TOUJEO 300U / ml DOUBLESTAR injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Toujeo 300 Einheiten/ml SoloStar, Injektionslösung in einem Fertigpen

Toujeo 300 Einheiten/ml DoubleStar, Injektionslösung in einem Fertigpen

Ein ml enthält 300 Einheiten Insulin glargin* (entsprechend 10,91 mg).

SoloStar-Pen

Ein Pen enthält 1,5 ml Injektionslösung, entsprechend 450 Einheiten.

DoubleStar-Pen

Ein Pen enthält 3 ml Injektionslösung, entsprechend 900 Einheiten.

*Insulin glargin wird mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia colihergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung).

Klare, farblose Lösung.

Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

Toujeo ist ein Basalinsulin, das einmal täglich zu einer beliebigen Zeit, vorzugsweise jeden Tag zurgleichen Zeit, angewendet wird.

Das Dosierungsschema (Dosis und Zeitpunkt) sollte individuell angepasst werden.

Bei Diabetes mellitus Typ 1 muss Toujeo mit kurz/schnell wirkendem Insulin kombiniert werden, umden Insulinbedarf zu den Mahlzeiten zu decken.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 kann Toujeo auch zusammen mit anderenantihyperglykämischen Arzneimitteln gegeben werden.

Die Wirkstärke dieses Arzneimittels ist in Einheiten angegeben. Diese Einheiten beziehen sichausschließlich auf Toujeo und sind nicht identisch mit I.E. oder den Einheiten anderer Insulinanaloga(siehe Abschnitt 5.1).

Flexibilität beim Zeitpunkt der Dosierung

Bei Bedarf können Patienten Toujeo bis zu 3 Stunden vor oder nach dem üblichen Zeitpunkt der

Injektion anwenden (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die eine Dosis vergessen haben, sollten ihren Blutzucker messen und mit ihrem gewohnten,einmal täglichen Dosierungsschema fortfahren. Die Patienten sollten darüber informiert werden, nichtdie doppelte Dosis zu injizieren, wenn sie die vorherige Dosis vergessen haben.

Therapiebeginn

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Toujeo ist einmal täglich anzuwenden mit einem Mahlzeiteninsulin und erfordert eine individuelle

Die empfohlene tägliche Anfangsdosis beträgt 0,2 Einheiten/kg, gefolgt von einer individuellen

Umstellung zwischen Insulin glargin 100 Einheiten/ml und Toujeo

Insulin glargin 100 Einheiten/ml und Toujeo sind nicht bioäquivalent und nicht direkt austauschbar.

- Die Umstellung von Insulin glargin 100 Einheiten/ml auf Toujeo kann eins zu eins auf Basis der

Einheiten erfolgen, es wird jedoch möglicherweise eine höhere Dosis von Toujeo (etwa 10-18 %)benötigt, um den Blutzucker-Zielbereich zu erreichen.

- Bei Umstellung von Toujeo auf Insulin glargin 100 Einheiten/ml, sollte die Dosis reduziertwerden (etwa um 20 %), um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Während der Umstellung und in den ersten Wochen danach wird eine engmaschige

Stoffwechselüberwachung empfohlen.

Umstellung von einem anderen Basalinsulin auf Toujeo

Wird von einem Behandlungsschema mit einem intermediär oder lang wirkenden Insulin auf ein

Schema mit Toujeo umgestellt, kann eine Dosisanpassung des Basalinsulins sowie derantihyperglykämischen Begleitmedikation erforderlich werden (Dosierung und Applikationszeitpunktevon zusätzlich verabreichten Normalinsulinen oder schnell wirkenden Insulinanaloga bzw. die

Dosierung von nicht insulinhaltigen antihyperglykämischen Arzneimitteln).

- Die Umstellung von einem einmal täglich verabreichten Basalinsulin auf einmal täglichverabreichtes Toujeo kann eins zu eins auf Basis der Einheiten der bisherigen Basalinsulindosiserfolgen.

- Bei Umstellung von zweimal täglich verabreichtem Basalinsulin auf einmal täglich verabreichtes

Toujeo beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Toujeo 80 % der Gesamttagesdosis desabgesetzten Basalinsulins.

Bei Patienten, die aufgrund von Antikörperbildung gegen Humaninsulin hohe Insulindosen benötigen,kann es mit Toujeo zu einer besseren Insulinwirkung kommen.

Während der Umstellung und in den ersten Wochen danach wird eine engmaschige

Stoffwechselüberwachung empfohlen.

Bei einer verbesserten Stoffwechsellage und der daraus resultierenden Zunahme der

Insulinempfindlichkeit kann eine weitere Dosisanpassung erforderlich werden. Eine Dosisanpassungkann auch dann notwendig werden, wenn sich zum Beispiel das Gewicht oder die Lebensweise des

Patienten ändert, wenn eine Änderung der Tageszeit, zu der das Insulin verabreicht wird,vorgenommen wird oder wenn sich andere Umstände ergeben, die die Anfälligkeit für Hypo- oder

Hyperglykämien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung von Toujeo auf ein anderes Basalinsulin

Während der Umstellung und in den ersten Wochen danach wird ärztliche Kontrolle mit einerengmaschigen Stoffwechselüberwachung empfohlen.

Bitte beachten Sie die Fachinformation des Arzneimittels, auf das der Patient umgestellt wird.

Toujeo kann bei älteren Patienten, bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sowiebei Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren angewendet werden.

Bei älteren Patienten kann eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion zu einer stetigen

Abnahme des Insulinbedarfs führen (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der Insulinbedarf aufgrund des verminderten

Insulinstoffwechsels verringert sein (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann der Insulinbedarf aufgrund der verringerten

Glukoneogenese-Kapazität und des verminderten Insulinstoffwechsels herabgesetzt sein.

Toujeo kann bei Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren nach den gleichen Grundsätzen wie beierwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2) angewendet werden. Wenn von Basalinsulin auf

Toujeo umgestellt wird, muss eine Verringerung der Dosis des Basalinsulins und des Insulin-Bolusauf einer individuellen Basis in Betracht gezogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu minimieren(siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Toujeo bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Toujeo ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Toujeo wird subkutan in das Unterhautfettgewebe der Bauchwand, des Deltamuskels oder des

Oberschenkels injiziert. Die Injektionsstellen müssen innerhalb des gewählten Injektionsbereichs vorjeder Injektion gewechselt werden, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidosezu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Toujeo darf nicht intravenös angewendet werden. Die verlängerte Wirkdauer von Toujeo hängt vondessen Injektion in subkutanes Gewebe ab. Die intravenöse Verabreichung der normalerweisesubkutan applizierten Dosis könnte zu einer schweren Hypoglykämie führen.

Toujeo darf nicht in Insulin-Infusionspumpen verwendet werden.

Toujeo ist in zwei Fertigpens verfügbar. Das Dosisfenster zeigt die Anzahl der Toujeo-Einheiten an,die injiziert werden. Die Toujeo SoloStar- und Toujeo DoubleStar-Fertigpens wurden speziell für

Toujeo entwickelt, daher muss bei beiden Pens die Dosis nicht umgerechnet werden.

Vor der Anwendung des Toujeo SoloStar-Fertigpens oder Toujeo DoubleStar-Fertigpens muss die inder Packungsbeilage enthaltene Bedienungsanleitung sorgfältig gelesen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Mit dem Toujeo SoloStar-Fertigpen kann pro Einzelinjektion eine Dosis von 1-80 Einheiten in

Schritten von 1 Einheit injiziert werden.

Mit dem Toujeo DoubleStar-Fertigpen kann pro Einzelinjektion eine Dosis von 2-160 Einheiten in

Schritten von 2 Einheiten injiziert werden.

Wenn der Patient bisher eine ungerade Dosis erhalten hat (z. B. 23 Einheiten), muss die Dosis bei

Umstellung von Toujeo SoloStar auf Toujeo DoubleStar um eine Einheit erhöht oder reduziert werden(z. B. 24 oder 22 Einheiten).

Toujeo DoubleStar-Fertigpen wird bei Patienten empfohlen, die mindestens 20 Einheiten pro Tagbenötigen (siehe Abschnitt 6.6).

Toujeo darf nicht aus der Patrone des Toujeo SoloStar-Fertigpens oder Toujeo DoubleStar-Fertigpensin eine Spritze aufgezogen werden, da sonst eine schwere Überdosierung die Folge sein könnte (siehe

Abschnitt 4.4, 4.9 und 6.6).

Vor jeder Injektion muss eine neue sterile Nadel befestigt werden. Die Wiederverwendung von Nadelnerhöht das Risiko, dass diese verstopfen. Dies kann zu Unter- oder Überdosierung führen (siehe

Abschnitt 4.4 und 6.6).

Zur Vermeidung einer möglichen Übertragung von Krankheiten, dürfen Insulinpens nicht von mehrals einer Person benutzt werden, selbst wenn die Nadel gewechselt wird (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Toujeo ist nicht das Insulin der Wahl für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose. In diesen

Fällen wird stattdessen die intravenöse Gabe eines Normalinsulins empfohlen.

Bei unzureichender Blutzuckereinstellung oder Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien müssen die

Einhaltung des verschriebenen Behandlungsschemas durch den Patienten, die Injektionsstellen und diekorrekte Injektionstechnik sowie alle anderen relevanten Faktoren überprüft werden, bevor eine

Dosisanpassung in Erwägung gezogen wird.

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risikoeiner Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risikoeiner verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionenan Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nichtbetroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechseldes Injektionsbereichs wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassungder Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.

Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hypoglykämie hängt vom Wirkprofil der angewendeten Insulineab und kann sich daher bei Umstellung des Behandlungsschemas ändern.

Besondere Vorsicht sowie eine verstärkte Überwachung des Blutzuckers ist bei Patientenempfehlenswert, bei denen hypoglykämische Episoden von besonderer klinischer Bedeutung seinkönnen, wie z. B. bei Patienten mit signifikanter Stenose der Koronararterien oder derhirnversorgenden Blutgefäße (Risiko kardialer oder zerebraler Komplikationen bei Hypoglykämie),sowie bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenn diese nicht laserbehandelt ist(Gefahr der vorübergehenden Erblindung infolge einer Hypoglykämie).

Den Patienten sollte bewusst gemacht werden, dass es Umstände gibt, bei denen die Warnsymptomeeiner Hypoglykämie vermindert sein können. Bei bestimmten Risikogruppen können die

Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert oder abgeschwächt sein oder ganz fehlen. Dazu zählen

Patienten,

- bei denen sich die Blutzuckereinstellung deutlich verbessert hat,

- bei denen sich eine Hypoglykämie langsam entwickelt,

- die älter sind,

- die von tierischem Insulin auf ein Humaninsulin umgestellt worden sind,

- bei denen eine autonome Neuropathie vorliegt,

- bei denen die Diabeteserkrankung schon lange besteht,

- die an einer psychiatrischen Erkrankung leiden,

- die gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Solche Situationen können zu einer schweren Hypoglykämie führen (und möglicherweise zum

Bewusstseinsverlust), bevor der Patient die Hypoglykämie bemerkt.

Die verlängerte Wirkung von Insulin glargin kann die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.

Wenn normale oder erniedrigte Werte für glykosyliertes Hämoglobin vorliegen, muss auch die

Möglichkeit wiederholter unerkannter (insbesondere nächtlicher) Hypoglykämien in Betracht gezogenwerden.

Das Einhalten des Dosierschemas und der Ernährungsempfehlungen, die korrekte

Insulinverabreichung und das Erkennen von Symptomen einer Hypoglykämie durch den Patientensind von zentraler Bedeutung, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken. Faktoren, die zu einer

Verstärkung der Hypoglykämieneigung führen, müssen besonders beachtet werden und können eine

Dosisanpassung erfordern. Zu diesen Faktoren zählen:

- ein Wechsel des Injektionsgebietes,

- eine Verbesserung der Insulinempfindlichkeit (z. B., wenn Stressfaktoren entfallen),

- eine ungewohnte, stärkere oder längere körperliche Anstrengung,

- interkurrente Erkrankungen (z. B. Erbrechen, Durchfall),

- unzureichende Nahrungsaufnahme,

- versäumte Mahlzeiten,

- Alkoholkonsum,

- bestimmte unkompensierte Störungen des endokrinen Systems (z. B. Unterfunktion der

Schilddrüse, des Hypophysenvorderlappens oder Nebennierenrindeninsuffizienz),

- gleichzeitige Gabe bestimmter anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung zwischen Insulin glargin 100 Einheiten/ml und Toujeo

Da Insulin glargin 100 Einheiten/ml und Toujeo nicht bioäquivalent und nicht austauschbar sind, kanndie Umstellung eine Änderung der Dosierung erforderlich machen und sollte daher nur unter strengerärztlicher Kontrolle erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Umstellung zwischen anderen Insulinen und Toujeo

Die Umstellung eines Patienten zwischen einem anderen Insulintyp oder einer anderen Insulinmarkeund Toujeo muss unter strenger ärztlicher Kontrolle erfolgen. Jede Änderung hinsichtlich Stärke,

Insulinmarke (Hersteller), Insulintyp (Normal, NPH, zinkverzögert, lang wirkend usw.), Ursprung(tierisches Insulin, Humaninsulin oder Insulinanalogon) und/oder Herstellungsmethode kann eine

Änderung der Dosierung erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Interkurrente Erkrankungen erfordern eine verstärkte Stoffwechselüberwachung. In vielen Fällen sind

Ketonbestimmungen im Urin angezeigt und oft ist eine Anpassung der Insulindosis erforderlich. Der

Insulinbedarf ist häufig erhöht. Patienten mit einem Typ-1-Diabetes müssen regelmäßig zumindestkleine Mengen Kohlenhydrate zu sich nehmen, auch wenn sie nicht oder nur wenig essen können,erbrechen o. Ä., und sie dürfen das Insulin nie ganz weglassen.

Insulin-Antikörper

Die Verabreichung von Insulin kann im Körper die Bildung von Insulin-Antikörpern auslösen. Inseltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper die Anpassung der Insulindosiserforderlich machen, um eine Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien auszugleichen.

Kombination von Toujeo mit Pioglitazon

Bei der Anwendung von Pioglitazon in Kombination mit Insulin wurden Fälle von Herzinsuffizienzberichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.

Dies muss berücksichtigt werden, wenn eine Behandlung mit Pioglitazon zusammen mit Toujeoerwogen wird. Patienten, die mit dieser Kombination behandelt werden, müssen bezüglich Anzeichenund Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden. Im Falleeiner Verschlechterung der kardialen Symptomatik muss Pioglitazon abgesetzt werden.

Vermeidung von Anwendungsfehlern

Es wurde von Anwendungsfehlern berichtet, bei denen anstelle von lang wirkenden Insulinenversehentlich andere, insbesondere schnell wirkende, Insuline angewendet wurden. Die Bezeichnungdes Insulins muss stets vor jeder Injektion überprüft werden, um Verwechslungen zwischen Toujeound anderen Insulinen zu vermeiden (siehe Abschnitt 6.6).

Um Dosierungsfehler und eine mögliche Überdosierung zu vermeiden, müssen die Patientenangewiesen werden, niemals mit einer Spritze Toujeo (Insulin glargin 300 Einheiten/ml) aus dem

Toujeo SoloStar-Fertigpen oder Toujeo DoubleStar-Fertigpen zu entnehmen (siehe Abschnitt 4.9und 6.6).

Vor jeder Injektion muss eine neue sterile Nadel befestigt werden. Die Patienten müssen auchangewiesen werden, Nadeln nicht wiederzuverwenden. Die Wiederverwendung von Nadeln erhöht das

Risiko, dass diese verstopfen. Dies kann zu Unter- oder Überdosierung führen. Wenn die Nadelverstopft ist, muss der Patient die in Schritt 3 der in der Packungsbeilage enthaltenen

Bedienungsanleitung beschriebenen Anweisungen befolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Die Patienten müssen die Anzahl der ausgewählten Einheiten auf der Dosisanzeige des Pens visuellüberprüfen. Patienten, die blind sind oder schlecht sehen, sollten angewiesen werden, jemanden um

Hilfe/Unterstützung zu bitten, der gut sieht und in der Anwendung des Insulinpens geschult ist.

Siehe auch Abschnitt 4.2 unter 'Art der Anwendung“.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Eine Reihe von Substanzen beeinflusst den Glukosestoffwechsel und kann eine Dosisanpassung von

Insulin glargin erforderlich machen.

Zu den Substanzen, die eine Verstärkung der Blutzuckersenkung und eine Erhöhung der Anfälligkeitfür Hypoglykämien verursachen können, gehören z. B. antihyperglykämische Arzneimittel,

Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmer, Disopyramid, Fibrate, Fluoxetin,

Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmer, Pentoxifyllin, Propoxyphen, Salicylate und Sulfonamid-

Antibiotika.

Zu den Substanzen, die den blutzuckersenkenden Effekt abschwächen können, gehören z. B.

Kortikosteroide, Danazol, Diazoxid, Diuretika, Glukagon, Isoniazid, Östrogene und Progestagene,

Phenothiazin-Abkömmlinge, Somatropin, Sympathomimetika (z. B. Epinephrin [Adrenalin],

Salbutamol, Terbutalin), Schilddrüsenhormone, atypische Antipsychotika (z. B. Clozapin und

Olanzapin) und Proteaseinhibitoren.

Betablocker, Clonidin, Lithiumsalze oder Alkohol können sowohl zu einer Verstärkung als auch zueiner Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin führen. Pentamidin kann eine

Hypoglykämie verursachen, gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie.

Zusätzlich können unter der Wirkung von Sympatholytika, wie Betablocker, Clonidin, Guanethidinund Reserpin, die Symptome der adrenergen Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Toujeo bei Schwangeren vor.

Für Insulin glargin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften auskontrollierten klinischen Studien vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als1.000 Schwangerschaftsausgänge, wobei die Patientinnen ein Arzneimittel mit Insulin glargin100 Einheiten/ml erhielten) deuten weder auf substanzspezifische schädliche Auswirkungen von

Insulin glargin auf die Schwangerschaft noch auf ein substanzspezifisches Fehlbildungsrisiko odereine fetale/neonatale Toxizität von Insulin glargin hin.

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität.

Toujeo kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sichtnotwendig ist.

Für Patientinnen mit vorbestehender Diabeteserkrankung oder einem Schwangerschaftsdiabetes isteine gute Stoffwechseleinstellung während der gesamten Schwangerschaft unbedingt erforderlich, umunerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperglykämie zu vermeiden. Der Insulinbedarfkann während des ersten Trimenons abfallen und steigt in der Regel während des zweiten und dritten

Trimenons an. Unmittelbar nach der Entbindung fällt der Insulinbedarf rasch ab (erhöhtes

Hypoglykämierisiko). Eine sorgfältige Überwachung des Blutzuckerspiegels ist daher besonderswichtig.

Es ist nicht bekannt, ob Insulin glargin in die Muttermilch übergeht. Es wird angenommen, dass oralaufgenommenes Insulin glargin keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil

Insulin glargin als Peptid im menschlichen Magen-Darm-Trakt zu Aminosäuren abgebaut wird.

Bei stillenden Frauen kann eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährung notwendig sein.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in

Bezug auf die Fertilität.

Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund einer Hypo- oder

Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, indenen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren oder beim Bedienenvon Maschinen), ein Risiko darstellen.

Den Patienten ist zu raten, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien beim Führen von

Kraftfahrzeugen zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit verringerter oderfehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen oder häufigen Hypoglykämie-

Episoden. In diesen Fällen ist zu überlegen, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienenvon Maschinen ratsam ist.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Toujeo (siehe Abschnitt 5.1) und im

Rahmen der klinischen Erfahrung mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml beobachtet.

Eine Hypoglykämie, im Allgemeinen die häufigste Nebenwirkung der Insulintherapie, kann auftreten,wenn die Insulindosis den Bedarf überschreitet.

Tabellarisch aufgelistete Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die aus klinischen Studien bekannt gewordenen Nebenwirkungen aufgelistet,gruppiert nach Systemorganklassen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit ihres Auftretens (sehrhäufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100; selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000;sehr selten: < 1/10.000; nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Systemorganklassen Sehr Häufig Gelegent- Selten Sehr selten Nichtgemäß MedDRA häufig lich bekannt

Erkrankungen des Allergische

Immunsystems Reaktionen

Stoffwechsel- und Hypo-

Ernährungsstörungen glykämie

Erkrankungen des Geschmacks-

Nervensystems störung

Augenerkrankungen Sehstörungen

Retinopathie

Erkrankungen der Lipohyper- Lipoatro- Kutane

Haut und des trophie phie Amyloi-

Unterhautzell- dosegewebes

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochen-erkrankungen

Allgemeine Reaktionen Ödeme

Erkrankungen und an der

Beschwerden am Einstich-

Verabreichungsort stelle

Schwere Hypoglykämien, insbesondere wenn sie wiederholt auftreten, können zu neurologischen

Schäden führen. Anhaltende oder schwere Hypoglykämien können lebensbedrohlich sein.

Bei vielen Patienten gehen die Zeichen der adrenergen Gegenregulation denen der Neuroglukopenievoraus. Im Allgemeinen sind diese Gegenregulation und ihre Symptome umso ausgeprägter, je stärkerund schneller der Blutzuckerspiegel fällt.

Allergische Reaktionen vom Soforttyp auf Insulin sind selten. Solche Reaktionen auf Insulin(einschließlich Insulin glargin) oder einen der Hilfsstoffe können z. B. mit generalisierten

Hautreaktionen, Angioödem, Bronchospasmus, Blutdruckabfall und Schock einhergehen undlebensbedrohlich sein. In klinischen Studien mit Toujeo bei erwachsenen Patienten war die Inzidenzallergischer Reaktionen bei mit Toujeo (5,3 %) und Insulin glargin 100 Einheiten/ml behandelten

Patienten (4,5 %) vergleichbar.

Eine deutliche Veränderung der Blutzuckereinstellung kann vorübergehende Sehstörungenverursachen, die durch eine vorübergehende Veränderung des Quellungszustandes und damit der

Brechkraft der Augenlinse bedingt sind.

Eine über einen längeren Zeitraum verbesserte Blutzuckereinstellung mindert das Risiko des

Fortschreitens einer diabetischen Retinopathie. Eine Intensivierung der Insulintherapie mit abrupter

Verbesserung des Blutzuckerspiegels kann jedoch zu einer vorübergehenden Verschlechterung einerdiabetischen Retinopathie führen. Bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenndiese nicht laserbehandelt ist, können schwere Hypoglykämie-Episoden zu vorübergehender

Erblindung führen.

An der Injektionsstelle kann es zu einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose kommen, diedie Insulinresorption im betroffenen Bereich verzögert. Ein ständiger Wechsel der Einstichstelle imgegebenen Injektionsbereich kann helfen, diese Reaktionen abzuschwächen oder zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Einstichstelle können sich in Form von Rötung, Schmerz, Juckreiz, Quaddeln,

Schwellung oder Entzündung äußern. Die meisten leichteren Reaktionen auf Insulin an der

Injektionsstelle bilden sich in der Regel innerhalb von wenigen Tagen oder Wochen zurück. Inklinischen Studien mit Toujeo bei erwachsenen Patienten war die Inzidenz von Reaktionen an der

Injektionsstelle bei mit Toujeo (2,5 %) und Insulin glargin 100 Einheiten/ml behandelten Patienten(2,8 %) vergleichbar.

In seltenen Fällen kann Insulin Ödeme verursachen, insbesondere wenn eine zuvor schlechte

Stoffwechseleinstellung durch Intensivierung der Insulintherapie verbessert wird.

Sicherheit und Wirksamkeit von Toujeo wurden in einer Studie mit Kindern im Alter von 6 bis 18

Jahren nachgewiesen. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindernunterscheiden sich nicht von den Erfahrungen mit der allgemeinen Diabetikerpopulation (siehe

Abschnitt 5.1). Für Kinder unter 6 Jahren sind keine Sicherheitsdaten aus klinischen Studienverfügbar.

Basierend auf den Ergebnissen von klinischen Studien war das Sicherheitsprofil von Toujeo beiälteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit dem der Gesamtpopulationvergleichbar (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Insulin kann zu einer schweren, unter Umständen lang anhaltenden undlebensbedrohlichen Hypoglykämie führen.

Leichte hypoglykämische Episoden können in der Regel durch die orale Zufuhr von Kohlenhydratenausgeglichen werden. Es kann eine Anpassung der Arzneimitteldosierung, der Essgewohnheiten oderder körperlichen Aktivität erforderlich sein.

Schwerere Hypoglykämien mit diabetischem Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Ausfällenkönnen mit intramuskulären/subkutanen Glukagongaben oder intravenösen Gaben von konzentrierter

Glukoselösung behandelt werden. Wiederholte Kohlenhydrataufnahme und eine Überwachung könnenerforderlich sein, da die Hypoglykämie nach scheinbarer klinischer Erholung wieder auftreten kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend.

ATC-Code: A10A E04.

Die primäre Wirkung von Insulin, einschließlich Insulin glargin, ist die Regulation des

Glukosestoffwechsels. Insulin und seine Analoga senken den Blutzuckerspiegel durch eine

Stimulierung der peripheren Glukoseaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und das

Fettgewebe, sowie durch eine Hemmung der Glukoneogenese in der Leber. Insulin hemmt die

Lipolyse in den Fettzellen, hemmt die Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.

Insulin glargin ist ein Humaninsulinanalogon mit einer geringen Löslichkeit im neutralen pH-Bereich.

Bei pH 4 ist Insulin glargin vollständig löslich. Nach der Injektion in das Subkutangewebe wird diesaure Lösung neutralisiert, was zur Bildung eines Präzipitats führt, aus dem kontinuierlich geringe

Mengen von Insulin glargin freigesetzt werden.

In euglykämischen Clamp-Studien bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigte Toujeo nach subkutaner

Injektion im Vergleich zu Insulin glargin 100 Einheiten/ml eine stabilere und länger anhaltendeblutzuckersenkende Wirkung. Abbildung 1 zeigt die Ergebnisse einer Cross-Over-Studie bei18 Patienten mit Typ-1-Diabetes, die bis zu 36 Stunden nach der Injektion durchgeführt wurde. Die

Wirkung von Toujeo hielt länger als 24 Stunden (bis zu 36 Stunden) bei klinisch relevanten Dosen an.

Die im Vergleich zu Insulin glargin 100 Einheiten/ml länger anhaltende Freisetzung von Insulinglargin aus dem Toujeo-Präzipitat ist auf das um zwei Drittel reduzierte Injektionsvolumenzurückzuführen, das wiederum zu einer kleineren Präzipitatoberfläche führt.

Abbildung 1: Wirkprofil im Steady State bei Patienten mit Typ-1-Diabetes in einer 36-stündigeneuglykämischen Clamp-Studie

Zeit nach subkutaner Injektion (Stunden)

Behandlung: Toujeo: 0,4 Einheiten/kg Insulin glargin (100 Einheiten/ml): 0,4 Einheiten/kg

*GIR: Glukose-Infusionsrate; ermittelt als Menge der infundierten Glukose, die zum Erhalt von konstanten

Plasmaglukosespiegeln erforderlich ist (stündliche Mittelwerte). Das Ende des Beobachtungszeitraums war 36 Stunden.

Insulin glargin wird in die zwei aktiven Metaboliten M1 und M2 verstoffwechselt (siehe

Abschnitt 5.2).

Insulinrezeptorbindung: In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Insulin glargin und seine Metaboliten

M1 und M2 eine ähnliche Affinität zum humanen Insulinrezeptor haben wie Humaninsulin.

IGF-1-Rezeptorbindung: Die Affinität von Insulin glargin zum Human-IGF-1-Rezeptor ist etwa 5- bis8-fach größer als die von Humaninsulin (aber etwa 70- bis 80-fach geringer als die von IGF-1),wohingegen M1 und M2 mit etwas geringerer Affinität an den IGF-1-Rezeptor binden als

Humaninsulin.

Die bei Typ-1-Diabetikern gefundene gesamte therapeutische Insulinkonzentration (Insulin glarginund seine Metaboliten) war deutlich geringer als die Menge, die für eine halbmaximale Besetzung des

IGF-1-Rezeptors und die nachfolgend durch den IGF-1-Rezeptor initiierte Aktivierung des mitogen-proliferativen Signalwegs erforderlich wäre. Physiologische Konzentrationen an endogenem IGF-1können den mitogen-proliferativen Signalweg aktivieren. Dagegen sind die unter der Insulintherapie,einschließlich unter der Therapie mit Toujeo, gefundenen therapeutischen Insulinkonzentrationendeutlich geringer als die pharmakologischen Konzentrationen, die für eine Aktivierung des IGF-1-

Signalwegs erforderlich sind.

In einer klinischen pharmakologischen Studie konnte gezeigt werden, dass intravenös verabreichtes

Insulin glargin und Humaninsulin die gleiche Wirkstärke besitzen, wenn sie in identischen Dosenverabreicht werden.

Wie bei allen Insulinen kann der zeitliche Wirkverlauf von Insulin glargin durch körperliche Aktivitätund andere Parameter beeinflusst werden.

Die Gesamtwirksamkeit und -sicherheit von Toujeo (Insulin glargin 300 Einheiten/ml) und Insulinglargin 100 Einheiten/ml hinsichtlich der glykämischen Kontrolle bei einmal täglicher Gabe wurde inoffenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studien über bis zu 26 Wochenverglichen. An den Studien nahmen 546 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und 2.474 Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 teil (Tabelle 1 und 2).

Die Ergebnisse aus allen klinischen Studien mit Toujeo zeigten vom Ausgangswert bis zum Ende der

Studie eine Nichtunterlegenheit gegenüber Insulin glargin 100 Einheiten/ml hinsichtlich HbA1c-

Senkung. Die Senkung der Plasmaglukosewerte bei Studienende unter Toujeo und Insulin glargin100 Einheiten/ml war vergleichbar, bei einer allmählicheren Senkung mit Toujeo in der

Titrationsphase. Die glykämische Kontrolle bei einmal täglicher Gabe von Toujeo am Morgen oderam Abend war vergleichbar.

Die Verbesserung des HbA1c-Werts wurde nicht von Geschlecht, ethnischer Herkunft, Alter, Dauerdes Diabetes (< 10 Jahre und ≥ 10 Jahre), HbA1c-Ausgangswert (< 8 % oder ≥ 8 %) oder Body-Mass-

Index (BMI) zu Studienbeginn beeinflusst.

Am Ende dieser Treat-to-Target-Studien wurde, je nach Patientenpopulation und Begleittherapie, inder Toujeo-Gruppe eine 10-18 % höhere Dosis beobachtet, als in der Vergleichsgruppe (Tabelle 1und 2).

Die Ergebnisse klinischer Studien zeigten, dass bei Typ-2-Diabetikern, die in Kombination mit einemnicht insulinhaltigen antihyperglykämischen Arzneimitteln oder einem Mahlzeiteninsulin behandeltwurden, die Inzidenz bestätigter Hypoglykämien (zu jeder Tages- und Nachtzeit) bei mit Toujeobehandelten Patienten niedriger war als mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml behandelten Patienten.

Die Überlegenheit von Toujeo gegenüber Insulin glargin 100 Einheiten/ml bei der Senkung des

Risikos bestätigter nächtlicher Hypoglykämien wurde ab Woche 9 bis zum Ende der Studie bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt, die mit Basalinsulin in Kombination mit einem nichtinsulinhaltigen antihyperglykämischen Arzneimittel (18 % Risikoreduktion) oder einem

Mahlzeiteninsulin (21 % Risikoreduktion) behandelt wurden.

Diese Wirkungen auf das Hypoglykämierisiko wurden durchweg unabhängig von Alter, Geschlecht,

BMI und Diabetesdauer (< 10 Jahre und ≥ 10 Jahre) bei mit Toujeo behandelten Patienten im

Vergleich zu mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml behandelten Patienten beobachtet.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes war die Inzidenz von Hypoglykämien unter Toujeo im Vergleich zu

Insulin glargin 100 Einheiten/ml ähnlich (Tabelle 3).

Tabelle 1: Ergebnisse aus klinischen Studien zu Diabetes mellitus Typ 126-wöchige Behandlung

Toujeo IGlar

Behandlung in Kombination mit Mahlzeiteninsulinanalogon

Anzahl der behandelten Patienten (mITTa) 273 273

HbA1c-Wert

Ausgangswert (Mittelwert) 8,13 8,12

Bereinigte mittlere Veränderung vom Ausgangswert -0,40 -0,44

Bereinigte mittlere Differenzb 0,04 [-0,098 bis 0,185]

Basalinsulindosisc (E/kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 0,32 0,32

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert 0,15 0,09

Körpergewichtd (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 81,89 81,80

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert 0,46 1,02

IGlar: Insulin glargin 100 Einheiten/mla mITT: modifizierte Intention-to-treat-Gruppeb Behandlungsunterschied: Toujeo oder Insulin glargin 100 Einheiten/ml; [95%iges Konfidenzintervall]c Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 6 (beobachteter Fall)d Veränderung vom Ausgangswert bis zum letzten Hauptwert der 6-monatigen Behandlung

Tabelle 2: Ergebnisse aus klinischen Studien zu Diabetes mellitus Typ 226-wöchige Behandlung

Patienten, die zuvor Patienten, die zuvor zuvor insulinnaivemit Basalinsulin mit Basalinsulin Patientenbehandelt wurden behandelt wurden

Behandlung in Mahlzeiteninsulin-

Kombination mit analogon +/- Nicht insulinhaltige antihyperglykämische

Metformin Arzneimittel

Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar

Anzahl der behandelten 404 400 403 405 432 430

Patientena

HbA1c-Wert

Ausgangswert (Mittelwert) 8,13 8,14 8,27 8,22 8,49 8,58

Bereinigte mittlere -0,90 -0,87 -0,73 -0,70 -1,42 -1,46

Veränderung vom

Ausgangswert

Bereinigte mittlere -0,03 -0,03 0,04

Differenzb [-0,144 bis 0,083] [-0,168 bis 0,099] [-0,090 bis 0,174]

Basalinsulindosisc (E/kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 0,67 0,67 0,64 0,66 0,19 0,19

Mittlere Veränderung vom 0,31 0,22 0,30 0,19 0,43 0,34

Ausgangswert

Körpergewichtd (kg)

Ausgangswert (Mittelwert) 106,11 106,50 98,73 98,17 95,14 95,65

Mittlere Veränderung vom 0,93 0,90 0,08 0,66 0,50 0,71

Ausgangswert

IGlar: Insulin glargin 100 Einheiten/mla mITT: modifizierte Intention-to-treat-Gruppeb Behandlungsunterschied: Toujeo oder Insulin glargin 100 Einheiten/ml; [95%iges Konfidenzintervall]c Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 6 (beobachteter Fall)d Veränderung vom Ausgangswert bis zum letzten Hauptwert der 6-monatigen Behandlung

Tabelle 3: Zusammenfassung der hypoglykämischen Episoden der klinischen Studie bei Patienten mit

Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2

Diabetiker- Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes mellitus Typ 2population Patienten, die zuvor mit Patienten, die zuvor mit zuvor insulinnaive

Basalinsulin behandelt Basalinsulin behandelt Patienten oderwurden wurden Patienten, die mit

Basalinsulin behandeltwurden

Behandlungin Mahlzeiteninsulin- Mahlzeiteninsulin- Nicht insulinhaltige

Kombination analogon analogon +/-Metformin antihyperglykämischemit Arzneimittel

Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar

Inzidenz (%) schwerera Hypoglykämie (n/n gesamt)6,6 9,5 5,0 5,7 1,0 1,2

Gesamte

Studiendauerd (18/274) (26/275) (20/404) (23/402) (8/838) (10/844)

RR*: 0,69 [0,39;1,23] RR: 0,87 [0,48;1,55] RR: 0,82 (0,33;2,00)

Inzidenz (%) bestätigterb Hypoglykämie (n/n gesamt)93,1 93,5 81,9 87,8 57,6 64,5

Gesamte (255/274) (257/275) (331/404) (353/402) (483/838) (544/844)

Studiendauer

RR: 1,00 [0,95;1,04] RR: 0,93 [0,88;0,99] RR: 0,89 [0,83;0,96]

Inzidenz (%) bestätigter nächtlicherc Hypoglykämie (n/n gesamt)

Von Woche 9 59,3 56,0 36,1 46,0 18,4 22,5bis Ende der (162/273) (153/273) (146/404) (184/400) (154/835) (188/835)

Studiendauer RR: 1,06 [0,92;1,23] RR: 0,79 [0,67;0,93] RR: 0,82 [0,68;0,99]

IGlar: Insulin glargin 100 Einheiten/mla Schwere Hypoglykämie: Episode, die die Unterstützung einer anderen Person erfordert, um aktiv

Kohlenhydrate oder Glukagon zu verabreichen oder andere Wiederbelebungsmaßnahmen zu ergreifen.

b Bestätigte Hypoglykämie: Jede schwere Hypoglykämie und/oder durch einen Blutzuckerwert ≤3,9 mmol/lbestätigte Hypoglykämie.

c Nächtliche Hypoglykämie: Episode, die zwischen 0.00 Uhr und 05.59 Uhr aufgetreten ist.d 6-monatiger Behandlungszeitraum

*RR: geschätztes Risikoverhältnis; [95%iges Konfidenzintervall]

Flexibilität beim Zeitpunkt der Dosierung

In zwei offenen, randomisierten klinischen Studien wurden auch die Sicherheit und Wirksamkeit der

Anwendung von Toujeo bei einem festen oder flexiblen Dosierzeitpunkt über drei Monate untersucht.

Patienten mit Typ-2-Diabetes (n = 194) erhielten Toujeo einmal täglich am Abend, entweder stets zurgleichen Zeit (fester Zeitpunkt der Anwendung) oder innerhalb von 3 Stunden vor oder nach demüblichen Zeitpunkt der Anwendung (flexibler Dosierzeitpunkt). Die Anwendung mit einem flexiblen

Dosierzeitpunkt hatte keinen Einfluss auf die glykämische Kontrolle und die Inzidenz von

Hypoglykämien.

Antikörper

Ergebnisse aus Studien zum Vergleich von Toujeo und Insulin glargin 100 Einheiten/ml zeigtenhinsichtlich der Entwicklung von Insulin-Antikörpern keinen Unterschied in Bezug auf Wirksamkeit,

Sicherheit oder Dosierung des Basalinsulins zwischen Toujeo und Insulin glargin 100 Einheiten/ml.

Bei mit Toujeo behandelten Patienten wurde eine mittlere Veränderung des Körpergewichts vonweniger als 1 kg am Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums beobachtet (siehe Tabelle 1 und 2).

Ergebnisse einer Studie zur Progression der diabetischen Retinopathie

Der Einfluss von Insulin glargin 100 Einheiten/ml (einmal täglich) auf eine diabetische Retinopathiewurde in einer offenen, fünfjährigen NPH-kontrollierten Studie (NPH zweimal täglich) an 1.024 Typ-2-Diabetikern untersucht, bei denen eine Verschlechterung ihrer Retinopathie um 3 oder mehr Stufenauf der Skala der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) mithilfe der Fundusfotografiebestimmt wurde. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Insulin glargin100 Einheiten/ml und NPH-Insulin in Bezug auf eine Progression diabetischer Retinopathie.

Endpunktstudie zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit

Die ORIGIN-Studie (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) war eine multizentrische,randomisierte Studie mit einem 2 x 2-faktoriellen Design bei 12.537 Patienten mit einem hohenkardiovaskulären Risiko und gestörter Nüchternglukose (impaired fasting glucose, IFG) oderverminderter Glukosetoleranz (impaired glucose tolerance, IGT) (12 % der Patienten) oder einem

Typ-2-Diabetes mellitus, der mit ≤ 1 oralen Antidiabetikum behandelt wurde (88 % der Patienten).

Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert der Behandlung mit Insulin glargin100 Einheiten/ml (n = 6.264) oder Standardtherapie (n = 6.273) zugeteilt, wobei Insulin glargin100 Einheiten/ml auf einen Nüchternplasmaglukosespiegel (NPG) von ≤95 mg/dl (5,3 mmol/l) titriertwurde.

Erster koprimärer Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem

Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. Zweiter koprimärer

Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der ersten koprimären Ereignisseoder bis zur Durchführung eines Revaskularisierungsverfahrens (des Herzens, der Karotis oderperipher) oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz.

Die sekundären Endpunkte waren unter anderem Gesamtmortalität und ein kombiniertermikrovaskulärer Endpunkt.

Durch Insulin glargin 100 Einheiten/ml war im Vergleich zur Standardtherapie das relative Risiko füreine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder kardiovaskulären Tod nicht verändert. Es gab keine

Unterschiede zwischen Insulin glargin und Standardtherapie bezüglich der beiden koprimären

Endpunkte, der Einzelkomponenten dieser Endpunkte, der Gesamtmortalität oder bezüglich deskombinierten mikrovaskulären Endpunkts.

Die durchschnittliche Dosis von Insulin glargin 100 Einheiten/ml betrug bei Studienende 0,42 E/kg.

Bei Studienbeginn hatten die Teilnehmer einen medianen HbA1c-Wert von 6,4 %, die medianen

HbA1c-Werte unter der Behandlung lagen während des gesamten Beobachtungszeitraums zwischen5,9 und 6,4 % in der Gruppe unter Insulin glargin 100 Einheiten/ml und zwischen 6,2 und 6,6 % in der

Standardtherapie-Gruppe.

Die Rate schwerer Hypoglykämien (betroffene Teilnehmer pro 100 Patientenjahre) betrug 1,05 in der

Gruppe unter Insulin glargin 100 Einheiten/ml und 0,30 in der Standardtherapie-Gruppe. Die Rate vonbestätigten nicht schweren Hypoglykämien betrug 7,71 in der Gruppe unter Insulin glargin100 Einheiten/ml und 2,44 in der Standardtherapie-Gruppe. Im Verlauf dieser 6-Jahres-Studie trat bei42 % der mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml behandelten Patienten überhaupt keine Hypoglykämieauf.

In der Gruppe unter Insulin glargin 100 Einheiten/ml kam es vom Studienbeginn bis zum letzten

Besuch während der Behandlung mit der Studienmedikation zu einer mittleren Zunahme des

Körpergewichts von 1,4 kg und in der Standardtherapie-Gruppe zu einer mittleren Abnahme von0,8 kg.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Toujeo wurden in einer 1:1 randomisierten, kontrollierten,offenen klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes mellitus über einen

Zeitraum von 26 Wochen untersucht (n=463). Im Toujeo-Arm waren 73 Kinder < 12 Jahre und 160

Kinder ≥12 Jahre eingeschlossen. Die einmal tägliche Dosis Toujeo zeigte eine vergleichbare

Verringerung des HbA1c und des Nüchternblutzuckers vom Ausgangswert bis zur Woche 26,verglichen mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml.

Die Dosis-Wirkungs-Analyse zeigte, dass nach der anfänglichen Titrationsphase die an das

Körpergewicht angepassten Dosen bei pädiatrischen Patienten höher sind als bei erwachsenen

Patienten im Steady State.

Insgesamt war die Hypoglykämie-Häufigkeit bei Patienten jeder Kategorie in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich, wobei 97,9 % der Patienten in der Toujeo-Gruppe und 98,2 % in der

Gruppe mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml mindestens ein Ereignis berichteten. Ebenfalls warennächtliche Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen Toujeo und Insulin glargin 100 Einheiten/mlvergleichbar. Der Prozentsatz der Patienten, die eine schwere Hypoglykämie berichteten, war in der

Toujeo-Gruppe im Vergleich zu der Gruppe mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml niedriger, mit 6 %beziehungsweise 8,8 %. Der Prozentsatz der Patienten mit hyperglykämischen Episoden mit Ketosewar für Toujeo versus Insulin glargin 100 Einheiten/ml niedriger (6,4 % versus 11, 8 %). Es wurdenkeine Sicherheitsprobleme bei Toujeo hinsichtlich unerwünschter Ereignisse und

Standardsicherheitsparameter festgestellt. Die Entwicklung von Antikörpern war gering und hattekeinen klinischen Einfluss. Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für pädiatrische Patienten mit Typ-2-

Diabetes mellitus wurden aus Daten für Jugendliche und erwachsene Patienten mit Typ-1-Diabetesmellitus und erwachsene Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus extrapoliert. Die Ergebnisseunterstützen die Anwendung von Toujeo bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus.

Nach subkutaner Injektion von Toujeo zeigten die Insulinkonzentrationen im Serum bei gesunden

Probanden und Diabetikern eine im Vergleich zu Insulin glargin 100 Einheiten/ml langsamere undlänger anhaltende Resorption, resultierend in einem flacheren Zeit-Konzentrationsprofil.

Die pharmakokinetischen Profile entsprachen der pharmakodynamischen Aktivität von Toujeo.

Bei einmal täglicher Injektion von Toujeo wird nach 3-4 Tagen ein Steady-State-Spiegel imtherapeutischen Bereich erreicht.

Nach subkutaner Injektion von Toujeo war die intraindividuelle Variabilität, definiert als

Variationskoeffizient für die Insulinexposition über 24 Stunden, im Steady State gering (17,4 %).

Nach subkutaner Injektion wird Insulin glargin rasch am Carboxy-Ende der Beta-Kette abgebaut,wodurch die zwei aktiven Metaboliten M1 (21A-Gly-Insulin) und M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-Insulin)entstehen. Im Plasma zirkuliert als Hauptbestandteil der Metabolit M1. Der M1-Spiegel steigt mit derverabreichten Insulin-glargin-Dosis. Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Datenzeigen, dass die Wirkung der subkutanen Injektion von Insulin glargin in erster Linie auf der M1-

Exposition beruht. Insulin glargin und der Metabolit M2 waren bei der überwältigenden Mehrheit der

Personen nicht nachweisbar, und wenn sie nachweisbar waren, dann waren ihre Konzentrationenunabhängig von der verabreichten Dosis und Formulierung des Insulin glargin.

Bei intravenöser Gabe waren die Eliminationshalbwertszeiten von Insulin glargin und Humaninsulinvergleichbar.

Die Halbwertszeit nach subkutaner Anwendung von Toujeo wird durch die Resorptionsrate aus demsubkutanen Gewebe bestimmt. Die Halbwertszeit von Toujeo nach subkutaner Injektion beträgtunabhängig von der Dosierung 18-19 Stunden.

Für Toujeo wurde eine populationspharmakokinetische Analyse auf Grundlage der

Konzentrationsdaten seines Hauptmetaboliten M1 unter Verwendung der Daten von 75 pädiatrischen

Patienten (6 bis < 18 Jahre) mit Typ-1-Diabetes durchgeführt. Das Körpergewicht beeinflusst die

Toujeo-Clearance nichtlinear. Infolgedessen ist die Exposition (AUC) bei pädiatrischen Patientengeringfügig niedriger im Vergleich zu erwachsenen Patienten, wenn sie die entsprechende an das

Körpergewicht angepasste Dosis erhalten.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Zinkchlorid,

Metacresol (Ph.Eur.),

Glycerol,

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts),

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts),

Wasser für Injektionszwecke.

Toujeo darf nicht mit einem anderen Insulin oder mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünntwerden.

Mischen oder Verdünnen verändern das Zeit-Wirk-Profil von Toujeo; zudem führt Mischen zu

Ausfällungen.

Toujeo SoloStar30 Monate

Toujeo DoubleStar36 Monate

Dauer der Haltbarkeit nach der ersten Anwendung des Pens

Das Arzneimittel kann für maximal 6 Wochen bei einer Temperatur unter 30 °C und vor direkter

Hitzeeinwirkung und direktem Licht geschützt aufbewahrt werden. In Gebrauch befindliche Pens nicht im

Kühlschrank aufbewahren. Die Penkappe muss nach jeder Injektion wieder auf den Pen gesetzt werden,um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren oder in der Nähe des Gefrierfachs oder eines Kühlelements aufbewahren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der ersten Anwendung oder als Ersatz mitgeführte Pens

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

SoloStar-Pen

Patrone (farbloses Glas, Typ 1) mit einem grauen Kolben (Brombutylgummi) und einer Bördelkappe(Aluminium) mit eingesetzter Dichtscheibe (Isopren-Brombutylgummi). Die Patrone ist festverbunden mit einem Fertigpen. Eine Patrone enthält 1,5 ml Lösung.

Packungen mit 1, 3, 5 und 10 Fertigpens sind erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nadeln sind nicht in der Packung enthalten.

DoubleStar-Pen

Patrone (farbloses Glas, Typ 1) mit einem schwarzen Kolben (Brombutylgummi) und einer

Bördelkappe (Aluminium) mit eingesetzter Dichtscheibe (Isopren-Brombutylgummi). Die Patrone istfest verbunden mit einem Fertigpen. Eine Patrone enthält 3 ml Lösung.

Packungen mit 1, 3, 6 (2 Packungen mit je 3), 9 (3 Packungen mit je 3) und 10 Fertigpens sinderhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nadeln sind nicht in der Packung enthalten.

Vor dem ersten Gebrauch muss der Pen mindestens eine Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrtwerden.

Vor der Anwendung des Toujeo SoloStar- oder Toujeo DoubleStar-Fertigpens muss die in der

Packungsbeilage enthaltene Bedienungsanleitung sorgfältig gelesen werden. Toujeo Fertigpensmüssen angewendet werden, wie in der Bedienungsanleitung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Weisen

Sie Ihre Patienten an, einen Sicherheitstest durchzuführen, wie in Schritt 3 der Bedienungsanleitungbeschrieben. Tun sie dies nicht, wird möglicherweise nicht die vollständige Dosis abgegeben. Wenndies passiert, sollten die Patienten ihre Blutzuckerspiegel häufiger kontrollieren und müssen ggf.zusätzliches Insulin spritzen.

Die Patrone muss vor Gebrauch genau geprüft werden. Sie darf nur verwendet werden, wenn die

Lösung klar und farblos ist, keine sichtbaren Partikel enthält und von wasserähnlicher Konsistenz ist.

Da Toujeo eine klare Lösung ist, ist ein Resuspendieren vor Gebrauch nicht erforderlich.

Die Bezeichnung des Insulins muss vor jeder Injektion überprüft werden, um Verwechslungenzwischen Toujeo und anderen Insulinen zu vermeiden. Die Stärke '300“ ist in einem honigfarbenen

Goldton auf dem Etikett hervorgehoben (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten in Kenntnis gesetzt werden, dass der Dosiszähler des Toujeo SoloStar- oder

Toujeo DoubleStar-Fertigpens die Anzahl der zu injizierenden Toujeo-Einheiten anzeigt. Es ist keine

Umrechnung der Dosis erforderlich.

* Der Toujeo SoloStar-Pen enthält 450 Einheiten Toujeo. Er gibt Dosen von 1-80 Einheiten pro

Injektion in Schritten von 1 Einheit ab.

* Der Toujeo DoubleStar-Pen enthält 900 Einheiten Toujeo. Er gibt Dosen von 2-160 Einheitenpro Injektion in Schritten von 2 Einheiten ab.

o Um eine mögliche Unterdosierung zu vermeiden, wird der Toujeo DoubleStar für

Patienten empfohlen, die mindestens 20 Einheiten pro Tag benötigen.

* Wird vor Anwendung eines neuen Pens kein Sicherheitstest durchgeführt, kann es zu einer

Unterdosierung des Insulins kommen.

Es darf niemals eine Spritze verwendet werden, um Toujeo aus der Patrone des Fertigpens zuentnehmen, da sonst eine schwere Überdosierung die Folge sein könnte (siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.4und 4.9).

Vor jeder Injektion muss eine neue sterile Nadel befestigt werden. Nadeln müssen nach dem Gebrauchsofort entsorgt werden. Nadeln dürfen nicht wiederverwendet werden. Die Wiederverwendung von

Nadeln erhöht das Risiko verstopfter Nadeln. Dies kann zu Unter- oder Überdosierung führen. Die

Verwendung einer neuen sterilen Nadel bei jeder Injektion minimiert außerdem das Risiko einer

Kontamination und Infektion. Wenn die Nadel verstopft ist, muss der Patient die in Schritt 3 der in der

Packungsbeilage enthaltenen Bedienungsanleitung beschriebenen Anweisungen befolgen (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4).

Gebrauchte Nadeln sind in einem durchstichsicheren Behältnis oder gemäß den nationalen

Anforderungen zu entsorgen.

Leere Pens dürfen nicht wiederverwendet werden und müssen vorschriftsgemäß entsorgt werden.

Zur Vermeidung einer möglichen Übertragung von Krankheiten dürfen Insulinpens nicht von mehr alseiner Person benutzt werden, selbst wenn die Nadel gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Deutschland

EU/1/00/133/033

EU/1/00/133/034

EU/1/00/133/035

EU/1/00/133/036

EU/1/00/133/037

EU/1/00/133/038

EU/1/00/133/039

EU/1/00/133/040

EU/1/00/133/041

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juni 2000

Datum der letzten Verlängerung: 17. Februar 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.