TOUJEO 300U / ml DOUBLESTAR soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Toujeo 300 unităţi/ml SoloStar soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Toujeo 300 unităţi/ml DoubleStar soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare ml conţine insulină glargin* 300 unităţi (echivalent cu 10,91 mg).

Stiloul injector (pen-ul) SoloStar

Fiecare stilou injector (pen) conţine soluţie injectabilă 1,5 ml, echivalent cu 450 unităţi.

Stiloul injector (pen-ul) DoubleStar

Fiecare stilou injector (pen) conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 900 unităţi.

* Insulina glargin este produsă prin tehnologia ADN recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţie limpede, incoloră

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani.

Toujeo este o insulină bazală, care se administrează o dată pe zi, oricând în timpul zilei, de preferat la aceeaşi oră în fiecare zi.

Schema de administrare a dozei (doza şi momentul administrării) trebuie ajustată în funcţie de răspunsul individual.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, Toujeo trebuie asociat cu o insulină cu acţiune de scurtă durată/rapidă, pentru a asigura necesarul prandial de insulină.

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, Toujeo poate fi administrat şi în asociere cu alte medicamente antidiabetice.

Potenţa acestui medicament este exprimată în unităţi. Aceste unităţi sunt valabile exclusiv pentru

Toujeo şi nu sunt identice cu UI sau unităţile utilizate pentru a exprima potenţa altor analogi de insulină (vezi pct. 5.1).

Flexibilitate în privinţa momentului administrării

Când este necesar, pacienţii îşi pot administra Toujeo cu cel mult 3 ore înainte de sau la maximum 3 ore după momentul obişnuit de administrare (vezi pct. 5.1).

Pacienţilor care omit să îşi administreze o doză trebuie să li se recomande să îşi verifice glicemia şi, ulterior, să reia schema obişnuită de administrare, cu o administrare pe zi. Pacienţii trebuie informaţi să nu îşi administreze injectabil o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Iniţiere

Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1

Toujeo trebuie utilizat o dată pe zi, în asociere cu insulină administrată prandial şi necesită ajustări individuale ale dozei.

Doza iniţială recomandată pe zi este de 0,2 unităţi/kg, urmată de ajustări individuale ale dozei.

Schimbarea tratamentului de la insulină glargin 100 unităţi/ml la Toujeo sau de la Toujeo la insulină glargin 100 unităţi/ml

Insulina glargin 100 unităţi/ml şi Toujeo nu sunt bioechivalente şi nu sunt interschimbabile direct.

- În cazul schimbării tratamentului de la insulină glargin 100 unităţi/ml la Toujeo, aceasta se poate efectua unitate la unitate, dar poate fi necesară o doză mai mare de Toujeo (cu aproximativ 10-18%) pentru a atinge valorile glicemiei din intervalul ţintă.

- În cazul schimbării tratamentului de la Toujeo la insulină glargin 100 unităţi/ml, doza trebuie scăzută (cu aproximativ 20%), pentru a reduce riscul de hipoglicemie.

În timpul schimbării tratamentului şi, ulterior, pe parcursul săptămânilor iniţiale, se recomandă monitorizare metabolică strictă.

Schimbarea tratamentului de la alte insuline bazale la Toujeo

În cazul schimbării tratamentului de la o schemă de tratament care conţine o insulină cu acţiune de durată intermediară sau de lungă durată la o schemă de tratament cu Toujeo, poate fi necesară o modificare a dozei de insulină bazală, precum şi ajustarea tratamentului antidiabetic asociat (doza şi momentul administrării pentru insulinele regular asociate sau pentru analogii de insulină cu acţiune rapidă asociaţi sau doza medicamentelor antidiabetice non-insulinice).

- Schimbarea tratamentului de la insuline bazale, cu administrare o dată pe zi, la Toujeo administrat o dată pe zi poate fi efectuată unitate la unitate, pe baza dozei anterioare de insulină bazală.

- În cazul schimbării tratamentului de la insuline bazale cu administrare de două ori pe zi, la

Toujeo administrat o dată pe zi, doza iniţială recomandată pentru Toujeo este de 80% din doza zilnică totală de insulină bazală a cărei administare se întrerupe.

Pacienţii tratați cu doze mari de insulină din cauza prezenţei anticorpilor anti-insulină umană pot avea un răspuns îmbunătăţit la insulină în cazul administrării Toujeo.

În timpul schimbării tratamentului şi, ulterior, pe parcursul săptămânilor iniţiale, se recomandă monitorizare metabolică strictă.

Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a schemei de administrare a dozelor. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în cazul în care se modifică greutatea corporală sau stilul de viaţă al pacientului, dacă intervine o modificare a momentului de administrare a dozei de insulină sau dacă apar alte situaţii care cresc predispoziţia la hipoglicemie sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Schimbarea tratamentului de la Toujeo la alte insuline bazale

În timpul schimbării tratamentului şi, ulterior, pe parcursul săptămânilor iniţiale, se recomandă supraveghere medicală cu monitorizare metabolică strictă.

Vă rugăm să citiți informaţiile de prescriere ale medicamentului cu care este schimbat tratamentul pacientului.

Toujeo poate fi utilizat la vârstnici, la pacienţi cu insuficienţă renală şi la pacienţi cu insuficienţă hepatică și la adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani.

Persoane vârstnice (≥65 ani)

La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la o scădere constantă a necesarului de insulină (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat din cauza metabolizării reduse a insulinei (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat din cauza capacităţii reduse de gluconeogeneză şi metabolizării reduse a insulinei.

Toujeo poate fi utilizat la adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani, pe baza acelorași principii ca în cazul pacienților adulți (vezi pct. 5.1 și 5.2). Atunci când se schimbă tratamentul de la insulină bazală la Toujeo, scăderea dozelor de insulină bazală și a bolusurilor de insulină trebuie evaluată în mod individual, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea Toujeo la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Toujeo se administrează numai pe cale subcutanată.

Toujeo se administrează subcutanat, prin injectare în peretele abdominal, regiunea deltoidiană sau coapsă.

Locurile de administrare a injecției din cadrul unei regiuni selectate pentru administrare trebuie alternate de la o injecţie la alta pentru a reduce riscul de lipodistrofie și de amiloidoză cutanată (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Toujeo nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungită de acţiune a Toujeo este dependentă de administrarea sa injectabilă în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.

Toujeo nu trebuie utilizat în pompe de perfuzie pentru insulină.

Toujeo este disponibil în două stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Fereastra dozei arată numărul de unităţi de Toujeo care urmează să fie injectate. Stilourile injectoare (pen-urile) preumplute Toujeo

SoloStar şi Toujeo DoubleStar au fost concepute în mod specific pentru Toujeo şi nu este necesară nicio recalculare a dozei pentru niciunul dintre stilouri.

Înainte de a utiliza Toujeo SoloStar stilou injector (pen) preumplut sau Toujeo DoubleStar stilou injector (pen) preumplut, trebuie citite cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect (vezi pct. 6.6).

Cu stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo SoloStar, se poate administra o doză cuprinsă între 1 şi 80 unităţi pe o singură administrare, fixată în trepte de câte 1 unitate.

Cu stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo DoubleStar, se poate administra o doză cuprinsă între 2 şi 160 unităţi pe o singură administrare, fixată în trepte de câte 2 unităţi.

Atunci când se trece de la Toujeo SoloStar la Toujeo DoubleStar, dacă doza anterioară a pacientului a fost un număr impar (de exemplu 23 unităţi), atunci doza trebuie crescută sau scăzută cu 1 unitate (de exemplu la 24 unităţi sau 22 unităţi).

Stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo DoubleStar este recomandat la pacienţii care necesită cel puţin 20 unităţi pe zi (vezi pct. 6.6).

Toujeo nu trebuie extras cu seringa din cartuşul stiloului injector (pen-ului) preumplut Toujeo

SoloStar sau al stiloului injector (pen-ului) preumplut Toujeo DoubleStar, deoarece poate rezulta supradozaj sever (vezi pct. 4.4, 4.9 şi 6.6).

Înainte de administrarea fiecărei injecții, trebuie ataşat un ac nou, steril. Reutilizarea acelor creşte riscul de înfundare a acestora, ceea ce poate determina subdozaj sau supradozaj (vezi pct. 4.4 și 6.6).

Pentru a preveni posibila transmitere de boli, stilourile injectoare (pen-urile) de insulină nu trebuie niciodată utilizate de mai mult de o persoană, nici chiar în situaţia în care este schimbat acul (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Toujeo nu este insulina de elecție pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. În astfel de cazuri, se recomandă insulină regular, administrată intravenos.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate aderența pacientului la schema de tratament prescris, locurile de administrare a injecției, corectitudinea tehnicii de administrare a injecției şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Pacienții trebuie instruiți să alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de apariție a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Există un posibil risc de absorbție întârziată a insulinei sau de reglare insuficientă a glicemiei în urma injectării insulinei în locuri unde au apărut aceste reacții. S-a raportat că schimbarea bruscă a locului de injectare cu o zonă neafectată duce la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei după schimbarea locului de injectare și se poate avea în vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune a insulinelor utilizate şi, de aceea, se poate modifica atunci când se schimbă schema de tratament.

Se recomandă prudenţă deosebită şi sporirea supravegherii glicemiei la pacienţii în cazul cărora episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt pacienţii cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor sanguine cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi cu privire la circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii:

- la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,

- la care hipoglicemia se dezvoltă treptat,

- vârstnici,

- la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană,

- cu neuropatie vegetativă,

- cu antecedente îndelungate de diabet zaharat,

- cu afecţiuni psihice,

- aflați în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

În astfel de situaţii, poate apărea hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei), înainte ca pacientul să îşi dea seama că se instalează hipoglicemia.

Efectul prelungit al insulinei glargin poate întârzia remiterea hipoglicemiei.

Dacă se observă valori normale sau scăzute ale hemoglobinei glicozilate, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Aderența pacientului la schema de administrare a dozelor şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie.

Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare deosebit de atentă şi, eventual, ajustarea dozei. Aceşti factori includ:

- schimbarea regiunii de administrare a injecției,

- ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres),

- activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită,

- afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree),

- alimentaţia inadecvată,

- omiterea unor mese,

- consumul de alcool etilic,

- anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară anterioară sau corticosuprarenală),

- tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Schimbarea tratamentului de la insulină glargin 100 unităţi/ml la Toujeo sau de la Toujeo la insulină glargin 100 unităţi/ml

Deoarece insulina glargin 100 unităţi/ml şi Toujeo nu sunt bioechivalente şi nu sunt interschimbabile, schimbarea tratamentului poate necesita modificări ale dozei şi trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală strictă (vezi pct. 4.2).

Schimbarea tratamentului de la alte insuline la Toujeo sau de la Toujeo la alte insuline

Schimbarea tratamentului unui pacient de la un alt tip sau de la o altă marcă de insulină la Toujeo sau de la Toujeo la un alt tip sau la o altă marcă de insulină trebuie efectuată sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (fabricantul), tipul (regular, NPH, lentă, cu acţiune de lungă durată, etc.), originea (animală, umană, analog de insulină umană) şi/sau metoda de fabricaţie pot necesita modificări ale dozei (vezi pct. 4.2).

Afecţiunile intercurente necesită intensificarea supravegherii metabolice. În numeroase cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urină şi adesea este necesară ajustarea dozei de insulină.

Necesarul de insulină este în mod frecvent crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue să consume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot să mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie niciodată să renunţe complet la insulină.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate face necesară ajustarea dozei de insulină pentru a corecta tendinţa la hiper- sau hipoglicemie.

Asocierea Toujeo cu pioglitazonă

Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă în cazul utilizării pioglitazonei în asociere cu insulină, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace. Acest lucru trebuie avut în vedere dacă se ia în considerare administrarea Toujeo în asociere cu pioglitazona. Dacă este utilizată asocierea, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă la apariţia oricărei deteriorări a simptomatologiei cardiace.

Prevenirea erorilor de medicaţie

Au fost raportate erori de medicație, în care alte tipuri de insuline, în special insuline cu acțiune rapidă, au fost administrate în mod accidental în locul insulinelor cu acțiune de lungă durată. Înainte de administrarea fiecărei injecţii, trebuie verificată întotdeauna eticheta insulinei, pentru a evita erorile de medicaţie între Toujeo şi alte insuline (vezi pct. 6.6).

Pentru a evita erorile de dozare și posibil supradozajul, pacienții trebuie instruiți să nu utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage Toujeo (insulină glargin 300 unități/ml) din stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo SoloStar sau din stiloul injector (pen-ul) preumplut Toujeo DoubleStar (vezi pct. 4.9 și 6.6).

Înainte de administrarea fiecărei injecții, trebuie atașat un ac nou, steril. De asemenea, pacienții trebuie instruiți să nu reutilizeze acele. Reutilizarea acelor crește riscul de înfundare a acestora, ceea ce poate determina subdozarea sau supradozarea. În eventualitatea înfundării acului, pacientul trebuie să urmeze instrucțiunile descrise la Pasul 3 din Instrucțiunile de utilizare care însoțesc prospectul (vezi pct. 6.6).

Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate în fereastra dozei de pe stiloul injector (pen). Pacienţii nevăzători sau cu vedere deficitară trebuie instruiţi să solicite ajutor/asistenţă altei persoane, cu vederea bună şi instruită pentru utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.

Vezi şi pct. 4.2, la 'Mod de administrare”.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină glargin.

Substanţele care pot intensifica efectul de scădere a glicemiei şi creşte susceptibilitatea la hipoglicemie includ medicamentele antidiabetice, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antibacteriene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestativele, derivaţii de fenotiazină, somatropina, medicamentele simpatomimetice (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu clozapina şi olanzapina) şi inhibitorii de protează.

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Este posibil ca pentamidina să determine hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

Nu există experienţă clinică privind utilizarea Toujeo la femeile gravide.

Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la femeile gravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate ale sarcinii pentru un medicament care conţine insulină glargin 100 unităţi/ml) nu s-au evidenţiat reacţii adverse asupra sarcinii specifice insulinei glargin şi nici efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale insulinei glargin.

Datele obţinute la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere.

Utilizarea Toujeo poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau gestaţional să menţină un control metabolic bun în timpul sarcinii, pentru a preveni efectele adverse asociate hiperglicemiei. Este posibil ca necesarul de insulină să scadă în primul trimestru şi, în general, necesarul crește în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesarul de insulină scade rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a controlului glicemic.

Nu se cunoaşte dacă insulina glargin se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei glargin ingerate asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece insulina glargin sub formă de peptid este descompusă în aminoacizi la nivelul tractului gastro-intestinal uman.

Este posibil ca femeile care alăptează să necesite ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe privind fertilitatea.

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată din cauza hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, din cauza tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să îşi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie.

Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Următoarele reacţii adverse au fost observate pe parcursul studiilor clinice efectuate cu Toujeo (vezi pct. 5.1) şi în cadrul experienţei clinice cu insulina glargin 100 unităţi/ml.

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.

Următoarele reacţii adverse asociate, provenite din studiile clinice, sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare: <1/10000; cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu date frecvente frecvente rare frecvență

MedDRA necunoscutpe aparate, ă sisteme şi organe

Tulburări Reacţii ale alergice sistemului imunitar

Tulburări Hipoglicemi metabolice e şi de nutriţie

Tulburări Disgeuzi ale e sistemului nervos

Tulburări Tulburări oculare vizuale

Retinopatie

Afecţiuni Lipohipertrofi Lipoatrofi Amiloidoză cutanate şi e e cutanată ale ţesutului subcutanat

Tulburări Mialgii musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Reacţii la Edem generale şi locul de la nivelul administrare a locului de injecției administrare

Episoadele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice.

Este posibil ca episoadele hipoglicemice prelungite sau severe să aibă potențial letal.

În cazul unui mare număr de pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de semne ale reacţiei adrenergice compensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sunt rare. Este posibil ca astfel de reacţii la insulină (inclusiv insulină glargin) sau la excipienţi să fie asociate, de exemplu, cu reacţii cutanate generalizate, angioedem, bronhospasm, hipotensiune arterială şi şoc şi să aibă potențial letal. În studiile clinice efectuate cu Toujeo la pacienţi adulţi, incidenţa reacţiilor alergice la pacienţii trataţi cu Toujeo (5,3%) a fost similară cu incidența la pacienţii trataţi cu insulină glargin 100 unităţi/ml (4,5%).

Modificarea marcată a controlului glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, din cauza alterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie a cristalinului.

Ameliorarea de durată a controlului glicemic scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină însoțită de ameliorarea bruscă a controlului glicemic poate fi asociată cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice. La pacienţii cu retinopatie proliferativă, îndeosebi dacă nu este tratată prin fotocoagulare, episoadele hipoglicemice severe pot determina amauroză tranzitorie.

La locul injectării pot să apară lipodistrofie și amiloidoză cutanată, care pot întârzia absorbţia insulinei. Alternarea continuă a locurilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reacţii (vezi pct. 4.4).

Reacţiile la locul de administrare a injecției includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Majoritatea reacţiilor minore la insuline apărute la nivelul locului de administrare a injecției se remit, de obicei, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni. În studiile clinice efectuate cu Toujeo la pacienţi adulţi, incidenţa reacţiilor la nivelul locului de administrare a injecției la pacienţii trataţi cu Toujeo (2,5%) a fost similară cu incidența la pacienţii trataţi cu insulină glargin 100 unităţi/ml (2,8%).

Rar, insulina poate determina edeme, în special atunci când controlul metabolic inadecvat anterior este ameliorat prin tratament intensificat cu insulină.

Siguranța și eficacitatea Toujeo au fost demonstrate într-un studiu efectuat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 18 ani. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți nu indică diferențe față de experiența în cadrul populației generale cu diabet zaharat (vezi pct. 5.1). La copiii cu vârsta sub 6 ani, nu sunt disponibile date privind siguranța provenite din studii clinice.

Pe baza rezultatelor din studiile clinice, profilul de siguranţă a Toujeo la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală a fost similar cu profilul de siguranță observat în cadrul populaţiei generale (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă durată şi care are potențial letal.

Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale dozei medicamentului, regimului alimentar sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi menţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate să reapară după o ameliorare clinică aparentă.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, insuline şi analogi injectabili, cu acţiune de lungă durată, codul ATC: A10A E04.

Acţiunea principală a insulinei, inclusiv a insulinei glargin, este reglarea metabolismului glucozei.

Insulina şi analogii săi scad valorile glicemiei prin stimularea captării periferice a glucozei, mai ales de către muşchii scheletici şi ţesutul adipos şi prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza şi stimulează sinteza proteică.

Insulina glargin este un analog de insulină umană conceput pentru a avea solubilitate scăzută la pH neutru. La pH 4, insulina glargin este complet solubilă. După administrarea injectabilă la nivelul ţesutului subcutanat, soluţia acidă este neutralizată, ducând la formarea unui precipitat, din care mici cantităţi de insulină glargin sunt eliberate continuu.

Aşa cum s-a observat în studiile care utilizează tehnica 'clamp”-ului euglicemic, efectuate la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, efectul Toujeo de scădere a glicemiei a fost mai stabil şi mai prelungit, comparativ cu insulina glargin 100 unităţi/ml, după administrarea injectabilă subcutanată. Figura 1 arată rezultatele din cadrul unui studiu încrucişat, efectuat la 18 pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, timp de maximum 36 ore de la administrarea injecției. Efectul Toujeo a depăşit 24 ore (până la 36 ore) la doze relevante din punct de vedere clinic.

Eliberarea mai durabilă de insulină glargin din precipitatele de Toujeo, comparativ cu insulina glargin 100 unităţi/ml, este atribuită reducerii cu două treimi a volumului administrat injectabil, care determină o suprafaţă mai mică a zonei cu precipitat.

Figura 1: Profilul activităţii la starea de echilibru farmacocinetic, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, în cadrul unui studiu care a utilizat tehnica 'clamp”-ului euglicemic, cu durata de 36 ore Timp (ore) după injecţia subcutanată Tratament: Toujeo 0,4 unităţi/kg Insulină glargin (100 unităţi/ml) 0,4 unităţi/kg

GIR* (mg/kg şi min)

*GIR: rata de perfuzare a glucozei: reprezintă cantitatea de glucoză perfuzată pentru a menţine glicemia constantă (valori medii la fiecare oră). Perioada de observaţie s-a încheiat la 36 ore.

Insulina glargin este metabolizată în doi metaboliţi activi, M1 şi M2 (vezi pct. 5.2).

Fixarea pe receptorul insulinei: studiile in vitro arată că afinitatea insulinei glargin şi a metaboliţilor săi, M1 şi M2, pentru receptorul uman pentru insulină este similară cu cea a insulinei umane.

Fixarea pe receptorul IGF-1: afinitatea insulinei glargin pentru receptorul uman IGF-1 este de aproximativ 5 până la 8 ori mai mare comparativ cu afinitatea insulinei umane (însă de aproximativ 70 până la 80 de ori mai mică față de afinitatea IGF-1), în timp ce M1 şi M2 se fixează pe receptorul

IGF-1 cu o afinitate uşor mai redusă comparativ cu insulina umană.

Concentraţia totală a insulinei cu efect terapeutic (insulina glargin şi metaboliţii săi), determinată la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, a fost mult inferioară concentrației necesare pentru ocuparea receptorului IGF-1 la jumătate din potenţialul maxim şi pentru activarea consecutivă a căii mitogenic-proliferative iniţiate de receptorul IGF-1. Concentraţiile fiziologice ale IGF-1 endogen pot activa calea mitogenic-proliferativă; cu toate acestea, concentraţiile cu efect terapeutic determinate în timpul tratamentului cu insulină, inclusiv în tratamentul cu Toujeo, sunt considerabil mai mici față de concentraţiile cu efect farmacologic necesare pentru activarea căii IGF-1.

Într-un studiu de farmacologie clinică, s-a demonstrat că insulina glargin şi insulina umană administrate injectabil intravenos sunt echipotente la aceleaşi doze.

Similar tuturor insulinelor, activitatea fizică şi alţi factori pot influenţa profilul de acţiune în funcţie de timp al insulinei glargin.

Eficacitatea şi siguranţa globală a tratamentului cuToujeo (insulină glargin 300 unităţi/ml) administrat o dată pe zi din perspectiva controlului glicemic au fost comparate cu cele ale insulinei glargin 100 unităţi/ml administrată o dată pe zi, în studii deschise, randomizate, controlate cu tratament activ, pe grupuri paralele, cu durata până la 26 săptămâni, care au inclus 546 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi 2474 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelele 1 şi 2).

Rezultatele obținute în toate studiile clinice efectuate cu Toujeo arată că scăderea valorilor HbA1c de la momentul iniţial până la încheierea studiului a fost non-inferioară insulinei glargin 100 unităţi/ml.

Scăderea valorilor glicemiei la încheierea studiului cu Toujeo a fost similară celei obținute cu insulina glargin 100 unităţi/ml, cu o scădere mai lentă în cazul Toujeo pe parcursul perioadei de titrare a dozei.

Controlul glicemic a fost similar atunci când Toujeo a fost administrat o dată pe zi, dimineaţa sau seara.

Îmbunătăţirea valorilor HbA1c nu a fost influenţată de sex, etnie, vârstă, durata de evoluție a diabetului zaharat (<10 ani şi ≥10 ani), valoarea HbA1c la momentul iniţial (<8% sau ≥8%) sau valoarea indicelui de masă corporală (IMC) la momentul iniţial.

La încheierea acestor studii de tip titrare la ţintă, în funcţie de populaţia de pacienţi şi tratamentul concomitent, în grupul tratat cu Toujeo s-a observat o doză mai mare cu 10-18% decât doza din grupul cu comparator (Tabelul 1 şi 2).

Rezultatele obținute în studiile clinice efectuate la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi în asociere fie cu un medicament antidiabetic non-insulinic, fie cu insulină administrată prandial, au demonstrat că incidenţa hipoglicemiei confirmate (în orice moment al zilei şi nocturnă) a fost mai mică la pacienţii trataţi cu Toujeo, comparativ cu pacienţii trataţi cu insulină glargin 100 unităţi/ml.

Superioritatea Toujeo faţă de insulina glargin 100 unităţi/ml din perspectiva diminuării riscului de hipoglicemie nocturnă confirmată a fost evidenţiată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, trataţi cu insulină bazală în asociere fie cu un medicament antidiabetic non-insulinic (reducere a riscului de 18%), fie cu insulină administrată prandial (reducere a riscului cu 21%), pe parcursul perioadei de la săptămâna a 9-a până la încheierea studiului.

Global, aceste efecte asupra riscului de apariţie a hipoglicemiei au fost observate în mod constant la pacienţii trataţi cu Toujeo, comparativ cu pacienţii trataţi cu insulină glargin 100 unităţi/ml, indiferent de vârstă, sex, IMC şi durata de evoluție a diabetului zaharat (<10 ani şi ≥10 ani).

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, incidenţa hipoglicemiei a fost similară la pacienţii trataţi cu

Toujeo, comparativ cu pacienţii trataţi cu insulină glargin 100 unităţi/ml (Tabelul 3).

Tabelul 1: Rezultate din studii clinice efectuate la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 26 săptămâni de tratament Toujeo IGlar

Tratament asociat cu Un analog de insulină administrat prandial

Număr de subiecţi trataţi (ITTma) 273 273

HbA1c

Valoare medie la momentul iniţial 8,13 8,12

Modificare medie faţă de momentul iniţial ajustată -0,40 -0,44

Diferenţă medie ajustatăb 0,04 [între -0,098 şi 0,185]

Doza de insulină bazalăc (U/kg)

Valoare medie la momentul iniţial 0,32 0,32

Modificare medie faţă de momentul iniţial 0,15 0,09

Greutate corporalăd (kg)

Valoare medie la momentul iniţial 81,89 81,80

Modificare medie faţă de momentul iniţial 0,46 1,02

IGlar: Insulină glargin 100 unităţi/ml a ITTm: Intenţie de tratament modificată b Diferenţă de tratament: Toujeo- insulină glargin 100 unităţi/ml; [Interval de încredere 95%] c Modificare de la momentul iniţial la luna a 6-a (caz observat) d Modificare de la momentul iniţial la ultima valoare principală din luna a 6-a de tratament

Tabelul 2: Rezultate din studii clinice efectuate la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 26 săptămâni de tratament Pacienţi trataţi Pacienţi trataţi Pacienţi netrataţi anterior cu insulină anterior cu insulină anterior cu bazală bazală insulină

Un analog de insulină

Tratament asociat cu administrat prandial Medicamente antidiabetice non-insulinice +/-metformină Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar

Număr de pacienţi trataţia 404 400 403 405 432 430

HbA1c

Valoare medie la momentul 8,13 8,14 8,27 8,22 8,49 8,58 iniţial -0,90 -0,87 -0,73 -0,70 -1,42 -1,46

Modificare medie faţă de momentul iniţial ajustată

Diferenţă medie ajustatăb -0,03 -0,03 0,04 [între -0,144 şi 0,083] [între -0,168 şi 0,099] [între -0,090 şi 0,174]

Doza de insulină bazalăc (U/kg)

Valoare medie la momentul 0,67 0,67 0,64 0,66 0,19 0,19 iniţial

Modificare medie faţă de 0,3,22 0,30 0,19 0,43 0,34 momentul iniţial

Greutate corporalăd (kg)

Valoare medie la momentul 106,106,50 98,73 98,17 95,14 95,65 iniţial

Modificare medie faţă de 0,93 0,90 0,08 0,66 0,50 0,71 momentul iniţial

IGlar: Insulină glargin 100 unităţi/ml a ITTm: Intenţie de tratament modificată b Diferenţă de tratament: Toujeo- insulină glargin 100 unităţi/ml; [Interval de încredere 95%] c Modificare de la momentul iniţial la luna a 6-a (caz observat) d Modificare de la momentul iniţial la ultima valoare principală din luna a 6-a de tratament

Tabelul 3 - Rezumatul episoadelor de hipoglicemie din cadrul studiului clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2

Populaţie cu Diabet zaharat de tip 1 Diabet zaharat de tip 2 Diabet zaharat de tip 2 diabet zaharat

Pacienţi trataţi Pacienţi trataţi Pacienţi netrataţi anterior cu insulină anterior cu insulină anterior cu insulină sau bazală bazală trataţi cu insulină bazală

Un analog de insulină Medicamente

Tratament Un analog de insulină administrat prandial+/- antidiabetice asociat cu administrat prandial metformină non-insulinice Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar

Incidenţa (%) hipoglicemiei severea (n/N total)

Întreaga 6,6 9,5 5,0 5,7 1,0 1,2 perioadă a (18/274) (26/275) (20/404) (23/402) (8/838) (10/844) studiuluid RR*: 0,69 [0,39;1,23] RR: 0,87 [0,48;1,55] RR: 0,82 [0,33;2,00]

Incidenţa (%) hipoglicemiei confirmateb (n/N total) 93,1 93,5 81,9 87,8 57,6 64,5

Întreaga perioadă a (255/274) (257/275) (331/404) (353/402) (483/838) (544/844) studiului

RR: 1,00 [0,95;1,04] RR: 0,93 [0,88; 0,99] RR: 0,89 [0,83; 0,96]

Incidenţa (%) hipoglicemiei nocturnec confirmate (n/N total)

Din săptămâna a 59,3 56,0 36,1 46,0 18,4 22,5 9-a până la (162/273) (153/273) (146/404) (184/400) (154/835) (188/835) încheierea studiului RR: 1,06 [0,92; 1,23] RR: 0,79 [0,67; 0,93] RR: 0,82 [0,68; 0,99]

IGlar: Insulină glargin 100 unităţi/ml a Hipoglicemie severă: Episod care necesită asistenţă din partea unei alte persoane pentru a administra activ glucide, glucagon sau aplica alte măsuri de resuscitare. b Hipoglicemie confirmată: Orice hipoglicemie severă şi/sau hipoglicemie confirmată de către o valoare a glicemiei ≤3,9 mmol/l. c Hipoglicemie nocturnă: Episod care a apărut între orele 00:00 şi 05:59 d Perioadă de tratament cu durata de 6 luni

*RR: risc relativ estimat; [Interval de Încredere 95%]

Flexibilitate în privinţa momentului administrării

Siguranţa şi eficacitatea Toujeo administrat după un orar fix sau flexibil au fost, de asemenea, evaluate în 2 studii clinice randomizate, deschise, cu durata de 3 luni. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (n=194) au fost trataţi cu Toujeo administrat o dată pe zi, seara, fie la acelaşi moment al zilei (orar fix de administrare), fie într-un interval de 3 ore înainte de sau după momentul obişnuit de administrare (orar flexibil de administrare). Administrarea după un orar flexibil nu a exercitat nicio influenţă asupra controlului glicemic şi incidenţei hipoglicemiei.

Rezultatele unor studii care compară Toujeo cu insulina glargin 100 unităţi/ml nu au indicat nicio diferenţă între Toujeo şi insulina glargin 100 unităţi/ml privind eficacitatea, siguranța sau doza de insulină bazală, din perspectiva apariţiei de anticorpi anti-insulină.

La pacienţii trataţi cu Toujeo, a fost observată o modificare medie a greutăţii corporale mai mică de 1 kg, la încheierea perioadei cu durata de 6 luni (vezi Tabelele 1 şi 2).

Rezultate obținute în cadrul unui studiu privind progresia retinopatiei diabetice

Efectele insulinei glargin 100 unităţi/ml (o dată pe zi) în retinopatia diabetică au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic deschis, controlat cu insulină NPH (administrată de două ori pe zi), cu durata de 5 ani, efectuat la 1024 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 la care progresia retinopatiei cu 3 sau mai multe trepte pe scala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a fost investigată cu ajutorul fotografiei de pol posterior ocular (examinarea fundului de ochi). Nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte progresia retinopatiei diabetice atunci când insulina glargin 100 unităţi/ml a fost comparată cu insulina NPH.

Studiu privind rezultate de eficacitate şi siguranţă pe termen lung

Studiul ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) a fost un studiu multicentric, randomizat, cu model factorial 2x2, care a inclus 12537 de participanţi cu risc cardiovascular ridicat (CV), cu valoarea glicemiei în condiţii de repaus alimentar modificată sau cu toleranţa alterată la glucoză (12% din participanţi) sau cu diabet zaharat de tip 2 (trataţi cu ≤1 medicament antidiabetic oral) (88% din participanţi). Participanţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra insulină glargin 100 unităţi/ml (n=6264), titrată astfel încât să se atingă valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≤95 mg/dl (5,3 mM), sau îngrijire standard (n=6273).

Primul criteriu principal coroborat de evaluare a eficacităţii a fost perioada de timp până la apariţia primului deces de cauză CV, infarct miocardic (IM) non-letal sau accident vascular cerebral non-letal, iar cel de-al doilea criteriu principal coroborat de evaluare a eficacităţii a fost perioada de timp până la apariţia primului eveniment, indiferent care, dintre cele asociate cu primul criteriu principal coroborat sau până la procedura de revascularizare (coronariană, carotidiană sau periferică) sau până la spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă.

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus mortalitatea pe toate cauzele de deces şi un criteriu compus al complicaţiilor microvasculare.

Insulina glargin 100 unităţi/ml nu a modificat riscul relativ de boli CV şi mortalitate CV, comparativ cu îngrijirea standard. Nu au existat diferenţe între insulina glargin şi îngrijirea standard în ceea ce priveşte cele două criterii principale coroborate, oricare dintre evenimentele componente ale acestor criterii, mortalitatea pe toate cauzele de deces sau criteriul compus referitor la complicaţiile microvasculare.

Doza medie de insulină glargin 100 unităţi/ml la încheierea studiului a fost de 0,42 U/kg. La momentul iniţial, participanţii au prezentat o valoare mediană a HbA1c de 6,4%, iar valorile mediane ale HbA1c în timpul tratamentului au fost cuprinse între 5,9% şi 6,4% în grupul cu insulină glargin 100 unităţi/ml şi între 6,2% şi 6,6% în grupul cu îngrijire standard, pe toată durata perioadei de urmărire.

Frecvenţele hipoglicemiei severe (participanţi afectaţi pe 100 ani-participant de expunere) au fost de 1,05 pentru grupul cu insulină glargin 100 unităţi/ml şi de 0,30 pentru grupul cu îngrijire standard, iar frecvenţele hipoglicemiei non-severe confirmate au fost de 7,71 pentru grupul cu insulină glargin 100 unităţi/ml şi de 2,44 pentru grupul cu îngrijire standard. Pe parcursul acestui studiu cu durata de 6 ani, 42% din participanţii incluşi în grupul cu insulină glargin 100 unităţi/ml nu au prezentat niciun episod de hipoglicemie.

La ultima vizită efectuată pe parcursul tratamentului, în grupul cu insulină glargin 100 unităţi/ml s-a evidenţiat o creştere medie a greutăţii corporale cu 1,4 kg faţă de momentul iniţial, iar în grupul cu îngrijire standard o scădere medie cu 0,8 kg.

Eficacitatea și siguranța Toujeo au fost investigate într-un studiu clinic deschis, controlat, randomizat 1:1, efectuat la copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 1, pe o perioadă de 26 săptămâni (n=463).

Pacienții din brațul cu Toujeo au inclus 73 copii cu vârsta <12 ani și 160 adolescenți cu vârsta ≥12 ani.

Toujeo administrat o dată pe zi a demonstrat o scădere similară a valorilor HbA1c și ale glicemiei în condiții de repaus alimentar, de la momentul inițial până la săptămâna 26, comparativ cu insulina glargin 100 unități/ml.

Analiza doză-răspuns a arătat că, după faza inițială de stabilire treptată a dozei, dozele ajustate în funcție de greutatea corporală la copii și adolescenți sunt mai mari decât la pacienții adulți la starea de echilibru.

Global, incidența hipoglicemiei la pacienții din oricare dintre categorii a fost similară în ambele grupuri de tratament, cu 97,9% dintre pacienții din grupul cu Toujeo și 98,2% din grupul cu insulină glargin 100 unități/ml care au raportat cel puțin un eveniment. În mod similar, hipoglicemia nocturnă a fost comparabilă în grupurile de tratament cu Toujeo și cu insulină glargin 100 unități/ml. Procentul de pacienți care au raportat hipoglicemie severă a fost mai mic în cazul grupului cu Toujeo, comparativ cu pacienții din grupul cu insulină glargin 100 unități/ml, 6% și, respectiv, 8,8%. Procentul de pacienți cu episoade de hiperglicemie însoțită de cetoză a fost mai mic pentru Toujeo, față de insulina glargin 100 unități/ml, 6,4% și, respectiv, 11,8%. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru Toujeo în ceea ce privește evenimentele adverse și parametrii standard de siguranță. Dezvoltarea de anticorpi a fost rară și nu a avut influență clinică. Datele de eficacitate și siguranță pentru copiii și adolescenții cu diabet zaharat de tip 2 au fost extrapolate din date provenite de la adolescenți și adulți cu diabet zaharat de tip 1 și de la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2. Rezultatele susțin utilizarea Toujeo la copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2.

La subiecţii sănătoşi şi la pacienţii diabetici, concentraţiile plasmatice ale insulinei au indicat o absorbţie mai lentă şi mai prelungită, care a determinat un profil concentraţie-timp mai aplatizat după administrarea injectabilă subcutanată a Toujeo, comparativ cu administrarea injectabilă subcutanată de insulină glargin 100 unităţi/ml.

Profilurile farmacocinetice au fost concordante cu activitatea farmacodinamică a Toujeo.

Concentraţia la starea de echilibru farmacocinetic în intervalul terapeutic este atinsă după 3-4 zile de administrare zilnică a Toujeo.

După administrarea injectabilă subcutanată a Toujeo, variabilitatea intraindividuală, definită ca fiind coeficientul de variaţie pentru expunerea la insulină în 24 ore, a fost scăzută la starea de echilibru farmacocinetic (17,4%).

După administrarea injectabilă subcutanată a insulinei glargin, insulina glargin este metabolizată rapid la capătul carboxi-terminal al lanţului Beta, cu formarea a doi metaboliţi activi M1 (21A-Gly-insulină) şi M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulină). În plasmă, principalul compus circulant este metabolitul M1.

Expunerea la M1 creşte cu doza de insulină glargin administrată. Rezultatele farmacocinetice şi farmacodinamice arată că efectul administrării injectabile subcutanate a insulinei glargin se bazează, în principal, pe expunerea la M1. Insulina glargin şi metabolitul M2 nu au fost detectabili la marea majoritate a subiecţilor, iar atunci când erau detectabili, concentraţia acestora a fost independentă de doza şi de formularea de insulină glargin administrată.

În cazul administrării intravenoase, insulina glargin şi insulina umană au fost comparabile din perspectiva timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.

Timpul de înjumătăţire plasmatică după administrarea subcutanată a Toujeo este determinat de viteza de absorbţie din ţesutul subcutanat. Timpul de înjumătăţire plasmatică a Toujeo după administrarea injectabilă subcutanată este de 18-19 ore, independent de doză.

Analiza privind farmacocinetica în cadrul populației a fost efectuată pentru Toujeo pe baza datelor privind concentrația metabolitului său principal M1, utilizând date provenite de la 75 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 ani și <18 ani) cu diabet zaharat de tip 1. Greutatea corporală influențează clearance-ul Toujeo într-un mod non-liniar. În consecință, expunerea (ASC) la copii și adolescenți este puțin mai mică, comparativ cu pacienții adulți, atunci când li se administrează aceeași doză ajustată în funcție de greutatea corporală.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Clorură de zinc

Metacrezol

Glicerol

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile.

Toujeo nu trebuie amestecat şi nu trebuie diluat cu nicio altă insulină şi cu niciun alt medicament.

Amestecarea sau diluarea Toujeo îi modifică profilul timp/acţiune, iar amestecarea determină formarea de precipitate.

Toujeo SoloStar 30 luni

Toujeo DoubleStar 36 luni

Medicamentul poate fi păstrat maxim 6 săptămâni la temperaturi sub 30°C şi la distanţă de căldură sau lumină directă. Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare nu trebuie păstrate la frigider.

Capacul stiloului injector (pen-ului) trebuie pus la loc pe stilou după fiecare injecţie pentru a-l proteja de lumină.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela şi a nu se pune lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică.

A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

După prima utilizare sau când sunt transportate ca rezervă

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Stilou injector (pen) preumplut SoloStar

Cartuş (din sticlă incoloră de tip I) prevăzut cu piston gri (din cauciuc bromobutilic) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc laminat din izopren şi cauciuc bromobutilic). Cartuşul este fixat ireversibil într-un stilou injector (pen) jetabil. Fiecare cartuş conţine 1,5 ml soluţie.

Cutii cu 1, 3, 5 şi 10 stilouri injectoare (pen-uri). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acele nu sunt incluse în ambalaj.

Stilou injector (pen) preumplut DoubleStar

Cartuş (din sticlă incoloră de tip I) prevăzut cu piston negru (din cauciuc bromobutilic) şi capac fără filet (din aluminiu), cu dop (din cauciuc laminat din izopren şi cauciuc bromobutilic). Cartuşul este fixat ireversibil într-un stilou injector (pen) jetabil. Fiecare cartuş conţine 3 ml soluţie.

Sunt disponibile cutii cu 1, 3, 6 (2 cutii a câte 3), 9 (3 cutii a câte 3) şi 10 stilouri injectoare (pen-uri).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acele nu sunt incluse în ambalaj.

Înainte de prima utilizare, stiloul injector (pen-ul) trebuie ţinut la temperatura camerei timp de cel puţin 1 oră înainte de a se utiliza.

Înainte de a utiliza Toujeo SoloStar sau Toujeo DoubleStar stilou injector (pen) preumplut, trebuie citite cu atenţie Instrucţiunile de utilizare incluse în prospect. Toujeo stilouri injectoare (pen-uri) preumplute trebuie utilizate conform recomandărilor din aceste Instrucţiuni de utilizare (vezi pct. 4.2).

Pacientul trebuie instruit să efectueze un test de siguranţă aşa cum este descris la Pasul 3 din

Instrucţiunile de Utilizare. Dacă nu procedează astfel, este posibil să nu se administreze complet doza.

Dacă se întâmplă acest lucru, pacienţii trebuie să crească frecvenţa de verificare a valorilor glicemiei şi este posibil să necesite administrarea suplimentară de insulină.

Înainte de utilizare, cartușul trebuie inspectat vizual. Trebuie utilizat numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei. Deoarece Toujeo este o soluţie limpede, nu necesită agitare înaintea utilizării.

Înainte de administrarea fiecărei injecţii, trebuie verificată întotdeauna eticheta insulinei, pentru a evita erorile de medicaţie între Toujeo şi alte insuline. Concentraţia '300” este evidenţiată pe etichetă cu culoarea galben-auriu ca mierea (vezi pct. 4.4).

Pacienţii trebuie informaţi că fereastra dozei de pe stilourile injectoare (pen-urile) preumplute Toujeo

SoloStar sau Toujeo DoubleStar arată numărul de unităţi de Toujeo care urmează să fie injectate. Nu este necesară nicio recalculare a dozei.

- Stiloul injector (pen-ul) Toujeo SoloStar conţine 450 unităţi de Toujeo. Eliberează doze de 1-80 unităţi per injecţie, fixată în trepte de 1 unitate.

- Stiloul injector (pen-ul) Toujeo DoubleStar conţine 900 unităţi de Toujeo. Eliberează doze de 2-160 unităţi per injecţie, fixată în trepte de 2 unităţi.

o Pentru a reduce apariţia unui posibil subdozaj, Toujeo DoubleStar este recomandat la pacienţii care necesită cel puţin 20 unităţi pe zi.

- Dacă nu se efectuează teste de siguranţă înainte de prima utilizare a unui stilou injector (pen) nou, poate apărea subdozaj cu insulină.

Nu trebuie niciodată utilizată o seringă pentru a extrage Toujeo din cartuşul stiloului injector (pen-ului) preumplut, deoarece poate rezulta supradozaj sever (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.9).

Înainte de administrarea fiecărei injecții, trebuie atașat un ac nou, steril. Acele trebuie aruncate imediat după utilizare. Acele nu trebuie reutilizate. Reutilizarea acelor creşte riscul de înfundare a acestora, ceea ce poate determina subdozaj sau supradozaj. De asemenea, utilizarea unui ac nou, steril, pentru fiecare injecţie reduce la minimum riscul de contaminare şi infecţie. În eventualitatea înfundării acului, pacienţii trebuie să urmeze instrucţiunile descrise la Pasul 3 din Instrucţiunile de utilizare care însoţesc prospectul (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Acele utilizate trebuie aruncate într-un container pentru obiecte ascuţite sau eliminate în conformitate cu reglementările locale.

Stilourile injectoare (pen-urile) goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie aruncate în mod adecvat.

Pentru a preveni posibila transmitere de boli, stiloul injector (pen-ul) de insulină nu trebuie niciodată utilizat de mai mult de o persoană, nici chiar în situaţia în care este schimbat acul (vezi pct. 4.2).

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

EU/1/00/133/033

EU/1/00/133/034

EU/1/00/133/035

EU/1/00/133/036

EU/1/00/133/037

EU/1/00/133/038

EU/1/00/133/039

EU/1/00/133/040

EU/1/00/133/041

Data primei autorizări: 27 iunie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 februarie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.