Packungsbeilage TREMFYA 200mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AC16.

Guselkumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper (mAk), der über die

Antigenbindungsstelle selektiv das Interleukin(IL)-23-Protein mit hoher Spezifität und Affinitätbindet. IL-23 ist ein Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. Durch die

Hemmung der Bindung von IL-23 an seinen Rezeptor hemmt Guselkumab die IL-23-abhängige

Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Spiegel in der Haut erhöht. Bei Patienten mit Colitisulcerosa oder Morbus Crohn sind die IL-23-Spiegel im Kolongewebe erhöht. In in-vitro-Modellenwurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 inhibiert, indem es dessen Interaktion mitdem IL-23-Zelloberflächenrezeptor verhindert. Dadurch werden die IL-23 abhängigen Signal-,

Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbrochen. Die klinischen Wirkungen von Guselkumab bei

Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn beruhen auf der Inhibierungdes IL-23-Zytokin-Wegs.

Myeloide Zellen, die den Fc-Gamma-Rezeptor 1 (CD64, Cluster of Differentiation 64) exprimieren,sind nachweislich eine vorherrschende Quelle von IL-23 in entzündetem Gewebe bei Psoriasis, Colitisulcerosa und Morbus Crohn. Guselkumab bindet in vitro an CD64 und blockiert IL-23. Diese

Ergebnisse deuten darauf hin, dass Guselkumab in der Lage ist, IL-23 an der zellulären

Entzündungsquelle zu neutralisieren.

In einer Phase-I-Studie führte die Behandlung mit Guselkumab zu einer reduzierten Expression von

Genen des IL-23/Th17-Signalwegs und von Psoriasis-assoziierten Genexpressionsprofilen. Dasergaben Analysen der mRNA aus Hautläsionsbiopsien von Patienten mit Plaque-Psoriasis in

Woche 12 im Vergleich zu Baseline. In derselben Phase-I-Studie führte die Behandlung mit

Guselkumab zu einer Verbesserung histologischer Messgrößen der Psoriasis in Woche 12, u. a. zueiner Reduzierung der Epidermisdicke und der T-Zell-Dichte. Außerdem waren bei mit Guselkumabbehandelten Patienten in Phase-II- und Phase-III-Studien zu Plaque-Psoriasis reduzierte IL-17A-,

IL-17F- und IL-22-Serumspiegel im Vergleich zu Placebo zu beobachten. Diese Ergebnisse deckensich mit dem beobachteten klinischen Nutzen der Guselkumab-Behandlung bei Plaque-Psoriasis.

In Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis waren die Serumspiegel der Akute-Phase-

Proteine C-reaktives Protein, Serumamyloid A und IL-6 sowie der Th17-Effektorzytokine IL-17A,

IL-17F und IL-22 zu Beginn der Studie erhöht. Guselkumab senkte die Spiegel dieser Proteineinnerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung ab. Guselkumab verringerte die Spiegel dieser

Proteine weiter bis zu Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert und auch zu Placebo.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn führte die Behandlung mit Guselkumab bis

Woche 12 der Induktion zu einer Abnahme der Entzündungsmarker, einschließlich des C-reaktiven

Proteins (CRP) und fäkalen Calprotectins, die während der einjährigen Erhaltungstherapieaufrechterhalten wurde. Die Serumproteinspiegel von IL-17A, IL-22 und IFNγ waren bereits in

Woche 4 reduziert und sanken bis Woche 12 der Induktion weiter ab. Guselkumab reduzierte auch die

RNA-Spiegel von IL-17A, IL-22 und IFNγ in den Biopsien der Kolonmukosa in Woche 12.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurden in drei multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (QUASAR intravenöse Induktionsstudie,

QUASAR-Erhaltungsstudie und ASTRO subkutane Induktionsstudie) bei erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht, die auf Corticosteroide,konventionelle Immunmodulatoren (AZA, 6-MP), Biologika (TNF-Blocker, Vedolizumab), einen

Januskinase (JAK)-Inhibitor und/oder Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren (S1PRM),ausschließlich in der ASTRO Studie, unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechenoder diese nicht vertragen haben. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von

Guselkumab in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Induktionsstudiezur Dosisfindung (QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung) untersucht, in die eine vergleichbare

Patientenpopulation mit Colitis ulcerosa wie in die Phase-III-Induktionsstudie eingeschlossen wurde.

Die Krankheitsaktivität wurde anhand des modifizierten Mayo-Scores (mMS) bewertet, einem 3-

Komponenten-Mayo-Score (0-9), der sich aus der Summe der folgenden Subscores (0 bis 3 für jeden

Subscore) zusammensetzt: Stuhlfrequenz (SFS), rektale Blutungen (RBS) und Befunde der zentralüberprüften Endoskopie (ES). Eine mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa war als mMSzwischen 5 und 9, RBS ≥ 1 und ES von 2 (definiert als ausgeprägtes Erythem, fehlendes vaskuläres

Muster, Friabilität und/oder Erosionen) oder ES von 3 (definiert als Spontanblutung und Ulzeration)definiert.

Induktionsstudie: QUASAR IS

In der Induktionsstudie QUASAR IS wurden die Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, umentweder Guselkumab 200 mg oder Placebo als intravenöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und

Woche 8 zu erhalten. Insgesamt wurden 701 Patienten untersucht. Zu Baseline betrug der medianemMS 7, wobei 35,5 % der Patienten einen Baseline-mMS von 5 bis 6 und 64,5 % einen mMS von 7bis 9 sowie 67,9 % der Patienten einen Baseline-ES von 3 aufwiesen. Das mediane Alter betrug39 Jahre (18 - 79 Jahre); 43,1 % waren weiblich und 72,5 % wurden als Weiße, 21,4 % als Asiatenund 1 % als Schwarze identifiziert.

Die eingeschlossenen Patienten durften orale Aminosalicylate, MTX, 6-MP, AZA und/oder orale

Corticosteroide in fester Dosierung anwenden. Zu Baseline erhielten 72,5 % der Patienten

Aminosalicylate, 20,8 % der Patienten Immunmodulatoren (MTX, 6-MP oder AZA) und 43,1 % der

Patienten Corticosteroide. Begleitende Therapien mit Biologika oder JAK-Inhibitoren waren nichterlaubt.

Bei insgesamt 49,1 % der Patienten hatte zuvor mindestens eine Biologikatherapie und/oder JAK-

Inhibitor versagt. Bei 87,5 %, 54,1 % bzw. 18 % hatte zuvor ein TNF-Blocker, Vedolizumab oder ein

JAK-Inhibitor versagt, und bei 47,4 % hatte die Behandlung mit 2 oder mehr dieser Therapien versagt.

Insgesamt 48,4 % der Patienten waren Biologika- und JAK-Inhibitor-naiv, sowie 2,6 % hatten zuvoreine Biologikatherapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagengekommen war.

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission zu Woche 12 definiert durch den mMS. Zu densekundären Endpunkten in Woche 12 gehörten die symptomatische Remission, die endoskopische

Heilung, das klinische Ansprechen, die histo-endoskopische Mukosaheilung, das Ansprechenbezüglich Fatigue und die IBDQ-Remission (Tabelle 3).

In Woche 12 befand sich in der mit Guselkumab behandelten Gruppe ein signifikant größerer Anteilder Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 3: Anteil der Patienten in QUASAR IS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12erreichten

Induktion mit

Behandlungs-

Placebo Guselkumab

Endpunkt differenz% 200 mg intravenösa(95 % KI)%

Klinische Remissionb

Gesamtpopulation 8 % (N = 280) 23 % (N = 421) 15 % (10 %; 20 %)c

Biologika- und12 % (N = 137) 32 % (N = 202) 20 % (12 %; 28 %)

JAK-Inhibitor-naivd

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 4 % (N = 136) 13 % (N = 208) 9 % (3 %; 14 %)

Versagene

Symptomatische Remissionf

Gesamtpopulation 21 % (N = 280) 50 % (N = 421) 29 % (23 %; 36 %)c

Biologika- undd 26 % (N = 137) 60 % (N = 202) 34 % (24 %; 44 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 14 % (N = 136) 38 % (N = 208) 24 % (16 %; 33 %)

Versagene

Endoskopische Heilungg

Gesamtpopulation 11 % (N = 280) 27 % (N = 421) 16 % (10 %; 21 %)c

Biologika- und17 % (N = 137) 38 % (N = 202) 21 % (12 %; 30 %)

JAK-Inhibitor-naivd

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 5 % (N = 136) 15 % (N = 208) 10 % (4 %; 16 %)

Versagene

Klinisches Ansprechenh

Gesamtpopulation 28 % (N = 280) 62 % (N = 421) 34 % (27 %; 41 %)c

Biologika- undd 35 % (N = 137) 71 % (N = 202) 36 % (26 %; 46 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 20 % (N = 136) 51 % (N = 208) 32 % (22 %; 41 %)

Versagene

Histo-endoskopische Mukosaheilungi

Gesamtpopulation 8 % (N = 280) 24 % (N = 421) 16 % (11 %; 21 %)c

Biologika- undd 11 % (N = 137) 33 % (N = 202) 22 % (13 %; 30 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 4 % (N = 136) 13 % (N = 208) 9 % (3 %; 15 %)

Versagene

Ansprechen bzgl. Fatiguej

Gesamtpopulation 21 % (N = 280) 41 % (N = 421) 20 % (13 %; 26 %)c

Biologika- undd 29 % (N = 137) 42 % (N = 202) 12 % (2 %; 23 %)

JAK-Inhibitor-naiv

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 13 % (N = 136) 38 % (N = 208) 25 % (17 %; 34 %)

Versagene

Tabelle 3: Anteil der Patienten in QUASAR IS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12erreichten

Induktion mit

Behandlungs-

Placebo Guselkumab

Endpunkt a differenz% 200 mg intravenös(95 % KI)%

IBDQ-Remissionk

Gesamtpopulation 30 % (N = 280) 51 % (N = 421) 22 % (15 %; 29 %)c

Biologika- und34 % (N = 137) 62 % (N = 202) 28 % (18 %; 38 %)

JAK-Inhibitor-naivd

Vorheriges Biologika-und/oder JAK-Inhibitor- 24 % (N = 136) 39 % (N = 208) 15 % (5 %; 25 %)

Versagenea Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8.b Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0 und ein

Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.c p < 0,001, angepasste Behandlungsdifferenz (95 % KI), basierend auf der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode (an die folgenden

Stratifizierungsfaktoren angepasst: Status bezüglich des Biologika- und/oder JAK-Inhibitor-Versagens und gleichzeitige Anwendungvon Corticosteroiden zu Baseline).

d Weitere 7 Patienten in der Placebo-Gruppe und 11 Patienten in der Guselkumab-Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie odereinen JAK-Inhibitor erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.

e Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer Biologikatherapie (TNF-

Blocker, Vedolizumab) und/oder einem Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor bei Colitis ulcerosa.

f Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline bei Induktion und ein Subscore der rektalen

Blutungen von 0.

g Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.h Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 30 % und ≥ 2 Punkte gegenüber Baseline bei Induktion, wobei der Subscore derrektalen Blutungen entweder um ≥ 1 Punkt gegenüber Baseline abnimmt oder 0 oder 1 beträgt.i Eine Kombination aus histologischer Heilung [Neutrophilen-Infiltration bei < 5 % der Krypten, keine Kryptenzerstörung und keine

Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe gemäß dem Geboes-Bewertungssystem] und endoskopischer Heilung wie obendefiniert.

j Fatigue wurde mit dem PROMIS-Fatigue-Kurzfragebogen 7a bewertet. Ein Ansprechen bezüglich Fatigue war definiert als

Verbesserung um ≥ 7 Punkte gegenüber Baseline, was als klinisch relevant galt.

k Gesamtscore im Fragebogen zur Entzündlichen Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ≥ 170.

An QUASAR IS und der QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung nahmen auch 48 Patienten miteinem Baseline-mMS von 4 teil, darunter ein ES von 2 oder 3 und ein RBS ≥ 1. Bei Patienten miteinem Baseline-mMS von 4 war die Wirksamkeit von Guselkumab im Vergleich zu Placebo,gemessen anhand der klinischen Remission, des klinischen Ansprechens und der endoskopischen

Heilung in Woche 12, mit derjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit mittelschwerer bisschwerer aktiver Colitis ulcerosa konsistent.

Subscores der rektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz

Bei Patienten, die mit Guselkumab behandelt wurden, wurde bereits in Woche 2 eine Abnahme derrektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz beobachtet und diese gingen bis Woche 12 weiter zurück.

Erhaltungsstudie: QUASAR MS

In QUASAR MS wurden 568 Patienten untersucht, die 12 Wochen nach der intravenösen Anwendungvon Guselkumab in QUASAR IS oder in der QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung einklinisches Ansprechen zeigten. In QUASAR MS wurden diese Patienten randomisiert und erhieltenüber 44 Wochen eine subkutane Erhaltungstherapie mit entweder 100 mg Guselkumab alle 8 Wochen,200 mg Guselkumab alle 4 Wochen oder Placebo.

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission zu Woche 44 definiert durch den mMS. Zu densekundären Endpunkten in Woche 44 gehörten unter anderem die symptomatische Remission, dieendoskopische Heilung, die corticosteroidfreie klinische Remission, die histo-endoskopische

Mukosaheilung, das Ansprechen bezüglich Fatigue und die IBDQ-Remission (Tabelle 4).

In Woche 44 befand sich in beiden mit Guselkumab behandelten Gruppen ein signifikant größerer

Anteil der Patienten in klinischer Remission als in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 4: Anteil der Patienten in QUASAR MS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 44 erreichten

Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz100 mg q8w 200 mg q4w (95 % KI)

Placebo

Endpunkt als subkutane als subkutane% a b Guselkumab Guselkumab

Injektion Injektion100 mg 200 mg% %

Klinische Remissioncd 19 % 45 % 50 % 25 % 30 %

Gesamtpopulation(N = 190) (N = 188) (N = 190) (16 %; 34 %)e (21 %; 38 %)e

Biologika- und 26 % 50 % 58 % 24 % 29 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (12 %; 36 %) (17 %; 41 %)

Vorheriges Biologika-8 % 40 % 40 % 30 % 32 %und/oder JAK-Inhibitor-g (N = 75) (N = 77) (N = 88) (19 %; 42 %) (21 %; 44 %)

Versagen

Symptomatische Remissionh37 % 70 % 69 % 32 % 31 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (23 %; 41 %)e (21 %; 40 %)e

Biologika- und 46 % 74 % 76 % 28 % 28 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (15 %; 40 %) (15 %; 41 %)

Vorheriges Biologika-24 % 65 % 60 % 39 % 37 %und/oder JAK-Inhibitor-g (N = 75) (N = 77) (N = 88) (26 %; 52 %) (23 %; 50 %)

Versagen

Corticosteroidfreie klinische Remissionid 18 % 45 % 49 % 26 % 29 %

Gesamtpopulation(N = 190) (N = 188) (N = 190) (17 %; 34 %)e (20 %; 38 %)e

Biologika- und 26 % 50 % 56 % 24 % 27 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (12 %; 36 %) (14 %; 39 %)

Vorheriges Biologika-7 % 40 % 40 % 32 % 34 %und/oder JAK-Inhibitor-(N = 75) (N = 77) (N = 88) (21 %; 43 %) (23 %; 45 %)

Versageng

Endoskopische Heilungjd 19 % 49 % 52 % 30 % 31 %

Gesamtpopulation(N = 190) (N = 188) (N = 190) (21 %; 38 %)e (22 %; 40 %)e

Biologika- und 26 % 53 % 59 % 27 % 30 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (15 %; 40 %) (18 %; 42 %)

Vorheriges Biologika-8 % 45 % 42 % 36 % 35 %und/oder JAK-Inhibitor-g (N = 75) (N = 77) (N = 88) (24 %; 48 %) (23 %; 46 %)

Versagen

Histo-endoskopische Mukosaheilungk17 % 44 % 48 % 26 % 30 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (17 %; 34 %)e (21 %; 38 %)e

Biologika- und 23 % 50 % 56 % 26 % 30 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (14 %; 38 %) (17 %; 42 %)

Vorheriges Biologika-8 % 38 % 39 % 28 % 31 %und/oder JAK-Inhibitor-g (N = 75) (N = 77) (N = 88) (16 %; 39 %) (20 %; 43 %)

Versagen

Klinisches Ansprechenld 43 % 78 % 75 % 34 % 31 %

Gesamtpopulation(N = 190) (N = 188) (N = 190) (25 %; 43 %)e (21 %; 40 %)e

Biologika- und 54 % 83 % 81 % 29 % 26 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (17 %; 41 %) (14 %; 39 %)

Vorheriges Biologika-28 % 70 % 67 % 41 % 39 %und/oder JAK-Inhibitor-g (N = 75) (N = 77) (N = 88) (27 %; 54 %) (26 %; 53 %)

Versagen

Aufrechterhaltung der klinischen Remission in Woche 44 bei Patienten, die 12 Wochen nach der Induktioneine klinische Remission erreicht hatten34 % 61 % 72 % 26 % 38 %

Gesamtpopulationq(N = 59) (N = 66) (N = 69) (9 %; 43 %)m (23 %; 54 %)e

Biologika- und 34 % 65 % 79 % 31 % 45 %

JAK-Inhibitor-naivr (N = 41) (N = 43) (N = 48) (9 %; 51 %) (25 %; 62 %)

Tabelle 4: Anteil der Patienten in QUASAR MS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 44 erreichten

Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz100 mg q8w 200 mg q4w (95 % KI)

Placebo

Endpunkt als subkutane als subkutane% a b Guselkumab Guselkumab

Injektion Injektion100 mg 200 mg% %

Vorheriges Biologika-27 % 60 % 56 % 33 % 29 %und/oder JAK-Inhibitor-g (N = 15) (N = 20) (N = 18) (-1 %, 62 %) (-6 %; 59 %)

Versagen

Endoskopische Normalisierungn15 % 35 % 34 % 18 % 17 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (10 %; 27 %)e (9 %; 25 %)e

Biologika- und 20 % 38 % 42 % 17 % 17 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (6 %; 29 %) (6 %; 29 %)

Vorheriges Biologika-8 % 31 % 24 % 21 % 16 %und/oder JAK-Inhibitor-g (N = 75) (N = 77) (N = 88) (10 %; 33 %) (6 %; 26 %)

Versagen

Ansprechen bezüglich Fatigueod 29 % 51 % 43 % 20 % 13 %

Gesamtpopulation(N = 190) (N = 188) (N = 190) (11 %; 29 %)e (3 %; 22 %)m

Biologika- und 36 % 51 % 53 % 15 % 16 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (2 %; 28 %) (3 %; 29 %)

Vorheriges Biologika-19 % 47 % 32 % 27 % 13 %und/oder JAK-Inhibitor-(N = 75) (N = 77) (N = 88) (13 %; 40 %) (1 %; 26 %)

Versageng

Tabelle 4: Anteil der Patienten in QUASAR MS, die die Wirksamkeitsendpunkte in Woche 44 erreichten

Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz100 mg q8w 200 mg q4w (95 % KI)

Placebo

Endpunkt als subkutane als subkutane% Guselkumab Guselkumab

Injektiona Injektionb100 mg 200 mg% %

IBDQ-Remissionp37 % 64 % 64 % 26 % 26 %

Gesamtpopulationd(N = 190) (N = 188) (N = 190) (17 %; 36 %)e (16 %; 35 %)e

Biologika- und 49 % 68 % 74 % 19 % 24 %

JAK-Inhibitor-naivf (N = 108) (N = 105) (N = 96) (6 %; 32 %) (11 %; 37 %)

Vorheriges Biologika-19 % 58 % 53 % 38 % 35 %und/oder JAK-Inhibitor-g (N = 75) (N = 77) (N = 88) (26 %; 50 %) (23 %; 48 %)

Versagena Guselkumab 100 mg als subkutane Injektion alle 8 Wochen im Anschluss an das Induktionsschema.b Guselkumab 200 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen im Anschluss an das Induktionsschema.c Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0 und ein

Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.d Patienten, die 12 Wochen nach der intravenösen Anwendung von Guselkumab entweder in der QUASAR-Induktionsstudie oder in der

QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung ein klinisches Ansprechen erreicht hatten.e p < 0,001, angepasste Behandlungsdifferenz (95 % KI), basierend auf der an die Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierungangepassten Cochran-Mantel-Haenszel-Methode.f Weitere 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 6 Patienten in der Guselkumab-100 mg-Gruppe und 6 Patienten in der Guselkumab-200 mg-

Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.g Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer Biologikatherapie (TNF-Blocker,

Vedolizumab) und/oder einem Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor bei Colitis ulcerosa.h Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline bei Induktion und ein Subscore der rektalen Blutungenvon 0.i Keine Behandlung mit Corticosteroiden für mindestens 8 Wochen vor Woche 44 erforderlich und Erfüllung der Kriterien für eineklinische Remission in Woche 44.j Ein Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.k Eine Kombination aus histologischer Heilung [Neutrophilen-Infiltration bei < 5 % der Krypten, keine Kryptenzerstörung und keine

Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe gemäß dem Geboes-Bewertungssystem] und endoskopischer Heilung wie obendefiniert.

l Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 30 % und ≥ 2 Punkte gegenüber Baseline bei Induktion, wobei der Subscore der rektalen

Blutungen entweder um ≥ 1 Punkt gegenüber Baseline abnimmt oder 0 oder 1 beträgt.

m p < 0,01, angepasste Behandlungsdifferenz (95 % KI), basierend auf der an die Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierungangepassten Cochran-Mantel-Haenszel-Methode.

n Ein Subscore der Endoskopie von 0.o Fatigue wurde mit dem PROMIS-Fatigue-Kurzfragebogen 7a bewertet. Ein Ansprechen bezüglich Fatigue war definiert als Verbesserungum ≥ 7 Punkte gegenüber Baseline bei Induktion, was als klinisch relevant galt.p Gesamtscore im Fragebogen zur Entzündlichen Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) ≥ 170.q Patienten, die 12 Wochen nach der intravenösen Anwendung von Guselkumab entweder in der QUASAR-Induktionsstudie oder in der

QUASAR-Induktionsstudie zur Dosisfindung eine klinische Remission erreicht hatten.r Weitere 3 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 Patienten in der Guselkumab-100 mg-Gruppe und 3 Patienten in der Guselkumab-200 mg-

Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie oder einen JAK-Inhibitor erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.

In QUASAR IS und QUASAR MS wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumabunabhängig von Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Körpergewicht und vorheriger Biologikatherapie oder

Behandlung mit einem JAK-Inhibitor durchgängig nachgewiesen.

In QUASAR MS profitierten Patienten mit hoher Entzündungslast nach Abschluss der

Induktionsdosierung zusätzlich von einer subkutanen Anwendung von Guselkumab 200 mg q4w im

Vergleich zur subkutanen Anwendung von 100 mg q8w. Klinisch relevante numerische Unterschiedevon > 15 % wurden zwischen den beiden Guselkumab-Dosisgruppen bei Patienten mit einem CRP-

Wert von > 3 mg/l nach Abschluss der Induktionsdosierung bei den folgenden Endpunkten in

Woche 44 beobachtet: klinische Remission (48 % unter 200 mg q4w gegenüber 30 % unter 100 mgq8w), Aufrechterhaltung der klinischen Remission (88 % unter 200 mg q4w gegenüber 50 % unter100 mg q8w), corticosteroidfreie klinische Remission (46 % unter 200 mg q4w gegenüber 30 % unter100 mg q8w), endoskopische Heilung (52 % unter 200 mg q4w gegenüber 35 % unter 100 mg q8w)und histo-endoskopische Mukosaheilung (46 % unter 200 mg q4w gegenüber 29 % unter 100 mgq8w).

QUASAR MS umfasste 31 Patienten mit einem mMS-Wert zu Baseline der Induktion von 4,einschließlich eines ES von 2 oder 3 und eines RBS ≥ 1, die 12 Wochen nach der intravenösen

Anwendung von Guselkumab in QUASAR IS oder in der QUASAR-Induktionsstudie zur

Dosisfindung ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Bei diesen Patienten war die Wirksamkeit von

Guselkumab im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand der klinischen Remission, des klinischen

Ansprechens und der endoskopischen Heilung in Woche 44, mit derjenigen der Gesamtpopulationkonsistent.

Symptomatische Remission im Zeitverlauf

In QUASAR MS war die symptomatische Remission definiert als Subscore der Stuhlfrequenz von 0oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline bei Induktion und ein Subscore der rektalen Blutungen von0 wurde in beiden Guselkumab-Behandlungsgruppen bis Woche 44 aufrechterhalten, während in der

Placebo-Gruppe ein Rückgang beobachtet wurde (Abbildung 1):

Abbildung 1: Anteil der Patienten in QUASAR MS in symptomatischer Remission bis Woche 44

Woche 24: Responder unter Guselkumab-Erhaltungstherapie

Mit Guselkumab behandelte Patienten, die in Woche 12 der Induktion kein klinisches Ansprechenzeigten, erhielten in den Wochen 12, 16 und 20 jeweils 200 mg Guselkumab subkutan. In

QUASAR IS erreichten 66/120 (55 %) der mit Guselkumab behandelten Patienten, die in Woche 12der Induktion kein klinisches Ansprechen gezeigt hatten, in Woche 24 ein klinisches Ansprechen.

Patienten, die in Woche 24 auf Guselkumab ansprachen, nahmen an QUASAR MS teil und erhielten

Guselkumab 200 mg subkutan alle 4 Wochen. In Woche 44 von QUASAR MS wurde das klinische

Ansprechen bei 83/123 (67 %) dieser Patienten aufrechterhalten und 37/123 (30 %) erreichten eineklinische Remission.

Wiederherstellung der Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf Guselkumab

Neunzehn Patienten, die Guselkumab 100 mg subkutan q8w erhielten und bei denen es zwischen

Woche 8 und 32 von QUASAR MS zu einem erstmaligen Verlust des Ansprechens kam (10 %),erhielten Guselkumab verblindet in einer Dosis von 200 mg Guselkumab subkutan q4w; nach12 Wochen erreichten 11 dieser Patienten (58 %) ein symptomatisches Ansprechen und 5 Patienten(26 %) eine symptomatische Remission.

Histologische und endoskopische Beurteilung

Eine histologische Remission war definiert als ein histologischer Geboes-Score ≤ 2 B.0 (keine

Neutrophilen in der Mukosa [sowohl Lamina propria als auch Epithel], keine Kryptenzerstörung undkeine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe gemäß dem Geboes-Bewertungssystem). In

QUASAR IS erreichten 40 % der mit Guselkumab behandelten Patienten und 19 % der Patienten inder Placebo-Gruppe in Woche 12 eine histologische Remission. In QUASAR MS erreichten 59 %bzw. 61 % der Patienten, die mit Guselkumab 100 mg subkutan q8w bzw. Guselkumab 200 mgsubkutan q4w behandelt wurden, sowie 27 % der Patienten in der Placebo-Gruppe in Woche 44 einehistologische Remission.

Die Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbildes der Mukosa war als ES von 0 definiert. In

QUASAR IS erreichten 15 % der mit Guselkumab behandelten Patienten und 5 % der Patienten in der

Placebo-Gruppe in Woche 12 eine endoskopische Normalisierung.

Kombinierte histo-endoskopische mukosabezogene Ergebnisse

Eine kombinierte symptomatische Remission, endoskopische Normalisierung, histologische

Remission und fäkales Calprotectin ≤ 250 mg/kg wurde bei einem größeren Anteil der mit

Guselkumab 100 mg subkutan q8w oder 200 mg subkutan q4w behandelten Patienten im Vergleich zu

Placebo in Woche 44 erreicht (22 % bzw. 28 % gegenüber 9 %).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In Woche 12 von QUASAR IS zeigten Patienten, die Guselkumab erhielten, im Vergleich zu Placebogrößere und klinisch relevante Verbesserungen gegenüber Baseline hinsichtlich der Lebensqualität in

Bezug auf die chronisch-entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD), dieanhand des IBDQ-Gesamtscores sowie aller IBDQ-Domänenscores (Darmbeschwerden einschließlich

Bauchschmerzen und Stuhldrang, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion)ermittelt wurden. Diese Verbesserungen hielten bei den mit Guselkumab behandelten Patienten in

QUASAR MS bis Woche 44 an.

Colitis-ulcerosa-bedingte Hospitalisierungen

Bis Woche 12 von QUASAR IS mussten weniger Patienten in der Guselkumab-Gruppe als in der

Placebo-Gruppe aufgrund von Colitis ulcerosa hospitalisiert werden (1,9 %, 8/421 gegenüber 5,4 %,15/280).

ASTRO

In der ASTRO-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten in den

Wochen 0, 4 und 8 Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von einer subkutanen

Erhaltungstherapie mit Guselkumab 100 mg alle 8 Wochen; oder Guselkumab 400 mg als subkutane

Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit

Guselkumab 200 mg alle 4 Wochen; oder Placebo.

Insgesamt wurden 418 Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 40 Jahre(18 - 80 Jahre); 38,8 % waren weiblich; und 64,6 % wurden als Weiße, 28,9 % als Asiaten und 3,1 %als Schwarze identifiziert.

Die eingeschlossenen Patienten durften orale Aminosalicylate, Immunmodulatoren (AZA, 6-MP,

MTX) und/oder orale Corticosteroide (bis zu 20 mg/Tag Prednison oder gleichwertig) in fester

Dosierung anwenden. Zu Baseline erhielten 77,3 % der Patienten Aminosalicylate, 20,1 % der

Patienten Immunmodulatoren und 32,8 % der Patienten Corticosteroide. Begleitende Therapien mit

Biologika, JAK-Inhibitoren oder S1PRMs waren nicht erlaubt. Bei insgesamt 40,2 % der Patientenhatten zuvor mindestens eine Biologikatherapie, eine Therapie mit einem JAK-Inhibitor und/oder

S1PRM versagt, 58,1 % waren Biologika-, JAK-Inhibitor- und S1PRM-naiv sowie 1,7 % hatten zuvoreine Biologikatherapie, einen JAK-Inhibitor oder S1PRM erhalten, ohne dass es zu einem

Therapieversagen gekommen war.

In der ASTRO-Studie war der primäre Endpunkt die klinische Remission zu Woche 12 definiert durchden mMS. Zu den sekundären Endpunkten in Woche 12 gehörten die symptomatische Remission, dieendoskopische Heilung, das klinische Ansprechen und die histologisch-endoskopische Mukosaheilung(siehe Tabelle 5). Zu den sekundären Endpunkten in Woche 24 gehörten die klinische Remission unddie endoskopische Heilung (siehe Tabelle 6).

Tabelle 5: Anteil der Patienten in ASTRO, die in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt Placebo Guselkumab 400 mg Behandlungsdifferenz% s.c. Induktiona vs Placebo% (95 % KI)b

Klinische Remissionc

Gesamtpopulation 6 % (N = 139) 28 % (N = 279) 21 % (15 %, 28 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor und 9 % (N = 79) 36 % (N = 164) 27 % (18 %, 37 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 4 % (N = 56) 16 % (N = 112) 12 % (3 %, 20 %)

JAK-Inhibitor, und/oder S1PRM

Versageng

Symptomatische Remissiond

Gesamtpopulation 21 % (N = 139) 51 % (N = 279) 30 % (22 %, 39 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor und 25 % (N = 79) 59 % (N = 164) 34 % (22 %, 46 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 14 % (N = 56) 41 % (N = 112) 26 % (13 %, 39 %)

JAK-Inhibitor und/oder S1PRM

Versageng

Endoskopische Heilungh

Gesamtpopulation 13 % (N = 139) 37 % (N = 279) 24 % (17 %, 32 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor und 18 % (N = 79) 46 % (N = 164) 28 % (17 %, 40 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 7 % (N = 56) 24 % (N = 112) 16 % (6 %, 26 %)

JAK-Inhibitor und/oder S1PRM

Versageng

Klinisches Ansprecheni

Gesamtpopulation 35 % (N = 139) 66 % (N = 279) 31 % (22 %, 40 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor und 42 % (N = 79) 71 % (N = 164) 30 % (17 %, 43 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 25 % (N = 56) 57 % (N = 112) 31 % (17 %, 45 %)

JAK-Inhibitor, und/oder S1PRM

Versageng

Tabelle 5: Anteil der Patienten in ASTRO, die in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt Placebo Guselkumab 400 mg Behandlungsdifferenz% s.c. Induktiona vs Placebo% (95 % KI)b

Histologisch-endoskopische Mukosaheilungj

Gesamtpopulation 11 % (N = 139) 30 % (N = 279) 20 % (12 %, 27 %)e

Biologika, JAK-Inhibitor, und 14 % (N = 79) 38 % (N = 164) 25 % (14 %, 35 %)

S1PRM naivf

Vorheriges Biologika, 7 % (N = 56) 19 % (N = 112) 11 % (1 %, 20 %)

JAK-Inhibitor, und/oder S1PRM

Versagenga Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8b Die adjustierte Behandlungsdifferenz und die KIs basierten auf der gemeinsamen Risikodifferenz unter Verwendung von Mantel-

Haenszel-Schichtgewichten und Sato-Varianzschätzern. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der vorherige Biologika-,der JAK-Inhibitor- und/oder der S1PRM-Versagensstatus (Ja oder Nein) und der Mayo-Endoskopie-Subscore zu Baseline (moderat[2] oder schwer [3]).

c Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0 und ein

Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.

d Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0.e p < 0,001f Weitere 4 Patienten in der Placebo-Gruppe und 3 Patienten in der Guselkumab-Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie, einen

JAK-Inhibitor oder S1PRM erhalten, ohne dass es zu einem Therapieversagen gekommen war.g Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer Biologikatherapie (TNF-

Blocker, Vedolizumab), JAK-Inhibitor und/oder S1PRM bei Colitis ulcerosa.h Ein Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität.i Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 30 % und ≥ 2 Punkte, wobei der Subscore der rektalen Blutungen entweder um≥ 1 Punkt gegenüber Baseline abnimmt oder 0 oder 1 beträgt.j Ein Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität und Geboes-Score ≤ 3,1 (Neutrophileninfiltration bei < 5 % der Krypten,keine Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe)

Tabelle 6: Anteil der Patienten in ASTRO, die in Woche 24 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt Placebo Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz% 400 mg s.c. 400 mg s.c. vs Placebo (95 % KI)c

Induktion→ Induktion→ Guselkumab Guselkumab100 mg q8w 200 mg q4w s.c. 100 mg 200 mgs.c. Injektiona Injektionb% %

Klinische Remissiond

Gesamtpopulation 9 % 35 % (N = 139) 36 % (N = 140) 26 % 27 %(N = 139) (17 %, 35 %)e (18 %, 36 %)e

Biologika, 13 % 49 % (N = 81) 43 % (N = 83) 37 % 31 %

JAK-Inhibitor und (N = 79) (24 %, 50 %) (18 %, 44 %)

S1PRM naivf

Vorheriges 5 % 16 % (N = 57) 27 % (N = 55) 10 % 21 %

Biologika, JAK- (N = 56) (-1 %, 21 %) (9 %, 34 %)

Inhibitor, und/oder

S1PRM Versageng

Tabelle 6: Anteil der Patienten in ASTRO, die in Woche 24 die Wirksamkeitsendpunkte erreichten

Endpunkt Placebo Guselkumab Guselkumab Behandlungsdifferenz% 400 mg s.c. 400 mg s.c. vs Placebo (95 % KI)c

Induktion→ Induktion→ Guselkumab Guselkumab100 mg q8w 200 mg q4w s.c. 100 mg 200 mgs.c. Injektiona Injektionb% %

Endoskopische Heilungh

Gesamtpopulation 12 % 40 % (N = 139) 45 % (N = 140) 28 % 33 %(N = 139) (18 %, 38 %)e (23 %, 42 %)e

Biologika, 18 % 54 % (N = 81) 52 % (N = 83) 37 % 34 %

JAK-Inhibitor und (N = 79) (23 %, 51 %) (21 %, 48 %)

S1PRM naivf

Vorheriges 5 % 19 % (N = 57) 36 % (N = 55) 13 % 30 %

Biologika, JAK- (N = 56) (1 %, 25 %) (17 %, 44 %)

Inhibitor, und/oder

S1PRM Versagenga Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapiemit Guselkumab 100 mg alle 8 Wochen.

b Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapiemit Guselkumab 200 mg alle 4 Wochen.

c Die adjustierte Behandlungsdifferenz und die KIs basierten auf der gemeinsamen Risikodifferenz unter Verwendung von Mantel-

Haenszel-Schichtgewichten und Sato-Varianzschätzern. Die verwendeten Stratifizierungsvariablen waren der vorherige Biologika-,der JAK-Inhibitor- und/oder der S1PRM-Versagensstatus (Ja oder Nein) und der Mayo-Endoskopie-Subscore zu Baseline (moderat[2] oder schwer [3]).

d Ein Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1 ohne Erhöhung gegenüber Baseline, ein Subscore der rektalen Blutungen von 0 und ein

Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilitäte p < 0,001f Weitere 4 Patienten in der Placebo-Gruppe, 1 Patient in der 100 mg Guselkumab-Gruppe und 2 Patienten in der 200 mg

Guselkumab-Gruppe hatten zuvor eine Biologikatherapie, einen JAK-Inhibitor oder SIPRM erhalten, ohne dass es zu einem

Therapieversagen gekommen war.

g Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer Biologikatherapie (TNF-

Blocker, Vedolizumab), JAK-Inhibitor und/oder S1PRM bei Colitis ulcerosa.

h Ein Subscore der Endoskopie von 0 oder 1 ohne Friabilität

Symptomatische Remission im Zeitverlauf

In ASTRO war die symptomatische Remission definiert als Subscore der Stuhlfrequenz von 0 oder 1ohne Erhöhung gegenüber Baseline und ein Subscore der rektalen Blutungen von 0, der bis Woche 12beobachtet wurde. Ein größerer Anteil der Patienten erreichte in den Guselkumab-

Behandlungsgruppen eine symptomatische Remission im Vergleich zur Placebogruppe (Abbildung 2):

Abbildung 2: Anteil der Patienten in symptomatischer Remission bis Woche 12 in ASTRO

Subscores der rektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz

Bei Patienten, die mit Guselkumab behandelt wurden, wurde bereits in Woche 2 im Vergleich zu

Placebo eine Abnahme der rektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz beobachtet.

Histologische und endoskopische Beurteilung

Eine histologische Remission in Woche 12 wurde bei 44 % der Patienten erreicht, die mit Guselkumab400 mg subkutaner Induktion behandelt wurden, verglichen mit 20 % der Patienten unter Placebo.

Endoskopische Normalisierung in Woche 24 wurde bei 21 % bzw. 26 % der Patienten erreicht, die

Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit

Guselkumab 100 mg in Woche 16 und danach alle 8 Wochen oder einer subkutanen

Erhaltungstherapie mit Guselkumab 200 mg in Woche 12 und danach alle 4 Wochen erhalten haben,verglichen mit 4 % der Patienten unter Placebo.

Abdominalschmerz und Stuhldrang

Ein größerer Anteil der Patienten, die mit Guselkumab 400 mg subkutaner Induktion behandeltwurden, hatte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo keine abdominalen Schmerzen (56 % vs. 31 %)und keinen Stuhldrang (49 % vs. 24 %).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die krankheitsspezifische gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem IBDQ erfasst. Eingrößerer Anteil der Patienten in der kombinierten 400 mg subkutanen Guselkumab-Gruppe (61 %)erreichte in Woche 12 eine IBDQ-Remission im Vergleich zur Placebogruppe (34 %).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurden in drei klinischen Phase-III-Studien beierwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn untersucht, dieentweder auf orale Corticosteroide, konventionelle Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) und/oder

Biologikatherapie (TNF-Blocker, Vedolizumab) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr daraufansprechen oder diese nicht vertragen haben. Zwei dieser drei Studien waren identisch konzipiertemultizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo- und aktivkontrollierte (Ustekinumab) 48-wöchige Parallelgruppenstudien (GALAXI 2 und GALAXI 3) und eine multizentrische,randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 24-wöchige Parallelgruppenstudie (GRAVITI). Alledrei Studien hatten ein Treat-through-Studiendesign: Patienten, die mit Guselkumab (oder

Ustekinumab für GALAXI 2 und GALAXI 3) randomisiert wurden, behielten diese

Behandlungszuordnung für die Dauer der Studie bei.

GALAXI 2 und GALAXI 3

In den Phase-III-Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 wurde mittelschwerer bis schwerer aktiver

Morbus Crohn definiert durch einen CDAI-Score (Crohn's Disease Activity Index) von ≥ 220 und≤ 450 und einen SES-CD-Score (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease) von ≥ 6 (bzw. ≥ 4 für

Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums) definiert. Weitere Kriterien für GALAXI 2/3 wareneine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) > 3 oder ein durchschnittlicher täglicher

Abdominalschmerz-Score (AP, abdominal pain) > 1.

In den Studien GALAXI 2 und GALAXI 3 wurden die Patienten in einem Verhältnis von 2:2:2:1randomisiert und erhielten in den Wochen 0, 4 und 8 Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion,gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit Guselkumab 200 mg q4w; oder Guselkumab200 mg als eine intravenöse Induktion in den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von einer subkutanen

Erhaltungstherapie mit Guselkumab 100 mg q8w; oder Ustekinumab ca. 6 mg/kg als eine intravenöse

Induktion in Woche 0, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit Ustekinumab 90 mg q8w;oder Placebo. Placebo-Non-Responder erhielten Ustekinumab ab Woche 12.

Insgesamt wurden 1 021 Patienten in GALAXI 2 (n = 508) und GALAXI 3 (n = 513) untersucht. Dasmediane Alter betrug 34 Jahre (18 - 83 Jahre), 57,6 % waren männlich; und 74,3 % wurden als Weiße,21,3 % als Asiaten und 1,5 % als Schwarze identifiziert.

Bei 52,8 % der Patienten in GALAXI 2 hatte zuvor mindestens eine Biologikatherapie versagt (50,6 %der Patienten hatten mindestens eine vorherige Anti-TNFα-Therapie nicht vertragen oder diese hatteversagt, 7,5 % der Patienten hatten eine vorherige Vedolizumab-Therapie nicht vertragen oder diesehatte versagt); 41,9 % waren Biologika-naiv und 5,3 % hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten,aber kein Therapieversagen gezeigt. Zu Studienbeginn erhielten 37,4 % der Patienten orale

Corticosteroide und 29,9 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.

Bei 51,9 % der Patienten in GALAXI 3 hatte zuvor mindestens eine Biologikatherapie versagt (50,3 %der Patienten hatten mindestens eine vorherige Anti-TNFα-Therapie nicht vertragen oder diese hatteversagt, 9,6 % der Patienten hatten eine vorherige Vedolizumab-Therapie nicht vertragen oder diesehatte versagt), 41,5 % waren Biologika-naiv und 6,6 % hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten,aber kein Therapieversagen gezeigt. Zu Studienbeginn erhielten 36,1 % der Patienten orale

Corticosteroide und 30,2 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.

Die Ergebnisse der co-primären und der wichtigsten sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placeboin GALAXI 2 und GALAXI 3 sind in den Tabellen 7 (Woche 12) und 8 (Woche 48) dargestellt. Die

Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 48 im Vergleich zu Ustekinumab sind inden Tabellen 9 und 10 dargestellt.

Tabelle 7: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 12 die co-primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumabim Vergleich zu Placebo erreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Guselkumab Guselkumab

Placebo Placeboi.v. Induktiona i.v. Induktiona% %% %

Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte

Klinische Remissionb in Woche 12

Gesamtpopulation 22 % (N = 76) 47 %i (N = 289) 15 % (N = 72) 47 %i (N = 293)

Biologika-naivc 18 % (N = 34) 50 % (N = 121) 15 % (N = 27) 50 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-d 23 % (N = 39) 45 % (N = 150) 15 % (N = 39) 47 % (N = 150)

Versagen

Endoskopisches Ansprechene in Woche 12

Gesamtpopulation 11 % (N = 76) 38 %i (N = 289) 14 % (N = 72) 36 %i (N = 293)

Tabelle 7: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 12 die co-primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumabim Vergleich zu Placebo erreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Guselkumab Guselkumab

Placebo Placeboi.v. Induktiona i.v. Induktiona% %% %

Biologika-naivc 15 % (N = 34) 51 % (N = 121) 22 % (N = 27) 41 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-d 5 % (N = 39) 27 % (N = 150) 8 % (N = 39) 31 % (N = 150)

Versagen

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

PRO-2-Remissionf in Woche 12

Gesamtpopulation 21 % (N = 76) 43 %i (N = 289) 14 % (N = 72) 42 %i(N = 293)

Biologika-naivc 24 % (N = 34) 43 % (N = 121) 15 % (N = 27) 47 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-d 13 % (N = 39) 41 % (N = 150) 13 % (N = 39) 39 % (N = 150)

Versagen

Ansprechen bezüglich Fatigueg in Woche 12

Gesamtpopulation 29 % (N = 76) 45 %j (N = 289) 18 % (N = 72) 43 %i(N = 293)

Biologika-naivc 32 % (N = 34) 48 % (N = 121) 19 % (N = 27) 46 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-d 26 % (N = 39) 41 % (N = 150) 18 % (N = 39) 43 % (N = 150)

Versagen

Endoskopische Remissionh in Woche 12

Gesamtpopulation 1 % (N = 76) 15 % (N = 289) 8 % (N = 72) 16 % (N = 293)

Biologika-naivc 3 % (N = 34) 22 % (N = 121) 19 % (N = 27) 25 % (N = 123)

Vorheriges Biologika-d 0 % (N = 39) 9 % (N = 150) 0 % (N = 39) 9 % (N = 150)

Versagena Guselkumab 200 mg als eine intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 - für diese Spalte wurdenzwei Guselkumab-Behandlungsgruppen gepoolt, da die Patienten vor Woche 12 das gleiche intravenöse Induktions-

Dosierungsschema erhielten.

b Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150.c Weitere 9 Patienten in der Placebogruppe und 38 Patienten in der Guselkumab-Gruppe (200 mg intravenöse Gabe)hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten, aber kein Therapieversagen gezeigt.d Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Biologikatherapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) bei Morbus Crohn.e Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥ 50 % Verbesserung des SES-CD-Scores gegenüber dem Ausgangswertoder SES-CD-Score ≤ 2.f PRO-2-Remission ist definiert als durchschnittlicher AP-Tageswert ≤ 1 und mittlerer SF-Tageswert ≤ 3 und keine

Verschlechterung von AP oder SF gegenüber dem Ausgangswert.g Ansprechen bezüglich Fatigue ist definiert als Verbesserung um ≥ 7 Punkte in Fatigue-Kurzfragebogen 7a.h Endoskopische Remission ist definiert als SES-CD-Score ≤ 2.i p < 0,001j p < 0,05

Tabelle 8: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 48 die wichtigstensekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Placeboerreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Placebo Guselkumab Guselkumab Placebo Guselkumab Guselkumabi.v. Induktion i.v. Induktion (N = 72) i.v. Induktion i.v. Induktion→ 100 mg q8w → 200 mg q4w → 100 mg q8w → 200 mg q4ws.c. Injektiona s.c. Injektionb s.c. Injektiona s.c. Injektionb

Corticosteroid-freie klinische Remissionc in Woche 48f

Gesamt- 12 % 45 %e 51 %e 14 % 44 %e 48 %epopulation (N = 76) (N = 143) (N = 146) (N = 72) (N = 143) (N = 150)

Tabelle 8: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 48 die wichtigstensekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Placeboerreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Placebo Guselkumab Guselkumab Placebo Guselkumab Guselkumabi.v. Induktion i.v. Induktion (N = 72) i.v. Induktion i.v. Induktion→ 100 mg q8w → 200 mg q4w → 100 mg q8w → 200 mg q4ws.c. Injektiona s.c. Injektionb s.c. Injektiona s.c. Injektionb

Endoskopisches Ansprechend in Woche 48f

Gesamt- 7 % 38 %e 38 %e 6 % 33 %e 36 %epopulation (N = 76) (N = 143) (N = 146) (N = 72) (N = 143) (N = 150)a Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einersubkutanen Behandlung mit Guselkumab 100 mg q8w für bis zu 48 Wochen.b Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einersubkutanen Behandlung mit Guselkumab 200 mg q4w für bis zu 48 Wochen.c Corticosteroid-freie klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150 in Woche 48 und keine Corticosteroide in

Woche 48.d Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥ 50 %Verbesserung des SES-CD-Scores gegenüber dem Ausgangswertoder SES-CD-Score ≤ 2.e p < 0,001f Teilnehmer, die in Woche 12 Kriterien für das unzureichende Ansprechen erfüllten, wurden in Woche 48 als Non-

Responder betrachtet, unabhängig vom Behandlungsarm.

Tabelle 9: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 48 die wichtigsten sekundären

Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumab erreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Ustekinumab Ustekinumab Guselkumab

Guselkumab Guselkumab Guselkumab6 mg/kg 6 mg/kg i.v. Induktioni.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktioni.v. Induktion i.v. Induktion →100 mg→100 mg q8w →200 mg q4w →200 mg q4w→ 90 mg q8w b c → 90 mg q8w q8w cs.c. Injektiona s.c. Injektion s.c. Injektion a s.c. Injektions.c. Injektion s.c. Injektionb

Klinische Remission in Woche 48 und endoskopisches Ansprechend in Woche 48

Gesamt- 39 % 42 % 49 % 28 % 41 %k 45 %kpopulation (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Endoskopisches Ansprechene in Woche 48l

Gesamt- 42 % 49 % 56 % 32 % 47 % 49 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Endoskopische Remissionf in Woche 48

Gesamt- 20 % 27 % 24 % 13 % 24 %k 19 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Klinische Remissiong in Woche 48

Gesamt- 65 % 64 % 75 % 61 % 66 % 66 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Corticosteroid-freie klinische Remissionh in Woche 48l

Gesamt- 61 % 63 % 71 % 59 % 64 % 64 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Dauerhafte klinische Remissioni in Woche 48

Gesamt- 45 % 46 % 52 % 39 % 50 % 49 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)

Tabelle 9: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3, die in Woche 48 die wichtigsten sekundären

Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumab erreichten

GALAXI 2 GALAXI 3

Ustekinumab Ustekinumab Guselkumab

Guselkumab Guselkumab Guselkumab6 mg/kg 6 mg/kg i.v. Induktioni.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktioni.v. Induktion i.v. Induktion →100 mg→100 mg q8w →200 mg q4w →200 mg q4w→ 90 mg q8w → 90 mg q8w q8wa s.c. Injektionb s.c. Injektionca b s.c. Injektioncs.c. Injektion s.c. Injektion s.c. Injektion

PRO-2-Remissionj in Woche 48

Gesamt- 59 % 60 % 69 % 53 % 58 % 56 %population (N = 143) (N = 143) (N = 146) (N = 148) (N = 143) (N = 150)a Ustekinumab 6 mg/kg als intravenöse Induktion in Woche 0 anschließend gefolgt von einer subkutanen Behandlung mit

Ustekinumab 90 mg q8w für bis zu 48 Wochen.

b Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einer subkutanen

Behandlung mit Guselkumab 100 mg q8w für bis zu 48 Wochen.

c Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einer subkutanen

Behandlung mit Guselkumab 200 mg q4w für bis zu 48 Wochen.

d Eine Kombination aus klinischer Remission und endoskopischem Ansprechen, wie unten definiert.e Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥ 50 % Verbesserung des SES-CD-Scores gegenüber dem Ausgangswert oder

SES-CD-Score ≤ 2.f Endoskopische Remission ist definiert als SES-CD-Score ≤ 2.g Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150.h Corticosteroid-freie klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150 in Woche 48 und keine Corticosteroide in

Woche 48.i Die dauerhafte klinische Remission ist definiert als CDAI < 150 für ≥ 80 % aller Besuche zwischen Woche 12 und Woche 48(mindestens 8 von 10 Besuchen), die Woche 48 umfassen müssen.j PRO-2-Remission ist definiert als durchschnittlicher AP-Tageswert ≤ 1 und mittlerer SF-Tageswert ≤ 3 und keine

Verschlechterung von AP oder SF gegenüber dem Ausgangswert.k p < 0,05l Ansprechen in Woche 48 wurde unabhängig vom klinischen Ansprechen in Woche 12 ausgewertet

Tabelle 10: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3 (gepoolt), die in Woche 48 die

Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumab erreichten

Ustekinumab 6 mg/kg Guselkumab Guselkumabi.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktion→ 90 mg q8w → 100 mg q8w → 200 mg q4ws.c. Injektiona s.c. Injektionb s.c. Injektionc

Klinische Remission in Woche 48 und endoskopisches Ansprechend in Woche 48

Gesamt-34 % (N = 291) 42 % (N = 286) 47 % (N = 296)population

Biologika-naive 43 % (N = 121) 51 % (N = 116) 55 % (N = 128)

Vorheriges

Biologika- 26 % (N = 156) 37 % (N = 153) 41 % (N = 147)

Versagenf

Endoskopisches Ansprecheng in Woche 48

Gesamt-37 % (N = 291) 48 % (N = 286) 53 % (N = 296)population

Biologika-naive 43 % (N = 121) 59 % (N = 116) 59 % (N = 128)

Vorheriges

Biologika- 31 % (N = 156) 43 % (N = 153) 47 % (N = 147)

Versagenf

Endoskopische Remissionh in Woche 48

Gesamt-16 % (N = 291) 25 % (N = 286) 21 % (N = 296)population

Biologika-naive 19 % (N = 121) 34 % (N = 116) 27 % (N = 128)

Vorheriges

Biologika- 13 % (N = 156) 21 % (N = 153) 14 % (N = 147)

Versagenf

Tabelle 10: Anteil der Patienten in GALAXI 2 und GALAXI 3 (gepoolt), die in Woche 48 die

Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumab erreichten

Ustekinumab 6 mg/kg Guselkumab Guselkumabi.v. Induktion i.v. Induktion i.v. Induktion→ 90 mg q8w → 100 mg q8w → 200 mg q4ws.c. Injektiona s.c. Injektionb s.c. Injektionc

Klinische Remissioni in Woche 48

Gesamt-63 % (N = 291) 65 % (N = 286) 70 % (N = 296)population

Biologika-naive 75 % (N = 121) 73 % (N = 116) 77 % (N = 128)

Vorheriges

Biologika- 53 % (N = 156) 61 % (N = 153) 64 % (N = 147)

Versagenfa Ustekinumab 6 mg/kg als intravenöse Induktion in Woche 0 anschließend gefolgt von einer subkutanen Behandlungmit Ustekinumab 90 mg q8w für bis zu 48 Wochen.

b Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einersubkutanen Behandlung mit Guselkumab 100 mg q8w für bis zu 48 Wochen.

c Guselkumab 200 mg als intravenöse Induktion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 anschließend gefolgt von einersubkutanen Behandlung mit Guselkumab 200 mg q4w für bis zu 48 Wochen.

d Eine Kombination aus klinischer Remission und endoskopischem Ansprechen, wie unten definiert.e Weitere 14 Patienten in der Ustekinumab-Gruppe, 21 Patienten in der Guselkumab-Gruppe (200 mg subkutane

Injektion q4w) und 17 Patienten in der Guselkumab-Gruppe (100 mg subkutane Injektion q8w) hatten zuvor eine

Biologikatherapie erhalten, aber kein Therapieversagen gezeigt.

f Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Biologikatherapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) bei Morbus Crohn.

g Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥ 50 % Verbesserung des SES-CD-Scores gegenüber dem Ausgangswertoder SES-CD-Score ≤ 2.

h Endoskopische Remission ist definiert als SES-CD-Score ≤ 2.i Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150.

In GALAXI 2 und GALAXI 3 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab unabhängigvon Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung und Körpergewicht durchgängig nachgewiesen.

In der Subpopulationsanalyse der gepoolten GALAXI Phase-III-Studien profitierten Patienten mithoher Entzündungslast nach Abschluss der Induktionsdosierung zusätzlich von einer subkutanen

Anwendung von Guselkumab 200 mg q4w im Vergleich zur subkutanen Anwendung von 100 mgq8w. Ein klinisch relevanter Unterschied zwischen den beiden Guselkumab-Dosisgruppen wurde bei

Patienten mit einem CRP-Spiegel von > 5 mg/l nach Abschluss der Induktion für die Endpunkte derklinischen Remission in Woche 48 beobachtet (100 mg subkutan q8w: 54,1 % vs. 200 mg subkutanq4w: 71,0 %); endoskopisches Ansprechen in Woche 48 (100 mg subkutan q8w: 36,5 % vs. 200 mgsubkutan q4w: 50,5 %); und PRO-2-Remission in Woche 48 (100 mg subkutan q8w: 51,8 % vs.200 mg subkutan q4w: 61,7 %).

Klinische Remission im Zeitverlauf

Die CDAI-Scores wurden bei jedem Patientenbesuch aufgezeichnet. Der Anteil der Patienten inklinischer Remission bis Woche 48 ist in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3: Anteil der Patienten in klinischer Remission bis Woche 48 GALAXI 2 und

GALAXI 3 (gepoolt)

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Größere Verbesserungen gegenüber Baseline wurden in Woche 12 in Guselkumab-

Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Lebensqualität in Bezug auf diechronisch-entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) beobachtet, die anhanddes IBDQ-Gesamtscores bewertet wurde. Die Verbesserungen hielten in beiden Studien bis Woche 48an.

GRAVITI

In der Phase-III-Studie GRAVITI wurde mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn definiertdurch einen CDAI-Score (Crohn's Disease Activity Index) von ≥ 220 und ≤ 450 und einen SES-CD-

Score (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease) von ≥ 6 (bzw. ≥ 4 für Patienten mit isolierter

Erkrankung des Ileums) sowie eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) ≥ 4 oder eindurchschnittlicher täglicher Abdominalschmerz-Score (AP, abdominal pain) ≥ 2.

In der Studie GRAVITI wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten in den

Wochen 0, 4 und 8 Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von einer subkutanen

Erhaltungstherapie mit Guselkumab 100 mg q8w; oder Guselkumab 400 mg als subkutane Induktionin den Wochen 0, 4 und 8, gefolgt von einer subkutanen Erhaltungstherapie mit Guselkumab 200 mgq4w; oder Placebo. Alle Patienten in der Placebogruppe, die die Rescue-Kriterien erfüllten, erhieltenin den Wochen 16, 20 und 24 die Induktionsdosierung mit Guselkumab 400 mg subkutan, gefolgt von

Guselkumab 100 mg subkutan q8w.

Insgesamt wurden 347 Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 36 Jahre(18 - 83 Jahre), 58,5 % waren männlich, und 66 % wurden als Weiße, 21,9 % als Asiaten und 2,6 %als Schwarze identifiziert.

Bei 46,4 % der Patienten in der GRAVITI-Studie hatte zuvor mindestens eine Biologikatherapieversagt; 46,4 % waren Biologika-naiv und 7,2 % hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten, aberkein Therapieversagen gezeigt. Zu Studienbeginn erhielten 29,7 % der Patienten orale Corticosteroideund 28,5 % der Patienten konventionelle Immunmodulatoren.

Die Ergebnisse der co-primären und der wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte im Vergleichzu Placebo in Woche 12 sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Anteil der Patienten in GRAVITI, die in Woche 12 die co-primären undwichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Guselkumab im Vergleichzu Placebo erreichten

Placebo Guselkumab 400 mgs.c. Injektiona

Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte

Klinische Remissionb in Woche 12

Gesamtpopulation 21 % (N = 117) 56 %c (N = 230)

Biologika-naivd 25 % (N = 56) 50 % (N = 105)

Vorheriges Biologika-Versagene 17 % (N = 53) 60 % (N = 108)

Endoskopisches Ansprechenf in Woche 12

Gesamtpopulation 21 % (N = 117) 41 %c (N = 230)

Biologika-naivd 27 % (N = 56) 49 % (N = 105)

Vorheriges Biologika-Versagene 17 % (N = 53) 33 % (N = 108)

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Klinisches Ansprecheng in Woche 12

Gesamtpopulation 33 % (N = 117) 73 %c (N = 230)

Biologika-naivd 38 % (N = 56) 68 % (N = 105)

Vorheriges Biologika-Versagene 28 % (N = 53) 78 % (N = 108)

PRO-2-Remissionh in Woche 12

Gesamtpopulation 17 % (N = 117) 49 %c (N = 230)

Biologika-naivd 18 % (N = 56) 44 % (N = 105)

Vorheriges Biologika-Versagene 17 % (N = 53) 52 % (N = 108)a Guselkumab 400 mg subkutane Injektion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8b Klinische Remission: CDAI-Score < 150c p< 0,001d Weitere 8 Patienten in der Placebo-Gruppe und 17 Patienten in der Guselkumab-Gruppe (400 mg subkutane Injektion)hatten zuvor eine Biologikatherapie erhalten, aber kein Therapieversagen gezeigt.e Umfasst unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber einer

Biologikatherapie (TNF-Blocker oder Vedolizumab) bei Morbus Crohn.f Endoskopisches Ansprechen: ≥ 50 % Verbesserung ab dem Ausgangswert in SES-CD-Score.g Klinisches Ansprechen: ≥ 100-Punkte Reduktion ab dem Ausgangswert im CDAI-Score oder CDAI-Score < 150.h PRO-2-Remission ist definiert als durchschnittlicher AP-Tageswert ≤ 1 und mittlerer SF-Tageswert ≤ 3 und keine

Verschlechterung von AP oder SF gegenüber dem Ausgangswert.

Eine klinische Remission in Woche 24 wurde von einem signifikant größeren Anteil der Patientenerreicht, die mit Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von Guselkumab 100 mgsubkutan q8w oder 200 mg subkutan q4w im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (60,9 % bzw.58,3 % vs. 21,4 %, beide p-Werte < 0,001). Eine klinische Remission in Woche 48 wurde von 60 %bzw. 66,1 % der Patienten erreicht, die mit Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion behandeltwurden, gefolgt von Guselkumab 100 mg subkutan q8w bzw. 200 mg subkutan q4w (beide p-Werte< 0,001 im Vergleich zu Placebo).

Das endoskopische Ansprechen in Woche 48 wurde von 44,3 % bzw. 51,3 % der Patienten erreicht,die mit Guselkumab 400 mg als subkutane Induktion, gefolgt von Guselkumab 100 mg subkutan q8wbzw. 200 mg subkutan q4w behandelt wurden (beide p-Werte < 0,001 im Vergleich zu Placebo).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In der GRAVITI-Studie wurden klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lebensqualität in Bezug aufdie chronisch-entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) beobachtet, dieanhand des IBDQ-Gesamtscores in Woche 12 und Woche 24 im Vergleich zu Placebo bewertetwurden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Guselkumab eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).