TREMFYA 100mg injektionslösung merkblatt medikamente

Tremfya 45 mg/0,45 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 45 mg Guselkumab in 0,45 ml Lösung. 1 ml Lösung enthält 100 mg

Guselkumab.

Jeder Fertigpen kann 0,1 ml bis 0,45 ml (entsprechend 10 mg bis 45 mg Guselkumab) in Schritten von0,05 ml abgeben.

Guselkumab ist ein vollhumaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Lambda(IgG1λ)-Antikörper(mAk), hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer CHO-Zelllinie (Chinese-Hamster-

Ovary).

Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Fertigpen, entsprechend 0,5 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion) im Fertigpen (VarioJect)

Die Lösung mit einem Ziel-pH-Wert von 5,8 und einer ungefähren Osmolarität von 367,5 mOsm/l istklar und farblos bis hellgelb und kann wenige kleine weiße oder durchsichtige Partikel enthalten.

Tremfya ist zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Jugendlichen und

Kindern ab 6 Jahren indiziert, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Dieses Arzneimittel ist für die Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt,der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Plaque-Psoriasis hat.

Der Fertigpen mit 45 mg/0,45 ml ist für pädiatrische Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewichtunter 40 kg bestimmt.

Jeder Fertigpen ist für den einmaligen Gebrauch bei einem einzelnen Patienten bestimmt und istunmittelbar nach Gebrauch zu entsorgen.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre)

Kinder ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 40 kg

Die empfohlene Dosis ist in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt und beträgt maximal 45 mg,angewendet durch subkutane Injektion in Woche 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle8 Wochen (q8w).

Tabelle 1: Empfohlene Dosis von Guselkumab zur subkutanen Injektion bei pädiatrischen

Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg

Körpergewicht (kg) Dosis (mg)(zum Zeitpunkt der Verabreichung)12-15 kg 2016-19 kg 2520-23 kg 3024-26 kg 3527-30 kg 4031-39 kg 45

Kinder ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg

Für Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist eine Fertigspritze mit 100 mgerhältlich. Für Angaben zur Dosierung und Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2 der

Fachinformation zur Tremfya 100 mg Fertigspritze.

Bei pädiatrischen Patienten, die nach 24 Wochen auf die Behandlung nicht angesprochen haben, sollein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, soll sie so schnell wie möglich nachgeholt werden. Danach solldie Anwendung wieder zum regulären Zeitpunkt erfolgen.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Tremfya wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Im Allgemeinen ist nicht zu erwarten,dass diese Funktionsstörungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik monoklonaler

Antikörper haben, sodass keine Dosisanpassungen als notwendig erachtet werden. Bezüglich weiterer

Angaben zur Elimination von Guselkumab siehe Abschnitt 5.2.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tremfya bei Patienten unter 6 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Nur zur subkutanen Anwendung. Wenn möglich, sollen Hautbereiche, die von Psoriasis betroffensind, als Injektionsstelle vermieden werden.

Tremfya ist nicht für die Selbstanwendung durch pädiatrische Patienten vorgesehen. Nachangemessener Schulung der subkutanen Injektionstechnik kann eine Betreuungsperson Tremfyainjizieren, wenn der Arzt dies für angebracht hält. Jedoch soll der Arzt eine entsprechendemedizinische Nachbeobachtung der Patienten sicherstellen. Die Betreuungsperson soll angewiesenwerden, das verordnete Volumen der Lösung gemäß der Anleitung 'Hinweise zur Anwendung“, dieder Verpackung beiliegt, zu injizieren.

Für Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Klinisch relevante aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Guselkumab kann das Infektionsrisiko erhöhen. Eine Behandlung soll bei Patienten mit klinischrelevanten aktiven Infektionen erst nach dem Abklingen oder einer angemessenen Behandlung der

Infektion eingeleitet werden.

Mit Guselkumab behandelte Patienten sollen angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn

Anzeichen oder Symptome einer klinisch relevanten chronischen oder akuten Infektion auftreten.

Wenn ein Patient eine klinisch relevante oder schwerwiegende Infektion entwickelt oder nicht auf die

Standardtherapie reagiert, soll er engmaschig überwacht und die Behandlung bis zum Abklingen der

Infektion abgesetzt werden.

Tuberkulose-Untersuchung vor der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollen die Patienten auf eine Tuberkulose (TB)-Infektion untersuchtwerden. Patienten, die Guselkumab erhalten, sollen während und nach der Behandlung auf Anzeichenund Symptome einer aktiven TB überwacht werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TB in der

Vorgeschichte, bei denen kein angemessener Behandlungsverlauf bestätigt werden kann, soll vor dem

Einleiten der Behandlung eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich

Anaphylaxie, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionentraten mehrere Tage nach der Behandlung mit Guselkumab auf, darunter Fälle mit Urtikaria und

Dyspnoe. Im Falle des Auftretens einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion soll die

Anwendung von Guselkumab unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitetwerden.

Erhöhung der hepatischen Transaminasen

In klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis wurde bei Patienten, die mit Guselkumab q4w behandeltwurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Guselkumab q8w oder Placebo behandelt wurden, eineerhöhte Inzidenz von Leberenzymerhöhungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor dem Einleiten der Therapie soll die Durchführung aller altersgerechten Impfungen in

Übereinstimmung mit den aktuellen Impfempfehlungen in Erwägung gezogen werden. Bei mit

Guselkumab behandelten Patienten sollen keine Lebendimpfstoffe angewendet werden. Es liegenkeine Daten bezüglich des Ansprechens auf Lebend- oder Totimpfstoffe vor.

Vor einer Impfung mit viralen oder bakteriellen Lebendimpfstoffen muss die Behandlung nach derletzten Gabe für mindestens 12 Wochen ausgesetzt werden und kann frühestens 2 Wochen nach der

Impfung wieder aufgenommen werden. Zur weiteren Information und Anleitung für die gleichzeitige

Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des spezifischen Impfstoffsheranziehen.

Enthält Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Fertigpen, entsprechend 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Wechselwirkungen mit CYP450-Substraten

In einer Phase-I-Studie mit Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis waren die

Veränderungen der systemischen Expositionen (Cmax und AUCinf) von Midazolam, S-Warfarin,

Omeprazol, Dextromethorphan und Coffein nach einer Einzeldosis von Guselkumab klinisch nichtrelevant, was darauf hindeutet, dass Wechselwirkungen zwischen Guselkumab und Substratenunterschiedlicher CYP-Enzyme (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP1A2)unwahrscheinlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Guselkumab und CYP450-Substraten istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Gleichzeitige Immunsuppressiva- oder Phototherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guselkumab in Kombination mit Immunsuppressiva,einschließlich Biologika oder Phototherapie, wurden in klinischen Studien zu Psoriasis nichtuntersucht.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 12 Wochen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Guselkumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Auswirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oderpostnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von

Tremfya während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Guselkumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass menschliche

IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald darauf auf niedrige

Konzentrationen absinken; daher kann ein Risiko für das gestillte Kind während dieser Zeit nichtausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des

Nutzens der Therapie für die Frau, soll entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder auf die

Tremfya-Therapie verzichtet wird. Bezüglich Angaben zum Übergang von Guselkumab in die

Muttermilch von Tieren (Javaneraffen) siehe Abschnitt 5.3.

Die Auswirkung von Guselkumab auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Tremfya hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigste Nebenwirkung war Infektion der Atemwege (ungefähr 8 % der Patienten in den Studienzu Colitis ulcerosa, 11 % der Patienten in den Studien zu Morbus Crohn und 15 % der Patienten in denklinischen Studien zu Psoriasis und Psoriasis-Arthritis).

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit Tremfya behandelt werden, ist bei Patientenmit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ähnlich.

Tabelle 2 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitisulcerosa und Morbus Crohn sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, auf.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien gemäßfolgender Konvention eingestuft: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Atemwegsinfektionen

Erkrankungen Gelegentlich Herpes-simplex-Infektionen

Gelegentlich Tinea-Infektionen

Gelegentlich Gastroenteritis

Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeit

Selten Anaphylaxie

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen

Erkrankungen des Häufig Diarrhö

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag

Unterhautgewebes Gelegentlich Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Häufig Arthralgieund Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle

Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig erhöhte Transaminasen

Gelegentlich erniedrigte Neutrophilenzahl

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis wurden während des placebokontrollierten

Zeitraums in den mit Guselkumab behandelten Gruppen häufiger Nebenwirkungen wie erhöhte

Transaminasen (einschließlich erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Leberenzyme, erhöhte

Transaminasen, anormaler Leberfunktionstest, Hypertransaminasämie) berichtet (8,6 % in der 100-mg-subkutan-q4w-Gruppe und 8,3 % in der 100-mg-subkutan-q8w-Gruppe) als in der Placebo-Gruppe(4,6 %). Über ein Jahr hinweg wurden Nebenwirkungen wie erhöhte Transaminasen (wie oben) bei12,9 % der Patienten in der q4w-Gruppe und 11,7 % der Patienten in der q8w-Gruppe berichtet.

Bei den Laboruntersuchungen waren die meisten Transaminasenerhöhungen (ALT und AST) ≤ 3 x deroberen Grenze des Normalwerts (upper limit of normal, ULN). Transaminasenerhöhungen von > 3 bis≤ 5 x ULN und > 5 x ULN waren von geringer Häufigkeit und traten in der Guselkumab-q4w-Gruppehäufiger auf als in der Guselkumab-q8w-Gruppe (Tabelle 3). Bis zum Ende der zweijährigenklinischen Phase-III-Studie zur Psoriasis-Arthritis wurde ein ähnliches Häufigkeitsmuster bezüglichdes Schweregrads und der Behandlungsgruppen beobachtet.

Tabelle 3: Häufigkeit von Transaminasenerhöhungen nach Baseline in Patienten in zweiklinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis

Bis zu Woche 24a Bis zu einem Jahrb

Placebo Guselkumab Guselkumab Guselkumab Guselkumab

N = 370c 100 mg q8w 100 mg q4w 100 mg q8w 100 mg q4w

N = 373c N = 371c N = 373c N = 371c

ALT> 1 bis ≤ 3 x ULN 30,0 % 28,2 % 35,0 % 33,5 % 41,2 %> 3 bis ≤ 5 x ULN 1,4 % 1,1 % 2,7 % 1,6 % 4,6 %> 5 x ULN 0,8 % 0,8 % 1,1 % 1,1 % 1,1 %

AST> 1 bis ≤ 3 x ULN 20,0 % 18,8 % 21,6 % 22,8 % 27,8 %> 3 bis ≤ 5 x ULN 0,5 % 1,6 % 1,6 % 2,9 % 3,8 %> 5 x ULN 1,1 % 0,5 % 1,6 % 0,5 % 1,6 %a placebokontrollierter Zeitraum.b Patienten, die zu Baseline bei der Randomisierung Placebo zugewiesen wurden und anschließend mit Guselkumabbehandelt wurden ('Crossover“), sind nicht enthalten.c Anzahl der Patienten mit mindestens einer Auswertung nach Baseline für den spezifischen Labortest innerhalb des

Zeitraums.

In den klinischen Studien zu Psoriasis war die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (ALT und

AST) für die Guselkumab-q8w-Dosis über ein Jahr hinweg ähnlich wie für die Guselkumab-q8w-Dosis in den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis. Im Verlauf von 5 Jahren nahm die

Inzidenz der Transaminasenerhöhung pro Jahr Guselkumab-Behandlung nicht zu. Die meisten

Transaminasenerhöhungen waren ≤ 3 x ULN.

In den meisten Fällen war die Transaminasenerhöhung vorübergehend und führte nicht zum Abbruchder Behandlung.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn wurden währendder placebokontrollierten Induktionsphase (Woche 0-12) in den mit Guselkumab behandelten Gruppenhäufiger Nebenwirkungen wie erhöhte Transaminasen (einschließlich erhöhte ALT, erhöhte AST,erhöhte Leberenzyme, erhöhte Transaminasen und erhöhter Leberfunktionstest) berichtet (1,7 % der

Patienten) als in der Placebo-Gruppe (0,6 %). In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Studien bei

Patienten mit Morbus Crohn wurden im Berichtszeitraum von ungefähr einem Jahr Nebenwirkungenwie erhöhte Transaminasen (einschließlich erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Leberenzyme, erhöhte

Transaminasen, anormale Leberfunktion und erhöhter Leberfunktionstest) bei 3,4 % der Patienten inder Guselkumab 200-mg-subkutan-q4w-Gruppe und bei 4,1 % der Patienten in der Guselkumab 100-mg-subkutan-q8w-Gruppe verglichen mit 2,4 % in der Placebo-Gruppe berichtet.

Basierend auf der Laborbeurteilung der gepoolten Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit

Morbus Crohn waren die Häufigkeiten der ALT- oder AST-Erhöhungen niedriger als die, die in denklinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis beobachtet wurden. In den gepoolten Phase-II- und

Phase-III-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn wurden über den placebokontrollierten Zeitraum(Woche 12) hinweg ALT- (< 1 % der Patienten) und AST- (< 1 % der Patienten) Erhöhungen≥ 3 x ULN in der mit Guselkumab behandelten Gruppe berichtet. In den gepoolten Phase-II- und

Phase-III-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn wurden im Berichtszeitraum von ungefähr einem

Jahr ALT- und/oder AST-Erhöhungen ≥ 3 x ULN bei 2,7 % der Patienten in der Guselkumab 200-mg-subkutan-q4w-Gruppe und bei 2,6 % der Patienten in der Guselkumab 100-mg-subkutan-q8w-Gruppeverglichen mit 1,9 % in der Placebo-Gruppe berichtet. In den meisten Fällen war der Anstieg der

Transaminasen vorübergehend und führte nicht zum Absetzen der Behandlung.

Erniedrigte Neutrophilenzahl

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis wurde über den placebokontrollierten

Zeitraum hinweg in der mit Guselkumab behandelten Gruppe die Nebenwirkung verminderte

Neutrophilenzahl häufiger (0,9 %) berichtet als in der Placebo-Gruppe (0 %). Die Nebenwirkungverminderte Neutrophilenzahl wurde bei 0,9 % der mit Guselkumab behandelten Patienten über ein

Jahr hinweg berichtet. In den meisten Fällen war die Abnahme der Neutrophilenzahl im Blut leicht,vorübergehend, nicht mit einer Infektion verbunden und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.

Gastroenteritis

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis einschließlich des placebokontrollierten Zeitraumstrat Gastroenteritis häufiger in der mit Guselkumab behandelten Gruppe (1,1 %) als in der Placebo-

Gruppe (0,7 %) auf. Bis Woche 264 berichteten 5,8 % aller mit Guselkumab behandelten Patientenüber eine Gastroenteritis. Die Gastroenteritis-Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend und hattenbis einschließlich Woche 264 kein Absetzen von Guselkumab zur Folge. In klinischen Studien zur

Psoriasis-Arthritis war der beobachtete Anteil von Gastroenteritis während des placebokontrollierten

Zeitraums ähnlich hoch wie die in den klinischen Studien zur Psoriasis.

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis bis einschließlich Woche 48 waren 0,7 % der

Guselkumab-Injektionen sowie 0,3 % der Placebo-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelleassoziiert. Bis Woche 264 waren 0,4 % der Guselkumab-Injektionen mit Reaktionen an der

Injektionsstelle assoziiert. Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen von leichtem bismäßigem Schweregrad; waren nicht schwerwiegend und hatten einmal das Absetzen von Guselkumabzur Folge.

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis war bis zu Woche 24 die Anzahl der

Patienten, die über Reaktionen an einer oder mehreren Injektionsstellen berichteten, in den

Guselkumab-Gruppen gering, jedoch etwas höher als in der Placebo-Gruppe; 5 (1,3 %) Patienten inder Guselkumab-q8w-Gruppe, 4 (1,1 %) Patienten in der Guselkumab-q4w-Gruppe und 1 (0,3 %) inder Placebo-Gruppe. Ein Patient setzte Guselkumab aufgrund einer Reaktion an der Injektionsstellewährend des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis ab. Überein Jahr hinweg betrug der Anteil der Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen an der

Injektionsstelle berichteten, 1,6 % in der Guselkumab-q8w-Gruppe bzw. 2,4 % in der Guselkumab-q4w-Gruppe. Während des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Studien zur Psoriasis-

Arthritis war die Anzahl der Injektionen, die mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert war,insgesamt ähnlich der Anzahl, die in den klinischen Studien zur Psoriasis beobachtet wurde.

In der klinischen Phase-III-Studie zur Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa bis Woche 44 betrug der

Anteil der Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen auf Guselkumab an der Injektionsstelleberichteten, 7,9 % (2,5 % der Injektionen) in der Gruppe mit subkutaner Anwendung von Guselkumab200 mg q4w (Guselkumab 200 mg wurde in der klinischen Phase-III-Studie zur Erhaltungstherapie bei

Colitis ulcerosa als zwei Injektionen zu je 100 mg verabreicht); in der Gruppe mit subkutaner

Anwendung von Guselkumab 100 mg q8w wurden keine Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.

Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht; keine Reaktion an der Injektionsstellewar schwerwiegend.

In den klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit Morbus Crohn bis Woche 48betrug der Anteil der Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen auf Guselkumab an der

Injektionsstelle berichteten, 4,1 % (0,8 % der Injektionen) in der Gruppe mit 200 mg Guselkumab alsintravenöse Induktion gefolgt von subkutaner Anwendung von Guselkumab 200 mg q4w und 1,4 %(0,6 % der Injektionen) in der Gruppe mit 200 mg Guselkumab als intravenöse Induktion gefolgt vonsubkutaner Anwendung von Guselkumab 100 mg q8w. Insgesamt waren die Reaktionen an der

Injektionsstelle leicht; keine Reaktion an der Injektionsstelle war schwerwiegend.

In einer klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Morbus Crohn bis Woche 48 betrug der Anteilder Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen auf Guselkumab an der Injektionsstelleberichteten, 7 % (1,3 % der Injektionen) in der Gruppe mit 400 mg Guselkumab als subkutane

Induktion gefolgt von subkutaner Anwendung von Guselkumab 200 mg q4w und 4,3 % (0,7 % der

Injektionen) in der Gruppe mit 400 mg Guselkumab als subkutane Induktion gefolgt von subkutaner

Anwendung von Guselkumab 100 mg q8w. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle warenleicht; keine Reaktion an der Injektionsstelle war schwerwiegend.

Die Immunogenität von Guselkumab wurde mit Hilfe eines sensitiven und wirkstofftoleranten

Immunoassays untersucht.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritisentwickelten im Verlauf von bis zu 52 Behandlungswochen 5 % (n = 145) der mit Guselkumabbehandelten Patienten Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibody, ADA). Von den Patienten, die

ADA entwickelten, wiesen ca. 8 % (n = 12) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziertwurden, was 0,4 % aller mit Guselkumab behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-

Analysen bei Patienten mit Psoriasis entwickelten etwa 15 % der bis zu 264 Wochen lang mit

Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den Patienten, die ADA entwickelten, wiesen ca. 5 %

Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziert wurden, was 0,76 % aller mit Guselkumabbehandelten Patienten entspricht. ADA waren nicht mit einer geringeren Wirksamkeit oder dem

Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert.

In der pädiatrischen Phase-III-Studie entwickelten 18 % (n = 21) der mit Guselkumab behandeltenpädiatrischen Patienten mit Psoriasis bis Woche 44 ADA. Keiner der Patienten, die ADAentwickelten, wies Antikörper auf, die als neutralisierend eingestuft wurden. Antikörper gegen

Guselkumab waren weder mit Veränderungen der Pharmakokinetik noch mit der klinischen

Wirksamkeit oder dem Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Die Anzahl der

Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Guselkumab getestet wurden, ist jedoch zu gering, umendgültige Schlussfolgerungen hinsichtlich der Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit von

Guselkumab zu ziehen.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Colitis ulcerosa entwickeltenetwa 12 % (n = 58) der bis zu 56 Wochen mit Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den

Patienten, die ADA entwickelten, wiesen ca. 16 % (n = 9) Antikörper auf, die als neutralisierendklassifiziert wurden, was 2 % aller mit Guselkumab behandelten Patienten entspricht. ADA warennicht mit einer geringeren Wirksamkeit oder dem Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelleassoziiert.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Analysen bis zu 48 Wochen bei Patienten mit Morbus

Crohn, die mit intravenöser Induktion gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie behandelt wurden,entwickelten etwa 5 % (n = 30) der mit Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den Patienten,die ADA entwickelten, wiesen ca. 7 % (n = 2) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziertwurden, was 0,3 % aller mit Guselkumab behandelten Patienten entspricht. In einer klinischen Phase-

III-Studie bis zu 48 Wochen bei Patienten mit Morbus Crohn, die mit subkutaner Induktion gefolgtvon subkutaner Erhaltungstherapie behandelt wurden, entwickelten etwa 9 % (n = 24) der mit

Guselkumab behandelten Patienten ADA. Von den Patienten, die ADA entwickelten, wiesen ca. 13 %(n = 3) Antikörper auf, die als neutralisierend klassifiziert wurden, was 1 % aller mit Guselkumabbehandelten Patienten entspricht. ADA waren nicht mit einer geringeren Wirksamkeit oder dem

Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert.

Die Sicherheit von Guselkumab wurde in einer placebo- und aktivkontrollierten Phase-III-Studie beipädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In dieserklinischen Studie wurde die Sicherheit über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen bei 120 Patientenim Alter von 6 bis 17 Jahren bewertet. Das Sicherheitsprofil für die subkutane Injektion von

Guselkumab unter Verwendung des 45 mg/0,45 ml-Fertigpens oder der 100 mg-Fertigspritze beipädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren entsprach dem in den Studien zur Plaque-

Psoriasis bei Erwachsenen berichteten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden intravenöse Dosen von Guselkumab bis zu 1 200 mg sowie subkutane

Dosen von bis zu 400 mg als eine Einzeldosis ohne Auftreten dosislimitierender Toxizität verabreicht.

Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht werden und es muss unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AC16.

Guselkumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper (mAk), der über die

Antigenbindungsstelle selektiv das Interleukin(IL)-23-Protein mit hoher Spezifität und Affinitätbindet. IL-23 ist ein Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. Durch die

Hemmung der Bindung von IL-23 an seinen Rezeptor hemmt Guselkumab die IL-23-abhängige

Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Spiegel in der Haut erhöht. In in-vitro-Modellenwurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 inhibiert, indem es dessen Interaktion mitdem IL-23-Zelloberflächenrezeptor verhindert. Dadurch werden die IL-23-abhängigen Signal-,

Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbrochen. Die klinischen Wirkungen von Guselkumab bei

Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis beruhen auf der Inhibierung des IL-23-Zytokin-Wegs.

Myeloide Zellen, die den Fc-Gamma-Rezeptor 1 (CD64, Cluster of Differentiation 64) exprimieren,sind nachweislich eine vorherrschende Quelle von IL-23 in entzündetem Gewebe bei Psoriasis.

Guselkumab bindet in vitro an CD64 und blockiert IL-23. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass

Guselkumab in der Lage ist, IL-23 an der zellulären Entzündungsquelle zu neutralisieren.

In einer Phase-I-Studie führte die Behandlung mit Guselkumab zu einer reduzierten Expression von

Genen des IL-23/Th17-Signalwegs und von Psoriasis-assoziierten Genexpressionsprofilen. Dasergaben Analysen der mRNA aus Hautläsionsbiopsien von Patienten mit Plaque-Psoriasis in

Woche 12 im Vergleich zu Baseline. In derselben Phase-I-Studie führte die Behandlung mit

Guselkumab zu einer Verbesserung histologischer Messgrößen der Psoriasis in Woche 12, u. a. zueiner Reduzierung der Epidermisdicke und der T-Zell-Dichte. Außerdem waren bei mit Guselkumabbehandelten Patienten in Phase-II- und Phase-III-Studien zu Plaque-Psoriasis reduzierte IL-17A-,

IL-17F- und IL-22-Serumspiegel im Vergleich zu Placebo zu beobachten. Diese Ergebnisse deckensich mit dem beobachteten klinischen Nutzen der Guselkumab-Behandlung bei Plaque-Psoriasis.

In Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis waren die Serumspiegel der Akute-Phase-

Proteine C-reaktives Protein, Serumamyloid A und IL-6 sowie der Th17-Effektorzytokine IL-17A,

IL-17F und IL-22 zu Beginn der Studie erhöht. Guselkumab senkte die Spiegel dieser Proteineinnerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung ab. Guselkumab verringerte die Spiegel dieser

Proteine weiter bis zu Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert und auch zu Placebo.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen, beurteilt.

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

In zwei Studien (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von

Guselkumab vs. Placebo und Adalimumab an 1 829 erwachsenen Patienten untersucht. Patienten, diebei der Randomisierung dem Guselkumab-Arm zugewiesen wurden (n = 825), erhielten 100 mg in den

Wochen 0 und 4 sowie anschließend alle 8 Wochen bis einschließlich Woche 48 (VOYAGE 1) bzw.

Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die bei der Randomisierung dem Adalimumab-Arm zugewiesenwurden (n = 582), erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle2 Wochen bis einschließlich Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden

Studien erhielten Patienten, die bei der Randomisierung dem Placebo-Arm zugewiesen worden waren(n = 422), 100 mg Guselkumab in den Wochen 16 und 20 sowie anschließend alle 8 Wochen. In

VOYAGE 1 erhielten ab Woche 52 alle Patienten, einschließlich derjenigen, die in Woche 0 auf

Adalimumab randomisiert wurden, unverblindet Guselkumab alle 8 Wochen. In VOYAGE 2 wurden

Patienten, die bei der Randomisierung in Woche 0 Guselkumab zugewiesen wurden und in Woche 28eine 90 %ige Verbesserung im Psoriasis Area and Severity Index (PASI) im Vergleich zur Baselineaufwiesen (PASI-90-Responder), re-randomisiert und setzten entweder die Therapie mit Guselkumaballe 8 Wochen fort (Erhaltungstherapie) oder erhielten Placebo (Auslassversuch). Bei den Patienten im

Auslassversuch wurde Guselkumab re-initiiert (verabreicht zum Zeitpunkt der Wiederaufnahme der

Behandlung, 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen), wenn ihre in der Woche 28 erreichte

PASI-Verbesserung um mindestens 50 % zurückging. Patienten, die in Woche 0 auf Adalimumabrandomisiert wurden und keine PASI-90-Responder waren, erhielten Guselkumab in Woche 28, 32und danach alle 8 Wochen. In VOYAGE 2 erhielten alle Patienten ab Woche 76 unverblindet

Guselkumab alle 8 Wochen.

Die Baseline-Krankheitsmerkmale stimmten bei den Studienpopulationen in VOYAGE 1 und 2überein, mit einem medianen Anteil von 22 % bzw. 24 % der betroffenen Körperoberfläche (Body

Surface Area, BSA), einem medianen Baseline-PASI von 19 bei beiden Studien, einem medianen

Baseline-Dermatology Life Quality Index (DLQI) von 14 bzw. 14,5, einem Baseline-Investigator

Global Assessment (IGA) Score von 'schwer“ bei 25 % bzw. 23 % der Patienten sowie Psoriasis-

Arthritis in der Vorgeschichte bei 19 % bzw. 18 % der Patienten.

Von allen Patienten in VOYAGE 1 und 2 hatten 32 % bzw. 29 % zuvor weder eine konventionellesystemische noch eine Biologika-Therapie erhalten, 54 % bzw. 57 % hatten zuvor eine Phototherapieerhalten, und 62 % bzw. 64 % hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie erhalten. Inbeiden Studien hatten 21 % zuvor Biologika erhalten, darunter 11 % mindestens ein

Anti-Tumornekrosefaktor-α(TNFα)-Biologikum und ca. 10 % ein Anti-IL-12/IL-23-Biologikum.

Die Wirksamkeit von Guselkumab wurde im Hinblick auf die gesamte Hautbeteiligung, regionale

Hautbeteiligung (Kopfhaut, Hände und Füße und Nägel) sowie Lebensqualität und von Patientenberichtete Ergebnisse (patient reported outcomes, PRO) untersucht. Die co-primären Endpunkte in

VOYAGE 1 und 2 waren die Anteile der Patienten, die einen IGA-Score von 'erscheinungsfrei“ oder'nahezu erscheinungsfrei“ (IGA 0/1) sowie ein PASI-90-Ansprechen in Woche 16 vs. Placeboerreichten (siehe Tabelle 4).

Gesamte Hautbeteiligung

Die Behandlung mit Guselkumab führte zu signifikanten Verbesserungen der Krankheitsaktivität im

Vergleich zu Placebo und Adalimumab in Woche 16 sowie im Vergleich zu Adalimumab in

Woche 24 und in Woche 48. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die primären und diewesentlichen sekundären Endpunkte der Studien sind Tabelle 4 zu entnehmen.

Tabelle 4: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in VOYAGE 1 und VOYAGE 2

Anzahl der Patienten (%)

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumab(N = 174) (N = 329) (N = 334) (N = 248) (N = 496) (N = 248)

Woche 16

PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b

PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b

PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d

IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b

IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d

Woche 24

PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e

PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b

PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e

IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b

IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b

Woche 48

PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - -

PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - -

PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - -

IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - -

IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - -a p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.b p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Adalimumab im Hinblick auf wesentliche sekundäre Endpunkte.c p < 0,001 bei Vergleichen von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf die co-primären Endpunkte.d Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.e p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Adalimumab.

Ansprechen im Zeitverlauf

Guselkumab zeigte einen raschen Wirksamkeitseintritt bereits in Woche 2 mit einer signifikanthöheren prozentualen Verbesserung des Baseline PASI-Scores im Vergleich zu Placebo (p < 0,001).

Der Prozentsatz der Patienten, bei denen ein PASI-90-Ansprechen erreicht wurde, war ab Woche 8 bei

Guselkumab numerisch höher als bei Adalimumab. Der Unterschied erreichte um Woche 20 ein

Maximum (VOYAGE 1 und 2) und hielt bis einschließlich Woche 48 an (VOYAGE 1) (siehe

Abbildung 1).

Abbildung 1: Prozentsatz der Patienten mit einem PASI-90-Ansprechen pro Visite biseinschließlich Woche 48 (Randomisierung der Patienten zum Woche-0-

Zeitpunkt) in VOYAGE 1

In VOYAGE 1 wurde bei Patienten, die eine kontinuierliche Guselkumab-Behandlung erhielten, das

PASI-90-Ansprechen von Woche 52 bis Woche 252 aufrechterhalten. Bei Patienten, die in Woche 0auf Adalimumab randomisiert wurden und die zu Woche 52 auf Guselkumab wechselten, erhöhte sichdie PASI-90-Ansprechrate von Woche 52 bis Woche 76 und wurde dann bis Woche 252aufrechterhalten (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Prozentsatz der Patienten mit einem PASI-90-Ansprechen pro Visite in derunverblindeten Phase in VOYAGE 1

Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab erfolgte ungeachtet des Alters, des

Geschlechts, der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts, der Lokalisation der Plaques, des PASI-

Schweregrads zum Baseline-Zeitpunkt, einer gleichzeitigen Psoriasis-Arthritis und zuvor erfolgter

Behandlung mit einer Biologika-Therapie. Guselkumab war wirksam bei Patienten, die zuvor keinekonventionelle systemische Therapie erhalten hatten, bei Patienten, die zuvor keine Biologika-

Therapie erhalten hatten, und bei Patienten mit Biologika-Exposition.

In VOYAGE 2 waren 88,6 % der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in

Woche 48 PASI-90-Responder, im Vergleich zu 36,8 % der Patienten mit Aussetzen der Therapie in

Woche 28 (p < 0,001). Der Verlust des PASI-90-Ansprechens war teilweise bereits 4 Wochen nachdem Aussetzen der Guselkumab-Behandlung bemerkbar, wobei die mediane Zeitdauer bis zum

Verlust des PASI-90-Ansprechens ca. 15 Wochen betrug. Unter den Patienten, deren Behandlung mit

Guselkumab ausgesetzt und anschließend wieder re-initiiert wurde, erlangten 80 % 20 Wochen nach

Re-Initiierung der Behandlung erneut ein PASI-90-Ansprechen.

In VOYAGE 2 erreichten von 112 auf Adalimumab randomisierten Patienten, die in Woche 28 kein

PASI-90-Ansprechen erreicht hatten, 66 % bzw. 76 % ein PASI-90-Ansprechen nach 20 bzw.44 Behandlungswochen mit Guselkumab. Zusätzlich erreichten von 95 auf Guselkumabrandomisierten Patienten, die zu Woche 28 kein PASI-90-Ansprechen erreicht hatten, 36 % bzw. 41 %ein PASI-90-Ansprechen nach zusätzlichen 20 bzw. 44 Wochen kontinuierlicher Behandlung mit

Guselkumab. Bei Patienten, die von Adalimumab zu Guselkumab wechselten, waren keine neuen

Sicherheitserkenntnisse zu verzeichnen.

Regionale Hautbeteiligung

In VOYAGE 1 und 2 wurden in Woche 16 bei Patienten, die mit Guselkumab behandelt wurden im

Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, signifikante Verbesserungen der Psoriasis der Kopfhaut,

Hände und Füße sowie der Nägel, gemessen anhand des kopfhautspezifischen ss-IGA-Scores (Scalp-specific Investigator Global Assessment), des Hand- und/oder Fuß-Scores hf-PGA (Physician’s Global

Assessment of Hands and/or Feet), des Fingernägel-Scores f-PGA (Fingernail Physician’s Global

Assessment) bzw. des Nagel-Psoriasis-Scores NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) (p < 0,001,

Tabelle 5) beobachtet. Guselkumab zeigte im Hinblick auf die Psoriasis der Kopfhaut sowie der

Hände und Füße Überlegenheit im Vergleich zu Adalimumab in Woche 24 (VOYAGE 1 und 2) sowiein Woche 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001; mit Ausnahme der Psoriasis an Händen und Füßen in

Woche 24 (VOYAGE 2) und Woche 48 (VOYAGE 1), p < 0,05).

Tabelle 5: Zusammenfassung des Ansprechens bei regionaler Hautbeteiligung in

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumabss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194ss-IGA 0/1b, n (%)

Woche 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)dhf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56hf-PGA 0/1b, n (%)

Woche 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)df-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124f-PGA 0/1, n (%)

Woche 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d

NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140

Prozentuale Verbesserung, Mittelwert (SD)1,8

Woche 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d(53,8)a Umfasst nur Patienten mit ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-Score von ≥ 2 zu Baseline oder Baseline-NAPSI-Score von > 0.b Umfasst nur Patienten, die eine ss-IGA- und/oder hf-PGA-Verbesserung von ≥ 2 Punkten gegenüber Baselineerreichten.c p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf den wesentlichen sekundären Endpunkt.d Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.e p ≤ 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität/Patientenberichtete Endpunkte (Patient Reported Outcomes

PRO)

Über VOYAGE 1 und 2 hinweg wurden bei Guselkumab-Patienten im Vergleich zu Placebo-Patientenin Woche 16 signifikant größere Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität auf der

Basis des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index DLQI (Dermatology Life Quality Index) und dervon Patienten berichteten Psoriasis-Symptome (Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Stechen und Spannender Haut) und -Anzeichen (Trockenheit, Rissbildung, Schuppenbildung, Abschuppung oder

Abschälung der Haut, Rötung und Bluten der Haut) auf der Basis des Psoriasis-Symptom- und -

Anzeichen-Tagebuchs PSSD (Psoriasis Symptoms and Signs Diary) beobachtet (siehe Tabelle 6).

Anzeichen von Verbesserungen bei den von Patienten berichteten Ergebnissen (PRO) hielten biseinschließlich Woche 24 (VOYAGE 1 und 2) und Woche 48 (VOYAGE 1) an. In VOYAGE 1wurden bei Patienten, die eine kontinuierliche Guselkumab-Behandlung erhielten, diese

Verbesserungen in der unverblindeten Phase bis Woche 252 aufrechterhalten (siehe Tabelle 7).

Tabelle 6: Zusammenfassung der patientenberichteten Endpunkte (PRO) in Woche 16 in

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

VOYAGE 1 VOYAGE 2

Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumab

DLQI, Patienten170 322 328 248 495 247mit Baseline-Score

Veränderung gegenüber Baseline, Mittelwert (Standardabweichung)

Woche 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b

PSSD-Symptom-

Score, Patienten129 248 273 198 410 200mit Baseline-Score> 0

Symptom-Score = 0, n (%)

Woche 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 1120 a 30 (15,0)b(27,3)

PSSD-Anzeichen-

Score, Patienten129 248 274 198 411 201mit Baseline-Score> 0

Anzeichen-Score = 0, n (%)

Woche 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)ba p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.b Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.c p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf wesentliche sekundäre Endpunkte.

Tabelle 7: Zusammenfassung der patientenberichteten Endpunkte (PRO) in derunverblindeten Phase in VOYAGE 1

Guselkumab Adalimumab-Guselkumab

Woche 76 Woche 156 Woche 252 Woche 76 Woche 156 Woche 252

DLQI, Patientenmit Baseline- 445 420 374 264 255 235

Score > 1, n

Anzahl Patienten 337 308 272 198 190 174mit DLQI 0/1 (75,7 %) (73,3 %) (72,7 %) (75,0 %) (74,5 %) (74,0 %)

Tabelle 7: Zusammenfassung der patientenberichteten Endpunkte (PRO) in derunverblindeten Phase in VOYAGE 1

Guselkumab Adalimumab-Guselkumab

Woche 76 Woche 156 Woche 252 Woche 76 Woche 156 Woche 252

PSSD-Symptom-

Score, Patienten347 327 297 227 218 200mit Baseline-

Score > 0

Symptom- 136 130 12699 (43,6 %) 96 (44,0 %) 96 (48,0 %)

Score = 0, n (%) (39,2 %) (39,8 %) (42,4 %)

PSSD-

Anzeichen-

Score, Patienten 347 327 297 228 219 201mit Baseline-

Score > 0

Anzeichen- 10294 (28,7 %) 98 (33,0 %) 71 (31,1 %) 69 (31,5 %) 76 (37,8 %)

Score = 0, n (%) (29,4 %)

In VOYAGE 2 zeigten sich bei Patienten mit Guselkumab im Vergleich zu denen mit Placebo in

Woche 16 signifikant größere Verbesserungen gegenüber Baseline bei gesundheitsbezogener

Lebensqualität, Angst und Depression sowie Arbeitseinschränkung, gemessen anhand verschiedener

Fragebögen (36-item Short Form [SF-36], health survey questionaire; Hospital Anxiety and

Depression Scale [HADS]; Work Limitations Questionnaire [WLQ]). Die Verbesserungen im SF-36,

HADS und WLQ hielten bei Patienten, die bei der Randomisierung in Woche 28 der

Erhaltungstherapie zugewiesen wurden, alle bis einschließlich Woche 48 und in der unverblindeten

Phase bis Woche 252 an.

NAVIGATE

Die NAVIGATE-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Guselkumab bei Patienten mitunzureichendem Ansprechen auf Ustekinumab in Woche 16 (d. h. diejenigen, die kein'erscheinungsfrei“ oder 'nahezu erscheinungsfrei“ erreichten, definiert als IGA ≥ 2). Alle Patienten(n = 871) erhielten unverblindet Ustekinumab (45 mg ≤ 100 kg und 90 mg > 100 kg) in Woche 0 und

Woche 4. In Woche 16 wurden 268 Patienten mit einem IGA-Score von ≥ 2 mittels Randomisierungentweder der Fortsetzung der Behandlung mit Ustekinumab (n = 133) alle 12 Wochen oder der

Einleitung der Behandlung mit Guselkumab (n = 135) in Woche 16, Woche 20 sowie anschließendalle 8 Wochen zugewiesen. Die Baseline-Merkmale der randomisierten Patienten ähnelten den in

VOYAGE 1 und 2 beobachteten.

Nach der Randomisierung war der primäre Endpunkt die Anzahl der Post-Randomisierungs-Visitenzwischen Woche 12 und 24, bei denen Patienten einen IGA-Score von 0/1 erreichten und eine

Verbesserung um ≥ 2 Punkte aufwiesen. Die Patienten wurden in Abständen von vier Wochenuntersucht, woraus sich insgesamt vier Visiten ergaben. Unter den Patienten mit unzureichendem

Ansprechen auf Ustekinumab zum Randomisierungszeitpunkt war bei den Patienten, die zur

Guselkumab-Behandlung wechselten, im Vergleich zu Patienten, welche die Ustekinumab-

Behandlung fortsetzten, eine signifikant größere Verbesserung der Wirksamkeit zu beobachten.

Zwischen 12 und 24 Wochen nach Randomisierung erreichten Guselkumab-Patienten zweimal sohäufig wie Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score von 0/1 mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte(Mittelwerte 1,5 bzw. 0,7 Besuche, p < 0,001). Außerdem erreichte 12 Wochen nach Randomisierungein höherer Anteil der Guselkumab-Patienten) im Vergleich zu Ustekinumab-Patienten einen IGA-

Score von 0/1 mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte (31,1 % gegenüber 14,3 %; p = 0,001) und ein

PASI-90-Ansprechen (48 % gegenüber 23 %, p < 0,001. Unterschiede hinsichtlich der Ansprechratezwischen mit Guselkumab und Ustekinumab behandelten Patienten waren bereits 4 Wochen nach

Randomisierung bemerkbar (11,1 % bzw. 9,0 %) und erreichten 24 Wochen nach Randomisierung ein

Maximum (siehe Abbildung 3). Bei Patienten, die von Ustekinumab zu Guselkumab wechselten,waren keine neuen Sicherheitserkenntnisse zu verzeichnen.

Abbildung 3: Prozentsatz der Patienten in NAVIGATE, die bei den Visiten von Woche 0 biseinschließlich Woche 24 nach der Randomisierung einen IGA-Score von

Erscheinungsfrei (0) oder Nahezu erscheinungsfrei (1) und eine IGA-

Verbesserung um mindestens 2 Punkte erreichten

ECLIPSE

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu Secukinumab wurden zudem im

Rahmen einer doppelblinden Studie untersucht. Die Patienten wurden mittels Randomisierungentweder der Behandlung mit Guselkumab (n = 534; 100 mg in Woche 0, 4 und danach alle8 Wochen) oder Secukinumab (n = 514; 300 mg in Woche 0, 1, 2, 3, 4 und danach alle 4 Wochen)zugewiesen. Die letzte Dosis erhielten beide Behandlungsgruppen in Woche 44.

Die Baseline-Krankheitscharakteristika waren konsistent mit einer Population von Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis mit einem Median-BSA von 20 %, einem

Median-PASI-Score von 18 und einem IGA-Score von 'schwer“ für 24 % der Patienten.

Guselkumab war Secukinumab überlegen, gemessen anhand des primären Endpunkts des PASI-90-

Ansprechens in Woche 48 (84,5 % gegenüber 70,0 %, p < 0,001). Vergleichende PASI-Ansprechratensind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: PASI-Ansprechraten in ECLIPSE

Anzahl der Patienten (%)

Guselkumab (N = 534) Secukinumab (N = 514)

Primärer Endpunkt

PASI-90-Ansprechen in Woche 48 451 (84,5 %) a 360 (70,0 %)

Wesentliche sekundäre

Endpunkte

PASI-75-Ansprechen sowohl in452 (84,6 %) b 412 (80,2 %)

Woche 12 als auch in Woche 48

PASI-75-Ansprechen in Woche 12 477 (89,3 %) c 471 (91,6 %)

PASI-90-Ansprechen in Woche 12 369 (69,1 %) c 391 (76,1 %)

PASI-100-Ansprechen in Woche 48 311 (58,2 %) c 249 (48,4 %)a p < 0,001 für Überlegenheitb p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit, p = 0,062 für Überlegenheitc Es wurden keine formalen statistischen Tests durchgeführt.

Die PASI-90-Ansprechraten für Guselkumab und Secukinumab bis Woche 48 sind in Abbildung 4dargestellt.

Abbildung 4: Prozentsatz der Patienten pro Visite mit einem PASI-90-Ansprechen biseinschließlich Woche 48 (Randomisierung der Patienten zu Woche 0) in

ECLIPSE

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guselkumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,placebo- und aktivkontrollierten Studie (PROTOSTAR) mit einem Biologikum als Vergleichstherapiebei 120 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis untersucht, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen und beidenen unter Phototherapie und/oder topischen Therapien keine ausreichende Kontrolle erzielt werdenkonnten. PROTOSTAR wurde in zwei Teilen durchgeführt. Teil 1 bestand aus einer 16-wöchigenrandomisierten, placebo- und aktivkontrollierten Phase mit einer Vergleichstherapie, gefolgt von einernicht kontrollierten Phase mit Absetzen und erneuter Behandlung oder Einleitung einer Behandlungmit Guselkumab bis Woche 52. Teil 2 bestand aus einem offenen Behandlungsarm mit Guselkumabbis Woche 52.

Die teilnehmenden Patienten hatten einen IGA-Score von ≥ 3 auf einer 5-Punkte-Skala für den

Schweregrad der Erkrankung insgesamt, einen PASI-Wert von ≥ 12 und eine betroffene

Körperoberfläche (BSA) ≥ 10 % und erfüllten mindestens eines der folgenden Merkmale: 1) sehrdicke Plaques, 2) klinisch relevante Beteiligung im Gesicht, Genitalbereich oder an Händen/Füßen,3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20 % oder 5) IGA = 4. Probanden mit Psoriasis guttata, Psoriasiserythrodermica oder Psoriasis pustulosa wurden ausgeschlossen.

In Teil 1 wurden 92 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren randomisiert und erhielten in den

Wochen 0, 4 und 12 eine subkutane Injektion von entweder Guselkumab (n = 41) oder Placebo(n = 25), oder wöchentlich ein Biologikum als einen aktiven Komparator (n = 26). In Teil 2 wurden28 weitere jugendliche Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in die Studie aufgenommen, die in

Woche 0 und 4 sowie danach alle 8 Wochen eine subkutane Injektion mit Guselkumab erhielten. Inder Guselkumab-Gruppe erhielten Patienten mit einem Körpergewicht unter 70 kg 1,3 mg/kg über den

Fertigpen mit 45 mg/0,45 ml, und Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg oder mehr erhielten100 mg mit der Fertigspritze.

Die co-primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die in Woche 16 ein PASI-75-Ansprechenerreichten, und der Anteil der Patienten, die in Woche 16 einen IGA-Score von 0 ('erscheinungsfrei“)oder 1 ('nahezu erscheinungsfrei“) erreichten. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Anteilder Patienten, die in Woche 16 ein PASI-90-Ansprechen, einen IGA-Score von 0 ('erscheinungsfrei“)oder ein PASI-100-Ansprechen erreichten.

Von den 92 Patienten im kontrollierten Teil der Studie waren die demografischen

Baselinecharakteristika in den Behandlungsgruppen im Allgemeinen vergleichbar. Insgesamt warenüber 55 % männlich, 85 % weiß, das mittlere Körpergewicht betrug etwa 57,3 kg und das mittlere

Alter lag bei 12,9 Jahren, wobei 33 % der Patienten jünger als 12 Jahre waren.

Die Baseline-Krankheitscharakteristika waren in den Behandlungsgruppen im Allgemeinenvergleichbar, mit einer medianen Baseline-BSA von 20 %, einem medianen Baseline-PASI-Score vonetwa 17 und einem Baseline-IGA-Score von 'schwer“ bei 20 % (Placebo) bzw. 24 % (Guselkumab)der Patienten, 3,3 % der Patienten hatten eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte.

Gesamte Hautbeteiligung

Die Behandlung mit Guselkumab führte zu signifikanten Verbesserungen der Ergebnisparameter beider Messung der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo in Woche 16. Die wichtigsten

Wirksamkeitsergebnisse für die Endpunkte der Studie sind in der nachstehenden Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Endpunkte in Woche 16 in PROTOSTAR

Placebo Guselkumabp-Wert(N = 25) (N = 41)

IGA-Scores 'erscheinungsfrei“ (0) oder4 (16,0 %) 27 (65,9 %) < 0,001'nahezu erscheinungsfrei“ (1), n (%)

IGA-Scores 'erscheinungsfrei“ (0), n (%) 1 (4,0 %) 16 (39,0 %) 0,004

PASI-75-Responder, n (%) 5 (20,0 %) 31 (75,6 %) < 0,001

PASI-90-Responder, n (%) 4 (16,0 %) 23 (56,1 %) 0,003

PASI-100-Responder, n (%) 0 14 (34,1 %) 0,002

Veränderung des CDLQI gegenübera -1,88 (-3,81, 0,05) -7,28 (-8,87, -5,68) < 0,001

Baseline LS-Mittelwert (95 % KI)

CDLQI = Children’s Dermatology Life Quality Index.a LS-Mittelwert = Mittelwert der kleinsten Quadrate.

Nach der 16-wöchigen placebokontrollierten Phase in Teil 1 der PROTOSTAR-Studie wurde die

Behandlung der mit Guselkumab behandelten Patienten, die in Woche 16 PASI-90 erreicht hatten,abgesetzt. Ein Verlust des PASI-90-Ansprechens wurde bereits 12 Wochen nach Absetzen der

Guselkumab-Behandlung beobachtet, wobei die mediane Zeit bis zum Verlust des PASI-90-

Ansprechens etwa 24 Wochen betrug. Von den mit Guselkumab behandelten Patienten, die in

Woche 16 kein PASI-90-Ansprechen erreichten, zeigten 72,2 % der Patienten, die eine zusätzliche 32-wöchige Fortsetzung der Guselkumab-Behandlung erhielten, in Woche 52 ein PASI-75-Ansprechen,und 61,1 % erreichten in Woche 52 ein PASI-90-Ansprechen.

Bei Patienten, die in Woche 0 randomisiert Placebo erhielten, in Woche 16 kein PASI-90-Ansprechenerreichten und auf Guselkumab umgestellt wurden, erreichten 95,0 % bzw. 65,0 % in Woche 52 ein

PASI-75- bzw. PASI-90-Ansprechen.

Die Steady-State-Talserumkonzentrationen von Guselkumab wurden bis Woche 20 bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis erreicht, diemit einer subkutanen Injektion von Guselkumab mittels 45 mg/0,45 ml Fertigpen oder 100 mg

Fertigspritze behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.2), und lagen im Bereich der bei Erwachsenenbeobachteten Konzentrationen.

Das empfohlene Dosierungsschema führt bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis zu einervorhergesagten systemischen Exposition gegenüber Guselkumab, die über den gesamten

Körpergewichtsbereich hinweg mit derjenigen bei Erwachsenen vergleichbar ist.

Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 100 mg bei gesunden Probanden erreichte Guselkumabinnerhalb von ca. 5,5 Tagen nach Dosisanwendung eine mittlere (± SD) maximale

Serumkonzentration (Cmax) von 8,09 ± 3,68 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Guselkumabnach einer einzelnen subkutanen Injektion von 100 mg bei gesunden Probanden wurde auf ca. 49 %geschätzt.

Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde nach subkutaner Anwendung von Guselkumab 100 mg in

Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen die Steady-State-Serumkonzentration von Guselkumab in

Woche 20 erreicht. Die mittlere (± SD) Steady-State-Talserumkonzentration von Guselkumab betrugin zwei Phase-III-Studien in Patienten mit Plaque-Psoriasis 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.

Nach einer einzelnen intravenösen Anwendung bei gesunden Probanden lag das mittlere

Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) über die Studien hinweg im Bereich von ca. 7 bis10 l.

Der exakte Stoffwechselweg von Guselkumab wurde nicht charakterisiert. Es ist zu erwarten, dass

Guselkumab als humaner IgG-mAk in der gleichen Weise wie endogenes IgG über katabole Wege zukleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Die mittlere systemische Clearance (CL) nach einer einzelnen intravenösen Anwendung bei gesunden

Probanden lag über die Studien hinweg im Bereich von 0,288 bis 0,479 l/Tag. Die mittlere

Halbwertszeit (T1/2) von Guselkumab betrug über die Studien hinweg bei gesunden Probandenca. 17 Tage und bei Patienten mit Plaque-Psoriasis ca. 15 bis 18 Tage.

Populationsspezifische Analysen der Pharmakokinetik zeigten, dass die gleichzeitige Einnahme von

NSARs, oralen Corticosteroiden und csDMARDs wie MTX die Clearance von Guselkumab nichtbeeinflusste.

Die systemische Guselkumab-Exposition (Cmax und AUC) nahm nach einer einzelnen subkutanen

Injektion über einen Dosisbereich von 10 mg bis 300 mg hinweg bei gesunden Probanden und

Patienten mit Plaque-Psoriasis in annähernd dosisproportionaler Weise zu.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es wurde keine spezifische Studie zur Ermittlung der Auswirkungen von Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Guselkumab durchgeführt. Die Eliminationvon unverändertem Guselkumab, einem IgG-mAk, über die Nieren ist vermutlich gering und vongeringer Bedeutung; desgleichen wird nicht erwartet, dass Leberfunktionsstörungen die Guselkumab-

Clearance beeinflussen, da die Elimination von IgG-mAk hauptsächlich über den intrazellulären

Katabolismus erfolgt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen bei Erwachsenenhatten die Kreatinin-Clearance oder die Leberfunktion keinen bedeutenden Einfluss auf die

Guselkumab-Clearance.

Die Clearance und das Verteilungsvolumen von Guselkumab nehmen mit zunehmendem

Körpergewicht zu, und die Dosierung wird für ein Körpergewicht von bis zu 40 kg angepasst.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- sowie prä- und postnataler Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen war Guselkumab bei intravenöser undsubkutaner Anwendung gut verträglich. Eine wöchentliche subkutane Dosis von 50 mg/kg bei Affenergab Expositionswerte (AUC) von mindestens dem 23-Fachen der maximalen klinischen Expositionnach einer intravenösen Dosis von 200 mg. Außerdem wurden bei der Durchführung der Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe und in einer zielgerichteten pharmakologischen Studie zur Herz-

Kreislauf-Sicherheit an Javaneraffen keine unerwünschten immuntoxischen Wirkungen oderpharmakologischen Wirkungen auf die Herz-Kreislauf-Sicherheit beobachtet.

Bei histopathologischen Untersuchungen wurden keine präneoplastischen Veränderungen beobachtet,weder bei Tieren, die bis zu 24 Wochen behandelt wurden noch nach einer anschließenden12-wöchigen Erholungsphase, während der Wirkstoff im Serum feststellbar war.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder zum kanzerogenen Potential von Guselkumabdurchgeführt.

Bei einer postnatalen Messung an Tag 28 war Guselkumab in der Muttermilch von Javaneraffen nichtnachweisbar.

Histidin

Histidinmonohydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2° C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

0,45 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas, integriert in einen Fertigpen zur einmaligen

Anwendung mit einem automatischen Nadelschutz und einem Kolben zur Einstellung der Dosis.

Tremfya ist in Packungen mit jeweils einem Fertigpen erhältlich.

Nach der Entnahme des Fertigpens aus dem Kühlschrank ist der Fertigpen im Umkarton zu belassenund bis zur Injektion von Tremfya 30 Minuten zu warten, damit der Fertigpen Raumtemperaturerreicht. Der Fertigpen darf nicht geschüttelt werden.

Vor Gebrauch des Fertigpens empfiehlt es sich, diesen visuell zu prüfen. Die Lösung soll klar undfarblos bis hellgelb sein und kann wenige kleine weiße oder durchsichtige Partikel enthalten. Tremfyadarf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder große Partikel enthält.

Jeder Packung liegt eine Anleitung mit dem Titel 'Hinweise zur Anwendung“ bei, in welcher die

Vorbereitung und Anwendung des Fertigpens ausführlich beschrieben sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/17/1234/012 (1 Fertigpen)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. November 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.