TRODELVY 200mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Trodelvy 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 200 mg Sacituzumab govitecan.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 10 mg Sacituzumab govitecan.

Sacituzumab govitecan ist ein gegen Trop-2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (Antibody-

Drug Conjugate, ADC). Sacituzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (hRS7 IgG1κ),der Trop-2 erkennt. Das kleine Molekül, SN-38, ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor, der über einenhydrolysierbaren Linker kovalent an den Antikörper gebunden ist. An jedes Antikörpermolekül sindca. 7 - 8 SN-38 Moleküle gebunden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Cremeweißes bis gelbliches Pulver.

Trodelvy ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaremoder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (metastatic Triple-Negative Breast Cancer,mTNBC) indiziert, die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, daruntermindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung (siehe Abschnitt 5.1).

Trodelvy ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaremoder metastasiertem Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom indiziert,die eine Endokrin-basierte Therapie und mindestens zwei zusätzliche systemische Therapien beifortgeschrittener Erkrankung erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Trodelvy darf Patienten nur von Ärzten verordnet und unter Aufsicht von medizinischem

Fachpersonal verbreicht werden, die/das über Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapienverfügen/verfügt. Die Verabreichung muss in einer Umgebung stattfinden, in der eine vollständige

Ausrüstung zur Reanimation sofort verfügbar ist.

Die empfohlene Dosis von Sacituzumab govitecan beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht alsintravenöse Infusion einmal wöchentlich jeweils an Tag 1 und Tag 8 von 21-tägigen

Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, bis eine Progression der

Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Vorbeugende Behandlung

Vor jeder Dosis Sacituzumab govitecan wird eine Behandlung zur Vermeidung voninfusionsbedingten Reaktionen und zur Vermeidung von Chemotherapie-induzierter/m Übelkeit und

Erbrechen (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, CINV) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassungen bei infusionsbedingten Reaktionen

Die Infusionsrate von Sacituzumab govitecan sollte reduziert bzw. die Infusion unterbrochen werden,wenn bei Patienten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt. Wenn lebensbedrohlicheinfusionsbedingte Reaktionen auftreten, sollte Sacituzumab govitecan dauerhaft abgesetzt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Anpassungen der Dosis zur Beherrschung von Nebenwirkungen von Sacituzumab govitecan sind in

Tabelle 1 beschrieben. Die Dosis von Sacituzumab govitecan sollte nicht wieder erhöht werden,nachdem eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen vorgenommen wurde.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Auftreten Anpassung der Dosis

Schwere Neutropenie

Neutropenie Grad 4 ≥ 7 Tage oder weniger, falls klinisch Erstes Granulozyten-Kolonie-angezeigt stimulierenden Faktor (G-

ODER CSF) verabreichen, sobald

Febrile Neutropenie Grad 3 - 4 dies klinisch angezeigt ist

Zweites Dosisreduktion um 25 %;

ODER G-CSF verabreichen,

Zum Zeitpunkt der geplanten Behandlung Neutropenie Grad 3 - sobald dies klinisch4, welche die Dosisgabe um 2 oder 3 Wochen verzögert, um angezeigt isteinen Rückgang auf ≤ Grad 1 zu ermöglichen Drittes Dosisreduktion um 50 %;

G-CSF verabreichen,sobald dies klinischangezeigt ist

Viertes Behandlung abbrechen; G-

CSF verabreichen, sobalddies klinisch angezeigt ist

Zum Zeitpunkt der geplanten Behandlung Neutropenie Grad 3 - Erstes Behandlung abbrechen; G-4, welche die Dosisgabe um mehr als 3 Wochen verzögert, um CSF verabreichen, sobaldeinen Rückgang auf ≤ Grad 1 zu ermöglichen dies klinisch angezeigt ist

Schwere nicht neutropenische Toxizität

Nicht hämatologische Toxizität Grad 4 mit beliebiger Dauer Erstes Dosisreduktion um 25 %

ODER Zweites Dosisreduktion um 50 %

Jede Grad 3 - 4 Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe aufgrund der Drittes Behandlung abbrechen

Behandlung, welche durch Antiemetika und Antidiarrhoika nichtunter Kontrolle gebracht werden kann,

ODER

Sonstige nicht hämatologische Toxizität Grad 3 - 4, die trotzoptimalen medizinischen Managements > 48 Stunden anhält

ODER

Zum Zeitpunkt der geplanten Behandlung nicht neutropenischehämatologische oder nicht hämatologische Toxizität Grad 3 - 4,welche die Dosisgabe um 2 oder 3 Wochen verzögert, um einen

Rückgang auf ≤ Grad 1 zu ermöglichen

Im Falle von neutropenischer hämatologischer oder nicht Erstes Behandlung abbrechenhämatologischer Toxizität Grad 3 - 4, Übelkeit Grad 3 oder

Erbrechen Grad 3 - 4, die/das nicht innerhalb von 3 Wochen auf≤ Grad 1 zurückgegangen ist

Bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Anwendungvon Sacituzumab govitecan bei Patienten ab einem Alter von 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.

Wenn Sacituzumab govitecan bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1,5-maloberer Normwert [Upper limit of Normal, ULN] und Aspartataminotransferase[AST]/Alaninaminotransferase [ALT] < 3-mal ULN) angewendet wird, ist keine Anpassung der

Anfangsdosis erforderlich.

Die Sicherheit von Sacituzumab govitecan bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung ist nicht erwiesen. Sacituzumab govitecan wurde bei Patienten, mit einer derfolgenden Eigenschaften, nicht untersucht: Patienten ohne Lebermetastasen mit einem Bilirubinwertim Serum von > 1,5-mal ULN, oder AST oder ALT > 3-mal ULN oder Patienten mit Lebermetastasenmit AST oder ALT > 5-mal ULN. Die Anwendung von Sacituzumab govitecan bei diesen Patientensollte vermieden werden.

Wenn Sacituzumab govitecan Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörungverabreicht wird, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Sacituzumab govitecan wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler

Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [Creatinine Clearance, CrCl] < 15 ml/min) nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sacituzumab govitecan bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahrenist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Sacituzumab govitecan ist nur zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es muss von medizinischem

Fachpersonal rekonstituiert und verdünnt werden, das in der Handhabung von Krebstherapien erfahrenist. Es muss als intravenöse Infusion und darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektionverabreicht werden.

Erste Infusion: Die Infusion soll über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht werden.

Nachfolgende Infusionen: Die Infusionen sollen über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden verabreichtwerden, wenn vorherige Infusionen vertragen wurden.

Die Patienten müssen während jeder Infusion und mindestens 30 Minuten nach jeder Infusion auf

Anzeichen oder Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Sacituzumab govitecan kann eine schwere oder lebensbedrohliche Neutropenie verursachen (siehe

Abschnitt 4.8). In klinischen Studien mit Sacituzumab govitecan wurden tödliche Infektionen im

Zusammenhang mit einer Neutropenie beobachtet. Sacituzumab govitecan sollte nicht angewendetwerden, wenn die absolute Neutrophilenzahl an Tag 1 eines beliebigen Zyklus unter 1 500/mm³ liegtoder wenn die Neutrophilenzahl an Tag 8 eines beliebigen Zyklus unter 1 000/mm³ liegt. Daher wirdempfohlen, das Blutbild des Patienten während der Behandlung gemäß klinischer Indikation zuüberwachen. Sacituzumab govitecan sollte im Falle von neutropenischem Fieber nicht angewendetwerden. Im Falle einer schweren Neutropenie kann eine Behandlung mit einem Granulozyten-

Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) und Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Diarrhoe

Sacituzumab govitecan kann schwere Diarrhoe verursachen (siehe Abschnitt 4.8). In manchen Fällenwurde beobachtet, dass Diarrhoe zu Dehydratation und infolgedessen zu akuter Nierenschädigunggeführt hat. Sacituzumab govitecan sollte nicht angewendet werden, wenn zum Zeitpunkt dergeplanten Behandlung eine Diarrhoe Grad 3 - 4 vorliegt. Die Behandlung sollte nur dann fortgesetztwerden, wenn sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 gebessert hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Zu Beginnder Diarrhoe und wenn keine infektiöse Ursache ermittelt werden kann, sollte eine Behandlung mit

Loperamid eingeleitet werden. Je nach klinischer Indikation können weitere unterstützende

Maßnahmen (z. B. Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten) ergriffen werden.

Patienten, die nach Behandlung mit Sacituzumab govitecan eine überschießende cholinerge Reaktionzeigen (z. B. abdominaler Krampf, Diarrhoe, übermäßiger Speichelfluss usw.), können beinachfolgenden Behandlungen mit Sacituzumab govitecan eine entsprechende Behandlung (z. B. mit

Atropin) erhalten.

Sacituzumab govitecan kann eine schwere und lebensbedrohliche Überempfindlichkeit verursachen(siehe Abschnitt 4.8). Anaphylaktische Reaktionen wurden in klinischen Studien mit Sacituzumabgovitecan beobachtet, und die Anwendung von Sacituzumab govitecan ist bei Patienten mit bekannter

Überempfindlichkeit gegen Sacituzumab govitecan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Für Patienten, die Sacituzumab govitecan erhalten, wird eine Prämedikation, einschließlich

Antipyretika, H1- und H2-Blockern oder Kortikosteroiden (z. B. 50 mg Hydrocortison oder

Äquivalentes, in oraler oder intravenöser Formulierung), empfohlen. Die Patienten sollten währendjeder Infusion von Sacituzumab govitecan und nach Ende jeder Infusion mindestens 30 Minuten langengmaschig im Hinblick auf infusionsbedingte Reaktionen beobachtet werden. Die Infusionsrate von

Sacituzumab govitecan sollte reduziert bzw. die Infusion unterbrochen werden, wenn beim Patienteneine infusionsbedingte Reaktion auftritt. Wenn lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionenauftreten, sollte Sacituzumab govitecan dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Übelkeit und Erbrechen

Sacituzumab govitecan ist emetogen (siehe Abschnitt 4.8). Eine vorbeugende antiemetische

Behandlung mit zwei oder drei Arzneimitteln (z. B. Dexamethason entweder mit einem5-Hydroxytryptamin-3[5-HT3]-Rezeptor-Antagonisten oder mit einem Neurokinin-1[NK-1]-Rezeptor-

Antagonisten sowie mit anderen Arzneimitteln gemäß Indikation) wird zur Vorbeugung von

Chemotherapie-induzierter/m Übelkeit und Erbrechen (CINV) empfohlen.

Sacituzumab govitecan sollte nicht angewendet werden, wenn zum Zeitpunkt der geplanten

Verabreichung der Behandlung Übelkeit Grad 3 oder Erbrechen Grad 3 - 4 vorliegt. Die Behandlungsollte mit weiteren unterstützenden Maßnahmen und nur dann fortgesetzt werden, wenn sich die

Symptome auf ≤ Grad 1 gebessert haben (siehe Abschnitt 4.2). Je nach klinischer Indikation könnenweitere Antiemetika angewendet und andere unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Alle

Patienten sollten Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen mitklaren Anweisungen zur Mitnahme nach Hause erhalten.

Anwendung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität

SN-38 (der kleinmolekulare Anteil von Sacituzumab govitecan) wird durch Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferase (UGT1A1) metabolisiert. Genetische Varianten des UGT1A1-Gens, wie z. B.das UGT1A1*28-Allel, führen zu reduzierter Aktivität des Enzyms UGT1A1. Personen, diehomozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, haben ein erhöhtes Risiko für Neutropenie, febrile

Neutropenie und Anämie und haben ein erhöhtes Risiko für andere Nebenwirkungen nach Einleitungder Behandlung mit Sacituzumab govitecan (siehe Abschnitt 4.8). Ca. 20 % der dunkelhäutigen

Bevölkerung, 10 % der weißhäutigen Bevölkerung und 2 % der ostasiatischen Bevölkerung sindhomozygot für das UGT1A1*28-Allel. In bestimmten Bevölkerungsgruppen können andere Allele als

UGT1A1*28 mit verminderter Funktion vorhanden sein. Patienten mit bekanntermaßen reduzierter

UGT1A1-Aktivität sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Bei nicht bekanntem

UGT1A1-Status ist kein Test erforderlich, da die Behandlung von Nebenwirkungen für alle Patientendieselbe ist, einschließlich der empfohlenen Dosisanpassungen.

Basierend auf seinem Wirkmechanismus kann Sacituzumab govitecan, wenn es Schwangerenverabreicht wird, eine Teratogenität und/oder embryofetale Letalität verursachen. Sacituzumabgovitecan enthält den genotoxischen Bestandteil SN-38 und zielt auf sich schnell teilende Zellen ab.

Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potenzielle Risiko für den Fötusinformiert werden. Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen sollte überprüft werden,bevor eine Behandlung mit Sacituzumab govitecan eingeleitet wird (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel wird für die Verabreichung mit einer Natrium-haltigen Lösung zubereitet (siehe

Abschnitt 6.6). Dies sollte im Zusammenhang mit der gesamten täglichen Natriumaufnahme des

Patienten aus allen Quellen berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

UGT1A1-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Anwendung von Sacituzumab govitecan mit UGT1A1-Inhibitoren kann aufgrundeiner potenziellen Erhöhung der systemischen Exposition von SN-38 zu einem vermehrten Auftretenvon Nebenwirkungen führen. Sacituzumab govitecan sollte bei Patienten, die UGT1A1-Inhibitoren(z. B. Propofol, Ketoconazol, EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren) erhalten, mit Vorsicht angewendetwerden.

UGT1A1-Induktoren

Die Exposition von SN-38 kann bei Patienten, die gleichzeitig Induktoren des Enzyms UGT1A1erhalten, reduziert sein. Sacituzumab govitecan sollte bei Patienten, die UGT1A1-Induktoren (z. B.

Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Ritonavir, Tipranavir) erhalten, mit Vorsicht angewendetwerden.

Basierend auf den begrenzten Daten von Patienten, die während der Behandlung mit Sacituzumabgovitecan UGT1A1-Inhibitoren (n = 16) oder -Induktoren (n = 5) erhielten, war die Expositiongegenüber freiem SN-38 bei diesen Patienten mit der bei Patienten vergleichbar, die keine UGT1A1-

Inhibitoren oder -Induktoren erhielten.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütungsmethode beim Mann und bei der Frau

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und nach der letzten Dosis 6 Monatelang eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit

Sacituzumab govitecan und nach der letzten Dosis 3 Monate lang eine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sacituzumab govitecan bei Schwangeren vor. Basierendauf seinem Wirkmechanismus kann Sacituzumab govitecan jedoch eine Teratogenität und/oderembryofetale Letalität bewirken, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird.

Sacituzumab govitecan enthält einen genotoxischen Bestandteil, SN-38, und zielt auf sich schnellteilende Zellen ab.

Sacituzumab govitecan soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer derklinische Zustand der Frau macht eine Behandlung mit Sacituzumab govitecan erforderlich.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter soll überprüft werden, bevor eine

Behandlung mit Sacituzumab govitecan eingeleitet wird.

Frauen, die schwanger werden, müssen sich unverzüglich an ihren Arzt wenden.

Es ist nicht bekannt, ob Sacituzumab govitecan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen solltewährend der Behandlung mit Sacituzumab govitecan und nach der letzten Dosis 1 Monat langunterbrochen werden.

Basierend auf tierexperimentellen Erkenntnissen kann Sacituzumab govitecan die Fertilität beigebärfähigen Frauen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Humandaten zur

Auswirkung von Sacituzumab govitecan auf die Fertilität vor.

Sacituzumab govitecan hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen, z. B. durch Schwindelgefühl, Fatigue (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Sacituzumab govitecan behandelten Patienten waren:

Neutropenie (67,6 %), Übelkeit (62,6 %), Diarrhoe (62,5 %), Fatigue (61,5 %), Alopezie (45,6 %),

Anämie (40,7 %), Obstipation (36,2 %), Erbrechen (33,6 %), verminderter Appetit (25,7 %), Dyspnoe(22,1 %) und Abdominalschmerz (20,2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren Neutropenie (50,7 %), Leukopenie(10,5 %), Diarrhoe (10,3 %), Anämie (9,3 %), Fatigue (6,8 %), febrile Neutropenie (6,1 %),

Hypophosphatämie (4,2 %), Dyspnoe (3,1 %), Lymphopenie (2,9 %), Abdominalschmerz (2,8 %),

Übelkeit (2,8 %), Erbrechen (2,5 %), Hypokaliämie (2,5 %), Pneumonie (2,3 %) und

Aspartataminotransferase erhöht (2,2 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Sacituzumab govitecanbehandelt wurden, waren febrile Neutropenie (4,8 %), Diarrhoe (3,9 %), Neutropenie (2,6 %) und

Pneumonie (2 %).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf einem Datensatz dreier klinischer Studien unter

Beteiligung von 688 Patienten, die Sacituzumab govitecan 10 mg/kg Körpergewicht zur Behandlungvon metastasiertem TNBC und HR-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom erhielten. Im

Median lag die Exposition von Sacituzumab govitecan in diesem Datensatz bei 4,63 Monaten.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf den Häufigkeiten unerwünschter Ereignissebeliebiger Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse für eine Nebenwirkung andere Ursachen als

Sacituzumab govitecan haben kann, wie z. B. die Grunderkrankung, andere Arzneimittel oder nichtdamit zusammenhängende Ursachen. Der Schweregrad unerwünschter Arzneimittelwirkungen wurdebasierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine

Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse, CTCAE) beurteilt, wobei die Schweregrade wiefolgt definiert sind: Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittelgradig, Grad 3 = schwer,

Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Harnwegsinfektion

Infektion der oberen Atemwege

Häufig Sepsis

Pneumonie

Influenza

Bronchitis

Nasopharyngitis

Sinusitis

Oraler Herpes

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Neutropenie1

Anämie2

Leukopenie3

Lymphopenie4

Häufig Febrile Neutropenie

Thrombozytopenie5

Sehr häufig Überempfindlichkeit6

Sehr häufig Verminderter Appetit

Hypokaliämie

Hypomagnesiämie

Häufig Dehydratation

Hypophosphatämie

Hypokalzämie

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig Angst

Sehr häufig Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Häufig Dysgeusie

Häufig Hypotonie

Sehr häufig Dyspnoe7

Husten

Häufig Epistaxis

Husten mit Auswurf

Rhinorrhoe

Nasenverstopfung

Hustensyndrom der oberen Atemwege

Sehr häufig Diarrhoe

Übelkeit

Abdominalschmerz

Häufig Neutropene Kolitis8

Stomatitis

Schmerzen Oberbauch

Dyspepsie

Gastroösophageale Refluxerkrankung

Bauch aufgetrieben

Gelegentlich Enteritis

Sehr häufig Alopezie

Ausschlag

Häufig Makulo-papulöser Ausschlag

Hauthyperpigmentierung

Dermatitis akneiform

Trockene Haut

Sehr häufig Rückenschmerzen

Häufig Brustschmerzen die Skelettmuskulatur

Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkungenbetreffend

Muskelspasmen

Häufig Hämaturie

Dysurie

Sehr häufig Fatigue9

Häufig Schmerz

Schüttelfrost

Untersuchungen

Häufig Gewicht erniedrigt

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Aktivierte partielle Thromboplastinzeitverlängert

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion1: Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Neutropenie; Neutrophilenzahl erniedrigt.2: Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Anämie; Hämoglobin erniedrigt; Erythrozytenzahl erniedrigt.3: Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Leukopenie; Leukozytenzahl erniedrigt.4: Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Lymphopenie; Lymphozytenzahl erniedrigt.5: Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Thrombozytopenie; Thrombozytenzahl vermindert.6: Überempfindlichkeitsereignisse wurden bis zum Ende des Tages nach der Verabreichung der Behandlung gemeldet.

Umfasst Ereignisse, die nach den folgenden bevorzugten Begriffen kodiert sind: Dyspnoe, Hypotonie, Hitzegefühl,

Erythem, Brustkorbbeschwerden, allergische Rhinitis, Giemen, Ödem, Urtikaria, anaphylaktische Reaktion,

Mundulzeration, Exfoliation der Haut, geschwollene Zunge, Engegefühl des Halses.7: Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Dyspnoe, Belastungsdyspnoe8: Umfasst den bevorzugten Begriff neutropene Kolitis und Ereignisse, die als Typhlitis gemeldet wurden9: Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Fatigue, Asthenie

Die mediane Zeit bis zum Beginn einer Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie) nach Beginndes ersten Behandlungszyklus betrug 16 Tage. Die mediane Dauer der Neutropenie betrug 8 Tage.

Neutropenie trat bei 67,6 % (465/688) der mit Sacituzumab govitecan behandelten Patienten auf,einschließlich Neutropenie Grad 3 - 4 bei 50,7 % der Patienten. Neutropenie war bei 12,4 % der

Patienten der Grund für eine Dosisreduktion. Neutropene Kolitis wurde bei 1 % (7/688) der Patientenbeobachtet.

Febrile Neutropenie trat bei 6,1 % (42/688) der mit Sacituzumab govitecan behandelten Patienten auf.

Febrile Neutropenie war bei 2,9 % der Patienten der Grund für eine Dosisreduktion.

Anwendung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität

Die Inzidenz von Neutropenie Grad 3 - 4 betrug 60,6 % (43/71) bei Patienten, die für das

UGT1A1*28-Allel homozygot waren, 52,9 % (144/272) bei Patienten, die für das UGT1A1*28-Allelheterozygot waren, und 49,1 % (140/285) bei Patienten, die für das Wildtyp-Allel homozygot waren.

Die Inzidenz von febriler Neutropenie Grad 3 - 4 betrug 14,1 % (10/71) bei Patienten, die für das

UGT1A1*28-Allel homozygot waren, 5,9 % (16/272) bei Patienten, die für das UGT1A1*28-Allelheterozygot waren, und 4,6 % (13/285) bei Patienten, die für das Wildtyp-Allel homozygot waren. Die

Inzidenz von Anämie Grad 3 - 4 betrug 15,5 % (11/71) bei Patienten, die für das UGT1A1*28-Allelhomozygot waren, 7,4 % (20/272) bei Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel heterozygot waren,und 8,1 % (23/285) bei Patienten, die für das Wildtyp-Allel homozygot waren.

Im Vergleich zu Patienten, die für das Wildtyp-Allel homozygot waren, wurde bei Patienten, die fürdas UGT1A1*28-Allel homozygot waren, und bei Patienten, die für das UGT1A1*28-Allelheterozygot waren, ein früheres medianes Auftreten von Neutropenie und Anämie beobachtet.

Diarrhoe

Nach Beginn des ersten Behandlungszyklus, betrug die Zeit bis zum Auftreten einer Diarrhoe im

Median 13 Tage. Die mediane Dauer der Diarrhoe betrug 8 Tage.

Diarrhoe trat bei 62,5 % (430/688) der mit Sacituzumab govitecan behandelten Patienten auf.

Ereignisse vom Grad 3 traten bei 10,3 % (71/688) der Patienten auf. Drei von 688 Patienten (< 1 %)brachen die Behandlung aufgrund einer Diarrhoe ab.

Überempfindlichkeitsreaktionen, die bis zum Ende des auf die Dosisgabe folgenden Tages gemeldetwurden, traten bei 33,0 % (227/688) der mit Sacituzumab govitecan behandelten Patienten auf.

Überempfindlichkeit Grad 3 und höher trat bei 1,7 % (12/688) der mit Sacituzumab govitecanbehandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen, die zu einemdauerhaften Absetzen von Sacituzumab govitecan führten, betrug 0,1 % (1/688).

In klinischen Studien mit Patienten, die mit Sacituzumab govitecan behandelt wurden, bildeten 9(1,1 %) von 785 Patienten Antikörper gegen Sacituzumab govitecan; 6 dieser Patienten (0,8 % allermit Sacituzumab govitecan behandelten Patienten) wiesen neutralisierende Antikörper gegen

Sacituzumab govitecan auf.

Es gab keinen Unterschied hinsichtlich der Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse bei

Patienten ab einem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten mit mTNBC. Die

Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren (14 %)höher als bei jüngeren Patienten (3 %) mit HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem

Mammakarzinom. Die Inzidenzrate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei Patienten abeinem Alter von 75 Jahren (67 %) höher als bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren (43 %) und

Patienten jünger als 65 Jahre (24 %) mit HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem

Mammakarzinom.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien führten Dosen von bis zu 18 mg/kg (ca. das 1,8-Fache der empfohlenen

Höchstdosis von 10 mg/kg Körpergewicht) zu einer höheren Inzidenz schwerer Neutropenie.

Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen, insbesondere schwerer Neutropenie, überwacht und eine entsprechende Behandlungeingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, andere monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01FX17.

Sacituzumab govitecan bindet an Trop-2-exprimierende Krebszellen und wird in die Zelleninternalisiert, woraufhin SN-38 aus einem hydrolysierbaren Linker freigesetzt wird. SN-38 interagiertmit Topoisomerase I und verhindert den Wiederverschluss von durch Topoisomerase I induzierten

Einzelstrangbrüchen. Die daraus resultierende Schädigung der DNA führt zur Apoptose und zum

Zelltod.

Nicht resezierbares oder metastasiertes triple-negatives Mammakarzinom (ASCENT)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sacituzumab govitecan wurde in der internationalen,multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie ASCENT (IMMU-132-05) untersucht, diemit 529 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC) durchgeführt wurde, welche nach mindestens zwei vorherigen

Chemotherapien (keine Obergrenze) gegen Brustkrebs ein Rezidiv erlitten hatten. Eine vorherigeadjuvante oder neoadjuvante Therapie bei einer Erkrankung im frühen Stadium ('limited disease“)galt als eine der erforderlichen vorherigen Behandlungen, wenn innerhalb von 12 Monaten nach

Abschluss der Chemotherapie eine nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte

Erkrankung auftrat. Alle Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit Taxanen, entweder alsadjuvante oder neoadjuvante Therapie oder als Therapie einer fortgeschrittenen Krebserkrankung,sofern sie keine Kontraindikation hatten bzw. keine Unverträglichkeit gegenüber Taxanen aufwiesen.

Poly-ADP-Ribose-Polymerase(PARP)-Inhibitoren waren als eine der zwei vorherigen

Chemotherapien bei Patienten mit dokumentierter BRCA1-/BRCA2-Keimbahnmutation zulässig.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Sacituzumab govitecan 10 mg/kgals intravenöse Infusion an Tag 1 und Tag 8 eines 21-tägigen Behandlungszyklus oder eine

Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physician‘s Choice, TPC), die entsprechend der

Körperoberfläche und gemäß der zugelassenen Produktinformation dosiert wurde, zu erhalten. Die

TPC wurde vom Prüfarzt vor der Randomisierung aus einem der folgenden Monotherapie-Regimenbestimmt: Eribulin (n = 139), Capecitabin (n = 33), Gemcitabin (n = 38) oder Vinorelbin (außer in

Fällen, in denen der Patient eine Neuropathie ≥ Grad 2 aufwies, n = 52). Patienten mit stabilen

Hirnmetastasen (vorbehandelt, nicht fortschreitend, ohne Anwendung von Arzneimitteln zur

Behandlung von Krampfanfällen und unter stabiler Kortikosteroid-Dosis seit mindestens 2 Wochen)waren für die Aufnahme in die Studie geeignet. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) zur

Bestimmung der Hirnmetastasen war nur bei Patienten mit bekannten oder Verdacht auf

Hirnmetastasen erforderlich. Patienten mit bekanntem Morbus Gilbert-Meulengracht, nur die Knochenbetreffender Erkrankung, mit bekannter instabiler Angina, Myokardinfarkt oder kongestivem

Herzversagen in der Vorgeschichte, aktiver chronisch-entzündlicher Darmerkrankung oder Perforationdes Gastrointestinaltrakts (GI), Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktiver

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen zuvor mit einem

Lebendimpfstoff geimpft wurden oder die vorher Irinotecan erhalten hatten, waren von der Studieausgeschlossen.

Die Patienten wurden so lange behandelt, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable

Toxizität auftrat. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben(Progression-Free Survival, PFS) bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline (d. h. BMNeg[Brain Metastases-Negative]), gemessen von einem verblindeten, unabhängigen, zentralisierten

Überprüfungsgremium (Blinded, Independent, Centralised Review, BICR) aus Radiologieexpertenanhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)-Kriterien Version 1.1.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS anhand BICR für die Gesamtpopulation,einschließlich aller Patienten mit und ohne Hirnmetastasen, das Gesamtüberleben (Overall Survival,

OS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens(Duration of Response, DOR).

Die primäre Analyse umfasste 235 BMNeg-Patienten in der Sacituzumab-govitecan-Gruppe und233 BMNeg-Patienten in der TPC-Gruppe. Die Analyse der Gesamtpopulation umfasste 267 Patientenin der Sacituzumab govitecan-Gruppe und 262 Patienten in der TPC-Gruppe.

Die demografischen Daten und die Baseline-Charakteristika der Gesamtpopulation (n = 529) waren:medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 27 - 82 Jahre) und 81 % < 65 Jahre; 99,6 % weiblich; 79 %

Weiß; 12 % Schwarz; die mediane Anzahl vorheriger systemischer Therapien betrug 4; 69 % hattenzuvor 2 bis 3 Chemotherapien erhalten; 31 % hatten zuvor > 3 Chemotherapien erhalten; 42 % hatten

Lebermetastasen; 12 % hatten frühere oder gegenwärtige Hirnmetastasen; 8 % wiesen einen positiven

BRCA1-/BRCA2-Mutationsstatus auf; der BRCA-Status war für 339 Patienten verfügbar. Bei

Studieneintritt wiesen alle Patienten einen ECOG-Performance-Status von 0 (43 %) oder 1 (57 %) auf.

Die mediane Zeit von der Diagnose des Krankheitsstadiums 4 bis zum Studieneintritt betrug16,2 Monate (Bereich: -0,4 bis 202,9 Monate). Die häufigsten früheren Chemotherapien waren

Cyclophosphamid (83 %), Anthracycline (83 %) einschließlich Doxorubicin (53 %), Paclitaxel (78 %),

Carboplatin (65 %), Capecitabin (67 %), Gemcitabin (36 %), Docetaxel (35 %) und Eribulin (33 %).

Insgesamt hatten 29 % der Patienten zuvor eine PD-1-/PD-L1-Therapie erhalten. In der

Gesamtpopulation hatten 13 % der Patienten in der Sacituzumab-govitecan-Gruppe zuvor nur 1systemische Therapie im Zusammenhang mit Metastasen erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse in der BMNeg-Population zeigten bei Anwendung von Sacituzumabgovitecan gegenüber TPC eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich des PFS bzw. des OSmit Hazard Ratios (HR) von 0,41 (n = 468; 95-%-KI: 0,32, 0,52; p-Wert: < 0,0001) bzw. 0,48(n = 468; 95-%-KI: 0,38, 0,59; p-Wert: < 0,0001). Das mediane PFS betrug bei mit Sacituzumabgovitecan bzw. TPC behandelten Patienten 5,6 Monate bzw. 1,7 Monate und das mediane OS betrug12,1 Monate bzw.. 6,7 Monate.

Die Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtpopulation waren in der vorab festgelegten Endanalyse(Datenschnitt 11. März 2020) mit der BMNeg-Population konsistent und sind in Tabelle 3zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirksamkeitsendpunkte (Gesamtpopulation) - vorab festgelegte Endanalyse

Vorab festgelegte Endanalyse(Datenschnitt 11. März 2020)

Sacituzumab govitecan Behandlung nach Wahl des

Arztes (TPC)n = 267 n = 262

Progressionsfreies Überleben (PFS)1

Anzahl Ereignisse (%) 190 (71,2) 171 (65,3)

Medianes PFS in Monaten 4,8 1,7(95-%-KI) (4,1, 5,8) (1,5, 2,5)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,43 (0,35, 0,54)p-Wert2 < 0,0001

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl Todesfälle (%) 179 (67,0) 206 (78,6)

Medianes OS in Monaten (95-%-KI) 11,8 6,9(10,5, 13,8) (5,9, 7,7)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,51 (0,41, 0,62)p-Wert2 < 0,0001

Vorab festgelegte Endanalyse(Datenschnitt 11. März 2020)

Sacituzumab govitecan Behandlung nach Wahl des

Arztes (TPC)n = 267 n = 262

Gesamtansprechrate (ORR)

Anzahl Responder (%) 83 (31) 11 (4)

Odds Ratio (95-%-KI) 10,99 (5,66, 21,36)p-Wert3 < 0,0001

Vollständige Remission, n (%) 10 (4) 2 (1)

Partielle Remission, n (%) 73 (27) 9 (3)

Dauer des Ansprechens (DOR)

Mediane DOR in Monaten 6,3 3,6(95-%-KI) (5,5, 9,0) (2,8, n. a.)1 PFS wurde definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten radiologischen

Krankheitsprogression oder bis zum Datum des Todes beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat.2 Stratifizierter Log-Rank-Test, angepasst für Stratifizierungsfaktoren: Anzahl vorheriger Chemotherapien, Vorhandenseinbekannter Hirnmetastasen bei Studieneintritt und Region3 Basierend auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test

KI = Konfidenzintervalln. a.= not applicable

Die Ergebnisse einer aktualisierten Wirksamkeitsanalyse (finaler Datenschnitt vom 25. Februar 2021)waren mit der vorab festgelegten Endanalyse konsistent. Das mediane PFS nach BICR unter

Sacituzumab govitecan betrug 4,8 Monate gegenüber 1,7 Monaten unter TPC (HR von 0,41; 95-%-KI:0,33, 0,52). Das mediane OS unter Sacituzumab govitecan betrug 11,8 Monate gegenüber 6,9 Monatenunter TPC (HR von 0,51; 95-%-KI: 0,42, 0,63). Die Kaplan-Meier-Kurven für das aktualisierte PFSnach BICR und OS finden sich in Abbildungen 1 und 2.

Abbildung 1: Progressionsfreies Überleben (Gesamtpopulation; finaler Datenschnitt vom25. Februar 2021) anhand BICR

Trodelvy

TPC

Zensiert

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatienten

Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0

TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0

Wahrscheinlichkeit für PFS (%)

Abbildung 2: Gesamtüberleben (Gesamtpopulation; finaler Datenschnitt vom 25. Februar 2021)

Trodelvy

TPC

Zensiert

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatienten

Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0

TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0

In Subgruppenanalysen waren die Verbesserungen des PFS und des OS bei mit Sacituzumabgovitecan im Vergleich zu mit TPC behandelten Patienten über alle Patienten-Subgruppen hinwegkonsistent, und zwar unabhängig von Alter, ethnischer Herkunft, BRCA-Status, Anzahl vorherigersystemischer Therapien insgesamt (2 und > 2, 2 - 3 und > 3) und im metastasierten Setting (1 und> 1), vorheriger Therapie mit Anthracyclinen oder PD-L1-Inhibitoren sowie Lebermetastasen.

Hirnmetastasen

Eine explorative Analyse des PFS bzw. des OS bei Patienten mit zuvor behandelten stabilen

Hirnmetastasen zeigte eine stratifizierte HR von 0,65 (n = 61; 95-%-KI: 0,35, 1,22) bzw. 0,87 (n = 61;95-%-KI: (0,47, 1,63). Das mediane PFS betrug bei mit Sacituzumab govitecan bzw. TPC behandelten

Patienten 2,8 Monate bzw. 1,6 Monate und das mediane OS betrug 6,8 Monate bzw. 7,5 Monate.

Trop-2-Expression

Es wurden zusätzliche Subgruppenanalysen durchgeführt, um die Wirksamkeit hinsichtlich des

Ausmaßes der Trop-2-Expression des Tumors zu untersuchen; die Ergebnisse waren über dieverschiedenen angewendeten Scoringverfahren hinweg konsistent. Bei Patienten mit niedrigen

Trop-2-Konzentrationen, gemessen anhand einer in Quartile eingeteilten Membran-H-Score, wurdesowohl für das PFS (HR: 0,64; 95-%-KI: 0,37, 1,11), als auch für das OS (HR: 0,71; 95-%-KI: 0,42,1,21), ein Nutzen von Sacituzumab govitecan im Vergleich zu TPC gezeigt.

Nicht resezierbares oder metastasiertes Hormonrezeptor (HR)-positives/humaner epidermaler

Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negatives Mammakarzinom (TROPiCS-02)

Die Wirksamkeit von Sacituzumab govitecan wurde in der multizentrischen, offenen, randomisierten

Studie TROPiCS-02 (IMMU-132-09) untersucht, die mit 543 Patienten mit nicht resezierbarem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder

IHC 2+/ISH-) Mammakarzinom durchgeführt wurde, deren Erkrankung nach dem folgenden Settingfortgeschritten ist: ein CDK 4/6-Inhibitor, eine endokrine Therapie und ein Taxan. Die Patientenhatten zuvor mindestens zwei Chemotherapien im metastasierten Setting erhalten (von denen eine imneoadjuvanten oder adjuvanten Setting verabreicht worden sein konnte, wenn innerhalb von12 Monaten nach Abschluss der Chemotherapie eine Progression oder ein Rezidiv auftrat). Patientenmit nur die Knochen betreffender Erkrankung, aktiver chronisch-entzündlicher Darmerkrankung und

Wahrscheinlichkeit für OS (%)bekannter Darmobstruktion in der Vorgeschichte, bekannter instabiler Angina oder Myokardinfarktoder kongestivem Herzversagen oder aktiver Hepatitis-B- oder -C-Infektion in der Vorgeschichtewaren von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Sacituzumab govitecan 10 mg/kgals intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Behandlungszyklus (n = 272) oder

TPC (n = 271) zu erhalten. Die TPC wurde vom Prüfarzt vor der Randomisierung aus einem derfolgenden Monotherapie-Regimen bestimmt: Eribulin (n = 130), Vinorelbin (n = 63), Gemcitabin(n = 56) oder Capecitabin (n = 22). Die Randomisierung wurde basierend auf früheren

Chemotherapie-Regimen gegen eine metastasierte Erkrankung (2 vs. 3-4), viszeralen Metastasen (javs. nein) und einer endokrinen Therapie im metastasierten Setting über einen Zeitraum von mindestens6 Monaten (ja vs. nein) stratifiziert.

Die Patienten wurden so lange behandelt, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable

Toxizität auftrat. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das PFS, bestimmt anhand BICR gemäß

RECIST Version 1.1 Weitere Wirksamkeitskriterien waren OS, ORR anhand BICR und DOR anhand

BICR.

Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 56 Jahre (Bereich: 27-86 Jahre), und 26 % der

Patienten waren 65 Jahre oder älter. Fast alle Patienten waren weiblich (99 %). Die Mehrheit der

Patienten waren Weiße (67 %); 4 % waren Schwarze, 3 % waren Asiaten und 26 % warenunbekannter ethnischer Herkunft. Die Patienten hatten im Median 7 (Bereich: 3 bis 17) vorherigesystemische Regime in beliebigem Setting und 3 (Spanne: 0 bis 8) vorherige systemische

Chemotherapie-Regime im metastasierten Setting erhalten. Ca. 42 % der Patienten hatten 2 vorherige

Chemotherapie-Regime gegen eine metastasierte Erkrankung erhalten; im Vergleich dazu hatten 58 %der Patienten 3 oder 4 vorherige Chemotherapie-Regime erhalten. Die meisten Patienten hatten eineendokrine Therapie im metastasierten Setting über einen Zeitraum von ≥ 6 Monaten (86 %) erhalten.

Die Patienten hatten einen ECOG Performance-Status von 0 (44 %) oder 1 (56 %). Fünfundneunzig

Prozent der Patienten hatten viszerale Metastasen; 4,6 % der Patienten hatten stabile, zuvor behandelte

Hirnmetastasen.

Sacituzumab govitecan zeigte im Vergleich zu TPC eine statistisch signifikante Verbesserung des PFSanhand BICR und des OS. Die Verbesserung des PFS anhand BICR und des OS war im Allgemeinenzwischen den vorab festgelegten Subgruppen konsistent. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in

Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte - vorab festgelegte Endanalyse

Sacituzumab govitecan TPCn = 272 n = 271

Progressionsfreies Überleben anhand BICR1

Anzahl Ereignisse (%) 170 (62,5 %) 159 (58,7 %)

Medianes PFS in Monaten (95-%- 5,5 (4,2, 7,0) 4,0 (3,1, 4,4)

KI)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,661 (0,529, 0,826)p-Wert2 0,0003

PFS-Rate nach 12 Monaten, % 21,3 (15,2, 28,1) 7,1 (2,8, 13,9)(95-%-KI)

Sacituzumab govitecan TPCn = 272 n = 271

Gesamtüberleben3

Anzahl Ereignisse (%) 191 (70,2 %) 199 (73,4 %)

Medianes OS in Monaten (95-%- 14,4 (13,0, 15,7) 11,2 (10,1, 12,7)

KI)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,789 (0,646, 0,964)p-Wert2 0,0200

Objektive Ansprechrate anhand BICR3

Anzahl Responder (%) 57 (21,0 %) 38 (14,0 %)

Odds Ratio (95-%-KI) 1,625 (1,034, 2,555)p-Wert 0,03481 PFS wurde definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten radiologischen

Krankheitsprogression oder bis zum Datum des Todes beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat (Datenstichtag3. Januar 2022).2 Stratifizierter Log-Rank-Test, angepasst für Stratifizierungsfaktoren: vorherige Chemotherapie-Regime gegen einemetastasierte Erkrankung (2 vs. 3-4), viszerale Metastasen (ja vs. nein) und endokrine Therapie im metastasierten Settingüber einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten (ja vs. nein).3 Basierend auf einer zweiten Zwischenanalyse des OS (Datenstichtag 1. Juli 2022).

BICR = verblindetes, unabhängiges, zentralisiertes Überprüfungsgremium (Blinded, Independent, Central Review); KI =

Konfidenzintervall

Die Ergebnisse einer aktualisierten Wirksamkeitsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungsdauervon 12,8 Monaten (Datenstichtag 1. Dezember 2022) waren mit der vorab festgelegten Endanalysekonsistent. Das mediane PFS nach BICR unter Sacituzumab govitecan betrug 5,5 Monate gegenüber4,0 Monaten unter TPC (HR von 0,65; 95-%-KI: 0,53, 0,81). Das mediane OS unter Sacituzumabgovitecan betrug 14,5 Monate gegenüber 11,2 Monaten unter TPC (HR von 0,79; 95-%-KI: 0,65,0,95). Die Kaplan-Meier-Kurven für das aktualisierte PFS nach BICR und OS finden sich in

Abbildungen 3 und 4.

Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben nach BICR (Datenstichtag 1. Dezember 2022)

Trodelvy

TPC

Zensiert

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatienten

Trodelvy

TPC

Abbildung 4: Gesamtüberleben (Datenstichtag 1. Dezember 2022)

Trodelvy

TPC

Zensiert

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatienten

Trodelvy

TPC

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sacituzumab govitecan eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die

Behandlung von Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Wahrscheinlichkeit für Gesamtüberleben (%) Wahrscheinlichkeit für progressionsfreies Überleben (%)

Die Serumpharmakokinetik von Sacituzumab govitecan und SN-38 wurde in der Studie ASCENT aneiner Population von mTNBC-Patienten untersucht, die Sacituzumab govitecan als Monotherapie beieiner Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von

Sacituzumab govitecan und freiem SN-38 sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Zusammenfassung der mittleren PK-Parameter (CV%) von Sacituzumab govitecanund freiem SN-38

Sacituzumab govitecan Freies SN-38

Cmax [ng/ml] 242 000 (22 %) 91 (65 %)

AUC0-168 [ng*h/ml] 5 560 000 (24 %) 2 730 (41 %)

Cmax: maximale Serumkonzentration

AUC0-168: Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve über einen Zeitraum von 168 Stunden

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen betrug das Steady-State-Verteilungsvolumenvon Sacituzumab govitecan 3,58 l.

Die mediane Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sacituzumab govitecan bzw. freiem SN-38 betrugbei Patienten mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom 23,4 Stunden bzw. 17,6 Stunden.

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen betrug die Clearance von Sacituzumabgovitecan 0,128 l/h.

Es wurden keine Biotransformationsstudien mit Sacituzumab govitecan durchgeführt.

SN-38 (der kleinmolekulare Anteil von Sacituzumab govitecan) wird durch UGT1A1 metabolisiert.

Im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen an mit Sacituzumab govitecan behandelten Patienten(n = 789) wurden keine Auswirkungen von Alter, ethnischer Herkunft und leichter oder mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab govitecan festgestellt.

Die renale Elimination trägt bekanntermaßen minimal zur Ausscheidung von SN-38, demkleinmolekularen Anteil von Sacituzumab govitecan, bei. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetikvon Sacituzumab govitecan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler

Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) vor.

Die Exposition von Sacituzumab govitecan bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis ≤ 1,5-mal ULN und AST beliebiger Konzentration;n = 257) ist vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST≤ ULN; n = 526).

Die Expositionen gegenüber Sacituzumab govitecan und freiem SN-38 bei Patienten mitmittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung sind nicht bekannt.

SN-38 war in einem In-vitro-Mikronukleustest an Säugetierzellen bei Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters klastogen und war in einem bakteriellen In-vitro-Reverse-Mutations-Test (Ames-Test) nichtmutagen.

In einer Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen führte die intravenöse Anwendungvon Sacituzumab govitecan bei Dosen von ≥ 60 mg/kg (dem 1,9-Fachen der für den Menschenempfohlenen Dosis von 10 mg/kg basierend auf allometrischer Skalierung des Körpergewichts) zu

Atrophie des Endometriums, Uterusblutung, verstärkter Atresie der Ovarialfollikel und Atrophie dervaginalen Epithelzellen.

In nicht-klinischen Daten zum neuartigen Hilfsstoff MES wurden bei herkömmlichen Studien zur

Toxizität und Genotoxizität bei wiederholter Gabe keine speziellen Risiken für Menschen beobachtet.

2-(Morpholin-4-yl)ethan-1-sulfonsäure (MES)

Polysorbat 80 (E 433)

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den unter Abschnitt 6.6aufgeführten, gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Die rekonstituierte Lösung sollte unverzüglich zur Herstellung der verdünnten Infusionslösungverwendet werden. Der Infusionsbeutel, der die verdünnte Lösung enthält, kann bis zu 24 Stundenlang vor Licht geschützt im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahrt werden, falls er nicht sofortverwendet wird.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

50-ml-Durchstechflasche aus farblosem, durchsichtigem Glas Typ 1, die mit einem elastomeren

Butylstopfen versehen und mit einem Flip-off-Siegel aus Aluminium versiegelt ist und 200 mg

Sacituzumab govitecan enthält.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Trodelvy ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Die entsprechenden Verfahren zur Handhabung und

Beseitigung müssen eingehalten werden.

* Die erforderliche Dosis (mg) von Trodelvy basierend auf dem Körpergewicht des Patienten zu

Beginn jedes Behandlungszyklus (oder häufiger, wenn sich das Körpergewicht des Patientenseit der vorherigen Anwendung um mehr als 10 % geändert hat) berechnen.

* Die erforderliche Anzahl von Durchstechflaschen Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) annehmenlassen.

* Mithilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung(9 mg/ml) in jede Durchstechflasche injizieren. Die daraus resultierende Konzentration beträgt10 mg/ml.

* Die Durchstechflaschen behutsam schwenken und den Inhalt bis zu 15 Minuten lang auflösenlassen. Nicht schütteln. Das Produkt sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und

Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung sollte frei von sichtbaren Partikeln, durchsichtigund gelb sein. Die rekonstituierte Lösung nicht verwenden, wenn sie trübe oder verfärbt ist.

* Die Lösung unverzüglich zur Herstellung einer verdünnten Infusionslösung verwenden.

* Das Volumen der rekonstituierten Lösung berechnen, das erforderlich ist, um die richtige Dosisgemäß dem Körpergewicht des Patienten zu erhalten.

* Das endgültige Volumen der Infusionslösung bestimmen, das erforderlich ist, um die richtige

Dosis in einem Sacituzumab-govitecan-Konzentrationsbereich von 1,1 mg/ml bis 3,4 mg/ml zuverabreichen.

* Das Volumen an 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml), das dem Volumen dererforderlichen rekonstituierten Lösung entspricht, aus dem endgültigen Infusionsbeutelentnehmen und entsorgen.

* Die berechnete Menge der rekonstituierten Lösung mit einer Spritze aus der/den

Durchstechflasche(n) entnehmen. Etwaige in der/den Durchstechflasche(n) verbleibende

Mengen entsorgen.

* Um möglichst wenig Schaumbildung zu verursachen, das erforderliche Volumen anrekonstituierter Lösung langsam in einen Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid, Polyolefin(Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat injizieren. Den Inhalt nichtschütteln.

* Falls erforderlich, das Volumen im Infusionsbeutel nach Bedarf mit 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) anpassen, um eine Konzentration von 1,1 mg/ml bis 3,4 mg/ml zuerhalten. Es sollte ausschließlich 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml)verwendet werden, da die Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels mit anderen

Infusionslösungen nicht ermittelt wurde.

* Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, kann der Infusionsbeutel, der die verdünnte

Lösung enthält, bis zu 24 Stunden lang vor Licht geschützt gekühlt bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrtwerden. Nicht einfrieren. Nach Herausnahme aus der Kühlung die verdünnte Lösung innerhalbvon 8 Stunden (einschließlich Infusionszeit) bei Raumtemperatur bis 25 °C verabreichen.

* Trodelvy als intravenöse Infusion verabreichen. Den Infusionsbeutel vor Licht schützen. Der

Infusionsbeutel sollte während der Verabreichung an den Patienten abgedeckt werden, bis die

Verabreichung abgeschlossen ist. Es ist nicht notwendig, während der Infusion den

Infusionsschlauch abzudecken oder einen lichtgeschützten Schlauch zu verwenden.

* Es kann eine Infusionspumpe verwendet werden.

* Trodelvy nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder zusammen mit diesen als Infusionverabreichen.

* Nach Ende der Infusion die Infusionsleitung mit 20 ml 0,9%iger Natriumchlorid-

Injektionslösung (9 mg/ml) spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/21/1592/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.