraciclină sau PDL1 și metastaze hepatice.

Probabilitatea de OS (%) Probabilitatea de SFP (%)

Metastaze cerebrale

O analiză exploratorie a SFP și SG la pacienții cu metastaze cerebrale tratați anterior, stabili, a indicat un RR stratificat de 0,65 (n=61; IÎ 95%: 0,35; 1,22) și, respectiv, de 0,87 (n=61; IÎ 95%: 0,47; 1,63).

Mediana SFP a fost de 2,8 luni comparativ cu 1,6 luni, iar mediana SG a fost de 6,8 luni comparativ cu 7,5 luni, la pacienții tratați cu sacituzumab govitecan și, respectiv, TPC.

Expresie Trop-2

Analizele de subgrup suplimentare au fost realizate pentru evaluarea eficacității în funcție de nivelurile de expresie Trop-2 ale tumorii, iar rezultatele au fost consistente pentru toate metodele diferite de acordare a scorurilor. La pacienții cu niveluri reduse de Trop-2, beneficiul sacituzumab govitecan față de TPC a fost confirmat prin metoda scorului H membrană pe cvartile, în privința SFP (RR 0,64; IÎ 95%: 0,37; 1,11) și SG (RR de 0,71; IÎ 95%: 0,42; 1,21).

Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (HR) pozitiv/receptor al factorului uman de creștere epidermică de tip 2 (HER2) negativ (TROPiCS-02)

Eficacitatea sacituzumab govitecan a fost evaluată într-un studiu multicentric, deschis, randomizat

TROPiCS-02 (IMMU-132-09), efectuat la 543 de pacienți cu cancer mamar HR-pozitiv nerezecabil local avansat sau metastazat, HER2-negativ (IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) a căror boală a progresat după oricare dintre următoarele tratamente: un inhibitor CDK 4/6, terapie endocrină și un taxan; pacienților li s-au administrat cel puțin două chimioterapii anterioare în stadiu metastazat (dintre care una ar fi putut fi în context neoadjuvant sau adjuvant dacă progresia sau recurența au apărut în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei). Pacienții cu afecțiuni doar la nivelul oaselor, cei cu boală intestinală inflamatorie cronică activă și istoric cunoscut de obstrucție intestinală, cu istoric cunoscut de angină instabilă sau infarct miocardic sau insuficiență cardiacă congestivă sau infecție activă cu hepatită B sau C au fost excluși din studiu.

Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra sacituzumab govitecan 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile (n=272) sau TPC (n=271). TPC a fost ales de către medicul investigator înainte de randomizare, din una dintre următoarele scheme terapeutice cu un singur medicament: eribulină (n=130), vinorelbină (n=63), gemcitabină (n=56) sau capecitabină (n=22). Randomizarea a fost stratificată pe baza schemelor terapeutice anterioare de chimioterapie pentru boala metastatică (2 versus 3-4), metastazele viscerale (da versus nu) și terapia endocrină în stadiu metastatic timp de cel puțin 6 luni (da versus nu).

Pacienții au fost tratați până la progresia bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile. Criteriul principal pentru evaluarea eficacității rezultatului a fost SFP, determinat prin BICR conform RECIST v1.1. Criterii suplimentare folosite pentru determinarea rezultatului de eficacitate au fost SG, RRO prin BICR și DRO prin BICR.

Vârsta mediană a populației studiate a fost de 56 de ani (interval: 27-86 de ani), iar 26% dintre pacienți aveau 65 de ani sau peste. Aproape toți pacienții au fost femei (99%). Majoritatea pacienților au fost caucazieni (67%); 4% au fost negroizi, 3% asiatici și 26% erau de rasă necunoscută. Pacienților li s-au administrat, în medie, 7 (interval: 3 până la 17) scheme terapeutice sistemice anterioare în orice context și 3 (interval: 0 până la 8) regimuri anterioare de chimioterapie sistemică în context metastatic.

Aproximativ 42% dintre pacienți primiseră 2 scheme de chimioterapie anterioare pentru boala metastatică, comparativ cu 58% dintre pacienții care primiseră 3 până la 4 scheme de chimioterapie anterioare. Majoritatea pacienților au primit terapie endocrină în context metastatic timp de ≥ 6 luni (86%). Pacienții au avut un status performanță ECOG de 0 (44%) sau 1 (56%). Nouăzeci și cinci la sută dintre pacienți aveau metastaze viscerale; 4,6% dintre pacienți aveau metastaze cerebrale stabile, tratate anterior.

Sacituzumab govitecan a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP prin BICR și SG, comparativ cu TPC. Îmbunătățirea SFP prin BICR și SG a fost în general consecventă între subgrupurile specificate în prealabil. Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Criteriile finale de eficacitate - analiză finală specificată în prealabil Sacituzumab govitecan TPC n=272 n=271

Supraviețuirea fără progresie prin BICR1

Număr de evenimente (%) 170 (62,5%) 159 (58,7%)

Mediana SFP în luni (IÎ 95%) 5,5 (4,2; 7,0) 4,0 (3,1; 4,4) Risc relativ (IÎ 95%) 0,661 (0,529; 0,826) valoare p2 0,0003

Rata SFP la 12 luni (IÎ 95%) 21,3 (15,2; 28,1) 7,1 (2,8; 13.9)

Rată de supraviețuire globală3

Număr de decese (%) 191 (70,2%) 199 (73.4%)

Mediana SG în luni (IÎ 95%) 14,4 (13,0; 15,7) 11,2 (10,1; 12.7) Risc relativ (IÎ 95%) 0,789 (0,646; 0,964) valoare p2 0,0200

Rată de răspuns obiectiv prin BICR3

Număr de respondenți (%) 57 (21,0%) 38 (14%) Probabilitate relativă (IÎ 95%) 1,625 (1,034; 2,555) valoare p3 0,0348 1 SFP este definit ca timpul de la data randomizării la data primei progresii a bolii dovedite radiologic sau la deces, din orice cauză, indiferent care apare prima (data limită pentru blocarea datelor: 3 ianuarie 2022). 2 Test de rang logaritmic stratificat pentru factori de stratificare: schemele terapeutice anterioare de chimioterapie pentru boala metastatică (2 versus 3-4), metastazele viscerale (da versus nu) și terapia endocrină în context metastatic timp de cel puțin 6 luni (da versus nu).

3 Pe baza celei de-a doua analize intermediare a SG (data limită pentru blocarea datelor: 1 iulie 2022).

BICR = revizuire centralizată, independentă și în regim orb; IÎ = Interval de încredere

Într-o analiză actualizată a eficacității cu o durată mediană de monitorizare de 12,8 luni (data limită pentru blocarea datelor: 1 decembrie 2022), rezultatele au fost în concordanță cu analiza finală specificată în prealabil. Mediana SFP prin BICR a fost de 5,5 luni față de 4,0 luni, la pacienții tratați cu sacituzumab govitecan și, respectiv, TPC (RR de 0,65; IÎ 95%: 0,53; 0,81). SG mediană a fost de 14,5 luni față de, respectiv, 11,2 luni (RR de 0,79; IÎ 95%: 0,65; 0,95). Curbele Kaplan-Meier pentru

SFP actualizate prin BICR și SG sunt prezentate în Figurile 3 și 4.

Figura 3: Supraviețuirea fără progresie prin BICR (data limită pentru blocarea datelor: 1 decembrie 2022)

Trodelvy

TPC

Cenzurat

Durată (luni)

Numărul de pacienți la risc Trodelvy TPC

Figura 4: Supraviețuirea globală (data limită pentru blocarea datelor: 1 decembrie 2022)

Trodelvy

TPC

Cenzurat

Durată (luni)

Numărul de pacienți la risc Trodelvy TPC

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu sacituzumab govitecan la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul cancerului de sân (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Proprietățile farmacocinetice serice ale sacituzumab govitecan și SN-38 au fost evaluate în cadrul studiului ASCENT, la o populație de pacienți mTNBC la care s-a administrat sacituzumab govitecan

Probabilitatea de supraviețuire globală (%) Probabilitatea de supraviețuire fără progresie (%) în monoterapie, la o doză de 10 mg/kg greutate corporală. Parametrii farmacocinetici ai sacituzumab govitecan și SN-38 liber sunt prezentați în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezumatul parametrilor FC (CV%) medii pentru sacituzumab govitecan și SN-38 liber Sacituzumab govitecan SN-38 liber

Cmax [ng/ml] 242 000 (22%) 91 (65%)

ASC0-168 [ng x oră/ml] 5 560 000 (24%) 2 730 (41%)

Cmax: concentrație serică maximă

ASC0-168: aria de sub curba concentrației serice în 168 de ore

Pe baza analizelor farmacocinetice asupra populației, volumul de distribuție al sacituzumab govitecan, la starea de echilibru, a fost de 3,58 l.

Mediana timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru sacituzumab govitecan și

SN-38 liber, la pacienții cu cancer mamar metastazat triplu negativ, a fost de 23,4 și, respectiv, 17,6 ore. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul pentru sacituzumab govitecan a fost de 0,128 l/oră.

Nu a fost desfășurat niciun studiu cu privire la metabolizarea sacituzumab govitecan.

SN-38 (subunitatea moleculară mică a sacituzumab govitecan) este metabolizată prin intermediul

UGT1A1.

Analizele farmacocinetice pentru pacienții tratați cu sacituzumab govitecan (n = 789) nu au indicat niciun efect al vârstei, rasei sau insuficienței renale ușoare sau moderate asupra proprietăților farmacocinetice ale sacituzumab govitecan.

Se cunoaște faptul că eliminarea renală contribuie foarte puțin la excreția SN-38, subunitatea moleculară mică a sacituzumab govitecan. Nu există date despre proprietățile farmacocinetice ale sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (ClCr ≤ 15 ml/minut).

Expunerea la sacituzumab govitecan este asemănătoare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ LSVN și valori serice ale AST > LSVN sau bilirubinemie > 1,0 și ≤ 1,5 LSVN și valori serice ale AST de orice nivel; n = 257) cu pacienții cu funcție hepatică normală (bilirubinemie și valori serice ale AST ≤ LSVN; n = 526).

Nu se cunoaște expunerea la sacituzumab govitecan și SN-38 liber la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

SN-38 a avut efecte clastogene într-un test in vitro pe micronuclee celulare de mamifere din celule ovariene de hamster chinezesc și nu a fost mutagen în cadrul unei evaluări in vitro a mutației bacteriene inverse (Ames).

În cadrul unui studiu asupra toxicității după doze repetate efectuat la maimuțe cynomolgus, administrarea intravenoasă de sacituzumab govitecan a cauzat atrofie endometrială, hemoragie uterină, atrezie foliculară ovariană crescută și atrofie a celulelor epiteliale vaginale la doze ≥ 60 mg/kg (de 1,9 ori mai mari decât doza de 10 mg/kg recomandată la oameni, pe baza scalării alometrice a greutății corporale).

Datele non-clinice pentru noul excipient MES nu identifică niciun risc special pentru oameni, pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

2-(N-morfolino) acid etan sulfonic (MES)

Polisorbat 80 (E433)

Dihidrat de trehaloză

Acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis 3 ani.

Soluția reconstituită trebuie utilizată imediat pentru prepararea soluției diluate pentru perfuzie. În cazul în care nu este utilizată imediat, punga de perfuzie care conține soluția diluată poate fi păstrată la frigider (între 2 °C și 8 °C) timp de până la 24 ore, protejată de lumină.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă incoloră de tip I, de 50 ml, cu dop din elastomer butilic și sigilat cu o capsă de etanșare din aluminiu, care conține 200 mg de sacituzumab govitecan.

Fiecare ambalaj conține un flacon.

Trodelvy este un medicament citotoxic. Trebuie respectate procedurile speciale de manipulare și eliminare aplicabile.

* Se calculează doza necesară (mg) de Trodelvy în funcție de greutatea corporală a pacientului la începutul fiecărui ciclu de tratament (sau mai des, dacă greutatea corporală a pacientului s-a modificat cu mai mult de 10% de la ultima administrare).

* Se lasă numărul de flacoane necesare să se încălzească la temperatura camerei (între 20 °C și 25 °C).

* Folosind o seringă sterilă, se injectează ușor 20 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în fiecare flacon. Concentrația rezultată va fi de 10 mg/ml.

* Se rotesc ușor flacoanele și se lasă să se dizolve până la 15 minute. A nu se agita. Medicamentul trebuie verificat vizual pentru particule materiale și modificări de culoare înainte de administrare. Soluția nu trebuie să conțină particule vizibile și trebuie să fie limpede și galbenă.

A nu se utiliza soluția reconstituită dacă aceasta este tulbure sau prezintă modificări de culoare.

* Se va utiliza imediat pentru prepararea unei soluții diluate pentru perfuzare.

* Se calculează volumul necesar de soluție reconstituită, pentru obținerea dozei corespunzătoare, în funcție de greutatea corporală a pacientului.

* Se determină volumul final al soluției perfuzabile pentru administrarea dozei corespunzătoare pentru un interval de concentrație de sacituzumab govitecan între 1,1 mg/ml și 3,4 mg/ml.

* Se extrage și se elimină un volum de soluție injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) din punga de perfuzie finală, echivalent cu volumul necesar de soluție reconstituită.

* Se extrage cantitatea calculată de soluție reconstituită din flacon, folosind o seringă. Se elimină orice cantitate neutilizată de substanță rămasă în flacon.

* Pentru a minimiza formarea de spumă, se injectează ușor volumul necesar de soluție reconstituită într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil, poliolefină (polipropilenă și/sau polietilenă) sau etilenă/acetat de vinil. A nu se agita conținutul.

* Dacă este necesar, se reglează volumul din punga de perfuzie cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru obținerea unei concentrații între 1,1 mg/ml și 3,4 mg/ml. Trebuie utilizată doar soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), deoarece stabilitatea medicamentului reconstituit nu a fost determinată cu alte soluții uzuale pentru perfuzare.

* În cazul în care nu este utilizată imediat, punga de perfuzie care conține soluția diluată poate fi păstrată la frigider, la temperaturi între 2 °C și 8 °C, timp de până la 24 ore, protejată de lumină.

A nu se congela. După păstrarea la frigider, soluția diluată trebuie administrată în decurs de 8 ore (incluzând timpul de perfuzare), la o temperatură a camerei de până la 25 °C.

* Trodelvy se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă. Punga de perfuzie se va feri de lumină. Punga de perfuzie trebuie acoperită în timpul administrării la pacient, până la finalizarea tratamentului. Nu este necesară acoperirea tubulaturii de perfuzie sau utilizarea unei tubulaturi cu protecție împotriva luminii în timpul perfuzării.

* Se poate utiliza o pompă de perfuzie.

* Nu se va combina și nu se va administra Trodelvy sub formă de perfuzie împreună cu alte medicamente.

* La finalizarea perfuziei, linia intravenoasă se va clăti cu 20 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/21/1592/001

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2021

Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.