TREMFYA 100mg soluție injectabilă prospect medicament

Tremfya 45 mg/0,45 ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine guselkumab 45 mg în 0,45 ml de soluţie. 1 ml de soluție conține guselkumab 100 mg.

Cu fiecare stilou injector (pen) preumplut se poate administra o cantitate cuprinsă între 0,1 ml și 0,45 ml soluție (corespunzând unei doze de guselkumab între 10 mg și 45 mg), cu creșterea treptată a cantității administrate cu câte 0,05 ml.

Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet (mAb) de tip imunoglobulină G1 lambda (IgG1λ) exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient/excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține 0,3 mg de polisorbat 80 (E433) în fiecare stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie) în stilou injector (pen) preumplut (VarioJect)

Soluţia este limpede şi incoloră spre gălbuie și poate conține câteva particule mici, albe sau translucide, cu un pH țintă de 5,8 și o osmolaritate aproximativă de 367,5 mOsm/l.

Tremfya este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci, formele moderate până la severe, la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, care sunt eligibili pentru terapia sistemică.

Acest medicament trebuie utilizat sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul psoriazisului în plăci.

Stiloul injector (pen) preumplut de 45 mg/0,45 ml este destinat pacienților copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu greutate corporală sub 40 kg.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut este destinat unei singure utilizări la un singur pacient și trebuie aruncat imediat după utilizare.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)

Copii cu vârsta de 6 ani și peste și greutate corporală mai mică de 40 kg

Doza recomandată este prezentată mai jos, în Tabelul 1, fiind de până la maximum 45 mg, administrată prin injecție subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de o doză de întreţinere la interval de 8 săptămâni (q8w).

Tabelul 1. Doza de guselkumab recomandată pentru injecție subcutanată la pacienții copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică de 40 kg

Greutate corporală (kg) Doză (mg)(la momentul administrării dozei)12-15 kg 2016-19 kg 2520-23 kg 3024-26 kg 3527-30 kg 4031-39 kg 45

Copii cu vârsta de 6 ani și peste și greutate corporală de 40 kg sau peste

Pentru copiii cu greutate corporală de 40 kg sau peste este disponibilă o seringă preumplută de 100 mg. Pentru doze și mod de administrare, consultați pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului Tremfya 100 mg seringă preumplută.

Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii copii și adolescenți care nu au prezentat niciun răspuns după 24 săptămâni de tratament.

Dacă se omite o doză, doza trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare a dozelor trebuie reluată conform programului obișnuit.

Tremfya nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. În general, nu se consideră că aceste afecțiuni ar avea un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și nu se consideră necesare ajustări ale dozei. Pentru mai multe informaţii privind eliminarea guselkumab, vezi pct. 5.2.

Nu au fost stabilite aspecte legate de siguranţa şi eficacitatea Tremfya la pacienți cu vârsta sub 6 ani.

Nu sunt disponibile date.

Doar administrare subcutanată. Dacă este posibil, zonele unde pielea este afectată de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare.

Tremfya nu este destinat autoadministrării de către pacienții copii și adolescenți. După instruirea adecvată în tehnica injectării subcutanate, îngrijitorii acestora le pot injecta Tremfya, dacă medicul stabileşte că această acţiune este adecvată. Totuşi, medicul trebuie să asigure urmărirea medicală corespunzătoare a pacienților. Îngrijitorii trebuie instruiţi să injecteze cantitatea de soluție prescrisă, conform 'Instrucţiunilor de utilizare“ furnizate în ambalaj.

Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate gravă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active importante clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea şi numărul de lot ale medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate.

Guselkumab poate creşte riscul de infecţii. Tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţii care au orice infecţie activă importantă clinic, până când infecţia nu este vindecată sau tratată adecvat.

Pacienţii tratați cu guselkumab trebuie instruiţi să se prezinte la medic dacă apar semne sau simptome de infecţie cronică sau acută, importantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie importantă clinic sau o infecție gravă sau dacă nu răspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie întrerupt până când infecţia este vindecată.

Evaluarea înainte de tratament pentru depistarea tuberculozei

Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea infecției de tuberculoză (TB). Pacienţii cărora li se administrează guselkumab trebuie monitorizaţi pentru depistarea oricăror semne şi simptome de tuberculoză activă pe durata tratamentului şi după încetarea acestuia.

Tratamentul antituberculos trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă, pentru care nu se poate confirma un curs corespunzător al tratamentului.

Ulterior punerii pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia (vezi pct. 4.8). Unele reacţii grave de hipersensibilitate au apărut la mai multe zile de la tratamentul cu guselkumab incluzând urticare şi dispnee. Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate gravă, tratamentul cu guselkumab trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată o terapie adecvată.

Creșteri ale transaminazelor hepatice

În studiile clinice privind artrita psoriazică s-a observat o incidență crescută a creșterii enzimelor hepatice la pacienții tratați cu guselkumab la interval de 4 săptămâni (q4w) comparativ cu pacienții tratați cu guselkumab la interval de 8 săptămâni (q8w) sau placebo (vezi pct. 4.8).

Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie avută în vedere finalizarea tuturor imunizărilor adecvate în funcție de categoria de vârstă, în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie administrate concomitent la pacienţii tratați cu guselkumab. Nu sunt disponibile date cu privire la răspunsul la vaccinurile cu virus viu sau inactiv.

Înainte de vaccinarea cu virusuri vii sau cu bacterii vii, tratamentul trebuie întrerupt timp de cel puţin 12 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat după cel puţin 2 săptămâni de la vaccinare.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii care prescriu medicamentul trebuie să consulte Rezumatul

Caracteristicilor Produsului al vaccinului respectiv pentru informaţii şi recomandări suplimentare privind utilizarea concomitentă a substanțelor imunosupresoare după vaccinare.

Conținutul de polisorbat 80

Acest medicament conține 0,3 mg de polisorbat 80 (E433) per stilou injector (pen) preumplut, echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

Interacţiuni cu substraturile CYP450

Într-un studiu de Fază I, efectuat la pacienți cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, modificările expunerilor sistemice (Cmax şi ASCinf) ale midazolamului, S-warfarinei, omeprazolului, dextrometorfanului şi cafeinei, după administrarea concomitentă a unei doze unice de guselkumab nu au fost relevante din punct de vedere clinic, ceea ce indică faptul că interacţiunile între guselkumab şi substraturile diferitelor enzime CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP1A2) sunt improbabile. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când guselkumab este administrat concomitent cu substraturi ale CYP450.

Terapie imunosupresoare concomitentă sau fototerapie

În studiile din psoriazis, nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea administrării guselkumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau cu fototerapie.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puţin 12 săptămâni după încetarea acestuia.

Datele privind utilizarea guselkumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la gestație, dezvoltare embrionară/fetală, parturiție sau dezvoltare postnatală (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea

Tremfya în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă guselkumab se excretă în laptele uman. Se ştie că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naştere şi la scurt timp scad până la concentraţii mici; în consecinţă, în această perioadă nu poate fi exclus un risc pentru sugarii alăptaţi. Trebuie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea, fie de a nu lua tratamentul cu Tremfya, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil comparativ cu beneficiul tratamentului pentru mamă. Vezi pct. 5.3 pentru informaţii privind excretarea guselkumab în lapte la animale (maimuţă cynomolgus).

Nu a fost studiat efectul guselkumab asupra fertilităţii la om. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3).

Tremfya nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cea mai frecventă reacţie adversă la medicament este reprezentată de infecţiile tractului respirator (aproximativ 8% dintre pacienții din studiile clinice pentru colită ulcerativă, 11% dintre pacienții din studiile clinice pentru indicația de boală Crohn și 15% dintre pacienții din studiile clinice pentru psoriazis și artrită psoriazică).

Profilul general de siguranță la pacienții cu tratament cu Tremfya este similar pentru pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn.

Tabelul 2 conţine o listă cu reacţiile adverse din studiile clinice efectuate cu privire la psoriazis, artrită psoriazică, colită ulcerativă și boală Crohn, precum şi reacțiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frevenţă conform MeDRA, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup în funcție de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse

Aparate, sisteme, organe Frecvenţă Reacţii adverse

Infecții și infestări Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator

Mai puțin frecvente Infecții cu virus herpes simplex

Mai puțin frecvente Infecții cu tinea

Mai puțin frecvente Gastroenterită

Rare Hipersensibilitate

Rare Anafilaxie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree

Tulburări cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitoriesubcutanat Mai puţin frecvente Urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Frecvente Artralgieţesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul

Frecvente Reacţii la locul injectăriilocului de administrare

Investigații Creștere a valorilor serice ale

Frecventetransaminazelor

Mai puțin frecvente Scădere a numărului neutrofilelor

Creștere a valorilor serice ale transaminazelor

În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, pe parcursul perioadei controlate cu placebo, reacțiile adverse de creștere a transaminazelor (include creștere a ALT, creștere a AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică, hipertransaminazemie) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (8,6% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni și 8,3% în grupul cu 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni) decât în grupul placebo (4,6%). Până la 1 an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (precum cele de mai sus) au fost raportate la 12,9% dintre pacienții din grupul cu administrare la interval de 4 săptămâni și la 11,7% dintre pacienții din grupul cu administrare la interval de 8 săptămâni.

Pe baza evaluărilor de laborator, majoritatea creșterilor transaminazelor (ALT și AST) au fost ≤ 3 x limita superioară normală (LSN). Creșterile transaminazelor de la > 3 la ≤ 5 x LSN și > 5 x LSN au avut o frecvență redusă, producându-se mai des în grupul guselkumab administrat la interval de 4 săptămâni decât în grupul guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni (Tabelul 3). Un model similar al frecvenței în funcție de gravitate și grupul de tratament a fost observat într-o perioadă de urmărire de 2 ani a studiului clinic de Fază III pentru artrită psoriazică.

Tabelul 3: Frecvența pacienților cu creșteri ale transaminazelor față de nivelul inițial în două studii clinice de Fază III de artrită psoriazică

În Săptămâna 24a La un anb

Placebo guselkumab guselkumab guselkumab guselkumab

N=370c 100 mg la 100 mg la 100 mg la 100 mg la interval de 8 interval de 4 interval de 8 interval de 4 săptămâni săptămâni săptămâni săptămâni

N=373c N=371c N=373c N=371c

ALT>1 la ≤3 x 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2%

LSN>3 la ≤5 x 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6%

LSN>5 x LSN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1%

AST>1 la ≤3 x 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8%

LSN>3 la ≤5 x 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8%

LSN>5 x LSN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6%a perioadă controlată placebo.b pacienții randomizați pe placebo la începutul studiului și care au trecut pe guselkumab nu sunt incluși.c numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testelor specifice de laborator în intervalul de timp de după momentul inițial.

În studiile clinice efectuate pentru indicația de psoriazis, cu durata de 1 an, frecvența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni a fost similară cu frecvența observată la administrarea dozei de guselkumab la interval de 8 săptămâni în studiile clinice efectuate pentru indicația de artrită psoriazică. Pe parcursul a 5 ani, incidența creșterilor valorilor serice ale transaminazelor nu a crescut per an de tratament cu guselkumab. Cel mai frecvent, valorile serice ale transaminazelor au avut valori ≤ 3 x LSN.

În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost temporară și nu a necesitat întreruperea tratamentului.

În studiile clinice de Fază II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de inducție controlată cu placebo (săptămânile 0-12), reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creștere a ALT, creștere a AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate mai frecvent în grupurile tratate cu guselkumab (1,7% dintre pacienți), decât în grupul cu administrare de placebo (0,6% dintre pacienți). În studii clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, în perioada de raportare de aproximativ un an, reacțiile adverse de creștere a valorilor serice ale transaminazelor (include creștere a ALT, creștere a

AST, creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor, funcționare hepatică anormală, valori anormale ale testelor de funcționare hepatică) au fost raportate la 3,4% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată la interval de 4 săptămâni și la 4,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 2,4% în grupul cu administrare de placebo.

Pe baza analizelor de laborator din studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, frecvența creșterilor valorilor serice ale ALT sau AST a fost mai scăzută decât cea observată în studiile clinice de Fază III pentru indicația de artrită psoriazică. În studiile clinice de Fază

II și de Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei controlate cu placebo (Săptămâna 12), s-au raportat creșteri ale ALT (<1% dintre pacienți) și AST (<1% dintre pacienți) ≥3x LSN la pacienții tratați cu guselkumab. În studiile clinice de Fază II și Fază III cumulate, pentru indicația de boală Crohn, pe parcursul perioadei de raportare de aproximativ un an, s-au raportat creșteri ale ALT și/sau AST ≥3x LSN la 2,7% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată la interval de 4 săptămâni și 2,6% dintre pacienții din grupul de tratament cu guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni, în comparație cu 1,9% în grupul cu administrare de placebo. În majoritatea cazurilor, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost tranzitorie și nu a condus la întreruperea tratamentului.

Scădere a numărului de neutrofile

În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III, în perioada controlată cu placebo, reacția adversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportată mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (0,9%) decât în grupul placebo (0%). Până la 1 an, reacția adversă de scădere a numărului de neutrofile a fost raportată la 0,9% dintre pacienții tratați cu guselkumab. În majoritatea cazurilor, scăderea numărului de neutrofile din sânge a fost ușoară, temporară, neasociată cu o infecție și nu a dus la întreruperea tratamentului.

Gastroenterită

În două studii clinice de Fază III la pacienţii cu psoriazis, în perioada controlată cu placebo, gastroenterita a apărut mai frecvent în grupul tratat cu guselkumab (1,1%), decât în grupul la care s-a administrat placebo (0,7%). Până în Săptămâna 264, 5,8% dintre toţi pacienţii trataţi cu guselkumab au raportat gastroenterită. Reacţiile adverse de tip gastroenterită nu au fost severe şi nu au dus la întreruperea tratamentului cu guselkumab până în Săptămâna 264. Frecvența cazurilor de gastroenterită observate în studiile clinice de artrită psoriazică în perioada controlată cu placebo a fost similară cu cea observată în studiile clinice pe pacienți cu psoriazis.

În două studii clinice de Fază III pentru psoriazis, până în Săptămâna 48, 0,7% dintre injecţiile cu guselkumab şi 0,3% dintre injecţiile cu placebo au fost asociate cu reacţii la locul injectării. Până în

Săptămâna 264, 0,4% din injecţiile cu guselkumab au fost asociate cu reacţii la locul injectării.

Reacţiile la locul injectării au avut, în general, un grad de severitate de la uşor până la moderat; niciuna nu a fost severă şi într-un singur caz a fost necesară întreruperea tratamentului cu guselkumab.

În două studii clinice de artrită psoriazică de Fază III până în Săptămâna 24, numărul pacienților care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării a fost unul redus și ușor mai mare la grupurile guselkumab decât în grupul placebo; 5 pacienți (1,3%) din grupul Tremfya administrat la interval de 8 săptămâni, patru pacienți (1,1%) din grupul guselkumab administrat la interval de 4 săptămâni și un (0,3%) pacient în grupul placebo. Un pacient a întrerupt tratamentul cu guselkumab din cauza unei reacții la locul injectării în timpul perioadei controlate placebo a studiilor clinice de artrită psoriazică.

Până la 1 an, procentul de pacienți care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul injectării a fost de 1,6% și 2,4% în grupurile de tratament cu guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni și, respectiv, la interval de 4 săptămâni. În general, numărul injecțiilor asociate cu reacții la locul injectării în studiile clinice de artrită psoriazică pe parcursul perioadei controlate cu placebo a fost similar cu cel observat în studiile clinice de psoriazis.

În studiul clinic de Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă până în Săptămâna 44, procentul de pacienți care au raportat una sau mai multe reacții la locul injectării cu guselkumab a fost de 7,9% (2,5% din injecții) în grupul guselkumab 200 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 4 săptămâni (guselkumab 200 mg a fost administrat ca două injecții de 100 mg în studiul clinic de

Fază III de întreținere pentru colită ulcerativă) și nicio reacție la locul injectării în grupul guselkumab 100 mg, cu administrare subcutanată, la interval de 8 săptămâni. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare și niciuna nu a fost gravă.

În studiile clinice de Fază II și Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 4,1% (0,8% din injecții) în grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 1,4% (0,6% din injecții) dintre pacienții din grupul la care s-a administrat intravenos doza de inducție guselkumab 200 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. În general, reacțiile la locul de injectare au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă.

Într-un studiu clinic de Fază III pentru boală Crohn, până în săptămâna 48, procentul de pacienți din grupul de tratament cu guselkumab care au raportat 1 sau mai multe reacții la locul de injectare a fost de 7% (1,3% din injecții) în grupul la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni a dozei de guselkumab 200 mg și de 4,3% (0,7% din injecții) din pacienții la care s-a administrat subcutanat doza de inducție guselkumab 400 mg, urmată de administrarea subcutanată la interval de 8 săptămâni a dozei de guselkumab 100 mg. Majoritatea reacțiilor la locul injectării au fost ușoare; niciuna nu a fost gravă.

Imunogenicitatea guselkumab a fost evaluată cu ajutorul unui imunotest sensibil şi tolerant la medicament.

În analizele cumulate de Fază II şi III la pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică, 5% (n=145) dintre pacienții trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament într-un interval de timp de până la 52 de săptămâni de tratament. Dintre pacienţii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 8% (n=12) aveau anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 0,4% din totalul pacienților trataţi cu guselkumab. În analizele cumulate ale studiilor de Fază III efectuate la pacienții cu psoriazis, aproximativ 15% dintre pacienţii trataţi cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament într-un interval de timp de până la 264 săptămâni de tratament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 5% au dezvoltat anticorpi neutralizanți, ceea ce reprezintă un procent de 0,76% din totalul pacienților tratați cu guselkumab.

Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării.

În studiul de Fază III privind pacienții copii și adolescenți, 18% (n = 21) dintre pacienții copii și adolescenți cu psoriazis tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament într-un interval de timp de până la 44 de săptămâni de tratament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, niciunul nu a prezentat anticorpi clasificați ca neutralizanți. Anticorpii anti-guselkumab nu au fost asociați cu efecte asupra farmacocineticii, eficacității clinice sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării. Cu toate acestea, numărul pacienților care au prezentat anticorpi anti-guselkumab este prea mic pentru a se putea trage concluzii definitive cu privire la impactul asupra eficacității și siguranței guselkumab.

În analizele cumulate de Fază II și III la pacienții cu colită ulcerativă, aproximativ 12% (n=58) dintre pacienții tratați cu guselkumab timp de până la 56 de săptămâni au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 16% (n=9) au avut anticorpi care erau clasificaţi ca neutralizanţi, ceea ce echivalează cu 2% din totalul pacienților tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu au fost asociaţi cu o eficacitate mai scăzută sau cu dezvoltarea de reacţii la locul injectării.

În analizele cumulate de Fază II și Fază III până în Săptămâna 48, la pacienții cu boală Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare intravenoasă, urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 5% (n=30) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproximativ 7% (n=2) au prezentat anticorpi care erau clasificați ca neutralizanți, ceea ce echivalează cu 0,3% din pacienții tratați cu guselkumab. Într-o analiză de Fază III până în Săptămâna 48, la pacienții cu boala Crohn cărora li s-a administrat tratament de inducție cu administrare subcutanată urmat de schema de tratament de întreținere cu administrare subcutanată, aproximativ 9% (n=24) dintre pacienții tratați cu guselkumab au dezvoltat anticorpi anti-medicament. Dintre acești pacienți, 13% (n=3) au prezentat anticorpi care erau clasificați ca neutralizanți, ceea ce echivalează cu 1% dintre pacienții tratați cu guselkumab. Anticorpii anti-medicament nu s-au asociat cu scăderea eficacității sau cu apariția de reacții la locul de injectare.

Siguranța guselkumab a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de Fază III, controlat cu placebo și cu substanță activă, la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe.

Acest studiu clinic a evaluat siguranța timp de până la 52 de săptămâni la 120 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani. Profilul de siguranță al guselkumab administrat prin injecție subcutanată utilizând stiloul injector (pen) preumplut de 45 mg/0,45 ml sau seringa preumplută de 100 mg, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, a fost în concordanță cu profilul de siguranță raportat în studiile privind psoriazisul în plăci la pacienții adulți (vezi pct. 4.2).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studii clinice fără toxicitate care să determine limitarea dozei, au fost administrate intravenos doze de guselkumab de până la 1200 mg, și subcutanat doze de până la 400 mg, în cadrul unei singure vizite de administrare a dozei. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacţii adverse şi trebuie administrat imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC16.

Guselkumab este un anticorp monoclonal uman (mAb) IgG1λ, care se leagă selectiv de proteina interleukină 23 (IL-23), cu grad înalt de specificitate şi afinitate prin intermediul domeniului de legare a antigenului. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, guselkumab inhibă semnalizarea celulară mediată de IL-23 și eliberarea de citokine proinflamatorii.

La pacienţii cu psoriazis în plăci, concentrațiile de IL-23 la nivel cutanat sunt crescute. La modelele in vitro, s-a constatat că guselkumab inhibă bioactivitatea IL-23 prin blocarea interacțiunii acesteia cu receptorul IL-23 exprimat pe suprafaţa celulei, întrerupând semnalizarea mediată de IL-23, activarea şi cascadele de citokine. Guselkumab produce efecte clinice în psoriazisul în plăci și artrita psoriazică prin blocarea căii citokinei IL-23.

Celulele mieloide care exprimă receptorul 1 Fc-gamma (CD64) s-au dovedit a fi o sursă principală de

IL-23 la nivelul țesuturilor inflamate în psoriazis. Guselkumab a demonstrat blocarea IL-23 și legarea de CD64, in vitro. Aceste rezultate indică faptul că guselkumab este capabil să neutralizeze IL-23 la nivelul sursei celulare a proceselor inflamatorii.

Într-un studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a determinat exprimarea redusă a genelor din calea IL-23/Th17 şi a profilurilor de exprimare a genelor asociate cu psoriazisul, aşa cum arată analizele ARNm obţinut din biopsiile efectuate pe probele cutanate cu leziuni ale pacienţilor cu psoriazis în plăci în Săptămâna 12, comparativ cu momentul iniţial. În acelaşi studiu de Fază I, tratamentul cu guselkumab a dus la îmbunătăţirea parametrilor histologici ai psoriazisului în

Săptămâna 12, inclusiv la reduceri ale grosimii epidermului şi ale densităţii celulelor T. De asemenea, au fost observate concentrații plasmatice reduse de IL-17A, IL-17F şi IL-22, comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi cu guselkumab în studiile de Fază II şi III la pacienţii cu psoriazis în plăci. Aceste rezultate corespund beneficiului clinic observat în tratamentul cu guselkumab în psoriazisul în plăci.

La pacienții cu artrită psoriazică din studiile de Fază III, nivelurile serice ale proteinei C-reactive de fază acută, amiloidului seric A și IL-6 și a citokinelor efectoare Th17 IL-17A, IL-17F și IL-22 erau crescute la momentul inițial. Guselkumab a scăzut nivelul acestor proteine în decurs de 4 săptămâni de la inițierea tratamentului. Guselkumab a continuat să reducă nivelurile acestor proteine până în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial și cu placebo.

Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost evaluate în trei studii de Fază III, randomizate, în regim dublu-orb, controlate activ, la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, care erau candidaţi pentru fototerapie sau terapie sistemică.

VOYAGE 1 şi VOYAGE 2

Două studii (VOYAGE 1 şi VOYAGE 2) au evaluat eficacitatea şi siguranţa guselkumab, faţă de placebo şi adalimumab, la 1829 pacienţi adulţi. Pacienţilor randomizaţi la tratamentul cu guselkumab (N = 825) li s-au administrat doze de 100 mg în Săptămânile 0 şi 4 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni, până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) și până în Săptămâna 20 (VOYAGE 2). Pacienţilor randomizaţi la tratamentul cu adalimumab (N = 582) li s-au administrat doza de 80 mg în Săptămâna 0 şi doza de 40 mg în Săptămâna 1, urmate de utilizarea dozei de 40 mg la interval de 2 săptămâni, până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) şi până în Săptămâna 23 (VOYAGE 2). În ambele studii, pacienţilor randomizaţi în grupul cu utilizare de placebo (N = 422) li s-a administrat doza de guselkumab 100 mg în Săptămânile 16, 20 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. În studiul VOYAGE 1, toţi pacienţii, inclusiv cei randomizaţi pentru administrare de adalimumab în Săptămâna 0, au trecut pe tratament în regim deschis cu guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni în Săptămâna 52. În studiul

VOYAGE 2, pacienţii randomizaţi să utilizeze guselkumab în Săptămâna 0 şi care aveau un Indice de severitate şi extindere a psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) de 90 în

Săptămâna 28 au fost randomizaţi din nou, fie pentru a continua tratamentul cu guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni (tratament de întreţinere), fie pentru a li se administra placebo (tratament de retragere). Pacienţii din brațul de întrerupere terapeutică au reînceput tratamentul cu guselkumab (cu administrare la momentul reiniţierii tratamentului, după 4 săptămâni şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni) atunci când au prezentat o pierdere de cel puţin 50% din îmbunătăţirea răspunsului PASI în săptămâna 28. Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra adalimumab în

Săptămâna 0, care nu un răspuns PASI 90, au primit guselkumab în Săptămânile 28, 32 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. În studiul VOYAGE 2, toţi pacienţii au început tratamentul în regim deschis cu guselkumab administrat la interval de 8 săptămâni în Săptămâna 76.

Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost constante în rândul populaţiilor evaluate în studiile

VOYAGE 1 şi 2, cu o mediană a suprafaţei corporale (BSA) de 22% şi 24%, cu o mediană a scorului

PASI la momentul iniţial de 19 pentru ambele studii, o mediană a scorului Indicelui dermatologic al calității vieţii (DLQI) la momentul iniţial de 14 şi 14,5, un scor de evaluare globală a investigatorului (IGA) de severitate la momentul iniţial pentru 25% şi 23% dintre pacienţi şi antecedente de artrită psoriazică pentru 19% şi, respectiv, 18% dintre pacienţi.

Dintre toţi pacienţii incluşi în studiile VOYAGE 1 şi 2, 32% şi, respectiv, 29% nu au fost trataţi nici cu terapii sistemice convenționale, nici cu terapii biologice, 54% şi, respectiv 57% erau tratați anterior prin fototerapie, iar 62% şi, respectiv, 64% utilizaseră anterior terapie sistemică convenţională. În ambele studii, 21% utilizaseră anterior tratament biologic, inclusiv 11% la care se administrase cel puţin un medicament antifactor de necroză tumorală alfa (TNFα) iar la aproximativ 10% se administrase un medicament anti-IL-12/IL-23.

Eficacitatea guselkumab a fost evaluată în raport cu boala cutanată generalizată, cu boala localizată (la nivelul scalpului, palmo-plantar şi la nivelul unghiilor) şi cu calitatea vieţii şi rezultatele raportate de pacienţi. Criteriile finale de evaluare co-principale în studiile VOYAGE 1 şi 2 au fost procentul de pacienţi care au obţinut un scor IGA 'curat“ sau minim (IGA 0/1) şi răspunsul PASI 90 în

Săptămâna 16, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4).

Boală cutanată generalizată

Tratamentul cu guselkumab a îmbunătăţit semnificativ parametrii activităţii bolii, comparativ cu placebo şi adalinumab în Săptămâna 16 şi comparativ cu adalimumab în Săptămânile 24 şi 48.

Principalele rezultate legate de eficacitate pentru criteriile finale de evaluare principale şi cele secundare majore ale studiului sunt prezentate în Tabelul 4 de mai jos.

Tabelul 4: Rezumatul răspunsurilor clinice în studiile VOYAGE 1 şi VOYAGE 2

Număr de pacienţi (%)

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab(N = 174) (N = 329) (N = 334) (N = 248) (N = 496) (N = 248)

Săptămâna 16

PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b

PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)c 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b

PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d

IGA 0/2 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b

IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d

Săptămâna 24

PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e

PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b

PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e

IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b

IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b

Săptămâna 48

PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - -

PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - -

PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - -

IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - -

IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - -a p <0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo.b p <0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi adalimumab pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.c p <0,001 pentru comparaţiile între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare co-principale.d nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab.e p <0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi adalimumab.

Răspuns în timp

Guselkumab a demonstrat instalarea rapidă a eficienţei, cu o îmbunătăţire procentuală semnificativ mai mare a scorului PASI, comparativ cu placebo, încă din Săptămâna 2 (p < 0,001). Procentul de pacienți care au obţinut un răspuns PASI 90 a fost numeric mai mare pentru guselkumab, decât pentru adalimumab, începând cu Săptămâna 8, diferenţa ajungând la valoarea maximă în jurul Săptămânii 20 (VOYAGE 1 şi 2) şi s-a menţinut până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) (vezi Figura 1).

Figura 1: Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 90 până în Săptămâna 48 per vizită (pacienți randomizaţi în Săptămâna 0) în cadrul studiului VOYAGE 1

În studiul VOYAGE 1, la subiecţii care au fost trataţi fără întrerupere cu guselkumab, răspunsul

PASI 90 a fost menţinut din Săptămâna 52 până în Săptămâna 252. La pacienţii randomizaţi pentru administrarea adalimumab în Săptămâna 0, care au trecut la guselkumab în Săptămâna 52, rata de răspuns a PASI 90 a crescut din Săptămâna 52 până în Săptămâna 76 si apoi a fost menţinută până în

Săptămâna 252 (vezi Figura 2).

Figura 2: Procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns PASI 90 per vizită în studiul în regim deschis VOYAGE 1

Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost demonstrate indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală, localizarea plăcilor, severitatea PASI la momentul iniţial, coexistența artritei psoriazice şi tratamentul anterior cu o terapie biologică. Guselkumab a fost eficace la pacienţii netratați anterior cu terapii sistemice convenţionale, la pacienții netratați anterior cu terapii biologice și la pacienții tratați cu terapii biologice.

În studiul VOYAGE 2, 88,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament de întreţinere cu guselkumab, în Săptămâna 48 au avut un răspuns PASI 90, comparativ cu 36,8% dintre pacienţii care au fost retraşi din tratament în Săptămâna 28 (p < 0,001). Pierderea răspunsului PASI 90 a fost observată la doar 4 săptămâni de la retragerea tratamentului cu guselkumab, cu o durată medie până la pierderea răspunsului PASI 90 de aproximativ 15 săptămâni. Dintre pacienţii care au fost retraşi din tratament şi care au reiniţiat ulterior tratamentul cu guselkumab, 80% au obţinut din nou un răspuns

PASI 90 la evaluarea efectuată la 20 de săptămâni după reiniţierea tratamentului.

În studiul VOYAGE 2, dintre cei 112 pacienţi randomizaţi la adalimumab care nu au obţinut un răspuns PASI 90 în Săptămâna 28, 66% şi 76% au obţinut PASI 90 după 20 şi, respectiv, 44 săptămâni de tratament cu guselkumab. În plus, dintre 95 de pacienţi randomizaţi pentru administrarea guselkumab care nu au obţinut un răspuns PASI 90 în săptămâna 28, 36% şi 41% au obţinut un răspuns PASI 90 cu 20 şi, respectiv, 44 săptămâni suplimentare de tratament continuu cu guselkumab.

Nu au existat noi concluzii privind siguranţa la pacienţii care au trecut de la tratamentul cu adalimumab la cel cu guselkumab.

Boala localizată

În studiile VOYAGE 1 şi 2, au fost observate ameliorări semnificative ale psoriazisului localizat la nivelul scalpului, la nivel palmo-plantar, dar şi la nivelul unghiilor (aşa cum au fost măsurate pe baza

Evaluării globale a medicului investigator specifică pentru scalp (Scalp-specific Investigator Global

Assessment, ss-IGA), a Evaluării globale a medicului pentru mâini şi/sau picioare (Physician’s Global

Assessment of Hands and/or Feet, hf-PGA), a Evaluării globale a medicului pentru unghii (Fingernail

Physician’s Global Assessment, f-PGA) şi, respectiv, a Indicelui de severitate a psoriazisului unghial (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI)) la pacienţii trataţi cu guselkumab, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, în Săptămâna 16 (p < 0,001, Tabelul 5). Guselkumab s-a dovedit superior adalimumab în tratarea psoriazisului la nivelul scalpului şi la nivel palmo-plantar în Săptămâna 24 (VOYAGE 1 şi 2) şi în Săptămâna 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, cu excepţia psoriazisului localizat palmo-plantar în Săptămâna 24 [VOYAGE 2] şi în Săptămâna 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).

Tabelul 5: Rezumatul răspunsurilor în forma localizată în studiile VOYAGE 1 şi

VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo guselkumab adalimumab Placebo Guselkumab adalimumabss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194ss-IGA 0/1b, n (%)

Săptămâna 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)dhf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56hf-PGA 0/1b, n (%)

Săptămâna 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)df-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124f-PGA 0/1, n (%)

Săptămâna 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d

NAPSI (N)a 99 194 1940 280 140

Îmbunătăţirea procentuală, media (DS)

Săptămâna 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)da Include numai pacienții cu scor ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥2 la momentul iniţial sau cu scor NAPSI >0 la momentul iniţial.

b Include numai pacienții care au obţinut o ameliorare ≥ gradul 2 faţă de momentul iniţial al scorurilor ss-IGA şi/sau hf-

PGA.

c p <0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.d nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab.e p <0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo.

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate/Rezultatele raportate de pacienţi

În cadrul studiilor VOYAGE 1 şi 2 au fost observate îmbunătăţiri semnificativ superioare ale calităţii vieţii corelate cu starea de sănătate, aşa cum au fost acestea măsurate pe baza Indicelui dermatologic al calității vieţii (Dermatology Life Quality Index, DLQI) şi ameliorări ale simptomelor (prurit, durere, arsură, furnicături şi rigiditate cutanată) şi ale semnelor psoriazisului (xerostomie, fisuri, descuamare, cheratoliză sau exfoliere, eritem şi sângerare) raportate de pacient, aşa cum au fost măsurate pe baza

Jurnalului semnelor şi al simptomelor de psoriazis (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) la pacienţii trataţi cu guselkumab, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, în

Săptămâna 16 (Tabelul 6). Semnele de ameliorare a rezultatelor raportate de pacient au fost menţinute până în Săptămâna 24 (VOYAGE 1 şi 2) şi până în Săptămâna 48 (VOYAGE 1). În studiul

VOYAGE 1, pacienţii trataţi fără întrerupere cu guselkumab au menţinut aceste semne de ameliorare în faza deschisă a studiului până în Săptămâna 252 (vezi Tabelul 7).

Tabelul 6: Rezumatul rezultatelor raportate de pacienţi în Săptămâna 16 în studiile

VOYAGE 1 şi VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab

DLQI, pacienți cu scor la momentul 170 322 328 248 495 247iniţial

Modificarea față de valoarea inițială, mediana (deviaţia standard)

Săptămâna 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b

Scor simptome

PSSD, pacienți cu 129 248 273 198 410 200scor la momentul iniţial > 0

Scor simptome = 0, n (%)

Săptămâna 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b

Scor semne PSSD, pacienți cu scor la 129 248 274 198 4101momentul iniţial > 0

Scor semne = 0, n (%)

Săptămâna 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)ba p <0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo.b nu au fost efectuate comparaţii între guselkumab şi adalimumab.c p <0,001 pentru comparaţia între guselkumab şi placebo pentru criteriile finale de evaluare secundare majore.

Tabelul 7: Rezumatul rezultatelor raportate de pacienţi în faza deschisă a studiului

VOYAGE 1guselkumab adalimumab-guselkumab

Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna76 156 252 76 156 252

Scor DLQI>1 la 445 420 374 264 255 235momentul iniţial, n

Pacienți cu 337 (75,7%) 308 (73,3%) 272 (72,7%) 198 (75,0%) 190 (74,5%) 174 (74,0%)

DLQI 0/1

Scor PSSD-simptome, pacienți cu 347 327 297 227 218 200scor la momentul iniţial >0

Scor simptom136 (39,2%) 130 (39,8%) 126 (42,4%) 99 (43,6%) 96 (44,0%) 96 (48,0%)e = 0, n (%)

Scor PSSD-semne, pacienți cu 347 327 297 228 219 201scor la momentul iniţial >|0

Scor semne = 0, 102 (29,4%) 94 (28,7%) 98 (33,0%) 71 (31,1%) 69 (31,5%) 76 (37,8%)n (%)

În studiul VOYAGE 2, pacienţii trataţi cu guselkumab au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare faţă de momentul iniţial, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate, anxietatea şi depresia, precum şi evaluările privind limitările profesionale, în Săptămâna 16, aşa cum au fost acestea măsurate cu ajutorul formularului abreviat cu 36 itemi (SF-36) al chestionarului de examinare a stării de sănătate, Scala de evaluare a depresiei şi anxietății utilizată în spital (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) şi, respectiv,

Chestionarul privind limitările profesionale (Work Limitations Questionnaire, WLQ). Îmbunătăţirile

SF-36, HADS şi WLQ au fost menţinute toate până în Săptămâna 48 şi în faza deschisă a studiului până în Săptămâna 252 la subiecţii randomizaţi pentru a urma terapia de întreţinere în Săptămâna 28.

NAVIGATE

Studiul NAVIGATE a analizat eficacitatea guselkumab la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat (adică, nu au obţinut un răspuns 'curat“ sau 'minim“ definit ca IGA ≥ 2) la ustekinumab în

Săptămâna 16. La toţi pacienții (N = 871) s-a administrat ustekinumab în regim deschis (45 mg ≤ 100 kg şi 90 mg > 100 kg) în Săptămânile 0 şi 4. În Săptămâna 16, 268 de pacienţi cu scorul IGA ≥ 2 au fost randomizaţi fie pentru a continua tratamentul cu ustekinumab (N = 133) la interval de 12 săptămâni, fie pentru a li se iniţia tratamentul cu guselkumab (N = 135) în Săptămânile 16, 20 şi, ulterior, la interval de 8 săptămâni. Caracteristicile la momentul iniţial ale pacienţilor randomizaţi au fost similare cu cele observate în studiile VOYAGE 1 şi 2.

După randomizare, criteriul principal final de evaluare a fost numărul de vizite post-randomizare, efectuate între Săptămânile 12 şi 24, la care pacienţii au obţinut un scor IGA 0/1 şi au prezentat o ameliorare ≥ gradul 2. Pacienţii au fost examinaţi la intervale de patru săptămâni într-un număr total de patru vizite. În rândul pacienţilor care au răspuns inadecvat la tratamentul cu ustekinumab la momentul randomizării, au fost observate creşteri semnificativ superioare ale eficacităţii la cei care au trecut la tratamentul cu guselkumab, comparativ cu cei care au continuat tratamentul cu ustekinumab.

Între săptămânile 12 şi 24 după randomizare, pacienţii trataţi cu guselkumab au obţinut un scor

IGA 0/1 cu ameliorare ≥ gradul 2 de două ori mai des decât pacienţii trataţi cu ustekinumab (în medie 1,5 faţă de, respectiv, 0,7 vizite, p < 0,001). În plus, la 12 săptămâni după randomizare, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu guselkumab, comparativ cu cei trataţi cu ustekinumab, a atins un scor

IGA 0/1 şi o ameliorare ≥ gradul 2 (31,1% faţă de, respectiv, 14,3%; p = 0,001) şi un răspuns PASI 90 (48% faţă de, respectiv, 23%, p < 0,001). Diferenţele între ratele de răspuns ale pacienţilor trataţi cu guselkumab şi, respectiv, ustekinumab, au fost observate la numai 4 săptămâni după randomizare (11,1% şi, respectiv, 9,0%) şi au atins valoarea maximă la 24 de săptămâni de la randomizare (vezi

Figura 3). Nu au existat noi concluzii privind siguranţa la pacienţii care au trecut de la tratamentul cu ustekinumab la cel cu guselkumab.

Figura 3: Procentul de pacienţi care au obţinut scorul IGA curat (0) sau minim (1) şi o ameliorare de grad minim 2 a scorului IGA din Săptămâna 0 până în Săptămâna 24 per vizită, după randomizare, în cadrul studiului NAVIGATE.

ECLIPSE

Eficacitatea şi siguranţa guselkumab au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu în regim dublu-orb comparativ cu secukinumab. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra guselkumab (N=534; 100 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 4 și ulterior la interval de 8 săptămâni) sau secukinumab (N=514; 300 mg în Săptămânile 0, 1, 2, 3, 4 și ulterior la interval de 4 săptămâni). Ultima doză a fost administrată în Săptămâna 44 pentru ambele grupuri de tratament.

Caracteristicile iniţiale ale bolii au fost constante în cadrul unei populaţii cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, cu o mediană a BSA de 20%, o mediană a scorului PASI de 18 şi prezența scorului IGA sever la 24% dintre pacienţi.

Guselkumab a fost superior față de secukinumab pe baza măsurării criteriului final de evaluare constând în răspunsul PASI 90 în Săptămâna 48 (84,5% comparativ cu 70,0%, p < 0,001). Ratele comparative ale răspunsului PASI sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Ratele răspunsului PASI în cadrul studiului ECLIPSE

Număr de pacienți (%)guselkumab (N=534) secukinumab (N=514)

Criteriu final principal de evaluare

Răspunsul PASI 90 în 451 (84,5%) a 360 (70,0%)

Săptămâna 48

Criterii finale secundare majore de evaluare

Răspunsul PASI 75 atât în

Săptămâna 12 cât și în 452 (84,6%) b 412 (80,2%)

Săptămâna 48

Răspunsul PASI 75 în 477 (89,3%) c 471 (91,6%)

Săptămâna 12

Răspunsul PASI 90 în 369 (69,1%) c 391 (76,1%)

Săptămâna 12

Răspunsul PASI 100 în 311 (58,2%) c 249 (48,4%)

Săptămâna 48a p < 0,001 pentru superioritateb p < 0,001 pentru non-inferioritate, p=0,062 pentru superioritatec nu a fost efectuată testarea statistică formală

Ratele răspunsului PASI 90 pentru guselkumab și secukinumab până în Săptămâna 48 sunt prezentate în Figura 4.

Figura 4: Procentul de pacienți care au obţinut un răspuns PASI 90 până în Săptămâna 48 per vizită (pacienți randomizaţi în Săptămâna 0) în cadrul studiului ECLIPSE

Siguranța și eficacitatea guselkumab au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo și cu comparator biologic activ (PROTOSTAR) la 120 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, care erau eligibili pentru fototerapie sau terapie sistemică și care nu erau controlați în mod satisfăcător cu fototerapie și/sau tratamente topice. Studiul PROTOSTAR s-a desfășurat în două părți. Prima parte a constat într-o perioadă cu o durată de 16 săptămâni, randomizată, controlată cu placebo și cu comparator activ, urmată de o perioadă necontrolată, de întrerupere și reluare a tratamentului sau de inițiere a tratamentului cu guselkumab până în săptămâna 52. A doua parte a constat într-un braț de tratament în regim deschis cu guselkumab până în săptămâna 52.

Pacienții înrolați aveau un scor IGA ≥3 pe o scală cu 5 puncte a gravității globale a bolii, un răspuns

PASI ≥12 și o suprafață cutanată (BSA) afectată minimă ≥10% și cel puțin una dintre următoarele: 1) leziuni foarte îngroșate, 2) afectare semnificativă din punct de vedere clinic a feței, organelor genitale sau la nivel palmo-plantar, 3) răspuns PASI ≥20, 4) BSA >20% sau 5) scor IGA=4. Pacienții cu psoriazis gutat, eritrodermic sau pustulos au fost excluși.

În prima parte, 92 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani au fost randomizați pentru a primi tratament injectabil subcutanat cu guselkumab (n = 41) sau placebo (n = 25) în săptămânile 0, 4 și 12, sau un comparator biologic activ (n = 26) săptămânal. În partea a doua, au fost înrolați încă 28 de pacienți adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, pentru a primi tratament injectabil subcutanat cu guselkumab în săptămânile 0, 4 și, ulterior, la un interval de 8 săptămâni. În grupul cu guselkumab, pacienților cu greutate corporală sub 70 kg li s-a administrat o doză de 1,3 mg/kg prin intermediul stiloului injector (pen) preumplut de 45 mg/0,45 ml, iar pacienților cu greutate corporală de 70 kg sau peste li s-a administrat o doză de 100 mg prin intermediul seringii preumplute.

Criteriile finale de evaluare co-principale au fost procentul de pacienți care au obținut răspuns

PASI 75 și procentul de pacienți care au obținut scor IGA 0 ('curat”) sau 1 ('minim”) în săptămâna 16. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus, fără a se limita la acestea, procentul de pacienți care au obținut răspuns PASI 90, scor IGA 0 ('curat”) sau răspuns PASI 100 în săptămâna 16.

În cazul celor 92 de pacienți din partea controlată a studiului, caracteristicile demografice inițiale au fost, în general, comparabile între grupurile de tratament. Per ansamblu, peste 55% au fost de sex masculin, 85% s-au identificat ca fiind caucazieni, greutatea corporală medie a fost de aproximativ 57,3 kg, iar vârsta medie a fost de 12,9 ani, 33% dintre pacienți având sub 12 ani.

Caracteristicile inițiale ale bolii au fost, în general, comparabile între grupurile de tratament, cu o valoare mediană inițială a BSA de 20%, o mediană a răspunsului PASI inițial de aproximativ 17 și un scor IGA inițial sever pentru 20% (placebo) și 24% (guselkumab) dintre pacienți, precum și antecedente de artrită psoriazică în cazul a 3,3% dintre pacienți.

Boală cutanată generalizată

Tratamentul cu guselkumab a avut ca rezultat îmbunătățiri semnificative ale măsurătorilor parametrilor de activitate a bolii în comparație cu placebo în săptămâna 16. Rezultatele principale privind eficacitatea în cadrul criteriilor finale de evaluare ale studiului sunt prezentate în Tabelul 9 de mai jos.

Tabelul 9: Rezumatul criteriilor finale de evaluare în Săptămâna 16 în studiul

PROTOSTAR

Placebo Guselkumab(N=25) (N=41) Valoarea p

Scor IGA 'curat” (0) sau 4 (16,0%) 27 (65,9%) <0,001'minim” (1), n (%)

Scor IGA 'curat” (0), n (%) 1 (4,0%) 16 (39,0%) 0,004

Respondenți PASI 75, n (%) 5 (20,0%) 31 (75,6%) <0,001

Respondenți PASI 90, n (%) 4 (16,0%) 23 (56,1%) 0,003

Respondenți PASI 100, n (%) 0 14 (34,1%) 0,002

Modificarea CDLQI față de valoarea inițială, modificare -1,88 (-3,81, 0,05) -7,28 (-8,87, -5,68) <0,001medie LS (IÎ 95%)a

CDLQI = Indicele dermatologic al calității vieții la copii (Children’s Dermatology Life Quality Index)a modificare medie LS = modificarea mediei celor mai mici pătrate

După perioada de 16 săptămâni controlată cu placebo din prima parte a studiului PROTOSTAR, pacienților cărora li s-a administrat guselkumab și care au obținut răspuns PASI 90 în Săptămâna 16 li s-a întrerupt tratamentul. Pierderea răspunsului PASI 90 a fost observată încă din a 12-a săptămână după întreruperea tratamentului cu guselkumab, mediana perioadei până la pierderea răspunsului

PASI 90 fiind de aproximativ 24 de săptămâni. În cazul pacienților cu tratament cu guselkumab care nu au obținut răspuns PASI 90 în săptămâna 16, 72,2% dintre pacienții care au primit în continuare tratament cu guselkumab timp de încă 32 de săptămâni erau respondenți PASI 75 în săptămâna 52 și61,1% au obținut răspuns PASI 90 în săptămâna 52.

În cazul pacienților randomizați la tratament cu placebo în săptămâna 0, care nu au obținut răspuns

PASI 90 în săptămâna 16 și care au trecut la tratament cu guselkumab, 95,0% și 65,0% dintre aceștia au obținut răspuns PASI 75 și, respectiv, PASI 90 în săptămâna 52.

Concentrațiile plasmatice minime la starea de echilibru ale guselkumab au fost atinse până în săptămâna 20 la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu psoriazis în plăci, formele moderate până la severe, cărora li s-a administrat guselkumab prin injecție subcutanată utilizând stiloul injector (pen) preumplut de 45 mg/0,45 ml sau seringa preumplută de 100 mg (vezi pct. 4.2) și s-au încadrat în intervalul celor observate la pacienții adulți.

Schema recomandată de administrare a dozelor are ca rezultat o expunere plasmatică prezisă la guselkumab similară la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci, comparativ cu pacienții adulți, în orice interval de greutate corporală.

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 100 mg la pacienți sănătoşi, guselkumab a atins o medie (±DS) a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) (± DS) de 8,09 ± 3,68 µg/ml în aproximativ 5,5 zile după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a guselkumab după o singură injecție subcutanată de 100 mg a fost estimată la aproximativ 49% la subiecții sănătoși.

La pacienții cu psoriazis în plăci, după administrările subcutanate ale dozei de guselkumab 100 mg în

Săptămânile 0 și 4 și, ulterior, la interval de 8 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale guselkumab la starea de echilibru au fost atinse în Săptămâna 20. Concentraţiile plasmatice medii (± DS) la starea de echilibru ale guselkumab în două studii de Fază III la pacienți cu psoriazis în plăci au fost de 1,15 ± 0,73 µg/ml şi de 1,23 ± 0,84 µg/ml.

Volumul mediu de distribuţie de fază terminală (Vz) după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 7 şi 10 l, în toate studiile.

Nu sunt disponibile date despre modul exact de metabolizare a guselkumab. Fiind un anticorp monoclonal uman IgG, se anticipează că guselkumab se descompune în peptide mici şi aminoacizi pe căile catabolice, în acelaşi mod cu IgG endogenă.

Clearance-ul (Cl) sistemic mediu după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţii sănătoşi a variat între 0,288 şi 0,479 l/zi, în toate studiile. Timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2) mediu al guselkumab a fost de aproximativ 17 zile la voluntari sănătoşi şi de aproximativ 15 până la 18 zile la pacienţii cu psoriazis în plăci.

Analizele farmacocinetice populaționale au indicat că utilizarea concomitentă de AINS, corticosteroizi orali și csDMARD precum MTX nu a afectat clearance-ul guselkumab.

Expunerea sistemică la guselkumab (Cmax şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC) a crescut într-o manieră aproximativ proporţională cu doza, după administrarea subcutanată a unei doze unice variind între 10 mg şi 300 mg la voluntari sănătoşi sau pacienţi cu psoriazis în plăci

Pacienţi cu insuficiență hepatică sau renală

Nu s-au efectuat studii specifice pentru a stabili efectul insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii guselkumab. Eliminarea pe cale renală a guselkumab ca atare, un anticorp monoclonal (mAB) IgG, se anticipează a fi redusă și de importanţă minoră; în mod similar, nu se anticipează ca insuficiența hepatică să influenţeze clearance-ul guselkumab, deoarece anticorpii monoclonali IgG sunt eliminaţi, în principal, prin catabolism intracelular. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale la adulți, clearance-ul creatininei sau funcția hepatică nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului guselkumab.

Clearance-ul și volumul de distribuție ale guselkumab cresc odată cu creșterea greutății corporale, iar dozele sunt ajustate în funcție de greutatea corporală de până la 40 kg.

Datele non-clinice nu relevă un risc special pentru om, conform studiilor convenţionale asupra siguranţei farmacologice, a toxicităţii după doze repetate şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere şi de dezvoltare pre- şi postnatală.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la maimuţe cynomolgus, guselkumab a fost bine tolerat atunci când a fost administrat intravenos şi subcutanat. Administrarea subcutanată săptămânală a unei doze de 50 mg/kg la maimuţe a avut ca rezultat valori de expunere (ASC) de cel puțin 23 de ori mai mari decât expunerile clinice maxime după o doză de 200 mg administrată intravenos. De asemenea, nu au fost observate reacţii adverse de imunotoxicitate sau farmacologice de siguranţă cardiovasculară pe durata efectuării studiilor privind toxicitatea după doze repetate sau într-un studiu de farmacologie ţintit pe siguranţa cardiovasculară, efectuat la maimuţele cynomolgus.

Nu au fost observate modificări pre-neoplazice în evaluările histopatologice la animalele tratate timp de până la 24 de săptămâni sau după perioada de recuperare de 12 săptămâni în care substanța activă a putut fi depistată în plasmă.

Nu au fost efectuate studii privind mutagenicitatea sau carcinogenicitatea guselkumab.

Guselkumab nu a putut fi depistat în laptele maimuţelor cynomolgus la măsurarea în ziua 28 după parturiție.

Histidină

Monohidrat monoclorhidrat de histidină

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

0,45 ml de soluție în seringă de sticlă preumplută, asamblată într-un stilou injector (pen) preumplut pentru o singură utilizare, cu protecție automată pentru ac și piston reglabil pentru selectarea dozei.

Tremfya este disponibil în ambalaje care conțin un stilou injector (pen) preumplut.

După scoaterea stiloului injector (pen) preumplut din frigider, se ţine stiloul injector (pen) preumplut în ambalaj şi se lasă să ajungă la temperatura camerei, timp de 30 de minute înainte de injectarea

Tremfya. Stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie agitat.

Înainte de utilizare, se recomandă o inspectare vizuală a stiloului injector (pen) preumplut. Soluţia trebuie să fie limpede, incoloră până la gălbuie şi poate conţine câteva particule mici albe sau translucide. Tremfya nu trebuie utilizat dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conţine particule mari.

Fiecare ambalaj este furnizat împreună cu prospectul care conține 'Instrucţiuni de utilizare“, ce descriu integral pregătirea stiloului injector (pen) preumplut şi modul de administrare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/17/1234/012 1 stilou injector (pen) preumplut

Data primei autorizări: 10 noiembrie 2017

Data ultimei reînnoiri: 15 iulie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu