Prospect TREMFYA 200mg CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
Indicat în: boli autoimune inflamatorii
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: guselkumab (anticorp monoclonal)
ATC: L04AC16 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Inhibitori de interleukină)
Risc de reacție alergică severă. Solicitați urgent ajutor medical dacă apar simptome grave.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Guselkumab este un anticorp monoclonal utilizat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever și al artritei psoriazice. Acesta acționează prin blocarea interleukinei-23 (IL-23), o proteină implicată în inflamația cronică asociată acestor afecțiuni.
Medicamentul este administrat prin injecție subcutanată, de obicei o dată la câteva săptămâni, conform indicațiilor medicului. Guselkumab a demonstrat o eficacitate ridicată în reducerea leziunilor cutanate și a simptomelor articulare.
Reacțiile adverse frecvente includ infecții ale căilor respiratorii superioare, dureri de cap și reacții la locul injectării. Este important ca pacienții să fie monitorizați pentru semne de infecții sau alte complicații.
Guselkumab oferă o opțiune modernă și eficientă pentru pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică, contribuind la îmbunătățirea calității vieții acestora.
Date generale despre TREMFYA 200mg
- Substanța: guselkumab
- Data ultimei liste de medicamente: 01-11-2025
- Codul comercial: W71369001
- Concentrație: 200mg
- Forma farmaceutică: CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: cutie x1 flac
- Tip produs: Original
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru guselkumab
Concentrațiile disponibile pentru guselkumab
- 100mg
- 200mg
- 45mg/0.45ml
Prospect TREMFYA 200mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul TREMFYA 200mg CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
Fiecare seringă preumplută conţine guselkumab 200 mg în 2 ml de soluţie.
Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut
Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 200 mg în 2 ml de soluţie.
Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet (mAb) de tip imunoglobulină G1 lambda (IgG1λ) exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), prin tehnologie ADN recombinant.
Excipient/excipienți cu efect cunoscut
Acest medicament conține 1 mg de polisorbat 80 (E433) în fiecare seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă (injecţie)
Soluţie injectabilă (injecţie) în stilou injector (pen) preumplut (PushPen)
Soluţia este limpede şi incoloră spre gălbuie și poate conține câteva particule mici, albe sau translucide, cu un pH țintă de 5,8 și o osmolaritate aproximativă de 367,5 mOsm/l.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tremfya este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe de colită ulcerativă activă, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai raspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele cu medicamente biologice.
Boală CrohnTremfya este indicat în tratamentul pacienților adulți cu forme moderate până la severe ale bolii Crohn active, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai raspundă la tratament sau au dezvoltatintoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele cu medicamente biologice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acest medicament trebuie utilizat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecțiunilor pentru care acesta se indică.
DozeColită ulcerativă
Se recomandă oricare dintre următoarele două scheme de tratament de inducție:
- doza de 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă.sau
- doza de 400 mg, administrată prin injecție subcutanată (administrată sub forma a două injecții consecutive a câte 200 mg fiecare) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8.
După finalizarea schemei de administrare a dozelor de inducție, doza de întreținere recomandată începând cu săptămâna 16 este de 100 mg, administrată prin injectare subcutanată la interval de 8 săptămâni (q8w). Alternativ, în cazul pacienților care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la tratamentul de inducție conform deciziei clinice, se poate lua în considerare administrarea unei doze de întreținere de 200 mg prin injecție subcutanată, începând cu săptămâna 12 și, ulterior, la un interval de 4 săptămâni (q4w) (vezi pct. 5.1). Pentru doza de 100 mg, a se vedea RCP-ul pentru Tremfya 100 mg soluție injectabilă.
Tratamentul cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuat pe parcursul tratamentului cu guselkumab. La pacienții care au avut răspuns la tratamentul cu guselkumab, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi privind beneficiul terapeutic după 24 de săptămâni de tratament.
Boală CrohnSe recomandă oricare dintre următoarele două scheme de tratament de inducție:
- doza de 200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8. A se vedea RCP-ul pentru Tremfya 200 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă.sau
- doza de 400 mg, administrată prin injecție subcutanată (administrată sub forma a două injecții consecutive, a câte 200 mg fiecare) în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8.
După finalizarea schemei de administrare a dozelor de inducție, doza de întreținere recomandată începând cu săptămâna 16 este de 100 mg, administrată prin injectare subcutanată la interval de 8 săptămâni (q8w). Alternativ, în cazul pacienților care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la tratamentul de inducție conform deciziei clinice, se poate lua în considerare administrarea unei doze de întreținere de 200 mg prin injecție subcutanată, începând cu săptămâna 12 și, ulterior, la un interval de 4 săptămâni (q4w) (vezi pct. 5.1). Pentru doza de 100 mg, a se vedea RCP-ul pentru Tremfya 100 mg soluție injectabilă.
Tratamentul cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuat pe parcursul tratamentului cu guselkumab. La pacienții care au avut răspuns la tratamentul cu guselkumab, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi privind beneficiul terapeutic după 24 de săptămâni de tratament.
Doză omisăDacă se omite o doză, doza trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare a dozelor trebuie reluată conform programului obișnuit.
Categorii speciale de paciențiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Datele privind pacienții cu vârsta de 65 de ani şi peste sunt limitate, și foarte limitate în cazul pacienților peste 75 de ani (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică sau renalăTremfya nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. În general, nu se consideră că aceste afecțiuni ar avea un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și nu se consideră necesare ajustări ale dozei. Pentru mai multe informaţii privind eliminarea guselkumab, vezi pct. 5.2.
Copii și adolescențiNu au fost stabilite aspecte legate de siguranţa şi eficacitatea Tremfya la copii şi la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrareDoar administrare subcutanată. Locurile de injectare includ abdomenul, coapsele și partea posterioară a brațelor. Tremfya nu trebuie injectat în zone unde pielea este sensibilă, prezintă echimoze, eritem, este întărită, îngroșată sau prezintă descuamări.
După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacienţii îşi pot autoinjecta Tremfya, dacă medicul stabileşte că această acţiune este adecvată. Totuşi, medicul trebuie să asigure urmărirea medicală corespunzătoare a pacienților. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi injecteze întreaga cantitate de soluție conform 'Instrucţiunilor de utilizare“ furnizate în ambalaj.
Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea şi numărul de lot ale medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate.
InfecțiiGuselkumab poate creşte riscul de infecţii. Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţii care au orice infecţie activă importantă clinic, până când infecţia nu este vindecată sau tratată adecvat.
Pacienţii tratați cu guselkumab trebuie instruiţi să se prezinte la medic dacă apar semne sau simptome de infecţie cronică sau acută, importantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie importantă clinic sau o infecție gravă sau dacă nu răspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie întrerupt până când infecţia este vindecată.
Evaluarea înainte de tratament pentru depistarea tuberculozei
Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea infecției de tuberculoză (TB). Pacienţii cărora li se administrează guselkumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea oricăror semne şi simptome de tuberculoză activă pe durata tratamentului şi după încetarea acestuia.
Tratamentul antituberculos trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă, pentru care nu se poate confirma un curs corespunzător al tratamentului.
HipersensibilitateUlterior punerii pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia (vezi pct. 4.8). Unele reacţii grave de hipersensibilitate au apărut la mai multe zile de la tratamentul cu guselkumab incluzând urticare şi dispnee. Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate gravă, tratamentul cu guselkumab trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată o terapie adecvată.
Creșteri ale transaminazelor hepatice
În studiile clinice privind artrita psoriazică s-a observat o incidență crescută a creșterii enzimelor hepatice la pacienții tratați cu guselkumab la interval de 4 săptămâni (q4w) comparativ cu pacienții tratați cu guselkumab la interval de 8 săptămâni (q8w) sau placebo (vezi pct. 4.8).
La prescrierea guselkumab la 4 săptămâni în artrita psoriazică, se recomandă evaluarea enzimelor hepatice la momentul inițial şi ulterior în cadrul monitorizării de rutină a pacientului. Dacă se observă creșteri ale alanin aminotransferazei [ALT] sau ale aspartat aminotransferazei [AST] și sunt suspectate leziuni hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la excluderea acestui diagnostic.
ImunizăriÎnainte de iniţierea tratamentului, trebuie avută în vedere finalizarea tuturor imunizărilor adecvate, în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie administrate concomitent la pacienţii tratați cu guselkumab. Nu sunt disponibile date cu privire la răspunsul la vaccinurile cu virus viu sau inactiv.
Înainte de vaccinarea cu virusuri vii sau cu bacterii vii, tratamentul trebuie întrerupt timp de cel puţin 12 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat după cel puţin 2 săptămâni de la vaccinare.
Profesionişii din domeniul sănătăţii care prescriu medicamentul trebuie să consulte Rezumatul
Caracteristicilor Produsului al vaccinului respectiv pentru informaţii şi îndrumări suplimentare privind utilizarea concomitentă a substanțelor imunosupresoare după vaccinare.
Excipienți cu efect cunoscutConținutul de polisorbat 80
Acest medicament conține 1 mg de polisorbat 80 (E433) per seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni cu substraturile CYP450
Într-un studiu de Fază I, efectuat la pacienți cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, modificările expunerilor sistemice (Cmax şi ASCinf) ale midazolamului, S-warfarinei, omeprazolului, dextrometorfanului şi cafeinei, după administrarea concomitentă a unei doze unice de guselkumab nu au fost relevante din punct de vedere clinic, ceea ce indică faptul că interacţiunile între guselkumab şi substraturile diferitelor enzime CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP1A2) sunt improbabile. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când guselkumab este administrat concomitent cu substraturi ale CYP450.
Terapie imunosupresoare concomitentă sau fototerapie
În studiile din psoriazis, nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării guselkumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau cu fototerapie. În studiile din artrita psoriazică, utilizarea concomitentă a metotrexatului (MTX) nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea guselkumab.
În studiile pentru indicațiile de colită ulcerativă și boală Crohn, utilizarea concomitentă de imunomodulatoare (de exemplu, azatioprină [AZA], 6-mercaptopurină [6-MP]) sau corticosteroizi nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea guselkumab.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puţin 12 săptămâni după încetarea acestuia.
SarcinaDatele privind utilizarea guselkumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la gestație, dezvoltare embrionară/fetală, parturiție sau dezvoltare postnatală (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea
Tremfya în timpul sarcinii.
AlăptareaNu se cunoaşte dacă guselkumab se excretă în laptele uman. Se ştie că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naştere şi la scurt timp scad până la concentraţii mici; în consecinţă, în această perioadă nu poate fi exclus un risc pentru sugarii alăptaţi. Trebuie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea, fie de a nu lua tratamentul cu Tremfya, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil comparativ cu beneficiul tratamentului pentru mamă. Vezi pct. 5.3 pentru informaţii privind excretarea guselkumab în lapte la animale (maimuţă cynomolgus).
FertilitateaNu a fost studiat efectul guselkumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tremfya nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este reprezentată de infecţiile tractului respirator aproximativ 8% dintre pacienții din studiile clinice pentru colită ulcerativă, 11% dintre pacienții din studiile clinice pentru indicația de boală Crohn și 15% dintre pacienții din studiile clinice pentru psoriazis și artrită psoriazică).
Profilul general de siguranță la pacienții cu tratament cu Tremfya este similar pentru pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn.
Lista tabelară a reacțiilor adverseTabelul 1 conţine o listă cu reacţiile adverse din studiile clinice efectuate cu privire la psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn, precum şi reacțiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frevenţă conform MeDRA, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup în funcție de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse
Aparate, sisteme, organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecții și infestări Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator
Mai puțin frecvente Infecții cu virus herpes simplex
Mai puțin frecvente Infecții cu tinea
Mai puțin frecvente Gastroenterită
Rare Hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului imunitarRare Anafilaxie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree
Tulburări cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitoriesubcutanat Mai puţin frecvente Urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale
Frecvente Artralgieţesutului conjunctiv
Tulburări generale și la nivelul
Frecvente Reacţii la locul injectăriilocului de administrare
Investigații Creștere a valorilor serice ale
Frecventetransaminazelor
Mai puțin frecvente Scădere a numărului neutrofilelor
Descrierea anumitor reacţii adverseCreștere a valorilor serice ale transaminazelor
În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, pe parcursul perioadei controlate cu placebo, reacțiile adverse de creștere a transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică, hipertransaminazemie) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (8,6% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și 8,3% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni) decât în grupul placebo (4,6%). Până la 1 an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (precum cele de mai sus) au fost raportate la 12,9% dintre pacienții din grupul cu administrare la interval de 4 săptămâni și la 11,7% dintre pacienții din grupul cu administrare la interval de 8 săptămâni.
Pe baza evaluărilor de laborator, majoritatea creșterilor transaminazelor (ALT și AST) au fost ≤ 3 x limita superioară normală (LSN). Creșterile transaminazelor de la > 3 la ≤ 5 x LSN și> 5 x LSN au avut o frecvență redusă, producându-se mai des în grupul guselkumab administrat la interval de 4 săptămâni decât în grupul guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni (Tabelul 2). Un model similar al frecvenței în funcție de gravitate și grupul de tratament a fost observat la o perioadă de urmărire de 2 ani a studiului clinic de fază III pentru artrită psoriazică.
Tabelul 2: Frecvența pacienților cu creșteri ale transaminazelor față de nivelul inițial în două studii clinice de fază III de artrită psoriazică
În Săptămâna 24a La un anb
Placebo guselkumab guselkumab guselkumab guselkumab
N=370c 100 mg la 100 mg la 100 mg la 100 mg la interval de 8 interval de 4 interval de 8 interval de 4 săptămâni săptămâni săptămâni săptămâni
N=373c N=371c N=373c N=371c
ALT>1 la ≤3 x 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2%
LSN>3 la ≤ 5 x 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6%
LSN>5 x LSN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1%
AST>1 la ≤3 x 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8%
LSN>3 la ≤ 5 x 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8%
LSN>5 x LSN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6%a perioadă controlată placebo.b pacienții randomizați pe placebo la începutul studiului și care au trecut pe guselkumab nu sunt incluși.c numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testelor specifice de laborator în intervalul de timp de după momentul inițial.
În studiile clinice efectuate pentru indicația de psoriazis, cu durata de 1 an, frecvența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni a fost similară cu frecvența observată la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni în studiile clinice efectuate pentru indicația de artrită psoriazică. Pe parcursul a 5 ani, incidența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor nu a crescut per an de tratament cu guselkumab. Cel mai frecvent, valorile serice ale transaminazelor au avut valori ≤ 3 x LSN.
În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost temporară și nu a necesitat întreruperea tratamentului.
În studiile clinice de Fază II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursulperioadei de inducție controlată cu placebo (săptămânile 0-12), reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (1,7% dintre pacienți) decât în grupul cu administrare de placebo (0,6% dintre pacienți). În studii clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, în perioada de raportare de aproximativ un an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creșterea ALT, creșterea
AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, funcționare hepatică anormală, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate la 3,4% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și la 4,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 2,4% în grupul cu administrare de placebo.
Pe baza analizelor de laborator din studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, frecvența creșterilor valorilor serice ale ALT sau AST a fost mai scăzută decât cea observată în studiile clinice de Fază III pentru indicația de artrită psoriazică. În studiile clinice de Fază
II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei controlate cu placebo (săptămâna 12), s-au raportat creșteri ale ALT (<1% dintre pacienți) și AST (<1% dintre pacienți) ≥3x LSN la pacienții tratați cu guselkumab. În studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de raportare de aproximativ un an, s-au raportat creșteri ale ALT și/sau AST ≥3x LSN la 2,7% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și 2,6% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 1,9% în grupul cu administrare de placebo. În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost tranzitorie și nu a condus la întreruperea tratamentului.
Scădere a numărului de neutrofile
În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, în perioada controlată cu placebo, reacțiaadversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportată mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (0,9%) decât în grupul placebo (0%). Până la 1 an, reacția adversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportată la 0,9% dintre pacienții tratați cu guselkumab. În majoritatea cazurilor, scăderea numărului de neutrofile din sânge a fost ușoară, temporară, neasociată cu o infecție și nu a dus la întreruperea tratamentului.
Gastroenterită
În două studii clinice de Fază III la pacienţii cu psoriazis, în perioada controlată cu placebo, gastroenterita a apărut mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (1,1%), decât în grupul la care s-a administrat placebo (0,7%). Până în Săptămâna 264, 5,8% dintre toţi pacienţii trataţi cu guselkumab au raportat gastroenterită. Reacţiile adverse de tip gastroenterită nu au fost severe şi nu au dus la întreruperea tratamentului cu guselkumab până în Săptămâna 264. Frecvența cazurilor de gastroenterită observate în studiile clinice de artrită psoriazică în perioada controlată cu placebo a fost similară cu cea observată în studiile clinice pe pacienți cu psoriazis.
Reacţii la locul injectăriiÎn două studii clinice de Fază III pentru psoriazis, până în Săptămâna 48, 0,7% dintre injecţiile cu guselkumab şi 0,3% dintre injecţiile cu placebo au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Până în
Săptămâna 264, 0,4% din injecţiile cu guselkumab au fost asociate cu reacţii la locul injectării.
Reacţiile la locul injectării au avut, în general, un grad de severitate de la uşor până la moderat; niciuna nu a fost severă şi într-un singur caz a fost necesară întreruperea tratamentului cu guselkumab.
În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III până în Săptămâna 24, numărul pacienților care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării a fost unul redus și ușor mai mare la grupurile guselkumab decât în grupul placebo; 5 pacienți (1,3%) din grupul Tremfya administrat la interval de 8 săptămâni, patru pacienți (1,1%) din grupul guselkumab administrat la interval de 4 săptămâni și un (0,3%) pacient în grupul placebo. Un pacient a întrerupt tratamentul cu guselkumab din cauza unei reacții la locul injectării în timpul perioadei controlate placebo a studiilor clinice de artrită psoriazică.
Până la 1 an, procentul de pacienți care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul injectării a fost de 1,6% și 2,4% în grupurile de tratament cu guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni și, respectiv, la interval de 4 săptămâni. În general, numărul injecțiilor asociate cu reacții la locul injectării în studiile clinice de artrită psoriazică pe parcursul perioadei controlate cu placebo a fost similar cu cel observat în studiile clinice de psoriazis.
În studiul clinic de Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă până în Săptămâna 44, procentul de pacienți care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării cu guselkumab a fost de 7,9% (2,5% din injecții) în grupul guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni (guselkumab 200 mg a fost administrat ca două injecții de 100 mg în studiul clinic de Fază
III de întreținere pentru colită ulcerativă) și nicio reacție la locul injectării în grupul guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare și niciuna nu a fost gravă.
În studiile clinice de Fază II și Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 4,1% (0,8% din injecții) în grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducțieguselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 1,4% (0,6% din injecții) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. În general, reacțiile la locul de injectare au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă.
Într-un studiu clinic de Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 7% (1,3% din injecții) în grupul la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 4,3% (0,7% din injecții) din pacienții la care s-a administrat subcutanat doza de inducțieguselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă.
ImunogenitateImunogenicitatea guselkumab a fost evaluată cu ajutorul unui imunotest sensibil şi tolerant la medicament.
În analizele cumulate de Fază II şi III la pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică, 5% (n=145) dintre pacienții trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament într-un interval de timp de până la 52 de săptămâni de tratament. Dintre pacienţii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 8% (n=12) aveau anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 0,4% din totalul pacienților trataţi cu guselkumab. În analizele cumulate ale studiilor de Fază III efectuate la pacienții cu psoriazis, aproximativ 15% dintre pacienţii trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament într-un interval de timp de până la 264 săptămâni de tratament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 5% au dezvoltat anticorpi neutralizanți, ceea ce reprezintă un procent de 0,76% din totalul pacienților tratați cu guselkumab.
Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării.
În analizele cumulate de Fază II și III la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 12% (n=58) dintre pacienții tratați cu guselkumab timp de până la 56 de săptămâni au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 16% (n=9) au avut anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 2% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până în săptămâna 24 la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat tratament de inducție cuadministrare subcutanată, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, 13% (n=3) aveau anticorpi clasificați ca anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării.
În analizele cumulate de Fază II și Fază III până în Săptămâna 48, la pacienții cu boală Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 5% (n=30) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 7% (n=2) au prezentat anticorpi care au fost clasificați anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 0,3% din pacienții tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până în Săptămâna 48, la pacienții cu boala Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare subcutanată urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre acești pacienți, 13% (n=3) au prezentat anticorpi care au fost clasificați anticorpi neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu s-au asociat cu scăderea eficacității sau cu apariția de reacții la locul de injectare.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateEste importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În studii clinice fără toxicitate care să determine limitarea dozei, au fost administrate intravenos doze de guselkumab de până la 1200 mg, și subcutanat doze de până la 400 mg, în cadrul unei singure vizite de administrare a dozei. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacţii adverse şi trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC16.
Mecanism de acțiuneGuselkumab este un anticorp monoclonal uman (mAb) IgG1λ, care se leagă selectiv de proteina interleukină 23 (IL-23), cu grad înalt de specificitate şi afinitate prin intermediul domeniului de legare a antigenului. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, guselkumab inhibă semnalizarea celulară mediată de IL-23 și eliberarea de citokine proinflamatorii.
La pacienţii cu psoriazis în plăci, concentrațiile de IL-23 la nivel cutanat sunt crescute. La pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn, concentrațiile de IL-23 sunt crescute la nivelul țesutului colonic. La modelele in vitro, s-a constatat că guselkumab inhibă bioactivitatea IL-23 prin blocarea interacțiunii acesteia cu receptorul IL-23 exprimat pe suprafaţa celulei, întrerupând semnalizarea mediată de IL-23, activarea şi cascadele de citokine. Guselkumab produce efecte clinice în psoriazisul în plăci, artrita psoriazică, colita ulcerativă și boala Crohn prin blocarea căii citokinei IL-23.
Celulele mieloide care exprimă receptorul 1 Fc-gamma (CD64) s-au dovedit a fi o sursă principală de
IL-23 la nivelul țesuturilor inflamate în psoriazis, colita ulcerativă și boala Crohn. Guselkumab a demonstrat blocarea IL-23 și legarea de CD64, in vitro. Aceste rezultate indică faptul că guselkumab este capabil să neutralizeze IL-23 la nivelul sursei celulare a proceselor inflamatorii.
Efecte farmacodinamiceÎntr-un studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a determinat exprimarea redusă a genelor din calea IL-23/Th17 şi a profilurilor de exprimare a genelor asociate cu psoriazisul, aşa cum arată analizele ARNm obţinut din biopsiile efectuate pe probele cutanate cu leziuni ale pacienţilor cu psoriazis în plăci în Săptămâna 12, comparativ cu momentul iniţial. În acelaşi studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a dus la îmbunătăţirea parametrilor histologici ai psoriazisului în
Săptămâna 12, inclusiv la reduceri ale grosimii epidermului şi ale densităţii celulelor T. De asemenea, au fost observate concentrații plasmatice reduse de IL-17A, IL-17F şi IL-22, comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi cu guselkumab în studiile de Fază II şi III la pacienţii cu psoriazis în plăci. Aceste rezultate corespund beneficiului clinic observat în tratamentul cu guselkumab în psoriazisul în plăci.
La pacienții cu artrită psoriazică din studiile de Fază III, nivelurile serice ale proteinei C-reactive de fază acută, amiloidului seric A și IL-6 și a citokinelor efectoare Th17 IL-17A, IL-17F și IL-22 erau crescute la momentul inițial. Guselkumab a scăzut nivelul acestor proteine în decurs de 4 săptămâni de la inițierea tratamentului. Guselkumab a continuat să reducă nivelurile acestor proteine până în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial și cu placebo.
La pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn, tratamentul cu guselkumab a dus la scăderea markerilor inflamației, inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale până în săptămâna 12 din cadrul inducției, care s-au menținut pe parcursul unui an de tratament de întreținere.
Concentrațiile serice ale proteinelor IL-17A, IL-22 și IFNγ au scăzut încă din săptămâna 4 și au continuat să scadă până în săptămâna 12 din cadrul inducției. Guselkumab a redus, de asemenea, concentrațiile de ARN corespunzător IL-17A, IL-22 și IFNγ, obținut din biopsiile efectuate la nivelul mucoasei colonice în săptămâna 12.
Eficacitate și siguranță clinicăColită ulcerativă
Eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în cadrul a trei studii multicentrice de Fază III, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (studiul cu tratament de inducție cu administrare intravenoasă QUASAR, studiul cu tratament de întreținere QUASAR şi studiul cu tratament de inducție cu administrare subcutanată ASTRO) la pacienți adulți cu colită ulcerativă activă, formele moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au avut intoleranță la tratamentul cu corticosteroizi, imunomodulatoare convenționale (AZA, 6-MP), terapie biologică (blocanți TNF, vedolizumab), un inhibitor al kinazei Janus (JAK) și/sau modulatori ai receptorilor sfingozin-1-fosfat (S1PRM), aplicabili numai pentru ASTRO. În plus, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în cadrul unui studiu de stabilire a dozelor de tratament deinducție, de Fază IIb, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (studiu de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR), care a înrolat o populație de pacienți cu colită ulcerativă similară celei din studiul de inducție de Fază III.
Activitatea bolii a fost evaluată prin intermediul scorului Mayo modificat (mMS), un scor Mayo cu 3 componente (0-9) care constă în suma următoarelor subscoruri (de la 0 la 3 pentru fiecare subscor): frecvența scaunelor (FS), sângerarea rectală (SR) și rezultatele endoscopiei revizuite la nivel central (ES). Colita ulcerativă activă, formele moderate până la severe, a fost definită ca având scor mMS între 5 și 9, subscor SR ≥ 1 și un subscor ES de 2 (caracterizat de eritem marcat, dispariția desenului vascular, friabilitate și/sau eroziuni) sau un subscor ES de 3 (caracterizat de hemoragii spontane și ulcerații).
Studiu cu tratament de inducție: QUASAR IS
În studiul cu tratament de inducție QUASAR IS, pacienții au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi fie tratament cu guselkumab 200 mg, fie placebo, cu administrare prin perfuzie intravenoasă în
Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8. Au fost evaluați, în total, 701 pacienți. La momentul inițial, mediana scorului mMS a fost de 7, cu 35,5% dintre pacienți având un scor mMS inițial de 5-6 și 64,5% având un scor mMS inițial de 7-9, iar 67,9% dintre pacienți având un subscor ES inițial de 3.
Vârsta mediană a fost de 39 de ani (variind de la 18 la 79 de ani); 43,1% au fost femei; iar 72,5% dintre pacienți s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,4% ca fiind asiatici și 1% ca fiind de culoare.
Pacienților înrolați li s-a permis să utilizeze doze stabile de aminosalicilați cu administrare orală,
MTX, 6-MP, AZA și/sau corticosteroizi cu administrare orală. La momentul inițial, 72,5% dintre pacienți primeau aminosalicilați, 20,8% dintre pacienți primeau imunomodulatoare (MTX, 6-MP sau
AZA), iar 43,1% dintre pacienți primeau corticosteroizi. Nu a fost permisă administrarea concomitentă de terapii biologice sau inhibitori JAK.
În total, un procent de 49,1% dintre pacienți prezentaseră eșec la cel puțin un tratament biologic și/sau tratament cu inhibitor JAK anterior. Dintre acești pacienți, 87,5%, 54,1% și 18% prezentaseră anterior eșec la tratamentul cu blocant TNF, cu vedolizumab sau, respectiv, cu un inhibitor JAK, iar 47,4% prezentaseră eșec la tratamentul cu 2 sau mai multe dintre aceste opțiuni terapeutice. În total, un procent de 48,4% dintre pacienți nu primiseră anterior tratament biologic și inhibitor JAK, iar 2,6% primiseră anterior tratament biologic sau tratament cu inhibitor JAK, la care nu prezentaseră eșec.
Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică, definită conform scorului mMS în
Săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare în Săptămâna 12 au inclus remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, răspunsul clinic, vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei, răspunsul privind fatigabilitatea și remisiunea IBDQ (Tabelul 3).
Un procent semnificativ mai mare de pacienți au prezentat remisiune clinică în Săptămâna 12 în grupul cu tratament cu guselkumab comparativ cu grupul cu placebo.
Tabelul 3: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile de evaluare a eficacității în
Săptămâna 12 în studiul QUASAR IS
Criteriu final de evaluare Placebo Guselkumab Diferența de % 200 mg, tratament de tratamentinducție cu (95% IÎ)administrare intravenoasăa%
Remisiune clinicăb
Populație totală 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%, 20%)c
Fără tratament biologic 12% (N=137) 32% (N=202) 20% (12%, 28%)sau cu inhibitor JAK anteriord
Eșec la tratament 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%, 14%)biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore
Remisiune simptomaticăf
Populație totală 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%, 36%)c
Fără tratament biologic 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%, 44%)sau cu inhibitor JAK anteriord
Eșec la tratament 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%, 33%)biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore
Vindecare endoscopicăg
Populație totală 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%, 21%)c
Fără tratament biologic 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%, 30%)sau cu inhibitor JAK anteriord
Eșec la tratament 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%, 16%)biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore
Răspuns clinich
Populație totală 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%, 41%)c
Fără tratament biologic 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%, 46%)sau cu inhibitor JAK anteriord
Eșec la tratament 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%, 41%)biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore
Vindecare histologică și endoscopică a mucoaseii
Populație totală 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%, 21%)c
Fără tratament biologic 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%, 30%)sau cu inhibitor JAK anteriord
Eșec la tratament 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%, 15%)biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore
Răspuns privind fatigabilitateaj
Populație totală 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%, 26%)c
Fără tratament biologic 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%, 23%)sau cu inhibitor JAK anteriord
Eșec la tratament 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%, 34%)biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriore
Remisiune IBDQk
Populație totală 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%, 29%)c
Fără tratament biologic 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%, 38%)sau cu inhibitor JAK anteriord
Eșec la tratament 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%, 25%)biologic și/sau cu inhibitor JAK anteriorea Guselkumab 200 mg administrat intravenos ca tratament de inducție în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8.b Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor de sângerare rectală de 0 și un subscor endoscopic de 0 sau 1, fără friabilitate.c p < 0,001, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel (ajustată în funcție de factorii de stratificare: statusul eșecului la tratamentul biologic și/sau cu inhibitor JAK și utilizarea concomitentă a corticosteroizilor la momentul inițial).
d Un număr suplimentar de 7 pacienți din grupul placebo și 11 pacienți din grupul guselkumab au fost expuși anterior la tratament cu un medicament biologic sau inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament.
e Include răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) și/sau tratament cu un inhibitor al kinazei Janus (JAK) pentru colită ulcerativă.
f Un subscor al frecvenței scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție și un subscor de sângerare rectală de 0.
g Un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate.h Scăderea scorului Mayo modificat față de valoarea inițială la inducție cu ≥30% și ≥2 puncte, cu o scădere ≥1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală sau un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1.i O asociere de vindecare histologică [infiltrare cu neutrofile în <5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes] și vindecare endoscopică conform definiției de mai sus.
j Fatigabilitatea a fost evaluată prin intermediul chestionarului PROMIS-Fatigue Short form 7a. Răspunsul privind fatigabilitatea a fost definit ca o ameliorare ≥ 7 puncte față de valoarea inițială, care este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.
k Scor total ≥170 la Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ).
Studiul QUASAR IS și studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR au înrolat, de asemenea, 48 de pacienți cu un scor mMS inițial de 4, inclusiv un subscor ES de 2 sau 3 și un subscor
SR ≥ 1. La pacienții cu scor mMS inițial de 4, eficacitatea guselkumab în raport cu placebo, măsurată prin remisiune clinică, răspuns clinic și vindecare endoscopică în Săptămâna 12, a fost în concordanță cu cea din populația totală cu colită ulcerativă activă, formele moderate până la severe.
Subscorurile de sângerare rectală și de frecvență a scaunelor
Scăderi ale subscorurilor de sângerare rectală și de frecvență a scaunelor au fost observate încă din
Săptămâna 2 la pacienții tratați cu guselkumab și au continuat să scadă până în Săptămâna 12.
Studiu cu tratament de întreținere: QUASAR MS
Studiul QUASAR MS a evaluat 568 de pacienți care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab, fie în studiul QUASAR IS, fie în studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. În cadrul studiului QUASAR MS, acești pacienți au fost randomizați pentru a primi tratament de întreținere cu administrare subcutanată, fie guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni, fie guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, fie placebo, timp de 44 săptămâni.
Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică, conform scorului mMS în Săptămâna 44.
Criteriile finale de evaluare secundare în Săptămâna 44 au inclus, fără a se limita la acestea, remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, remisiunea clinică fără corticosteroizi, vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei, răspunsul privind fatigabilitatea și remisiunea IBDQ (Tabelul 4).
Un procent semnificativ mai mare de pacienți au fost în remisiune clinică în Săptămâna 44 în ambele grupuri care au primit tratament cu guselkumab comparativ cu placebo.
Tabelul 4: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile de evaluare a eficacității în
Săptămâna 44 în studiul QUASAR MS
Criteriu final de Placebo Guselkumab Guselkumab Diferența de tratamentevaluare % 100 mg la 200 mg la (95% IÎ)interval de 8 interval de 4 Guselkumab Guselkumab săptămâni săptămâni 100 mg 200 mginjecție injecție subcutanatăa subcutanatăb% %
Remisiune clinicăc
Populație totalăd 19% 45% (N=188) 50% (N=190) 25% 30%(N=190) (16%, 34%)(e (21%, 38%)e
Fără tratament 26% 50% (N=105) 58% (N=96)biologic sau cu (N=108) 24% 29%inhibitor JAK (12%, 36%) (17%, 41%)anteriorf
Eșec la tratament 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88)biologic și/sau cu 30% 32%inhibitor JAK (19%, 42%) (21%, 44%)anteriorg
Remisiune simptomaticăh
Populație totalăd 37% 70% (N=188) 69% (N=190) 32% 31%(N=190) (23%, 41%)e (21%, 40%)e
Fără tratament 46% 74% (N=105) 76% (N=96)biologic sau cu (N=108) 28% 28%inhibitor JAK (15%, 40%) (15%, 41%)anteriorf
Eșec la tratament 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88)biologic și/sau cu 39% 37%inhibitor JAK (26%, 52%) (23%, 50%)anteriorg
Remisiune clinică fără corticosteroizii
Populație totalăd 18% 45% (N=188) 49% (N=190) 26% 29%(N=190) (17%, 34%)e (20%, 38%)e
Fără tratament 26% 50% (N=105) 56% (N=96)biologic sau cu (N=108) 24% 27%inhibitor JAK (12%, 36%) (14%, 39%)anteriorf
Eșec la tratament 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88)biologic și/sau cu 32% 34%inhibitor JAK (21%, 43%) (23%, 45%)anteriorg
Vindecare endoscopicăj
Populație totalăd 19% 49% (N=188) 52% (N=190) 30% 31%(N=190) (21%, 38%)e (22%, 40%)e
Fără tratament 26% 53% (N=105) 59% (N=96)biologic sau cu (N=108) 27% 30%inhibitor JAK (15%, 40%) (18%, 42%)anteriorf
Eșec la tratament 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88)biologic și/sau cu 36% 35%inhibitor JAK (24%, 48%) (23%, 46%)anteriorg
Vindecarea histologică și endoscopică a mucoaseik
Populație totalăd 17% 44% (N=188) 48% (N=190) 26% 30%(N=190) (17%, 34%)e (21%, 38%)e
Fără tratament 23% 50% (N=105) 56% (N=96)biologic sau cu (N=108) 26% 30%inhibitor JAK (14%, 38%) (17%, 42%)anteriorf
Eșec la tratament 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88)biologic și/sau cu 28% 31%inhibitor JAK (16%, 39%) (20%, 43%)anteriorg
Răspuns clinicl
Populație totalăd 43% 78% (N=188) 75% (N=190) 34% 31%(N=190) (25%, 43%)e (21%, 40%)e
Fără tratament 54% 83% (N=105) 81% (N=96)biologic sau cu (N=108) 29% 26%inhibitor JAK (17%, 41%) (14%, 39%)anteriorf
Eșec la tratament 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88)biologic și/sau cu 41% 39%inhibitor JAK (27%, 54%) (26%, 53%)anteriorg
Menținerea remisiunii clinice în Săptămâna 44 la pacienții care au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după inducție
Populație totalăd 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% 38%(9%, 43%)m (23%, 54%)e
Fără tratament 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48)biologic sau cu 31% 45%inhibitor JAK (9%, 51%) (25%, 62%)anteriorf
Eșec la tratament 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18)biologic și/sau cu 33% 29%inhibitor JAK (-1%, 62%) (-6%, 59%)anteriorg
Normalizare endoscopicăn
Populație totalăd 15% 35% (N=188) 34% (N=190) 18% 17%(N=190) (10%, 27%)e (9%, 25%)e
Fără tratament 20% 38% (N=105) 42% (N=96)biologic sau cu (N=108) 17% 17%inhibitor JAK (6%, 29%) (6%, 29%)anteriorf
Eșec la tratament 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88)biologic și/sau cu 21% 16%inhibitor JAK (10%, 33%) (6%, 26%)anteriorg
Răspuns privind fatigabilitateao
Populație totalăd 29% 51% (N=188) 43% (N=190) 20% 13%(N=190) (11%, 29%)e (3%, 22%)m
Fără tratament 36% 51% (N=105) 53% (N=96)biologic sau cu (N=108) 15 16%inhibitor JAK (2%, 28%) (3%, 29%)anteriorf
Eșec la tratament 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88)biologic și/sau cu 27% 13%inhibitor JAK (13%, 40%) (1%, 26%)anteriorg
Remisiune IBDQp
Populație totalăd 37% 64% (N=188) 64% (N=190) 26% 26%(N=190) (17%, 36%)e (16%, 35%)e
Fără tratament 49% 68% (N=105) 74% (N=96)biologic sau cu (N=108) 19% 24%inhibitor JAK (6%, 32%) (11%, 37%)anteriorf
Eșec la tratament 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88)biologic și/sau cu 38% 35%inhibitor JAK (26%, 50%) (23%, 48%)anteriorga Guselkumab 100 mg ca injecție subcutanată la interval de 8 săptămâni după schema de administrare a dozelor de tratament de inducție.
b Guselkumab 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 4 săptămâni după schema de administrare a dozelor de tratament de inducție.
c Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor de sângerare rectală de 0 și un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate.
d Pacienții care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în cadrul studiului cu tratament de inducție QUASAR sau al studiului de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR.
e p <0,001, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel ajustată în funcție de factorii de stratificare ai randomizării.
f Un număr suplimentar de 7 pacienți din grupul placebo, 6 pacienți din grupul guselkumab 100 mg și 6 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic sau cu un inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament.
g Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic ( blocanți TNF, vedolizumab) și/sau cu un inhibitor de kinază Janus [JAK] pentru colita ulcerativă.
h Un subscor al frecvenței scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducției și un subscor de sângerare rectală de 0.
i Să nu necesite tratament cu corticosteroizi timp de cel puțin 8 săptămâni înainte de Săptămâna 44 și să îndeplinească, de asemenea, criteriile pentru remisiune clinică în Săptămâna 44.
j Un subscor endoscopic de 0 sau 1 fără friabilitate.k O asociere de vindecare histologică [infiltrare cu neutrofile în <5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes] și vindecare endoscopică conform definiției de mai sus.
l Scădere față de valoarea inițială la inducției a scorului Mayo modificat cu ≥30% și ≥2 puncte, fie cu o scădere de ≥1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală, fie cu un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1.
m p <0,01, diferența de tratament ajustată (95% IÎ) pe baza metodei Cochran-Mantel-Haenszel ajustată în funcție de factorii de stratificare ai randomizăriin Un subscor endoscopic de 0.o Fatigabilitatea a fost evaluată prin intermediul chestionarului PROMIS-Fatigue Short form 7a. Răspunsul privind fatigabilitatea a fost definit ca o ameliorare ≥7 puncte față de valoarea inițială la inducție, care este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.
p Scor total ≥170 la Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ).q Pacienții care au obținut remisiune clinică la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în cadrul studiului cu tratament de inducție QUASAR sau al studiului de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR.r Un număr suplimentar de 3 pacienți din grupul placebo, 3 pacienți din grupul guselkumab 100 mg și 3 pacienți din grupul guselkumab 200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic sau cu un inhibitor JAK, dar nu au prezentat eșec la tratament.
În studiile QUASAR IS și QUASAR MS, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost demonstrate în mod constant, indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală și tratament biologic sau cu un inhibitor JAK anterior.
În studiul QUASAR MS, pacienții cu povară inflamatorie ridicată după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție au obținut beneficii suplimentare în urma administrării de guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni comparativ cu doza de 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni. Au fost observate diferențe numeric semnificative din punct de vedere clinic, de > 15%, între cele două grupuri de doze de guselkumab în rândul pacienților cu o valoare a CRP >3 mg/l după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție pentru următoarele criterii finale de evaluare în Săptămâna 44: remisiune clinică (48% 200 mg la interval de 4 săptămânivs. 30% 100 mg la interval de 8 săptămâni), menținerea remisiunii clinice (88% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 50% 100 mg la interval de 8 săptămâni), remisiunea clinică fără corticosteroizi (46% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 30% 100 mg la interval de 8 săptămâni), vindecare endoscopică (52% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 35% 100 mg la interval de 8 săptămâni) și vindecare histologică și endoscopică a mucoasei (46% 200 mg la interval de 4 săptămâni vs. 29% 100 mg la interval de 8 săptămâni).
QUASAR MS a înrolat 31 de pacienți cu un scor mMS inițial la inducție de 4, inclusiv un subscor ES de 2 sau 3 și un subscor SR ≥ 1, care au obținut răspuns clinic la 12 săptămâni după administrarea intravenoasă de guselkumab în studiul QUASAR IS sau în studiul de stabilire a dozelor de tratament de inducție QUASAR. La acești pacienți, eficacitatea guselkumab în raport cu placebo, măsurată prin remisiune clinică, răspuns clinic și vindecare endoscopică în Săptămâna 44, a fost în concordanță cu cea din cadrul populației totale.
Remisiunea simptomatică în timp
În studiul QUASAR MS, remisiunea simptomatică definită ca subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție și un subscor de sângerare rectală de 0, s-a menținut până în Săptămâna 44 în ambele grupuri de tratament cu guselkumab, în timp ce s-a observat o scădere în grupul placebo (Figura 1).
Figura 1: Procentul de pacienți cu remisiune simptomatică până în Săptămâna 44 în studiul
QUASAR MS
Respondenți în Săptămâna 24 la tratamentul extins cu guselkumab
Pacienții tratați cu guselkumab care nu au prezentat răspuns clinic la tratamentul de inducție în
Săptămâna 12, au primit guselkumab 200 mg subcutanat în Săptămânile 12, 16 și 20. În studiul
QUASAR IS, 66/120 (55%) pacienți tratați cu guselkumab care nu au prezentat răspuns clinic la tratamentul de inducție în Săptămâna 12 au obținut răspuns clinic în Săptămâna 24. Respondenții la tratamentul cu guselkumab în Săptămâna 24 au intrat în studiul QUASAR MS și au primit guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni. În Săptămâna 44 din studiul QUASAR MS, 83/123 (67%) dintre acești pacienți au menținut răspunsul clinic și 37/123 (30%) au obținut remisiune clinică.
Recuperarea eficacității după pierderea răspunsului la guselkumab
Nouăsprezece pacienți care au primit guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni și care au prezentat o primă pierdere a răspunsului (10%) între Săptămânile 8 și 32 din studiul QUASAR MS au primit o schemă de tratament cu guselkumab în regim orb, și anume guselkumab cu 200 mgsubcutanat la interval de 4 săptămâni, iar 11 dintre acești pacienți (58%) au obținut răspuns simptomatic și 5 pacienți (26%) au obținut remisiune simptomatică după 12 săptămâni.
Evaluare histologică și endoscopică
Remisiunea histologică a fost definită ca fiind un scor histologic Geboes ≤ 2 B.0 (absența neutrofilelor de la nivelul mucoasei [atât laminei propria, cât și epiteliului], fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație, în conformitate cu sistemul de clasificare Geboes). În studiul
QUASAR IS, remisiunea histologică în Săptămâna 12 a fost obținută de 40% dintre pacienții tratați cu guselkumab și de 19% dintre pacienții din grupul placebo. În studiul QUASAR MS, remisiunea histologică în Săptămâna 44 a fost obținută de 59% și 61% dintre pacienții tratați cu guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni și guselkumab 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni și de 27% dintre pacienții din grupul placebo.
Normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei a fost definită ca fiind un subscor ES de 0. În studiul
QUASAR IS, normalizarea endoscopică în Săptămâna 12 a fost obținută de 15% dintre pacienții tratați cu guselkumab și de 5% dintre pacienții din grupul placebo.
Rezultate compozite histologice-endoscopice la nivelul mucoasei
O asociere de remisiune simptomatică, normalizare endoscopică, remisiune histologică și o valoare a calprotectinei fecale ≤ 250 mg/kg în Săptămâna 44 s-a obținut în cazul unui procent mai mare de pacienți tratați cu guselkumab 100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni sau 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni comparativ cu placebo (22% și 28% vs., respectiv, 9%).
Calitatea vieții legate de starea de sănătate
În Săptămâna 12 din studiul QUASAR IS, pacienții care au primit guselkumab au prezentat îmbunătățiri mai mari și semnificative din punct de vedere clinic față de momentul inițial, comparativ cu placebo, în ceea ce privește calitatea vieții în bolile inflamatorii intestinale (BII), evaluată prin scorul total IBDQ și toate subscorurile domeniilor IBDQ (simptome intestinale, inclusiv durere abdominală și urgență intestinală, funcționare sistemică, funcționare emoțională și funcționare socială). Aceste ameliorări s-au menținut la pacienții tratați cu guselkumab în studiul QUASAR MS până în Săptămâna 44.
Spitalizări legate de colita ulcerativă
Până în Săptămâna 12 din studiul QUASAR IS, procente mai mici de pacienți din grupul guselkumab comparativ cu grupul placebo au avut spitalizări legate de colita ulcerativă (1,9%, 8/421 vs. 5,4%, 15/280).
ASTRO
În studiul ASTRO, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru a utiliza tratament de inducție cu doza de guselkumab 400 mg administrată subcutanat în săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratamentul de întreținere cu doza de guselkumab 100 mgadministrată subcutanat la interval de8 săptămâni; sau un tratament de inducție cu doza de guselkumab 400 mgadministrată subcutanat în săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratamentul de întreținere cu doza de guselkumab 200 mg administratăsubcutanat la interval de 4 săptămâni; sau placebo.
Au fost evaluați în total 418 pacienți. Vârsta medie a pacienților a fost de 40 de ani (cu un intervalîntre 18 și 80 de ani); 38,8% erau femei; 64,6% s-au identificat ca fiind de rasă albă, 28,9% ca fiind de rasă asiatică și 3,1% ca fiind de rasă neagră.
Pacienții înrolați au avut permisiunea să utilizeze oral doze stabile de aminosalicilați, imunomodulatoare (AZA, 6-MP, MTX) și/sau corticosteroizi cu administrare orală (până la 20 mg/zi prednison sau echivalent). La momentul inițial, 77,3% dintre pacienți utilizau aminosalicilați, 20,1% dintre pacienți utilizau imunomodulatoare și 32,8% dintre pacienți utilizau corticosteroizi. Terapiile biologice concomitente, cu inhibitori JAK sau S1PRM nu au fost permise. Un total de 40,2% dintre pacienți au prezentat eșec anterior la tratamentul cu cel puțin o terapie biologică, cu inhibitor JAK și/sau cu S1PRM, 58,1% nu au mai utilizat niciodată terapie biologică, cu inhibitor JAK și S1PRM, iar 1,7% au utilizat anterior, dar nu au prezentat eșec la tratamentul cu terapie biologică, cu inhibitor JAK sau cu S1PRM.
În studiul ASTRO, criteriul final principal de evaluare a fost remisiunea clinică în Săptămâna 12, astfel cum a fost definită de mMS. Criteriile finale secundare de evaluare în Săptămâna 12 au inclus remisiunea simptomatică, vindecarea endoscopică, răspunsul clinic și vindecarea histologică și endoscopică a mucoasei (vezi Tabelul 5). Criteriile finale secundare de evaluare în Săptămâna 24 au inclus remisiunea clinică și vindecarea endoscopică (vezi Tabelul 6).
Tabelul 5: Proporția pacienților care au îndeplinit criteriile finale de evaluare a eficacității în săptămâna 12 în cadrul studiului ASTRO
Criteriu final de evaluare Placebo Guselkumab Diferența de % 400 mg, tratament tratament de inducție cu comparativ cu administrare placebosubcutanatăa (IÎ 95%)b%
Remisiune clinicăc
Populație totală 6% (N=139) 28% (N=279) 21% (15%, 28%)e
Fără tratament biologic sau cu 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%, 37%)inhibitor JAK și S1PRM anteriorf
Eșec la tratament biologic, cu 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%, 20%)inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg
Remisiune simptomaticăd
Populație totală 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%, 39%)e
Fără tratament biologic sau cu 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%, 46%)inhibitor JAK și S1PRM anteriorf
Eșec la tratament biologic, cu 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%, 39%)inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg
Vindecare endoscopicăh
Populație totală 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%, 32%)e
Fără tratament biologic sau cu 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%, 40%)inhibitor JAK și S1PRM anteriorf
Eșec la tratament biologic, cu 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%, 26%)inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg
Răspuns clinici
Populație totală 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%, 40%)e
Fără tratament biologic sau cu 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%, 43%)inhibitor JAK și S1PRM anteriorf
Eșec la tratament biologic, cu 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%, 45%)inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorg
Vindecarea histologică și endoscopică a mucoaseij
Populație totală 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%, 27%)e
Fără tratament biologic sau cu 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%, 35%)inhibitor JAK și S1PRM anteriorf
Eșec la tratament biologic, cu 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%, 20%)inhibitor JAK, și/sau cu S1PRM anteriorga Guselkumab 400 mg, tratament de inducție administrat subcutanat în Săptămâna 0, Săptămâna 4 şi Săptămâna 8b Diferența ajustată între tratamente și intervalele de încredere s-au bazat pe diferența comună de risc, utilizând ponderile stratificate
Mantel-Haenszel și estimatorul de varianță Sato. Variabilele de stratificare utilizate au fost eșecul tratamentului biologic, cu inhibitor
JAK și/sau S1PRM anterior (Da sau Nu) și subscorul endoscopiei Mayo la momentul inițial (moderat [2] sau sever [3]).
c Un subscor pentru frecvența scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea de la momentul inițial, un subscor pentru sângerarea rectală de 0 și un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitated Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială la inducție, precum și un subscor al sângerării rectale de 0.
e p <0,001f Un număr suplimentar de 4 pacienți din grupul placebo şi 3 pacienți din grupul guselkumab au fost expuși anterior la tratament biologic, cu un inhibitor JAK sau S1PRM, dar nu au prezentat eșec la tratamentg Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab), cu inhibitor
JAK şi/sau S1PRM pentru colita ulcerativă.h Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitatei Scădere față de valoarea inițială a scorului Mayo modificat cu ≥30% și ≥2 puncte, fie cu o scădere de ≥1 punct față de valoarea inițială a subscorului de sângerare rectală, fie cu un subscor de sângerare rectală de 0 sau 1.j Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate şi un scor Geboes ≤ 3,1 (indicând infiltrarea cu neutrofile în <5% dintre cripte, fără distrugerea criptelor și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație)
Tabelul 6: Proporția pacienților care au îndeplinit criteriile finale de evaluare a eficacității în săptămâna 24 în cadrul studiului ASTRO
Criteriu final de Placebo Guselkumab Guselkumab Diferența de tratament evaluare % 400 mg 400 mg comparativ cu placebotratament de tratament de (IÎ 95%)cinducție inducție Guselkumab Guselkumab administrat s.c. administrat s.c. 100 mg 200 mg→ →100 mg la 200 mg la interval de 8 interval de 4 săptămâni săptămâni
Injecție Injecție subcutanatăa subcutanatăb% %
Remisiune clinicăd
Populație totală 9% 35% (N=139) 36% (N=140) 26% 27%(N=139) (17%, 35%)e (18%, 36%)e
Fără tratament 13% 49% (N=81) 43% (N=83) 37% 31%biologic sau cu (N=79) (24%, 50%) (18%, 44%)inhibitor JAK și S1PRM anteriorf
Eșec la 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% 21%tratament (-1%, 21%) (9%, 34%)biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu
S1PRM anteriorg
Vindecare endoscopicăh
Populație totală 12% 40% (N=139) 45% (N=140) 28% 33%(N=139) (18%, 38%)e (23%, 42%)e
Fără tratament 18% 54% (N=81) 52% (N=83) 37% 34%biologic sau cu (N=79) (23%, 51%) (21%, 48%)inhibitor JAK și S1PRM anteriorf
Eșec la 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% 30%tratament (1%, 25%) (17%, 44%)biologic, cu inhibitor JAK, și/sau cu
S1PRM anteriorga Tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat în Săptămâna 0, Săptămâna 4 şi Săptămâna 8 urmat de tratament de întreținere cu guselkumab 100 mg administrat subcutanat la interval de 8 săptămânib Tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat în Săptămâna 0, Săptămâna 4 şi Săptămâna 8 urmat de tratament de întreținere cu guselkumab 200 mg administrat subcutanat la interval de 4 săptămânic Diferența ajustată între tratamente și intervalele de încredere s-a bazat pe diferența comună de risc, utilizând ponderile stratificate
Mantel-Haenszel și estimatorul de varianță Sato. Variabilele de stratificare utilizate au fost eșecul tratamentului biologic, cu inhibitor
JAK și/sau cu S1PRM anterior (Da sau Nu) și subscorul endoscopiei Mayo la momentul inițial (moderat [2] sau sever [3]).
d Un subscor de frecvență a scaunelor de 0 sau 1 și care nu a crescut față de valoarea inițială, un subscor al sângerării rectale de 0 și un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1 fără friabilitate.
e p <0,001f Un număr suplimentar de 4 pacienți din grupul placebo, 1 pacient din grupul guselkumab 100 mg şi 2 pacienți din grupul guselkumab200 mg au fost expuși anterior la tratament biologic, cu un inhibitor JAK sau S1PRM, dar nu au prezentat eșec la tratamentg Include răspunsul inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranța la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab), cu un inhibitor JAK şi/sau S1PRM pentru colita ulcerativă.h Un subscor pentru endoscopie de 0 sau 1, fără friabilitate
Remisiune simptomatică în timp
În studiul ASTRO, remisiunea simptomatică, definită ca subscor pentru frecvența scaunelor de 0 sau 1și care nu a crescut față de valoarea inițială și subscor pentru sângerarea rectală de 0, observată până în săptămâna 12, a fost obținută de o proporție mai mare de pacienți din grupurile tratate cu guselkumab în comparație cu grupul cu administrare de placebo (Figura 2):
Figura 2: Proporția pacienților aflați în remisiune simptomatică până în săptămâna 12 în cadrul studiului ASTRO
Subscoruri pentru sângerarea rectală și frecvența scaunelor
La pacienții tratați cu guselkumab, s-a observat o scădere a subscorurilor pentru sângerarea rectală și frecvența scaunelor încă din săptămâna 2, comparativ cu placebo.
Evaluarea histologică și endoscopică
Remisiunea histologică în Săptămâna 12 a fost obținută la 44% dintre pacienții care au urmattratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat, comparativ cu 20% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.
Normalizarea endoscopică în Săptămâna 24 a fost atinsă la 21% și respectiv 26% dintre pacienții care au urmat tratament de inducție cu guselkumab 400 mg, administrat subcutanat, urmat de tratament cu guselkumab 100 mg, administrat prin injecție subcutanată în Săptămâna 16 și, ulterior, la interval de interval de 8 săptămâni, sau tratament cu guselkumab 200 mg administrat prin injecție subcutanată în săptămâna 12 și, ulterior, la interval de 4 săptămâni, comparativ cu 4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.
Dureri abdominale și urgență intestinală
O proporție mai mare de pacienți cu tratament de inducție cu guselkumab 400 mg administrat subcutanat, comparativ cu placebo, nu au prezentat dureri abdominale (56% comparativ cu 31%) și nici urgență intestinală (49% comparativ cu 24%) în săptămâna 12.
Calitatea vieții legată de sănătate
Calitatea vieții legată de sănătate specifică bolii a fost evaluată cu ajutorul IBDQ. O proporție mai mare de pacienți din grupul de tratament combinat de guselkumab 400 mg s.c. (61%) a obținut remisiune IBDQ în săptămâna 12, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (34%).
Boala CrohnEficacitatea și siguranța guselkumab au fost evaluate în trei studii clinice de Fază III la pacienți adulți cu forme moderate până la severe ale bolii Crohn active, care au avut un răspuns inadecvat, au încetat să mai răspundă la tratament sau au dezvoltat intoleranță la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare orală, imunomodulatoare convenționale (AZA, 6-MP, MTX) și/sau terapie biologică (blocant TNF sau vedolizumab): două studii cu grupuri paralele (GALAXI 2 și GALAXI 3), cu protocol identic, multicentrice, cu durata de 48 de săptămâni, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo și cu comparator activ (ustekinumab), și un studiu cu grup paralel (GRAVITI), multicentric, cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo.
Toate cele trei studii au avut un protocol de tip 'treat-through”: pacienții randomizați pentru tratament cu guselkumab (sau ustekinumab în cazul studiilor GALAXI 2 și GALAXI 3) au menținut această repartizare la tratament pe întreaga durată a studiului.
GALAXI 2 și GALAXI 3
În studiile de Fază III GALAXI 2 și GALAXI 3, formele moderate până la severe ale bolii Crohnactive au fost definită printr-un scor al indicelui de activitate a bolii Crohn [CDAI] ≥220 și ≤450 și un scor endoscopic simplu pentru BC (SES-CD) ≥6 (sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată).
Criteriile suplimentare pentru GALAXI 2/3 au inclus o medie a frecvenței zilnice a scaunelor (FS) >3 sau o medie a scorului zilnic al durerii abdominale (DA) >1.
În studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:2:2:1 pentru tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni; sau tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în
Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni; sau tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu ustekinumab în doză de aproximativ 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament de întreținere cu administrare subcutanată cu ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni; sau placebo. La non-respondenții din grupul cu administrare de placebo s-a instituit tratament cu ustekinumab începând cu
Săptămâna 12.
Un total de 1021 de pacienți au fost evaluați în cadrul studiilor GALAXI 2 (n=508) și GALAXI 3 (n=513). Vârsta mediană a fost de 34 de ani (interval cuprins între 18 și 83 de ani), 57,6% au fost de sex masculin; 74,3% s-au identificat ca fiind caucazieni, 21,3% de mongoloizi și 1,5% aparținând rasei negre.
În studiul GALAXI 2, 52,8% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior (50,6% au prezentat intoleranță sau eșec la cel puțin un tratament anti-TNFα anterior, 7,5% au prezentat intoleranță sau eșec la tratamentul anterior cu vedolizumab), 41,9% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 5,3% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 37,4% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 29,9% dintre pacienți erau tratați cu imunomodulatoare convenționale.
În GALAXI 3, 51,9% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior (50,3% au prezentat intoleranță sau eșec la cel puțin un tratament anti-TNFα anterior, 9,6% au prezentat intoleranță sau eșec la tratamentul anterior cu vedolizumab), 41,5% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 6,6% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 36,1% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 30,2% dintre pacienți erau tratați cu imunomodulatoare convenționale.
Rezultatele criteriilor finale de evaluare co-principale și a celor secundare majore, în comparație cu placebo, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, sunt prezentate în Tabelul 7 (Săptămâna 12) și Tabelul 8 (Săptămâna 48). Rezultatele criteriilor finale de evaluare secundare majore în Săptămâna 48, în comparație cu tratamentul cu ustekinumab, sunt prezentate în Tabelul 9 și Tabelul 10.
Tabelul 7: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității și criteriile finale secundare majore de evaluarea a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 12, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3
GALAXI 2 GALAXI 3
Placebo Guselkumab Placebo Guselkumab % tratament de % tratament de inducție cu inducție cu administrare administrare intravenoasăa intravenoasăa% %
Criterii finale co-principale de evaluare a eficacității
Remisiune clinicăb în Săptămâna 12
Populație totală 22% (N=76) 47%i (N=289) 15% (N=72) 47%i (N=293)
Fără tratament 18% (N=34) 50% (N=121) 15% (N=27) 50% (N=123)biologic anteriorc
Eșec la tratament 23% (N=39) 45% (N=150) 15% (N=39) 47% (N=150)biologic anteriord
Răspuns endoscopice în Săptămâna 12
Populație totală 11% (N=76) 38%i (N=289) 14% (N=72) 36%i (N=293)
Fără tratament 15% (N=34) 51% (N=121) 22% (N=27) 41% (N=123)biologic anteriorc
Eșec la tratament 5% (N=39) 27% (N=150) 8% (N=39) 31% (N=150)biologic anteriord
Criterii finale secundare majore de evaluare a eficacității
Remisiune PRO-2f în Săptămâna 12
Populație totală 21% (N=76) 43%i (N=289) 14% (N=72) 42%i(N=293)
Fără tratament 24% (N=34) 43% (N=121) 15% (N=27) 47% (N=123)biologic anteriorc
Eșec la tratament 13% (N=39) 41% (N=150) 13% (N=39) 39% (N=150)biologic anteriord
Răspuns privind fatigabilitateag în Săptămâna 12
Populație totală 29% (N=76) 45%j (N=289) 18% (N=72) 43%i(N=293)
Fără tratament 32% (N=34) 48% (N=121) 19% (N=27) 46% (N=123)biologic anteriorc
Eșec la tratament 26% (N=39) 41% (N=150) 18% (N=39) 43% (N=150)biologic anteriord
Remisiune endoscopicăh în Săptămâna 12
Populație totală 1% (N=76) 15% (N=289) 8% (N=72) 16% (N=293)
Fără tratament 3% (N=34) 22% (N=121) 19% (N=27) 25% (N=123)biologic anteriorc
Eșec la tratament 0% (N=39) 9% (N=150) 0% (N=39) 9% (N=150)biologic anteriorda Tratament de inducție cu administrare intravenoasă cu guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și
Săptămâna 8 - Două grupuri de tratament cu guselkumab au fost combinate pentru această coloană, deoarece pacienții au urmat aceeași schemă de tratament de inducție cu administrare intravenoasă înainte de Săptămâna 12.
b Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150.c Un număr suplimentar de 9 pacienți din grupul cu administrare de placebo și 38 de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg cu administrare intravenoasă nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior.d Include răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn.e Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor
SES-CD ≤2.f Remisiunea PRO-2 este definită printr-un scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial.g Răspunsul privind fatigabilitatea este definit ca o îmbunătățire cu ≥7 puncte a scorului PROMIS Fatigue Short Form 7a.h Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2.i p <0,001j p <0,05
Tabelul 8: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale secundare majore de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în
Săptămâna 48 în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3
GALAXI 2 GALAXI 3
Placebo Guselkumab Guselkumab Placebo Guselkumab Guselkumab
Tratament de Tratament de (N=72) Tratament de Tratament de inducție cu inducție cu inducție cu inducție cu administrare administrare administrare administrare intravenoasă intravenoasă intravenoasă intravenoasă→ injecție cu → injecție cu → injecție cu → injecție cu administrare administrare administrare administrare subcutanată, subcutanată, subcutanată, subcutanată, 100 mg, la 200 mg, la 100 mg, la 200 mg, la interval de 8 interval de 4 interval de 8 interval de 4 săptămânia săptămânib săptămânia săptămânib
Remisiune clinică fără corticosteroizic în Săptămâna 48f
Populație 12% 45%e 51%e 14% 44%e 48%etotală (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150)
Răspuns endoscopicd în Săptămâna 48f
Populație 7% 38 %e 38%e 6% 33%e 36%etotală (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150)a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni.
b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni.
c Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi este definită printr-un scor CDAI <150 în Săptămâna 48 și fără tratament cu corticosteroizi în Săptămâna 48.
d Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-
CD ≤2.
e p <0,001f Participanții care au îndeplinit criteriile de răspuns inadecvat în Săptămâna 12 au fost considerați non-respondenți în
Săptămâna 48, indiferent de brațul de tratament.
Tabelul 9: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale secundare majore de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu tratamentul cu ustekinumab în Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3
GALAXI 2 GALAXI 3
Ustekinumab Guselkumab Guselkumab Ustekinumab Guselkumab Guselkumab
Tratament de Tratament de Tratament de Tratament de Tratament de Tratament de inducție cu inducție cu inducție cu inducție cu inducție cu inducție cu administrare administrare administrare administrare administrare administrare intravenoasă intravenoasă intravenoasă intravenoasă intravenoasă intravenoasă6 mg/kg→ → injecție cu → injecție cu 6 mg/kg→ → injecție cu → injecție cu injecție cu administrare administrare injecție cu administrare administrare administrare subcutanată, subcutanată, administrare subcutanată, subcutanată, subcutanată, 100 mg, la 200 mg, la subcutanată, 100 mg, la 200 mg, la 90 mg, la interval de 8 interval de 4 90 mg, la interval de 8 interval de 4 interval de 8 săptămânib săptămânic interval de 8 săptămânib săptămânicsăptămânia săptămânia
Remisiune clinică în Săptămâna 48 și răspuns endoscopicd în săptămâna 48
Populație 39% 42% 49% 28% 41%k 45%k totală (N=143) (N=143 (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)
Răspuns endoscopice în Săptămâna 48l
Populație 42% 49% 56% 32% 47% 49%totală (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)
Remisiune endoscopicăf în Săptămâna 48
Populație 20% 27% 24% 13% 24%k 19%totală (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)
Remisiune clinicăg în Săptămâna 48
Populație 65% 64% 75% 61% 66% 66%totală (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)
Remisiune clinică fără corticosteroizih în Săptămâna 48l
Populație 61% 63% 71% 59% 64% 64%totală (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)
Remisiune clinică durabilăi în Săptămâna 48
Populație 45% 46% 52% 39% 50% 49%totală (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)
Remisiune PRO-2j în Săptămâna 48
Populație 59% 60% 69% 53% 58% 56%totală (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)a Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de ustekinumab 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament cu administrare subcutanată de ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni.
b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni.
c Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni.
d O asociere între remisiune clinică și răspuns endoscopic, așa cum sunt definite mai jos.e Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor SES-CD ≤2.f Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2.g Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150.h Remisiunea clinică fără utilizare de corticosteroizi este definită printr-un scor CDAI <150 în Săptămâna 48 și fără tratament cucorticosteroizi în Săptămâna 48.i Remisiunea clinică durabilă este definită printr-un scor CDAI <150 pentru ≥80% din numărul total de vizite efectuate între
Săptămâna 12 și Săptămâna 48 (cel puțin 8 din 10 vizite), care trebuie să includă Săptămâna 48.j Remisiunea PRO-2 este definită printr-un scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau FS față de momentul inițial.k p <0,05l Răspunsurile în Săptămâna 48 au fost evaluate indiferent de răspunsul clinic din Săptămâna 12
Tabelul 10: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale de evaluare a eficacității tratamentului cu guselkumab în comparație cu tratamentul cu ustekinumab în
Săptămâna 48, în studiile GALAXI 2 și GALAXI 3 cumulate
Ustekinumab Guselkumab Guselkumab
Tratament de inducție cu Tratament de inducție cu Tratament de inducție cu administrare administrare administrare intravenoasă 6 mg/kg→ intravenoasă→ injecție intravenoasă→ injecție injecție cu administrare cu administrare cu administrare subcutanată, 90 mg, la subcutanată, 100 mg, la subcutanată, 200 mg, la interval de 8 săptămânia interval de 8 săptămânib interval de 4 săptămânic
Remisiune clinică în Săptămâna 48 și răspuns endoscopicd în Săptămâna 48
Populație totală 34% (N=291) 42% (N=286) 47% (N=296)
Fără tratament 43% (N=121) 51% (N=116) 55% (N=128)biologicanteriore
Eșec la 26% (N=156) 37% (N=153) 41% (N=147)tratament biologic anteriorf
Răspuns endoscopicg în Săptămâna 48
Populație totală 37% (N=291) 48% (N=286) 53% (N=296)
Fără tratament 43% (N=121) 59% (N=116) 59% (N=128)biologicanteriore
Eșec la 31% (N=156) 43% (N=153) 47% (N=147)tratament biologic anteriorf
Remisiune endoscopicăh în Săptămâna 48
Populație totală 16% (N=291) 25% (N=286) 21% (N=296)
Fără tratament 19% (N=121) 34% (N=116) 27% (N=128)biologicanteriore
Eșec la 13% (N=156) 21% (N=153) 14% (N=147)tratament biologic anteriorf
Remisiune clinicăi în Săptămâna 48
Populație totală 63% (N=291) 65% (N=286) 70% (N=296)
Fără tratament 75% (N=121) 73% (N=116) 77% (N=128)biologicanteriore
Eșec la 53% (N=156) 61% (N=153) 64% (N=147)tratament biologic anteriorfa Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de ustekinumab 6 mg/kg în Săptămâna 0, urmat de tratament cu administrare subcutanată de ustekinumab 90 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni.
b Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și
Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni.
c Tratament de inducție cu administrare intravenoasă de guselkumab 200 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și
Săptămâna 8, urmat de tratament cu administrare subcutanată de guselkumab 200 mg, la interval de 4 săptămâni, timp de până la 48 de săptămâni.
d O asociere între remisiune clinică și răspuns endoscopic, așa cum sunt definite mai jos.e Un număr suplimentar de 14 pacienți din grupul de tratament cu ustekinumab, 21 de pacienți din grupul cu guselkumab 200 mg cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni, și 17 pacienți din grupul cu guselkumab 100 mg cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni, nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior.
f Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratament biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn.
g Răspunsul endoscopic este definit ca o îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD sau un scor
SES-CD ≤2.
h Remisiunea endoscopică este definită printr-un scor SES-CD ≤2.i Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI <150.
În studiile GALAXI 2 și GALAXI 3, eficacitatea și siguranța guselkumab au fost demonstrate în mod constant indiferent de vârstă, sex, rasă și greutate corporală.
În analiza cumulată a subpopulațiilor din studiile de Fază III GALAXI, pacienții cu încărcăturăinflamatorie crescută după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție au obținut beneficii suplimentare în urma administrării subcutanate de guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, comparativ schemele de tratament cu doză de întreținere de 100 mg cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni. S-a observat o diferență semnificativă din punct de vedere clinic între cele două grupuri în funcție de doza de guselkumab, în rândul pacienților cu o valoare a
CRP >5 mg/l după finalizarea schemei de administrare a tratamentului de inducție, pentru criteriile finale de evaluare a remisiunii clinice în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 54,1% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 71,0%); răspuns endoscopic în
Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 36,5% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 50,5%); și remisiune PRO-2 în Săptămâna 48 (100 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni: 51,8% comparativ cu 200 mg subcutanat la interval de 4 săptămâni: 61,7%).
Remisiunea clinică în timp
Scorurile CDAI au fost înregistrate la fiecare vizită a pacientului. Procentul de pacienți aflați în remisiune clinică până în Săptămâna 48 este prezentat în Figura 3.
Figura 3: Procentul de pacienți aflați în remisiune clinică până în Săptămâna 48 în studiile
GALAXI 2 și GALAXI 3 cumulate
Calitatea vieții legate starea de sănătate
Au fost observate îmbunătățiri mai importante în Săptămâna 12 față de momentul inițial în grupurile de tratament cu guselkumab, comparativ cu placebo, în ceea ce privește calitatea vieții specifică bolii inflamatorii intestinale (BII), evaluată prin scorul total IBDQ. Îmbunătățirile s-au menținut până în
Săptămâna 48 în ambele studii.
GRAVITI
În studiul de Fază III GRAVITI, formele moderate până la severe ale bolii Crohn active au fost definite printr-un scor CDAI ≥220 și ≤450 și un scor specific BC (SES-CD) ≥6 (sau ≥4 pentru pacienții cu boală ileală izolată) și o medie a scorului zilnic FS ≥4 sau o medie a scorului zilnic DA ≥2.
În studiul GRAVITI, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 pentru tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în
Săptămânile 0, 4 și 8, urmat de tratament de întreținere cu doza de guselkumab 200 mg, administrată subcutanat la interval de 4 săptămâni sau administrare de placebo. Toți pacienții din grupul cu administrare de placebo care au îndeplinit criteriile de salvare au urmat tratament de inducție cu administrare subcutanată cu doza de guselkumab 400 mg în Săptămânile 16, 20 și 24, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni.
Au fost evaluați, în total, 347 de pacienți. Vârsta mediană a pacienților a fost de 36 de ani (interval cuprins între 18 și 83 de ani), 58,5% au fost de sex masculin, 66% s-au identificat ca fiind de rasă caucazieni, 21,9% mongoloizi și 2,6% aparținând rasei negre.
În studiul GRAVITI, 46,4% dintre pacienți au prezentat eșec la cel puțin un tratament biologic anterior, 46,4% nu utilizaseră tratament biologic anterior, iar 7,2% nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior. La momentul inițial, 29,7% dintre pacienți utilizau tratament cu corticosteroizi cu administrare orală și 28,5% dintre pacienți utilizau tratament cu imunomodulatoare convenționale.
Rezultatele criteriilor finale de evaluare co-principale și ale criteriilor secundare majore de eficacitate comparativ cu placebo în Săptămâna 12 sunt prezentate în Tabelul 11.
Tabelul 11: Procentul de pacienți care îndeplinesc criteriile finale co-principale de evaluare a eficacității și criteriile finale secundare majore de evaluarea a eficacitățiitratamentului cu guselkumab în comparație cu placebo în Săptămâna 12, în studiul GRAVITI
Placebo Guselkumab 400 mginjecție subcutanatăa
Criterii finale co-principale de evaluare a eficacității
Remisiune clinicăb în Săptămâna 12
Populație totală 21% (N=117) 56%c (N=230
Fără tratament biologic anteriord 25% (N=56) 50% (N=105)
Eșec la tratament biologic anteriore 17% (N=53) 60% (N=108)
Răspuns endoscopicf în Săptămâna 12
Populație totală 21% (N=117) 41%c (N=230)
Fără tratament biologic anteriord 27% (N=56) 49% (N=105)
Eșec la tratament biologic anteriore 17% (N=53) 33% (N=108)
Criterii finale secundare majore de evaluare a eficacității
Răspuns clinicg în Săptămâna 12
Populație totală 33% (N=117) 73%c (N=230)
Fără tratament biologic anteriord 38% (N=56) 68% (N=105)
Eșec la tratament biologic anteriore 28% (N=53) 78% (N=108)
Remisiune PRO-2h în Săptămâna 12
Populație totală 17% (N=117) 49%c (N=230)
Fără tratament biologic anteriord 18% (N=56) 44% (N=105)
Eșec la tratament biologic anteriore 17% (N=53) 52% (N=108)a Guselkumab 400 mg, cu administrare subcutanată, în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și Săptămâna 8b Remisiune clinică: scor CDAI <150c p <0,001d Un număr suplimentar de 8 pacienți din grupul cu administrare de placebo și 17 pacienți din grupul de tratament cu guselkumab 400 mg, cu administrare subcutanată, nu au prezentat eșec la un tratament biologic anterior.e Include răspuns inadecvat, pierdere a răspunsului sau intoleranță la tratamentul biologic (blocanți TNF, vedolizumab) pentru boala Crohn.f Răspuns endoscopic: îmbunătățire ≥50% față de valoarea inițială a scorului SES-CD.g Răspuns clinic: reducere cu ≥100 de puncte față de valoarea inițială a scorului CDAI sau scor CDAI <150.h Remisiunea PRO-2: scor mediu zilnic DA de sau sub 1 și scor mediu zilnic FS de sau sub 3 și nicio agravare a DA sau
FS față de momentul inițial.
Remisiunea clinică în Săptămâna 24 a fost obținută de un procent semnificativ mai mare de pacienți cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 100 mg, la interval de 8 săptămâni sau 200 mg, la interval de 4 săptămâni, comparativ cu placebo (60,9% și 58,3% comparativ cu, respectiv, 21,4%, ambele valori p <0,001). Remisiunea clinică în Săptămâna 48 a fost obținută de 60% și 66,1% dintre pacienții cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau, respectiv, doza de 200 mg, administrată subcutanat, la interval de 4 săptămâni (ambele valori p <0,001 comparativ cu placebo).
Răspunsul endoscopic în Săptămâna 48 a fost obținut de 44,3% și 51,3% dintre pacienții cu tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg, urmat de tratament cu doza de guselkumab 100 mg, administrată subcutanat, la interval de 8 săptămâni sau, respectiv, doza de 200 mg, administrată subcutanat, la interval de 4 săptămâni (ambele valori p <0,001, comparativ cu placebo).
Calitatea vieții legate de starea de sănătate
În studiul GRAVITI, s-au observat îmbunătățiri semnificative, din punct de vedere clinic, în ceea ce privește calitatea vieții specifice BII, evaluată prin intermediul scorului total IBDQ în Săptămâna 12 și în Săptămâna 24, comparativ cu placebo.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu guselkumab la una sau mai multe subgrupe de populaţii de copii și adolescenți pentru colita ulcerativă și boala Crohn (vezi pct. 4.2 pentru utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 mg la pacienți sănătoşi, guselkumab a atins o medie (±DS) a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) (± DS) de 8,09 ± 3,68 µg/ml în aproximativ 5,5 zile după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a guselkumab după o singură injecție subcutanată de 100 mg a fost estimată la aproximativ 49% la subiecții sănătoși.
La pacienții cu psoriazis în plăci, după administrările subcutanate ale dozei de guselkumab 100 mg în
Săptămânile 0 și 4 și, ulterior, la interval de 8 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale guselkumab la starea de echilibru au fost atinse în Săptămâna 20. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) la starea de echilibru ale guselkumab în două studii de Fază III la pacienți cu psoriazis în plăci au fost de 1,15 ± 0,73 µg/ml şi de 1,23 ± 0,84 µg/ml.
Farmacocinetica guselkumab la pacienții cu artrită psoriazică a fost similară cu cea a pacienților cu psoriazis. După administrarea subcutanată a guselkumab 100 mg în Săptămânile 0, 4 și la interval de8 săptămâni ulterior, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost tot de aproximativ 1,2 µg/ml. După administrarea subcutanată a guselkumab 100 mg la interval de4 săptămâni, concentrația plasmatică medie de guselkumab la starea de echilibru a fost de aproximativ 3,8 µg/ml.
Farmacocinetica guselkumab a fost similară la pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn. În urma administrării schemei recomandate de dozare intravenoasă de inducție cu guselkumab 200 mg în
Săptămânile 0, 4 și 8, media concentrației plasmatice maxime de guselkumab în Săptămâna 8 a fost de 68,27 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă și de 70,5 µg/ml la pacienții cu boală Crohn.
În urma administrării schemei recomandate de tratament de inducție cu administrare subcutanată a dozei de guselkumab 400 mg în Săptămânile 0, 4 și 8, media concentrației plasmatice maxime de guselkumab în săptămâna 8 a fost estimată la 28,8 µg/ml la pacienții cu colită ulcerativă și la 27,7µg/ml la pacienții cu boală Crohn. Expunerea sistemică totală (ASC) după schema recomandată de tratament de inducție a fost similară după tratamentul de inducție cu administrare subcutanată și cel cu administrare intravenoasă.
După administrarea subcutanată a tratamentului de întreținere cu guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni sau guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni la pacienții cu colită ulcerativă, media concentrațiilor plasmatice minime de guselkumab la starea de echilibru a fost de aproximativ 1,4µg/ml și, respectiv, 10,7 µg/ml.
La pacienții cu boală Crohn, după administrarea subcutanată a tratamentului de întreținere cu doza de guselkumab 100 mg la interval de 8 săptămâni sau cu doza de guselkumab 200 mg la interval de 4 săptămâni, media concentrațiilor plasmatice minime de guselkumab la starea de echilibru a fost de aproximativ 1,2 µg/ml și, respectiv, 10,1 µg/ml.
DistribuțieVolumul mediu de distribuţie de fază terminală (Vz) după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 7 şi 10 l, în toate studiile.
MetabolizareNu sunt disponibile date despre modul exact de metabolizare a guselkumab. Fiind un anticorp monoclonal uman IgG, se anticipează că guselkumab se descompune în peptide mici şi aminoacizi pe căile catabolice, în acelaşi mod cu IgG endogenă.
EliminareClearance-ul (Cl) sistemic mediu după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 0,288 şi 0,479 l/zi, în toate studiile. Timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2) mediu al guselkumab a fost de aproximativ 17 zile la voluntari sănătoşi şi de aproximativ 15 până la 18 zile la pacienţii cu psoriazis în plăci, în toate studiile, și de aproximativ 17 zile la pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn.
Analizele farmacocinetice populaționale au indicat că utilizarea concomitentă de AINS, AZA, 6-MP, corticosteroizi orali și csDMARD precum MTX nu a afectat clearance-ul guselkumab.
Liniaritate/Non-liniaritateExpunerea sistemică la guselkumab (Cmax şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC) a crescut într-o manieră aproximativ proporţională cu doza, după administrarea subcutanată a unei doze unice variind între 10 mg şi 300 mg la voluntari sănătoşi sau pacienţi cu psoriazis în plăci. Concentrațiile plasmatice de guselkumab au fost aproximativ proporționale cu doza după administrarea intravenoasă la pacienții cu colită ulcerativă sau boală Crohn.
Copii și adolescențiFarmacocinetica guselkumab nu a fost stabilită la copii și adolescenți cu colită ulcerativă și boală
Crohn.
VârstniciNu au fost efectuate studii specifice la pacienţii vârstnici. Din 1384 de pacienţi cu psoriazis în plăci expuşi la guselkumab în studii clinice de Fază III şi incluşi în analiza farmacocinetică populaţională, 70 de pacienţi aveau vârsta de 65 de ani sau peste, inclusiv 4 pacienţi care aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 746 de pacienți cu artrită psoriazică expuși la guselkumab în studiile clinice de
Fază III, un total de 38 de pacienți aveau cel puțin 65 de ani și niciun pacient nu avea o vârstă mai mare de 75 de ani. Dintre cei 859 de pacienți cu colită ulcerativă expuși la guselkumab în studii clinice de Fază II/III și incluși în analiza farmacocinetică a populației, un total de 52 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 9 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1009 pacienți cu boală Crohn expuși la guselkumab în studii clinice de Fază III și incluși în analiza farmacocinetică a populației, un total de 39 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 5 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste.
Analizele farmacocinetice populaţionale la pacienții cu psoriazis în plăci, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn au indicat faptul că nu au existat modificări evidente ale Cl/F estimat la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani, sugerând că nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu insuficiență hepatică sau renală
Nu s-au efectuat studii specifice pentru a stabili efectul insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii guselkumab. Eliminarea pe cale renală a guselkumab ca atare, un anticorp monoclonal (mAB) IgG, se anticipează a fi redusă și de importanţă minoră; în mod similar, nu se anticipează ca insuficiența hepatică să influenţeze clearance-ul guselkumab, deoarece anticorpii monoclonali IgG sunt eliminaţi, în principal, prin catabolism intracelular. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul creatininei sau funcția hepatică nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului guselkumab.
Greutatea corporalăClearance-ul și volumul de distribuție ale guselkumab cresc odată cu creșterea greutății corporale, cu toate acestea, datele observate din studiile clinice indică faptul că nu se justifică ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu relevă un risc special pentru om, conform studiilor convenţionale asupra siguranţei farmacologice, a toxicităţii după doze repetate şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere şi de dezvoltare pre- şi postnatală.
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la maimuţe cynomolgus, guselkumab a fost bine tolerat atunci când a fost administrat intravenos şi subcutanat. Administrarea subcutanată săptămânală a unei doze de 50 mg/kg la maimuţe a avut ca rezultat valori de expunere (ASC) de cel puțin 23 de ori mai mari decât expunerile clinice maxime după o doză de 200 mg administrată intravenos. De asemenea, nu au fost observate reacţii adverse de imunotoxicitate sau farmacologice de siguranţă cardiovasculară pe durata efectuării studiilor privind toxicitatea după doze repetate sau într-un studiu de farmacologie ţintit pe siguranţa cardiovasculară, efectuat la maimuţele cynomolgus.
Nu au fost observate modificări pre-neoplazice în evaluările histopatologice la animalele tratate timp de până la 24 de săptămâni sau după perioada de recuperare de 12 săptămâni în care substanța activă a putut fi depistată în plasmă.
Nu au fost efectuate studii privind mutagenicitatea sau carcinogenicitatea guselkumab.
Guselkumab nu a putut fi depistat în laptele maimuţelor cynomolgus la măsurarea în ziua 28 după parturiție.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Histidină
Monohidrat monoclorhidrat de histidină
Polisorbat 80 (E433)
SucrozăApă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.
A se păstra seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejate de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută2 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă cu dop din cauciuc bromobutil, cu ac fix şi scut pentru ac, asamblate într-un dispozitiv automat de protecție pentru ac.
Tremfya este disponibil în ambalaje care conţin o seringă preumplută şi în ambalaje multiple conţinând 2 seringi preumplute (2 cutii a câte 1).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Tremfya 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut2 ml de soluţie în seringă preumplută din sticlă cu dop din cauciuc bromobutil, asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut, cu un dispozitiv automat de protecție pentru ac.
Tremfya este disponibil într-un ambalaj care conţine un stilou injector (pen) preumplut şi într-un ambalaj multiplu conţinând 2 stilouri injectoare (pen) preumplute (2 cutii a câte 1).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
După scoaterea seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut din frigider, se ţine seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în ambalaj şi se lasă să ajungă la temperatura camerei, timp de 30 de minute înainte de injectarea Tremfya. Seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie agitat(ă).
Înainte de utilizare, se recomandă o inspectare vizuală a seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut. Soluţia trebuie să fie limpede, incoloră până la gălbuie şi poate conţine câteva particule mici albe sau translucide. Tremfya nu trebuie utilizat dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari.
Fiecare ambalaj este furnizat împreună cu prospectul care conține 'Instrucţiuni de utilizare“, ce descriu integral pregătirea seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut şi modul de administrare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu