TORISEL 30mg concentrat+solvent soluție perfuzabilă prospect medicament

Torisel 30 mg concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine temsirolimus 30 mg.

După prima diluare a concentratului cu 1,8 ml din solvent, concentraţia de temsirolimus este de 10 mg/ml (vezi pct. 4.2).

- 1 flacon de concentrat conţine etanol anhidru 474 mg care este echivalent cu 394,6 mg/ml (39,46% m/v).

- 1,8 ml de solvent furnizat conţine etanol anhidru 358 mg care este echivalent cu 199,1 mg/ml (19,91% m/v).

- 1 flacon de concentrat conţine propilenglicol 604 mg care este echivalent cu 503,3 mg/ml (50,33% m/v).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Concentratul este o soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie, lipsită de particule vizibile.

Solventul este o soluţie limpede până la uşor opalescentă, uşor gălbuie până la galbenă, lipsită de particule vizibile.

Torisel este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu carcinom renal (CCR) în stadiu avansat care prezintă cel puţin trei din cei şase factori de risc pentru prognostic (vezi pct. 5.1).

Torisel este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de manta (LCM) recidivant şi/sau refractar (vezi pct. 5.1).

Acest medicament trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Pacienţilor trebuie să li se administreze intravenos 25 mg până la 50 mg difenhidramină (sau un antihistaminic similar) cu aproximativ 30 minute înainte de administrarea fiecărei doze de temsirolimus (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Torisel trebuie să continue până când pacientul nu mai obţine beneficii clinice de pe urma acestuia sau până la apariţia unor efecte toxice inacceptabile.

Doza de temsirolimus recomandată pentru CCR în stadiu avansat este de 25 mg, administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 până la 60 de minute, o dată pe săptămână.

Tratamentul reacţiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de temsirolimus. În cazul în care o reacţie adversă suspectată nu poate fi controlată prin amânări ale administrării dozei, doza de temsirolimus poate fi redusă în trepte de câte 5 mg pe săptămână.

Schema de administrare recomandată a temsirolimus pentru LCM este de 175 mg administrate în perfuzie pe durata a 30 până la 60 minute, o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni, urmate de doze săptămânale de 75 mg, administrate în perfuzie pe durata a 30 până la 60 minute. La majoritatea pacienţilor, doza iniţială de 175 mg a fost asociată cu o incidenţă semnificativă a evenimentelor adverse şi a necesitat reduceri sau amânări ale dozei la majoritatea pacienţilor. În prezent nu se cunoaşte contribuţia dozei iniţiale de 175 mg la eficacitatea rezultatului.

Tratamentul reacţiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară şi/sau reducerea dozei în cazul terapiei cu temsirolimus, în funcţie de recomandările din tabelele următoare. Dacă o reacţie suspectată nu poate fi tratată prin amânarea administrării dozei şi/sau terapie medicală optimă, doza de temsirolimus trebuie scăzută conform tabelului privind reducerea dozei, de mai jos.

Niveluri de reducere a dozei

Doza iniţială Doza de întreţinerea

Nivel de reducere a dozei 175 mg 75 mg

- 1 75 mg 50 mg

- 2 50 mg 25 mga În studiul clinic privind LCM au fost permise până la două niveluri de reducere a dozei pentru fiecare pacient.

Modificările dozei de temsirolimus pe baza NAN şi numărului de trombocite, determinate săptămânal

NAN Trombocite Doza de temsirolimus1,0 x 109/l 50 x 109/l 100% din doza planificată1,0 x 109/l 50 x 109/l Pauzăaa După revenire la NAN 1,0 x 109/l (1000 celule/mm3) şi trombocite la 50 x 109/l (50000 celule/mm3), dozele trebuie modificate până la următoarea valoare mai mică a dozei, conform tabelului de mai sus. Dacă pacientul nu poate menţine NAN 1,0 x 109/l şi trombocitele 50 x 109/l la noul nivel de reducere a dozei, doza următoare mai mică trebuie administrată după ce numărul a fost restabilit.

Abreviere: NAN = număr absolut de neutrofile.

Nu este necesară nicio ajustare specifică a dozei la pacienţii vârstnici.

Nu este recomandată nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Temsirolimus trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4).

Temsirolimus trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu CCR în stadiu avansat şi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu CCR şi insuficienţă hepatică severă, doza recomandată pentru pacienţi cu valori iniţiale ale numărului de trombocite 100 x 109/l este de 10 mg intravenos o dată pe săptămână, administrată în perfuzie pe o perioadă de 30 până la 60 minute (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu LCM şi insuficienţă hepatică uşoară.

Temsirolimus nu trebuie utilizat la la pacienții cu LCM şi insuficienţă hepatică moderată sau severă(vezi pct. 4.3).

Temsirolimus nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile CCR şi LCM.

Temsirolimus nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi pentru tratamentul neuroblastomului, rabdomiosarcomului sau gliomului de grad înalt, din cauza îngrijorărilor legate de eficicacitate bazate pe datele disponibile (vezi pct. 5.1).

Torisel este numai pentru administrare intravenoasă. Soluţia diluată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă.

Flaconul de concentrat trebuie mai întâi diluat cu 1,8 ml din solventul furnizat pentru a obţine o concentraţie de temsirolimus de 10 mg/ml. Cantitatea necesară de amestec temsirolimus-solvent (10 mg/ml) trebuie extrasă şi apoi injectată rapid în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la temsirolimus, la metaboliţii săi (inclusiv sirolimus), la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea temsirolimus la pacienţii cu LCM şi insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Incidenţa şi severitatea evenimentelor adverse sunt dependente de doză. Pacienţii cărora li se administrează doza iniţială de 175 mg săptămânal pentru tratamentul LCM trebuie monitorizaţi atent pentru a decide reducerea sau amânarea administrării dozei.

Temsirolimus nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pe baza rezultatelor unui studiu de fază 3 privind CCR, pacienţii vârstnici (cu vârsta 65 de ani) pot fi mai expuşi riscului de a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând edem, diaree şi pneumonie. Pe baza rezultatelor unui studiu de fază 3 privind LCM, pacienţii vârstnici (cu vârsta 65 de ani) pot fi mai expuşi riscului de a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând exsudat pleural, anxietate, depresie, insomnie, dispnee, leucopenie, limfopenie, mialgie, artralgie, ageuzie, ameţeli, infecţii ale tractului respirator superior, mucozită şi rinită.

Afectarea funcţiei renale/insuficienţă renală

Eliminarea temsirolimus prin rinichi este neglijabilă; nu au fost efectuate studii la pacienţi cu diferite grade de afectare a funcţiei renale (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Temsirolimus nu a fost studiat la pacienţii hemodializaţi.

La pacienţi trataţi cu temsirolimus pentru CCR în stadiu avansat şi/sau cu insuficienţă renală preexistentă a fost observată insuficienţă renală (inclusiv cu evoluţie letală) (vezi pct. 4.8).

Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică.

Temsirolimus este eliminat, în principal, de către ficat. Într-un studiu deschis, cu creşterea progresivă a dozei, de fază 1, la 110 subiecţi cu tumori maligne avansate şi funcţie hepatică normală sau afectată, concentraţiile plasmatice ale temsirolimus şi ale metabolitului său sirolimus au fost crescute la pacienţii cu valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST) sau ale bilirubinei. Se recomandă evaluarea valorilor AST şi bilirubinei înainte de începerea tratamentului cu temsirolimus şi în continuare periodic.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă s-a observat o creştere a numărului de evenimente letale. Au fost incluse în evenimentele letale şi cazurile datorate progresiei bolii; totuşi, o relaţie cauzală nu poate fi exclusă.

Pe baza unui studiu de fază 1, nu se recomandă ajustarea dozei de temsirolimus la pacienţi cu CCR care prezintă valori iniţiale ale numărului de trombocite 100 x 109/l şi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată [valoarea bilirubinei totale de până la 3 ori limita superioară a normalului (LSN) cu orice valoare anormală a AST sau conform clasificării Child-Pugh de clasă A sau B]. Pentru pacienţii cu CCR şi insuficienţă hepatică severă (valoarea bilirubinei totale de 3 ori mai mare faţă de LSN cu orice valoare anormală a AST sau conform clasificării Child-Pugh de clasă C), doza recomandată pentru pacienţii care prezintă valori iniţiale ale numărului de trombocite 100 x 109/l este de 10 mg, administrată intravenos o dată pe săptămână, în perfuzie pe o perioadă de 30 până la 60 minute (vezi pct. 4.2).

Hemoragie intracerebrală

Pacienţii cu tumori ale sistemului nervos central (SNC) (tumori primare ale SNC sau metastaze) şi/sau cărora li se administrează tratament anticoagulant ar putea prezenta un risc crescut de apariţie a hemoragiilor intracerebrale (inclusiv cu sfârşit letal) în timpul tratamentului cu temsirolimus.

Trombocitopenie, neutropenie şi anemie

În studiul clinic privind LCM s-au observat trombocitopenie şi/sau neutropenie de gradul 3 şi 4 (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează temsirolimus şi care prezintă trombocitopenie pot avea un risc crescut de evenimente hemoragice, inclusiv epistaxis (vezi pct. 4.8). Pacienţii cărora li se administrează temsirolimus şi care prezintă neutropenie iniţială pot avea un risc de apariţie a neutropeniei febrile. Au fost raportate cazuri de anemie în CCR şi LCM (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete înainte de începerea tratamentului cu temsirolimus şi în continuare periodic.

Pacienţii pot fi imunodeprimaţi şi trebuie observaţi atent pentru apariţia infecţiilor, inclusiv a celor oportuniste. Printre pacienţii trataţi cu 175 mg temsirolimus administrat săptămânal pentru tratamentul

LCM, infecţiile (inclusiv cele de gradul 3 şi 4) au fost semnificativ mai numeroase, comparativ cu administrarea unor doze mai mici şi comparativ cu chimioterapia convenţională. La pacienţii trataţi cu temsirolimus au fost raportate cazuri de pneumonie cu pneumocystis jiroveci (PPC), unele cu evoluţie letală, mulţi dintre aceştia fiind trataţi şi cu corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. În cazul pacienţilor care necesită administrare concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare, poate fi luată în considerare profilaxia PPC, pe baza standardului terapeutic curent.

Cataracta a fost observată la unii pacienţi cărora li s-a administrat temsirolimus în asociere cu interferon- (IFN-α).

Reacţii de hipersensibilitate/la perfuzare

Reacţiile de hipersensibilitate/la perfuzare (incluzând unele reacţii care pot pune viaţa în pericol şi rare reacţii letale), incluzând, fără a se limita la acestea, eritem facial, dureri în piept, dispnee, hipotensiune arterială, apnee, pierderea conştienţei, hipersensibilitate şi anafilaxie, au fost asociate cu administrarea de temsirolimus (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii pot apărea foarte precoce la prima perfuzare, dar şi la perfuzările ulterioare. Pacienţii trebuie monitorizaţi chiar de la începutul perfuzării, iar mijloacele corespunzătoare pentru susţinerea funcţiilor vitale trebuie să se afle la îndemână. La toţi pacienţii care prezintă reacţii severe la perfuzare trebuie să se întrerupă administrarea perfuziei de temsirolimus şi să se instituie măsurile adecvate de îngrijire medicală. Înainte de continuarea tratamentului cu temsirolimus la pacienţii care au prezentat reacţii severe sau care pot pune viaţa în pericol, trebuie să se facă o evaluare a raportului risc/beneficiu.

Dacă un pacient face o reacţie de hipersensibilitate în timpul perfuziei cu temsirolimus în ciuda premedicaţiei, perfuzia trebuie oprită iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de cel puţin 30 până la 60 de minute (în funcţie de severitatea reacţiei). În funcţie de decizia medicului, tratamentul poate fi reluat după administrarea unui antagonist al receptorilor H1 (difenhidramina sau un antihistaminic similar) şi a unui antagonist al receptorilor H2 (famotidină 20 mg intravenos sau ranitidină 50 mg intravenos), cu aproximativ 30 de minute înainte de reluarea perfuziei cutemsirolimus. Poate fi luată în considerare administrarea de corticosteroizi; pe de altă parte, nu s-a stabilit eficacitatea tratamentului cu corticosteroizi în această situaţie. Administrarea perfuziei poate fi reluată la o viteză mai mică (cel mult 60 de minute) şi trebuie să fie încheiată în decurs de şase ore din momentul primei adăugări a temsirolimus la soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Întrucât este recomandată administrarea unui antihistaminic H1 înainte de începerea perfuziei cu temsirolimus, temsirolimus trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la antihistaminice sau la cei cărora nu li se pot administra antihistaminice din alte motive de ordin medical.

Reacţii de hipersensibilitate, incluzând reacţii anafilactice/anafilactoide, angioedem, dermatită exfoliativă şi vasculită de hipersensibilitate, au fost asociate cu administrarea orală de sirolimus.

Hiperglicemie/intoleranţă la glucoză/diabet zaharat

Pacienţii trebuie să fie informaţi asupra faptului că temsirolimus poate fi asociat cu o creştere a glicemiei la pacienţi cu diabet zaharat şi fără diabet zaharat. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 privind CCR la pacienţii cu CCR, 26% dintre pacienţi au raportat hiperglicemia ca eveniment advers.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 privind LCM la pacienţii cu LCM, 11% dintre pacienţi au raportat hiperglicemia ca eveniment advers. Aceasta poate conduce la necesitatea de creştere a dozei sau de iniţiere a tratamentului cu insulină şi/sau cu antidiabetice orale. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze senzaţia excesivă de sete sau creşterile volumului şi frecvenţei de urinare.

Afecţiune pulmonară interstiţială

Au existat cazuri de pneumonită interstiţială nespecifică, inclusiv raportări de sfârşit letal, apărute la pacienţi cărora li s-a administrat săptămânal temsirolimus intravenos. Unii pacienţi au fost asimptomatici sau au prezentat simptome minime, pneumonita fiind detectată prin tomografie computerizată sau radiografie toracică. Alţii au prezentat simptome ca dispnee, tuse şi febră. Unii pacienţi au necesitat întreruperea tratamentului cu temsirolimus sau a celui cu corticosteroizi şi/sau antibiotice, în timp ce alţi pacienţi şi-au continuat tratamentul fără intervenţii suplimentare. Se recomandă ca pacienţii să fie supuşi unei evaluări radiografice iniţiale prin tomografie computerizată pulmonară sau radiografie toracică înainte de iniţierea terapiei cu temsirolimus. Pot fi luate în considerare evaluări de urmărire periodică. Se recomandă urmărirea îndeaproape a pacienţilor pentru depistarea apariţiei de simptome respiratorii clinice, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze cu promptitudine orice simptome respiratorii noi sau agravate. În cazul dezvoltării unor simptome respiratorii semnificative din punct de vedere clinic, administrarea temsirolimus poate fi întreruptă până la remiterea simptomelor şi ameliorarea rezultatelor radiografice asociate cu pneumonita. În diagnosticul diferenţial trebuie incluse infecţiile oportuniste, cum este PPC. Poate fi luat în considerare tratamentul empiric cu corticosteroizi şi/sau antibiotice. În cazul pacienţilor care necesită administrare de corticosteroizi trebuie luată în considerare profilaxia PPC luând în considerare standardul terapeutic curent.

Hiperlipemie

Utilizarea temsirolimus la pacienţii cu carcinom renal a fost asociată cu creşteri ale valorilor serice ale trigliceridelor şi colesterolului. În cadrul studiului clinic 1 privind CCR, hiperlipemia a fost raportată ca eveniment advers la 27% dintre pacienţi. În cadrul studiului clinic privind LCM, hiperlipemia a fost raportată ca eveniment advers la 9,3% dintre pacienţi. Aceasta ar putea necesita iniţierea tratamentului sau creşterea dozei medicamentului administrat pentru scăderea valorii lipidelor în sânge. Trebuie să se determine valorile serice ale colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu temsirolimus şi în timpul acestuia. Asocierea cunoscută a temsirolimus cu hiperlipidemie poate predispune la infarct miocardic.

Complicaţii ale procesului de vindecare a rănilor

Utilizarea temsirolimus a fost asociată cu anomalii ale procesului de vindecare a rănilor; de aceea, în perioada peri-operatorie, utilizarea temsirolimus trebuie să se facă cu precauţie.

Neoplasme maligne

Posibila apariţie a limfoamelor şi a altor neoplasme maligne, în special cutanate poate fi rezultatul imunosupresiei. Conform obiceiului în cazul pacienţilor cu risc sporit de apariţie a cancerului cutanat, expunerea la lumina solară şi la radiaţii ultraviolete (UV) trebuie limitată cu ajutorul vestimentației de protecţie şi al produselor de protecţie solară cu factor de protecţie ridicat.

Utilizarea concomitentă a temsirolimus şi sunitinib

Asocierea temsirolimus cu sunitinib a determinat toxicitate limitată de doză. Toxicităţile limitate de doză (erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară eritematoasă de gradul 3/4, gută sau celulită care au necesitat spitalizare) au fost observate la 2 din 3 pacienţi trataţi în prima cohortă a studiului de fază 1 la doze de temsirolimus de 15 mg pe săptămână administrate intravenos şi sunitinib 25 mg administrat oral, zilnic (Zilele 1-28, urmate de o perioadă de repaus de 2 săptămâni) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi/sau a medicamentelor blocante ale canalelor de calciu

Utilizarea concomitentă a temsirolimus cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) şi/sau medicamenteblocante ale canalelor de calciu (de exemplu, amlodipină) trebuie să se facă cu precauţie. La unii pacienţi care sunt trataţi concomitent cu temsirolimus şi un inhibitor ECA şi/sau un medicamentblocant al canalelor de calciu este posibil să existe un risc crescut de edem angioneurotic (inclusiv reacţii tardive, apărute la două luni după iniţierea tratamentului) (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Medicamente inductoare ale metabolismului CYP3A

Medicamente, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, rifampicina şi sunătoarea sunt inductori puternici ai CYP3A4/5 şi pot scădea expunerea cumulată la substanţele medicamentoase active, temsirolimus şi metabolitul său, sirolimus. În consecinţă, la pacienţii cu CCR trebuie evitată administrarea continuă timp de mai mult de 5-7 zile cu medicamente care au potenţial inductor asupra

CYP3A4/5. Pentru pacienţii cu LCM, se recomandă evitarea administrării concomitente a inductorilor

CYP3A4/5, datorită dozei mai mari de temsirolimus (vezi pct. 4.5).

Medicamente inhibitoare ale metabolismului CYP3A

Medicamente cum sunt inhibitorii de protează (nelfinavir, ritonavir), antifungicele (de exemplu itraconazol, ketoconazol, voriconazol) şi nefazodona sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi pot creşte concentraţiile sanguine ale substanţelor medicamentoase active, temsirolimus şi metabolitul său, sirolimus. De aceea, trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care au un puternic potenţial de inhibare a CYP3A4. Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu aprepitant, eritromicină, fluconazol, verapamil, suc de grepfrut) trebuie administrat cu precauţie numai la pacienţii cărora li se administrează 25 mg de temsirolimus şi trebuie evitat la pacienţii cărora li se administrează doze de temsirolimus mai mari de 25 mg (vezi pct. 4.5). Trebuie luate în considerare tratamente alternative cu medicamente care nu au potenţial de inhibare a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Substanţe active care influenţează glicoproteina P

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P) poate creşte concentraţiile sanguine ale inhibitorilor mTOR. Trebuie manifestată precauţie la administrarea concomitentă de temsirolimus cu medicamente care inhibă glicoproteina P. Starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizată. Pot fi necesare ajustări ale dozei de temsirolimus (vezi pct. 4.5).

Imunosupresivele pot afecta răspunsurile la vaccinare. În cursul tratamentului cu temsirolimus, vaccinarea poate avea o eficacitate mai mică. Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată pe durata tratamentului cu temsirolimus. Exemple de vaccinuri vii sunt vaccinurile împotriva rujeolei, oreionului, rubeolei, vaccinul oral anti-poliomielitic, bacilul Calmette-Guérin (BCG), vaccinul împotriva febrei galbene, varicelei şi vaccinul TY21a împotriva febrei tifoide.

Informații despre excipient

După prima diluare a concentratului cu 1,8 ml din solventul furnizat, amestecul de concentrat-solvent conţine 35% volum etanol (alcool), adică până la 0,693 g per doza de 25 mg de temsirolimus, echivalentul a 18 ml de bere sau 7 ml de vin pentru fiecare doză. Pacienţii cărora li se administrează doza mai mare, de 175 mg temsirolimus pentru tratamentul iniţial al LCM pot primi până la 4,85 g de etanol (echivalentul a 122 ml de bere sau 49 ml de vin pentru fiecare doză).

Un exemplu de expunere la etanol pe baza dozei maxime unice zilnice (vezi pct. 4.2) este după cum urmează:

- Administrarea dozei cele mai mari de temsirolimus 175 mg pentru tratamentul inițial al LCM la un adult cu greutatea de 70 kg va determina o expunere la etanol de 69,32 mg/kg care poate cauza o alcoolemie crescută, cu valoarea de aproximativ 11,5 mg/100 ml.

Comparativ, în cazul în care un adult bea un pahar cu vin sau 500 ml de bere, alcoolemia va fi de aproximativ 50 mg/100 ml.

Cantitatea de etanol din acest medicament nu determină efecte la adulți și adolescenți, iar efectele la copii nu par a fi semnificative. Poate determina anumite efecte, precum somnolența, la nou-născuți și copiii mici.

Conținutul de etanol din acest medicament trebuie avut în vedere cu atenție la următoarele grupe de pacienți care pot avea un risc mai mare de reacții adverse legate de etanol:

- Femei gravide sau care alăptează (vezi pct. 4.6)

- Pacienți care suferă de alcoolism.

A se lua în considerare în cazul femeilor gravide sau care alăptează, copiilor şi pacienţilor din grupele care prezintă un risc crescut, cum sunt cei cu boli hepatice sau epilepsie. Cantitatea de alcool din acest medicament poate interfera cu efectele altor medicamente.

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură.

Cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.7).

Torisel conține propilenglicol (vezi pct. 2). Un exemplu de expunere la propilenglicol pe baza dozei maxime unice zilnice (vezi pct. 4.2) este după cum urmează: administrarea dozei cele mai mari de temsirolimus 175 mg pentru tratamentul inițial al LCM la un adult cu greutatea de 70 kg va determina o expunere la propilenglicol de 50,33 mg/kg și zi.

Este necesară monitorizarea medicală, inclusiv măsurarea găurii osmolare și/sau anionice la pacienții cu funcții renale și/sau hepatice afectate cărora li se administrează propilenglicol ≥50 mg/kg și zi. Au fost raportate diverse reacții adverse atribuite propilenglicolului, cum ar fi afectarea renală (necroza tubulară acută), insuficiența renală acută și insuficiența hepatică.

Administrarea prelungită de produse care conțin propilenglicol, precum și administrarea concomitentă cu alte substraturi pentru alcool-dehidrogenază (de exemplu, alcoolul etilic) crește riscul de acumulare și toxicitate a propilenglicolului, în special la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

Dozele de propilenglicol de ≥1 mg/kg și zi pot determina reacții adverse grave la nou-născuți, în timp ce dozele de ≥50 mg/kg și zi pot determina reacții adverse la copii cu vârsta sub 5 ani și trebuie utilizate numai de la caz la caz.

Administrarea de propilenglicol ≥50 mg/kg și zi la gravide sau în cazul alăptării trebuie luată în considerare numai de la caz la caz (vezi pct. 4.6).

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Utilizarea concomitentă a temsirolimus şi sunitinib

Asocierea temsirolimus cu sunitinib a determinat toxicitate care a impus limitarea dozei. Toxicitatea care a impus limitarea dozei (erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară eritematoasă de gradul 3/4, gută sau celulită care au necesitat spitalizare) a fost observată la 2 din 3 pacienţi trataţi în prima cohortă a studiului de fază 1 la doze de temsirolimus de 15 mg pe săptămână administrate intravenos şi sunitinib 25 mg administrat oral, zilnic (Zilele 1-28, urmate de o perioadă de repaus de 2 săptămâni) (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi/sau a medicamentelor blocante ale canalelor de calciu

La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent temsirolimus sau alt inhibitor mTOR şi un inhibitor

ECA (de exemplu, ramipril) şi/sau un medicament blocant al canalelor de calciu (de exemplu, amlodipină) a fost observată o frecvenţă crescută a edemului angioneurotic (inclusiv reacţii tardive, apărute la două luni după iniţierea tratamentului) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Medicamente inductoare ale metabolismului CYP3A

Administrarea concomitentă a temsirolimus cu rifampicina, un inhibitor puternic al CYP3A4/5, nu a avut un efect semnificativ asupra concentraţiei maxime (Cmax) şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) de temsirolimus după administrarea intravenoasă, dar a scăzut

Cmax de sirolimus cu 65% şi ASC cu 56%, comparativ cu monoterapia cu temsirolimus. De aceea, trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care au potenţial inductor al CYP3A4/5 (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină şi sunătoare) (vezi pct. 4.4).

Medicamente inhibitoare ale metabolismului CYP3A

Administrarea concomitentă a temsirolimus 5 mg cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a avut niciun efect semnificativ asupra Cmax sau ASC de temsirolimus; cu toate acestea, ASC a sirolimus a crescut de 3,1 ori iar valoarea însumată a ASC (temsirolimus + sirolimus) a crescut de 2,3 ori, comparativ cu monoterapia cu temsirolimus. Efectul asupra concentraţiilor de sirolimus liber nu a fost determinat, dar este de aşteptat ca acesta să fie mai mare decât efectul asupra concentraţiilor în sângele integral, datorită legării saturabile de eritrocite. De asemenea, efectul ar putea fi mai pronunţat la doza de 25 mg. Prin urmare, substanţele care sunt inhibitori puternici ai activităţii CYP3A4 (de exemplu nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, nefazodon) cresc concentraţiile sanguine ale sirolimus. Trebuie evitată administrarea concomitentă a temsirolimus cu aceste medicamente (vezi pct. 4.4).

Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, diltiazem, verapamil, claritromicină, eritromicină, aprepitant, amiodaronă) trebuie administrat numai cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează 25 mg temsirolimus şi trebuie evitat la pacienţii cărora li se administrează doze de temsirolimus mai mari de 25 mg.

Canabidiol (inhibitor al gp-P)

Au existat raportări ale creşterii concentraţiilor sanguine ale altor inhibitori ai mTOR în timpul utilizării concomitente cu canabidiol. Administrarea concomitentă de canabidiol cu un alt inhibitor al mTOR administrat pe cale orală în cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi a dus la o creştere a expunerii la inhibitorul mTOR de aproximativ 2,5 ori atât pentru Cmax, cât şi pentru ASC, din cauza inhibării efluxului de gp-P la nivel intestinal de către canabidiol. S-a demonstrat că temsirolimus este un substrat pentru gp-P in vitro. Este nevoie de precauţie la administrarea concomitentă a canabidiol cu temsirolimus, monitorizând atent reacţiile adverse şi ajustând doza de temsirolimus, după cum este necesar (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Interacţiuni cu medicamente metabolizate de către CYP2D6 sau CYP3A4/5

La 23 de subiecţi sănătoşi, concentraţia plasmatică de desipramină, un substrat al CYP2D6, nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu temsirolimus 25 mg. Efectul inhibării CYP2D6 după administrarea dozelor unice de temsirolimus de 175 mg şi 75 mg a fost investigat la 36 pacienţi cu

LCM, incluzând 4 metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. Analiza farmacocinetică a populaţieibazată pe recoltări rare nu a indicat un efect de interacţiune semnificativ clinic asupra ASC şi Cmax a desipraminei, un substrat al CYP2D6. Nu este de aşteptat niciun efect semnificativclinic în cazul administrării concomitente a temsirolimus cu medicamente metabolizate de către

CYP2D6.

Nu s-a studiat efectul unei doze de temsirolimus de 175 sau 75 mg asupra substraturilor CYP3A4/5.

Cu toate acestea, studiile in vitro pe microzomi hepatici umani, urmate de modelare farmacocineticăfiziologică indică faptul că, după administrarea unei doze de temsirolimus 175 mg, concentraţiile în sânge atinse pot, cel mai probabil, să ducă la inhibarea relevantă a CYP3A4/5 (vezi pct. 5.2). De aceea, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de temsirolimus la o doză de 175 mg în asociere cu medicamente metabolizate predominant de către CYP3A4/5 şi care au un indice terapeutic îngust.

Interacţiuni cu medicamente care reprezintă substraturi ale glicoproteinei P

În cadrul unui studiu in vitro, temsirolimus a inhibat transportul substraturilor glicoproteinei P (P-gp), cu o valoare a CI50 de 2 µM. In vivo, efectul inhibării P-gp nu a fost investigat în cadrul unui studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, totuşi, datele preliminare dintr-un studiu de fază 1 în cadrul căruia s-au utilizat, combinat, lenalidomidă (doza de 25 mg) şi temsirolimus (doza de 20 mg) par să susţină rezultatele in vitro şi sugerează un risc crescut de reacţii adverse. Ca urmare, când temsirolimus este administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale P-gp (de exemplu digoxină, vincristină, colchicină, dabigatran, lenalidomidă şi paclitaxel) trebuie efectuată monitorizarea atentă pentru depistarea reacţiilor adverse legate de administrarea concomitentă a medicamentelor.

Medicamente amfifilice

La şobolani, temsirolimus a fost asociat cu fosfolipidoza. Fosfolipidoza nu a fost observată la şoareci şi maimuţe tratate cu temsirolimus, şi nu a fost confirmată la pacienţii trataţi cu temsirolimus. Deşi fosfolipidoza nu s-a dovedit a fi un risc pentru pacienţii cărora li s-a administrat temsirolimus, este posibil ca administrarea acestuia în asociere cu alte medicamente amfifilice, cum sunt amiodarona sau statinele, să determine un risc crescut de toxicitate pulmonară amfifilică.

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Datorită riscului necunoscut pe care îl implică expunerea potenţială în prima perioadă a sarcinii, femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână gravide pe durata utilizării Torisel.

Bărbaţii care au partenere cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive acceptabile din punct de vedere medical pe durata tratamentului cu Torisel (vezi pct. 5.3).

Nu există date adecvate privind utilizarea temsirolimus la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. În cadrul studiilor de reproducere la animale, temsirolimus a determinat embriotoxicitate/fetotoxicitate manifestată prin mortalitate şi reducerea greutăţii fetale (cu întârzieri asociate ale osificării scheletice) la şobolani şi iepuri. La iepuri au fost observate efecte teratogene (omfalocel) (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Torisel nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care riscul pentru embrion este justificat de beneficiul anticipat pentru mamă. Conținutul de etanol din acest medicament trebuie luat în considerare, de asemenea, pentru femeile gravide (vezi pct. 4.4).

Torisel conține propilenglicol (vezi pct. 4.4). Nu a fost demonstrat că propilenglicolul ar putea determina toxicitate asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării la om și la animal, totuși poate să ajungă la făt. Administrarea de ≥50 mg/kg și zi de propilenglicol la gravide trebuie luată în considerare numai de la caz la caz.

Nu se cunoaşte dacă temsirolimus se excretă în laptele matern la om. Excreţia temsirolimus în lapte nu a fost studiată la animale. Cu toate acestea, sirolimus, principalul metabolit al temsirolimus, este excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptează. Datorită potenţialului apariţiei de reacţii adverse determinate de temsirolimus la sugarii alăptaţi natural, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.

Conținutul de etanol din acest medicament trebuie luat în considerare pentru femeile care alăptează (vezi pct. 4.4).

Torisel conține propilenglicol (vezi pct. 4.4). Nu a fost demonstrat că propilenglicolul ar putea determina toxicitate asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării la om și la animal, totuși a fost găsit în lapte și poate fi absorbit pe cale orală de către un sugar. Administrarea de ≥50 mg/kg și zi de propilenglicol la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai de la caz la caz.

La şobolani masculi, s-au raportat scăderea fertilităţii şi reduceri parţial reversibile ale numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

Pe baza datelor disponibile, temsirolimus nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

La pacienţii cărora li se administrează intravenos doza mai mare, de 175 mg temsirolimus pentru tratamentul LCM, cantitatea de alcool din acest medicament poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4).

Reacţiile cele mai grave observate la temsirolimus în studiile clinice sunt reacţiile de hipersensibilitate/la perfuzare (incluzând unele reacţii care pot pune viaţa în pericol şi rare reacţii letale), hiperglicemia/intoleranţa la glucoză, infecţiile, boala pulmonară interstiţială (pneumonita), hiperlipemia, hemoragia intracraniană, insuficienţa renală, perforaţia intestinală, complicaţiile privind procesul de vindecare a rănilor, trombocitopenia, neutropenia (incluzând neutropenia febrilă), embolie pulmonară.

Reacţiile adverse (de toate gradele) apărute la cel puţin 20% dintre pacienţi în studiile de înregistrare în CCR şi LCM includ anemia, greaţa, erupţiile cutanate tranzitorii (incluzând erupţii, erupţii pruriginoase, erupţii maculopapulare, erupţii pustulare), scăderea apetitului alimentar, edemul, astenia, fatigabilitatea, trombocitopenia, diareea, pirexia, epistaxisul, inflamaţia mucoaselor, stomatita, vărsăturile, hiperglicemia, hipercolesterolemia, disgeuzia, pruritul, tusea, infecţiile, pneumonia, dispneea.

Cataracta a fost observată la unii pacienţi cărora li s-a administrat temsirolimus în asociere cu IFN-.

Pe baza rezultatelor studiilor de fază 3, pacienţii vârstnici pot fi mai expuşi riscului de a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând edeme, pneumonie, exsudat pleural, anxietate, depresie, insomnie, dispnee, leucopenie, limfopenie, mialgie, artralgie, ageuzie, ameţeli, infecţii respiratorii ale tractului superior, mucozită şi rinită.

Reacţiile adverse grave observate în studiile clinice cu temsirolimus pentru CCR în stadiu avansat, dar care nu au fost observate în studiile clinice cu temsirolimus pentru LCM includ: anafilaxie, afectarea procesului de vindecare a rănilor, insuficienţă renală cu evoluţie letală şi embolie pulmonară.

Reacţiile adverse grave observate în studiile clinice cu temsirolimus pentru LCM, dar care nu au fost obervate în studiile clinice cu temsirolimus pentru CCR în stadiu avansat includ: trombocitopenia şi neutropenia (incluzând neutropenia febrilă).

Vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare referitoare la reacţiile adverse grave, inclusiv măsurile corespunzătoare care trebuie luate dacă apar reacţiile respective.

Apariţia reacţiilor adverse după doza de temsirolimus 175 mg administrat săptămânal pentru tratamentul LCM, de exemplu infecţiile de gradul 3 sau 4 sau trombocitopenia, a fost asociată cu o incidenţă mai mare decât cea observată fie cu administrarea a temsirolimus75 mg administrat săptămânal, sau cu chimioterapia convenţională.

Reacţiile adverse care au fost raportate în studiile de fază 3 la pacienţii cu CCR şi LCM sunt prezentate mai jos (Tabelul 1), clasificate pe aparate, sisteme şi organe, frecvenţă şi grad de severitate (CTCEA-INC). Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse din studiile clinice pentru CCR (studiul 3066K1-304) şi LCM (studiul 3066K1-305)

Toate Gradele

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse gradele 3 şi 4aparate, sisteme şi n (%) n (%)organe

Infecţii şi infestări Foarte Infecţii bacteriene şi virale (incluzând frecvente infecţie, infecţie virală, celulită, herpes zoster, herpes oral, gripă, herpes simplex, herpes zoster 91 (28,3) 18 (5,6)oftalmic, infecţie virală herpetică, infecţie bacteriană, bronşită*, abces, infecţia rănilor, infecţii ale rănilor după intervenţia chirurgicală)

Toate Gradele

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse gradele 3 şi 4aparate, sisteme şi n (%) n (%)organe

Pneumoniea (incluzând pneumonia 35 (10,9) 16 (5,0)interstiţială)

Frecvente Sepsis* (incluzând şoc septic) 5 (1,6) 5 (1,6)

Candidoză (incluzând candidoză orală şi anală) şi infecţie fungică/infecţii 16 (5,0) 0 (0,0)fungice cutanate

Infecţie la nivelul tractului urinar 29 (9,0) 6 (1,9)(incluzând cistită)

Infecţia tractului respirator superior 26 (8,1) 0 (0,0)

Faringită 6 (1,9) 0 (0,0)

Sinuzită 10 (3,1) 0 (0,0)

Rinită 7 (2,2) 0 (0,0)

Foliculită 4 (1,2) 0 (0,0)

Mai puţin

Laringită 1 (0,3) 0 (0,0)frecvente

Tulburări Foarte Neutropenie 46 (14,3) 30 (9,3)hematologice şi frecvente Trombocitopenie** 97 (30,2) 56 (17,4)limfatice Anemia 132(41,1) 48 (15)

Frecvente Leucopenie ** 29 (9,0) 10 (3,1)

Limfopenie 25 (7,8) 16 (5,0)

Tulburări ale Frecvente

Reacţii de hipersensibilitate/ sistemului 24 (7,5) 1 (0,3)hipersensibilitate medicamentoasăimunitar

Tulburări Foarte Hiperglicemie 63 (19,6) 31 (9,7)metabolice şi de frecvente Hipercolesterolemie 60 (18,7) 1 (0,3)nutriţie Hipertrigliceridemie 56 (17,4) 8 (2,5)

Scădere a apetitului alimentar 107 (33,3) 9 (2,8)

Hipokaliemie 44 (13,7) 13 (4,0)

Frecvente Diabet zaharat 10 (3,1) 2 (0,6)

Deshidratare 17 (5,3) 8 (2,5)

Hipocalcemie 21 (6,5) 5 (1,6)

Hipofosfatemie 26 (8,1) 14 (4,4)

Hiperlipidemie 4 (1,2) 0 (0,0)

Tulburări psihice Foarte

Insomnie 45 (14,0) 1 (0,3)frecvente

Depresie 16 (5,0) 0 (0,0)

Anxietate 28 (8,7) 0 (0,0)

Tulburări ale Foarte Disgeuzie 55 (17,1) 0 (0,0)sistemului nervos frecvente Cefalee 55 (17,1) 2 (0,6)

Frecvente Ameţeli 30 (9,3) 1 (0,3)

Parestezii 21 (6,5) 1 (0,3)

Somnolenţă 8 (2,5) 1 (0,3)

Ageuzie 6 (1,9) 0 (0,0)

Mai puţin

Hemoragie intracraniană 1 (0,3) 1 (0,3)frecvente

Tulburări oculare Frecvente Conjunctivită (incluzând 16 (5,0) 1 (0,3)conjunctivită, tulburări de lacrimaţie)

Mai puţin

Hemoragie oculară*** 3 (0,9) 0 (0,0)frecvente

Toate Gradele

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse gradele 3 şi 4aparate, sisteme şi n (%) n (%)organe

Tulburări cardiace Mai puţin

Revărsat pericardic 3 (0,9) 1 (0,3)frecvente

Tulburări Frecvente Tromboembolie venoasă (incluzând vasculare tromboză venoasă profundă, tromboză 7 (2,2) 4 (1,2)venoasă)

Tromboflebită 4 (1,2) 0 (0,0)

Hipertensiune arterială 20 (6,2) 3 (0,9)

Tulburări Foarte Dispneea 79 (24,6) 27 (8,4)respiratorii, frecvente Epistaxis ** 69 (21,5) 1 (0,3)toracice şi Tuse 93 (29,0) 3 (0,9)mediastinale Frecvente Afecţiune pulmonară 16 (5,0) 6 (1,9)interstiţialăa,****

Revărsat pleurala,b 19 (5,9) 9 (2,8)

Mai puţin

Embolie pulmonară a 2 (0,6) 1 (0,3)frecvente

Tulburări gastro- Foarte Greaţă 109 (34,0) 5 (1,6)intestinale frecvente Diaree 109(34,0) 16 (5,0)

Stomatită 67 (20,9) 3 (0,9)

Vărsături 57 (17,8) 4 (1,2)

Constipaţie 56 (17,4) 0 (0,0)

Durere abdominală 56 (17,4) 10 (3,1)

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (incluzând anală, rectală, hemoroidală, hemoragie a buzei şi 16 (5,0) 4 (1,2)hemoragie bucală, sângerare gingivală)

Gastrită ** 7 (2,1) 2 (0,6)

Disfagie 13 (4,0) 0 (0,0)

Distensie abdominală 14 (4,4) 1 (0,3)

Stomatită aftoasă 15 (4,7) 1 (0,3)

Durere orală 9 (2,8) 1 (0,3)

Gingivită 6 (1,9) 0 (0,0)

Mai puţin

Perforaţie intestinalăa/duodenală 2 ( 0,6) 1 (0,3)frecvente

Afecţiuni cutanate Foarte Erupţii cutanate tranzitorii (incluzând şi ale ţesutului frecvente erupţii cutanate tranzitorii, erupţii subcutanat pruriginoase, erupţii maculopapulare, 138 (43,0) 16 (5,0)erupţii cutanate tranzitorii, erupţii cutanate tranzitorii generalizate, erupţii maculare, erupţii pustulare)

Prurit (incluzând prurit generalizat) 69 (21,5) 4 (1,2)

Xerodermie 32 (10,0) 1 (0,3)

Frecvente Dermatită 6 (1,9) 0 (0,0)

Erupţie cutanată tranzitorie exfoliativă 5 (1,6) 0 (0,0)

Acnee 15 (4,7) 0(0,0)

Afecţiuni unghiale 26 (8,1) 0 (0,0)

Echimoză *** 5 (1,6) 0 (0,0)

Peteşie*** 4 (1,2) 0 (0,0)

Tulburări Foarte Artralgie 50 (15,6) 2 (0,6)musculo-scheletice frecvente Dorsalgii 53 (16,5) 8 (2,5)

Toate Gradele

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse gradele 3 şi 4aparate, sisteme şi n (%) n (%)organeşi ale ţesutului Frecvente

Mialgie 19 ( 5,9) 0 (0,0)conjunctiv

Tulburări renale şi Frecvente Insuficienţă renalăa 5 (1,6) 0 (0,0)ale căilor urinare

Tulburări generale Foarte Fatigabilitate 133 (41,4) 31 (9,7)şi la nivelul locului frecvente Edeme (incluzând edem generalizat, de administrare edem facial, edeme periferice, edem 122 (38,0) 11 (3,4)scrotal, edem genital)

Asteniea 67 (20,9) 16 (5,0)

Inflamaţie a mucoaselor 66 (20,6) 7 (2,2)

Pirexie 91 (28,3) 5 (1,6)

Durere 36 (11,2) 7 (2,2)

Frisoane 32 (10,0) 1 (0,3)

Durere în piept 32 (10,0) 1 (0,3)

Mai puţin Afectarea procesului de vindecare a 2 (0,6) 0 (0,0)frecvente rănilor

Investigaţii Foarte

Creştere a creatininemiei 35 (10,9) 4 (1,2)diagnostice frecvente

Creştere a valorilor serice ale aspartat

Frecvente 27 (8,4) 5 (1,6)aminotransferazei

Creştere a valorilor serice ale alanin

Frecvente 17 (5,3) 2 (0,6)aminotransferazeia: Un caz letalb: A fost înregistrat un caz de revărsat pleural cu evoluţie letală în grupul tratat cu doză mică (175/25 mg) în studiul LCM

*Majoritatea de gradul 3 conform CTC-INC şi reacţiile de mai sus observate în studiile clinice efectuate cu temsirolimus pentru LCM

**Majoritatea reacţiilor de toate gradele conform CTC-INC observate în studiile clinice efectuate cu temsirolimus pentru LCM

***Toate reacţiile de gradul 1 şi 2 conform CTC-INC observate în studiile clinice efectuate cu temsirolimus pentru LCM

**** Afecţiunea pulmonară interstiţială este definită de un grup de termeni preferaţi înrudiţi: afecţiune pulmonară interstiţială (n = 6), pneumonităa (n = 7), alveolită (n = 1), alveolită alergică (n = 1), fibroză pulmonară (n = 1) şi pneumonie eozinofilică (n = 0).

Reacţiile adverse care au fost raportate după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos (Tabelul 2).

Tabelul 2: Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă

Clasificarea pe aparate, Frecvenţa Reacţii adversesisteme şi organe

Infecţii şi infestări Rare Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci

Tulburări ale sistemului Necunoscută * Reacţii de tip angioedemimunitar

Afecţiuni cutanate şi ale Necunoscută Sindrom Stevens-Johnsonţesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice Necunoscută Rabdomiolizăşi ale ţesutului conjunctiv

Reacţii de tip angioedem s-au raportat la unii pacienţi cărora li s-au administrat concomitent temsirolimus şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA).

Au fost raportate cazuri de PCP, unele cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de fază 1/2, temsirolimus a fost administrat la 71 pacienţi (59 pacienţi cu vârstă cuprinsă între 1 şi 17 ani şi 12 pacienţi cu vârstă cuprinsă între 18 şi 21 de ani) în doze cuprinse între 10 mg/m2şi 150 mg/m2 (vezi pct. 5.1).

Cele mai multe reacţii adverse raportate de pacienţi au fost: hematologice (anemie, leucopenie, neutropenie şi trombocitopenie), metabolice (hipercolesterolemie, hiperlipemie, hiperglicemie, creşterea concentraţiei plasmatice de aspartat amino transferază serică (AST) şi de alanin aminotransferază serică (ALT) şi digestive (mucozită, stomatită, greaţă şi vărsături).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu există un tratament specific pentru supradozajul temsirolimus. În timp ce temsirolimus a fost administrat în condiţii de siguranţă la pacienţii cu cancer renal, în doze intravenoase repetate de până la 220 mg/m2, în cazul LCM, două administrări de temsirolimus a 330 mg pe săptămână la un pacient au provocat hemoragie rectală de gradul 3 şi diaree de gradul 2.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază; codul ATC:

L01E G01

Temsirolimus este un inhibitor selectiv al ţintei rapamicinei la mamifere (mTOR, mammalian target of rapamycin). Temsirolimus se leagă de o proteină intracelulară (FKBP-12), iar complexul proteină/temsirolimus se leagă de mTOR, care controlează diviziunea celulară, inhibând activitatea acestuia. In vitro, la concentraţii mari (10-20 nM), temsirolimus se poate lega de mTOR inhibând activitatea acestuia în absenţa FKBP-12. S-a observat un răspuns bifazic, în funcţie de doză, al inhibării creşterii celulare. Concentraţiile mari au determinat inhibarea completă a creşterii celulare in vitro, în timp ce inhibarea mediată numai de complexul FKBP-12/temsirolimus a condus la o scădere cu aproximativ 50% a proliferării celulare. Inhibarea activităţii mTOR conduce la întârzierea creşterii în stadiul G1 la concentraţii nanomolare şi la întreruperea creşterii la concentraţii micromolare în celulele tumorilor tratate, în urma întreruperii selective a procesului de translaţie a proteinelor reglatoare ale ciclului celular, cum sunt ciclinele de tip D, c-myc şi ornitin decarboxilaza. Când activitatea mTOR este inhibată, este blocată capacitatea acestuia de a fosforila, adică de a controla activitatea factorilor de translaţie a proteinelor (4E-BP1 şi S6K, ambii aflaţi într-o etapă ulterioară mTOR pe calea metabolică a P13 kinazei/AKT) care controlează diviziunea celulară.

În plus faţă de reglarea proteinelor ciclului celular, mTOR poate regla şi translaţia factorilor inductibili de către hipoxie, HIF-1 şi HIF-2 alfa. Aceşti factori de transcripţie reglează capacitatea tumorală de a se adapta la microclimate hipoxice şi de a produce factorul endotelial de creştere vasculară (VEGF, vascular endothelial growth factor), cu rol angiogen. Prin urmare, este posibil ca efectul antitumoral al temsirolimus să se datoreze, în parte, capacităţii sale de a scădea valorile HIF şi VEGF în tumoră sau microclimatul tumoral, afectând astfel dezvoltarea vasculară.

Siguranţa şi eficacitatea temsirolimus în tratamentul CCR în stadiu avansat au fost studiate în cadrul următoarelor două studii clinice randomizate:

Studiul clinic 1 privind CCR

Studiul clinic1 privind CCR a fost un studiu de fază 3, multicentric, cu 3 braţe, randomizat, deschis, la pacienţi cu CCR în stadiu avansat netrataţi anterior, care prezentau cel puţin 3 din cei 6 factori de risc pentru prognostic pre-selectaţi (interval mai mic de 1 an de la diagnosticul iniţial de CCR la randomizare, scor de performanţă Karnofsky de 60 sau 70, hemoglobina aflată sub limita inferioară a valorilor normale, valoarea corectată a calcemiei mai mare de 10 mg/dl, lactat dehidrogenaza >1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale, mai mult de 1 situs de metastazare la nivelul organelor).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea globală (SG). Criteriile finale secundare de evaluare au inclus supravieţuirea fără progresia bolii (SFP), rata răspunsului obiectiv (RRO), rata beneficiului clinic, timpul până la eşecul terapeutic (TET) şi măsurările ajustate pe criterii calitative privind supravieţuirea. Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de efectuarea sau neefectuarea unei nefrectomii anterioare, pe 3 regiuni geografice, şi au fost repartizaţi în mod aleatoriu (1:1:1) pentru a li se administra IFN-α în monoterapie (n = 207), temsirolimus în monoterapie (25 mg pe săptămână; n = 209) sau o asociere de IFN-α şi temsirolimus (n = 210).

În Studiul clinic 1 privind CCR, temsirolimus 25 mg a prezentat un avantaj semnificativ din punct de vedere statistic faţă de IFN-α în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, SG, la a doua analiză interimară pre-specificată (n = 446 evenimente, p = 0,0078). Braţul cu temsirolimus a prezentat o creştere de 49% a valorii mediane a SG comparativ cu braţul cu IFN-α. Temsirolimus a fost asociat, de asemenea, cu un avantaj semnificativ din punct de vedere statistic faţă de IFN-α în ceea ce priveşte criteriile finale secundare de evaluare, SFP, TET şi rata beneficiului clinic.

Asocierea dintre temsirolimus 15 mg şi IFN-α nu a condus la o creştere semnificativă a ratei globale de supravieţuire, comparativ cu monoterapia cu IFN-α atât în analiza interimară (valoare mediană 8,4 faţă de 7,3 luni, rata riscului = 0,96, p = 0,6965), cât şi în analiza finală (valoare mediană 8,4 faţă de 7,3 luni, rata riscului = 0,93, p = 0,4902). Tratamentul cu asocierea temsirolimus şi IFN-α a condus la o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenţei anumitor evenimente adverse de gradul 3-4 (scădere în greutate, anemie, neutropenie, trombocitopenie şi inflamaţia mucoasei) comparativ cu evenimentele adverse observate în braţele de tratament cu IFN-α sau temsirolimus în monoterapie.

Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea temsirolimus în studiul clinic 1 privind CCR

Parametru temsirolimus IFN- valoarea pa Risc relativ n = 209 n = 207 (IÎ 95%)b

Analiză interimară pre-specificată

Valoarea mediană a supravieţuirii 10,9 (8,6 - 12,7) 7,3 (6,1 - 8,8) 0,0078 0,73 (0,58 - 0,92)globale

Luni (IÎ 95%)

Analiză finală

Valoarea mediană a supravieţuirii 10,9 (8,6 - 12,7) 7,3 (6,1 - 8,8) 0,0252 0,78 (0,63 - 0,97)globale

Luni (IÎ 95%)

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia 5,6 (3,9 - 7,2) 3,2 (2,2 - 4,0) 0,0042 0,74 (0,60 - 0,91)bolii, în evaluarea independentă

Luni (IÎ 95%)

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia 3,8 (3,6 - 5,2) 1,9 (1,9 - 2,2) 0,0028 0,74 (0,60 - 0,90)bolii, în evaluarea investigatorului

Luni (IÎ 95%)

Rata de răspuns global, în evaluarea 9,1 (5,2 - 13,0) 5,3 (2,3 - 8,4) 0,1361c NCindependentă% (IÎ 95%)

IÎ = interval de încredere; NC = nu este cazul.a Bazat pe testul log-rank stratificat în funcţie de efectuarea unei nefrectomii anterioare şi regiunea geografică.

b Bazat pe modelul Cox proporţional de risc stratificat în funcţie de efectuarea unei nefrectomii anterioare şi regiunea geografică (IÎ 95% este numai prezentat).

c Bazat pe testul Cochran-Mantel-Haenszel stratificat în funcţie de starea pre-nefrectomie şi regiunea geografică.

În Studiul clinic 1 privind CCR, 31% dintre pacienţii trataţi cu temsirolimus au avut vârste de 65 de ani sau mai mari. La pacienţii cu vârste mai mici de 65 de ani, valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 12 luni (IÎ 95%, 9,9-14,2) cu un risc relativ de 0,67 (IÎ 95% 0,52-0,87), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFN-α. La pacienţii cu vârste de 65 de ani sau mai mari, valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 8,6 luni (IÎ 95%, 6,4-11,5) cu un risc relativ de 1,15 (IÎ 95%, 0,78 - 1,68), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFN-α.

Studiul clinic 2 privind CCR

Studiul clinic 2 privind CCR a fost un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, la pacienţi din ambulatoriu, destinat evaluării eficacităţii, siguranţei şi parametrilor farmacocinetici a trei doze de temsirolimus, administrate la pacienţi cu CCR în stadiu avansat, trataţi anterior. Criteriul final principal de eficacitate a fost RRO, iar SG a fost, de asemenea, evaluată. O sută unsprezece (111) pacienţi au fost repartizaţi în mod aleatoriu, într-un raport de 1:1:1, pentru a fi trataţi cu 25 mg, 75 mg sau 250 mg temsirolimus intravenos, săptămânal. În braţul cu 25 mg (n = 36), toţi pacienţii au avut boală metastatică; 4 pacienţi (11%) nu au efectuat anterior chimio- sau imunoterapie; 17 pacienţi (47%) au efectuat un tratament anterior iar 15 pacienţi (42%) au efectuat 2 sau mai multe tratamente anterioare pentru CCR. Douăzeci şi şapte de pacienţi (27, 75%) au suferit nefrectomie. Douăzeci şi patru de pacienţi (24, 67%) au întrunit scorul de performanţă (SP) al Eastern Cooperative Oncology

Group (ECOG) SP = 1, iar 12 pacienţi (33%) au întrunit scorul SP = 0.

Pentru pacienţii trataţi săptămânal cu 25 mg temsirolimus, SG a fost de 13,8 luni (IÎ 95%: 9,0 - 18,7 luni); RRO a fost de 5,6% (IÎ 95%: 0,7 - 18,7%).

Siguranţa şi eficacitatea administrării intravenoase de temsirolimus pentru tratamentul LCMrecidivant şi/sau refractar au fost studiate în următorul studiu clinic de fază 3.

Studiul clinic privind LCM

Studiul clinic privind LCM este un studiu controlat, randomizat, deschis, multicentric, cu pacienţi din ambulatoriu, în care s-au comparat 2 scheme de administrare diferite al temsirolimus cu terapia selectată de către investigator, la pacienţii cu LCM recidivant şi/sau refractar. Pentru acest studiu au fost eligibili subiecţii cu LCM (confirmat prin examen histologic, imunofenotipare şi analiza ciclinei

D1), cărora li s-au administrat 2 până la 7 tratamente anterioare cu antracicline şi medicamente alchilante şi rituximab (şi cărora li s-a putut administra transplant cu celule stem hematopoetice) şi la care boala era recidivantă şi/sau refractară. Subiecţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 pentru a li se administra 175 mg temsirolimus intravenos (3 doze succesive săptămânale) urmat de 75 mg pe săptămână (n = 54), 175 mg temsirolimus intravenos (3 doze succesive săptămânale) urmate de 25 mg săptămânal (n = 54) sau un tratament monoterapic selectat de către investigator (aşa cum este specificat în protocol; n = 54). Tratamentele selectate de investigator au inclus: gemcitabină (intravenos: 22 [41,5%]), fludarabină (intravenos: 12 [22,6%] sau oral: 2 [3,8%]), clorambucil (oral: 3 [5,7%]), cladribină (intravenos: 3 [5,7%]), etopozid (intravenos: 3 [5,7%]), ciclofosfamidă (oral: 2 [3,8%]), talidomidă (oral: 2 [3,8%]), vinblastină (intravenos: 2 [3,8%]), alemtuzumab (intravenos: 1 [1,9%]) şi lenalidomidă (oral: 1 [1,9%]). Obiectivul principal de evaluare a studiului a fost SFP, evaluat de un medic radiolog independent şi prin control oncologic. Obiectivele secundare de eficacitate au inclus SG şi RRO.

Rezultatele studiului clinic privind LCM sunt prezentate pe scurt în tabelul următor. La pacienţii cu

LCM recidivant şi/sau refractar, temsirolimus 175/75 (temsirolimus 175 mg săptămânal, timp de 3 săptămâni, urmat de 75 mg săptămânal) a condus la o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP, comparativ cu tratamentul selectat de către investigator (risc relativ = 0,44; valoare p = 0,0009). SFP mediană în grupul cu temsirolimus 175/75 mg (4,8 luni) a fost prelungită cu 2,9 luni, comparativ cu grupul în care tratamentul a fost ales de investigator (1,9 luni). SG a fost similară.

În ceea ce priveşte obiectivul secundar de evaluare a RRO, temsirolimus a fost, de asemenea, asociat cu avantaje semnificative statistic, comparativ cu tratamentul selectat de către investigator. Evaluările

SFPşi RRO s-au bazat pe o evaluare radiologică independentă efectuată în orb a răspunsului tumoral, utilizând criteriile definite de International Workshop Criteria.

Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea temsirolimus în studiul clinic privind LCMtemsirolimus Tratamentul

Parametru 175/75 mg selectat de Risc relativ valoarea pn = 54 investigator (IÎ 97,5%)an = 54

Valoarea mediană a 4,8 (3,1 - 8,1) 1,9 (1,6 - 2,5) 0,0009c 0,44 (0,25 - 0,78)supravieţuirii fără progresia boliib

Luni (IÎ 97,5%)

Rata răspunsului 22,2 (11,1 - 33,3) 1,9 (0,0 - 5,4) 0,0019d NCobiectivb% (IÎ 95%)

Supravieţuire globală 12,8 (8,6 - 22,3) 10,3 (5,8 - 15,8) 0,2970c 0,78 (0,49 - 1,24)

Luni (IÎ 95%)

Rata de supravieţuire la 0,47 (0,31 - 0,61) 0,46 (0,30 - 0,60)un an% (IÎ 97,5%)a Comparat cu tratamentul selectat de investigator, pe baza modelului Cox proporţional de risc stratificat. b Evaluarea bolii se bazează pe controlul radiografic efectuat de către medici radiologici independenţi şi pe controlul datelor clinice efectuat de către un medic oncolog independent.c Comparat cu tratamentul selectat de investigator, pe baza testului log-rank.d Comparat numai cu tratamentul selectat de investigator, pe baza testului exact Fisher.

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; NC = nu este cazul.

Braţul de tratament cu temsirolimus 175 mg (3 doze successive săptămânale) urmat de 25 mg săptămânal nu a determinat o creştere semnificativă a SFP, comparativ cu tratamentul selectat de investigator (valoare mediană 3,4 faţă de 1,9 luni, risc relativ = 0,65, IÎ = 0,39, 1,10, p = 0,0618).

În studiul clinic privind LCM, nu au existat diferenţe privind eficacitatea la pacienţi, în funcţie de vârstă, sex, rasă, regiune geografică sau de caracteristicile bolii iniţiale.

Într-un studiu de siguranţă şi investigare a eficienţei de fază 1/2, temsirolimus a fost administrat la 71 pacienţi (59 pacienţi cu vârstă cuprinsă între 1 şi 17 ani şi 12 pacienţi cu vârstă cuprinsă între 18 şi 21 de ani) în perfuzie intravenoasă cu durată de 60 de minute, o dată pe săptămână, în cicluri de 3 săptămâni. În prima parte a studiului s-a administrat temsirolimus la 14 pacienţi cu vârstă cuprinsă între 1 şi 17 ani având tumori solide avansate recurente/refractare în doze cuprinse între 10 mg/m2 şi 150 mg/m2. În a doua parte a studiului s-a administrat temsirolimus la 45 pacienţi cu vârstă cuprinsă între 1 şi 17 ani având rabdomiosarcom recurent/recidivant, neuroblastom sau gliom de grad înalt într-o doză săptămânală de 75 mg/m2. În general, reacţiile adverse au fost asemănătoare cu cele observate la adulţi (vezi pct. 4.8).

Temsirolimus nu s-a dovedit eficace la copii şi adolescenţi cu neuroblastom, rabdomiosarcom şi gliom de grad înalt (n = 52). În cazul pacienţilor cu neuroblastom, rata răspunsului obiectiv a fost 5,3% (IÎ 95%: 0,1%, 26,0%). După 12 săptămâni de tratament, nu a fost observat niciun răspuns la pacienţii cu rabdomiosarcom sau gliom de grad înalt. Niciuna din cele 3 cohorte nu a îndeplinit criteriul de extindere la a doua etapă a unui model Simon în 2 etape.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Torisel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în LCM (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

În urma administrării unei doze intravenoase unice de 25 mg temsirolimus la pacienţi cu cancer, valoarea medie a Cmax în sângele integral a fost de 585 ng/ml (coeficientul de variaţie, CV=14%), iar valoarea medie a ASC în sânge a fost de 1627 ng-h/ml (CV=26%). Pentru pacienţii cărora li s-au administrat doze de 175 mg săptămânal, timp de 3 săptămâni, urmate de 75 mg săptămânal, valoarea estimată a Cmax în sângele integral la sfârşitul perfuziei a fost de 2457 ng/ml în timpul primei săptămâni şi 2574 ng/ml în timpul săptămânii a treia.

Temsirolimus prezintă o scădere poliexponenţială a concentraţiilor în sângele integral, iar distribuţia este dependentă de legarea preferenţială de FKBP-12 din celulele sanguine. Valoarea medie ± deviaţiastandard (DS) a constantei de disociere (Kd) pentru legare a fost de 5,1 ± 3,0 ng/ml, indicând concentraţia la care 50% dintre locurile de legare în celulele sanguine sunt ocupate. Distribuţia temsirolimus este dependentă de doză, cu valoarea medie (a 10-a, a 90-a percentilă) a legării maxime specifice în celulele sanguine de 1,4 mg (între 0,47 şi 2,5 mg). În urma administrării unei doze unice intravenoase de 25 mg temsirolimus, valoarea medie a volumului de distribuţie, la starea de echilibru, în sângele integral al pacienţilor cu cancer, a fost de 172 litri.

S-a constatat că sirolimus, un metabolit al temsirolimus de potenţă egală, constituie principalul metabolit la om, în urma tratamentului intravenos. În cadrul studiilor in vitro privind metabolizarea temsirolimus au fost observate sirolimus, seco-temsirolimus şi seco-sirolimus; căile metabolice suplimentare au fost hidroxilarea, reducerea şi demetilarea. În urma administrării unei doze unice intravenoase de 25 mg la pacienţi cu cancer, ASC pentru sirolimus a fost de 2,7 ori mai mare faţă de cea pentru temsirolimus, în principal datorită timpului de înjumătăţire mai lung al sirolimus.

În urma administrării unei doze unice intravenoase de 25 mg temsirolimus, valoarea medie a clearance-ul sistemic din sângele integral  DS al temsirolimus a fost de 11,4  2,4 l/oră. Valorile medii ale timpului de înjumătăţire plasmatică pentru temsirolimus şi sirolimus au fost de 17,7 ore, respectiv, 73,3 ore. În urma administrării de [14C] temsirolimus, excreţia s-a făcut în principal prin fecale(78%), eliminarea renală a substanţei şi metaboliţilor activi atingând 4,6% din doza administrată.

Nu s-au detectat sulfoconjugaţi sau glucuronoconjugaţi în probele fecale umane, ceea ce sugerează că sulfatarea şi glucuronidarea nu par a fi căi majore implicate în excreţia temsirolimusului. Ca urmare, nu se aşteaptă ca inhibitorii acestor căi metabolice să afecteze eliminarea temsirolimusului.

Valorile prevăzute pe baza modelelor farmacocinetice pentru clearance-ul plasmatic, după administrarea unei doze de 175 mg timp de 3 săptămâni, urmată de 75 mg pentru 3 săptămâni, au indicat concentraţii plasmatice minime pentru temsirolimus şi metabolitul său, sirolimus, de aproximativ 1,2 ng/ml, respectiv 10,7 ng/ml.

S-a demonstrat că temsirolimus şi sirolimus constituie substraturi ale P-gp in vitro.

Relaţie (i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

Inhibarea izoenzimelor CYP

În cadrul studiilor in vitro pe microzomi hepatici umani, temsirolimus a inhibat activitatea catalitică a

CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP2C8 cu valori Ki de 3,1, 1,5, 14, respectiv 27 μM.

Valorile CI50 pentru inhibarea CYP2B6 şi CYP2E1 de către temsirolimus au fost 48, respectiv 100 μM. Pe baza unei valori medii a concentraţiei Cmax în sângele integral de 2,6 μM pentru temsirolimus la pacienţii cu LCM cărora li s-a administrat o doză de 175 mg, există posibilitatea interacţiunilor cu medicamentele administrate concomitent care sunt substraturi ale CYP3A4/5 la pacienţii trataţi cu doza de 175 mg de temsirolimus (vezi pct. 4.5). Modelul farmacocinetic fiziologic a arătat că, după patru săptămâni de tratatment cu temsirolimus, ASC a midazolam poate fi crescută de 3 până la 4 ori, iar Cmax de aproximativ 1,5 ori, când midazolam este utilizat în decurs de câteva ore după începerea perfuziei cu temsirolimus. Cu toate acestea, este improbabil ca, în sângele integral,concentraţiile de temsirolimus după administrarea intravenoasă a acestuia să inhibe clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale CYP2C9, CYP2C8,

CYP2B6 sau CYP2E1.

Este necesară prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică.

Temsirolimus este eliminat, în principal, hepatic.

Farmacocinetica temsirolimus şi sirolimus a fost studiată într-un studiu deschis, cu creşterea progresivă a dozei, la 110 pacienţi cu tumori maligne avansate şi funcţie hepatică normală sau afectată.

Pentru 7 pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (ODWG, grup D) cărora li s-a administrat temsirolimus în doză de 10 mg, ASC medie a temsirolimus a fost de aproximativ 1,7 ori mai mare comparativ cu cea obţinută la 7 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (ODWG, grup B). Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă scăderea dozei de temsirolimus la 10 mg, pentru a asigura concentraţii plasmatice ale temsirolimus plus sirolimus (valoarea medie a

ASCsum aproximativ 6510 ng·oră/ml; n = 7) aproximativ egale cu cele obţinute prin administrarea unei doze de 25 mg (valoarea medie a ASCsum aproximativ 6850 ng·oră/ml; n = 6) la pacienţi cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Valoarea ASCsum a temsirolimus şi sirolimus după administrarea a 25 mg temsirolimus pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, în ziua a 8-a a fost similară celei determinată la pacienţii fără insuficienţă hepatică după administrarea a 75 mg (valoarea medie a ASCsum în cazul insuficienţei hepatice uşoare: aproximativ 9770 ng·h/ml, n = 13; în cazul insuficienţei hepatice moderate: aproximativ 12380 ng·h/ml, n = 6; fără insuficienţă hepatică: aproximativ 10580 ng·h/ml, n = 4).

Sex, greutate, rasă, vârstă

Parametrii farmacocinetici ai temsirolimus şi sirolimus nu sunt afectaţi în mod semnificativ de sexul pacienţilor. Nu au apărut diferenţe relevante în ceea ce priveşte expunerea între pacienţii de rasă caucaziană şi cei de rasă japoneză sau neagră.

În analiza populaţiei pe baza datelor farmacocinetice, creşterea greutăţii corporale (între 38,6 şi 158,9 kg) a fost asociată cu o creştere de două ori a concentraţiei plasmatice minime a sirolimusului în sângele integral.

Datele farmacocinetice pentru temsirolimus şi sirolimus sunt disponibile la pacienţii cu vârste de până la 79 de ani. Vârsta nu pare să influenţeze în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai temsirolimus şi sirolimus.

La copii şi adolescenţi, clearance-ul pentru temsirolimus a fost mai mic şi expunerea (ASC) a fost mai mare faţă de adulţi. Pe de altă parte, expunerea la sirolimus a fost semnificativ redusă la copii şi adolescenţi, astfel încât, expunerea netă calculată prin însumarea ASC pentru temsirolimus şi sirolimus (ASCsum) a fost comparabilă cu cea de la adulţi.

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice sau chiar mai mici decât acestea şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: vacuolizare a celulelor insulelor pancreatice (şobolan), degenerare tubulară testiculară (şoarece, şobolan şi maimuţă), atrofie limfoidă (şoarece, şobolan şi maimuţă), inflamaţie cu celule mixte a colonului/cecului (maimuţă) şi fosfolipidoză pulmonară (şobolan).

Diareea însoţită de inflamaţie cu celule mixte a colonului sau cecului a fost observată la maimuţe şi a fost asociată cu un răspuns inflamator, putându-se datora unei dereglări a florei intestinale normale.

Răspunsuri inflamatorii generalizate, după cum este indicat de valorile crescute ale fibrinogenului şi numărului neutrofilelor şi/sau de modificările proteinelor serice, au fost observate la şoareci, şobolani şi maimuţe, cu toate că în unele cazuri aceste modificări clinice de ordin patologic au fost puse pe seama inflamaţiei dermice sau intestinale, după cum s-a menţionat mai sus. La unele animale nu au existat observaţii clinice sau modificări histologice specifice care să sugereze inflamaţia.

Temsirolimus nu s-a dovedit genotoxic în cadrul unei baterii de teste in vitro (mutaţie bacteriană inversă la Salmonella typhimurium şi Escherichia coli, mutaţie directă în celulele limfomatoase de şoarece şi aberaţii cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc) şi in vivo (pe micronuclei de şoarece).

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu temsirolimus, însă sirolimus, metabolitul principal al temsirolimus la om, s-a dovedit carcinogen la şoareci şi şobolani. În cadrul studiilor de carcinogenitate efectuate la şoareci şi/sau şobolani au fost raportate următoarele efecte: leucemie granulocitară, limfom, adenom şi carcinom hepatocelular şi adenom testicular.

La şoareci, şobolani şi maimuţe au fost observate reduceri ale greutăţii testiculare şi/sau leziuni histologice (de exemplu, atrofie tubulară şi celule tubulare gigant). La şobolani, aceste modificări au fost însoţite de o scădere în greutate a organelor genitale secundare (epididim, prostată, vezicule seminale). În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, au fost raportate scăderea fertilităţii şi reduceri parţial reversibile ale numărului de spermatozoizi la şobolani masculi.

La animale, expunerile au fost mai mici decât cele observate la persoanele care au fost tratate cu doze clinic relevante de temsirolimus.

Etanol anhidru

Amestec racemic de alfa-tocoferol (E 307)

Propilenglicol (E 1520)

Acid citric (E 330)

Polisorbat 80 (E 433)

Macrogol 400

Etanol anhidru

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Torisel 30 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie adăugat direct la soluţiile perfuzabile apoase. Adăugarea directă a Torisel 30 mg concentrat la soluţiile apoase va conduce la precipitarea medicamentului.

Diluaţi întotdeauna Torisel 30 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu 1,8 ml de solvent furnizat, înainte de a-l adăuga la soluţiile perfuzabile. Amestecul concentrat-solvent poate fi administrat numai în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

După diluare, Torisel conţine polisorbat 80, cunoscut prin capacitatea sa de a creşte rata de extragere a di-(2-etilhexil)ftalatului (DEHP) din clorura de polivinil (PVC). Această incompatibilitate trebuie avută în vedere în cursul preparării şi administrării Torisel. Este important ca recomandările date la pct. 4.2 şi 6.6 să fie urmate cu stricteţe.

Pungile şi dispozitivele medicale din PVC nu trebuie utilizate pentru administrarea preparatelor care conţin polisorbat 80, întrucât acesta extrage DEHP din PVC.

Flaconul nedeschis4 ani.

După prima diluare a Torisel 30 mg concentrat cu 1,8 ml de solvent furnizat24 ore, dacă se păstrează la temperaturi sub 25°C şi protejat de lumină.

După diluarea suplimentară a amestecului de concentrat-solvent cu soluţie injectabilă de clorură desodiu 9 mg/ml (0,9%)6 ore, dacă se păstrează la temperaturi sub 25°C şi protejat de lumină.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C)

A nu se congela.

A se păstra flacoanele în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă (tip 1), cu dop din cauciuc butilic şi capsă detaşabilă din plastic sigilat cu aluminiu, ce conţine 1,2 ml concentrat.

Flacon din sticlă transparentă (tip 1), cu dop din cauciuc butilic şi capsă detaşabilă din plastic sigilat cu aluminiu, ce conţine 2,2 ml solvent.

Mărimea ambalajului: 1 flacon cu concentrat şi 1 flacon cu solvent

În timpul manipulării şi preparării amestecurilor, Torisel trebuie să fie protejat de lumina excesivă de la sursele din încăpere şi de lumina solară.

După diluare, Torisel conţine polisorbat 80 şi, prin urmare, trebuie utilizate materiale de administrare corespunzătoare (vezi pct. 6.1 şi 6.2).

Pungile/containerele care vin în contact cu Torisel trebuie să fie din sticlă, poliolefină sau polietilenă.

Înainte de administrare, flacoanele de Torisel concentrat şi de solvent trebuie inspectate vizual, pentru detectarea particulelor sau a modificărilor de culoare.

Nu utilizaţi dacă sunt prezente particule sau dacă există modificări de culoare. Utilizaţi un flacon nou.

Concentratul pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu solventul furnizat înainte de administrarea în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Notă: Pentru LCM vor fi necesare flacoane multiple pentru fiecare doză care depăşeşte 25 mg. Fiecare flacon de Torisel trebuie diluat conform instrucţiunilor de mai jos. Cantitatea necesară de amestec solvent-concentrat din fiecare flacon trebuie combinată într-o seringă pentru injectarea rapidă în 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 4.2).

Amestecul concentrat-solvent trebuie inspectat vizual, pentru detectarea particulelor sau a modificărilor de culoare.

Nu utilizaţi dacă sunt prezente particule sau dacă există modificări de culoare.

La prepararea soluţiei trebuie îndeplinită următoarea procedură în doi paşi, în condiţii aseptice, conform standardelor locale pentru manipularea medicamentelor citotoxice/citostatice:

PASUL 1: DILUAREA CONCENTRATULUI PENTRU SOLUŢIE PERFUZABILĂ CU

SOLVENTUL FURNIZAT

- Extrageţi 1,8 ml din solventul furnizat.

- Injectaţi 1,8 ml solvent în flaconul cu Torisel 30 mg concentrat.

- Amestecaţi bine solventul şi concentratul, prin răsturnarea flaconului. Trebuie acordată o perioadă de timp suficientă pentru ca bulele de aer să dispară. Soluţia trebuie să aibă aspect limpede până la uşor opalescent, incolor până la uşor gălbui şi, în principiu, să nu conţină particule vizibile.

Un flacon cu Torisel concentrat conţine 30 mg temsirolimus: prin combinarea a 1,2 ml concentrat cu 1,8 ml din solventul furnizat se obţine un volum total de 3,0 ml, iar concentraţia de temsirolimus va fi de 10 mg/ml. Amestecul concentrat-solvent este stabil la temperaturi sub 25°C timp de cel mult 24 de ore.

PASUL 2: ADMINISTRAREA AMESTECULUI CONCENTRAT PENTRU SOLUŢIE

PERFUZABILĂ-SOLVENT ÎN SOLUŢIA INJECTABILĂ DE CLORURĂ DE SODIU 9 MG/ML (0,9%)

- Extrageţi cantitatea necesară de amestec concentrat-solvent (conţinând temsirolimus 10 mg/ml) din flacon; adică, 2,5 ml pentru o doză de temsirolimus de 25 mg.

- Injectaţi rapid volumul extras în 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura o amestecare adecvată.

Soluţia de amestec obţinută trebuie amestecată prin răsturnarea pungii sau a sticlei, evitând agitarea excesivă care poate duce la formarea de spumă.

Soluţia finală diluată în pungă sau flacon trebuie inspectată vizual, înainte de administrare, pentru detectarea particulelor sau a modificărilor de culoare. Amestecul de Torisel în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie să fie protejat de lumina excesivă de la sursele din încăpere şi de lumina solară.

Pentru LCM, pentru fiecare doză peste 25 mg vor fi necesare mai multe flacoane.

- Administrarea soluţiei diluate finale trebuie să fie încheiată în decurs de şase ore din momentul primei adăugări a Torisel la soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

- Perfuzia de Torisel se administrează pe o perioadă de 30 până la 60 de minute, o dată pe săptămână. Metoda preferată de administrare este prin utilizarea unei pompe de perfuzie, pentru a asigura dozarea precisă a medicamentului.

- Trebuie utilizate materiale corespunzătoare pentru administrare, cu scopul de a evita pierderea excesivă de medicament şi a scădea rata de extracţie a DEHP. Materialele folosite pentru administrare trebuie să nu conţină DEHP, iar tubulatura trebuie să nu conţină PVC şi să fie prevăzută cu filtre corespunzătoare. Pentru administrare, se recomandă un filtru încorporat în linia de perfuzie, din polietersulfonă, cu dimensiunea porilor de cel mult 5 microni, pentru a evita posibilitatea ca particulele mai mari de 5 microni să fie perfuzate. Dacă setul de perfuzie disponibil nu are un filtru încorporat în linia de perfuzie, trebuie adăugat un filtru la capătul setului (adică, un filtru final), înainte ca amestecul să pătrundă în vena pacientului. Pot fi utilizate diferite filtre finale, cu dimensiuni ale porilor între 0,2 microni şi 5 microni. Nu este recomandată utilizarea în acelaşi timp a unui filtru încorporat în linia de perfuzie şi a unui filtru final (vezi pct. 6.1 şi 6.2).

- După diluare, Torisel conţine polisorbat 80 şi, prin urmare, trebuie utilizate materiale de administrare corespunzătoare (vezi pct. 6.1 şi 6.2). Este important ca recomandările date la pct. 4.2 să fie urmate cu stricteţe.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/07/424/001

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 iulie 2017

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.