TORISEL 30mg konzentrat+lösungsmittel zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Torisel 30 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg

Temsirolimus.

Nach der ersten Verdünnung des Konzentrates mit 1,8 ml des Lösungsmittels beträgt die

Konzentration von Temsirolimus 10 mg/ml (siehe Abschnitt 4.2).

- 1 Durchstechflasche Konzentrat enthält 474 mg wasserfreies Ethanol, entsprechend394,6 mg/ml (39,46% w/v).

- 1,8 ml des mitgelieferten Lösungsmittels enthält 358 mg wasserfreies Ethanol, entsprechend199,1 mg/ml (19,91% w/v).

- 1 Durchstechflasche Konzentrat enthält 604 mg Propylenglycol, entsprechend 503,3 mg/ml(50,33% w/v).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Das Konzentrat ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung und frei von sichtbaren Partikeln.

Das Lösungsmittel ist eine klare bis leicht getrübte, leicht gelbliche bis gelbe Lösung und frei vonsichtbaren Partikeln.

Torisel ist angezeigt zur first-line-Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cellcarcinoma, RCC) bei erwachsenen Patienten, die mindestens 3 von 6 prognostischen Risikofaktorenaufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Mantelzell-Lymphom

Torisel ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und/ oderrefraktärem Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma, MCL), (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel muss unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung im Gebrauch vonantineoplastischen Arzneimitteln hat, angewendet werden.

Etwa 30 Minuten vor Beginn jeder Dosis Temsirolimus sollten die Patienten intravenös 25 mg bis50 mg Diphenhydramin (oder ein ähnliches Antihistaminikum) erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Torisel sollte so lange fortgeführt werden, bis der Patient keinen klinischen

Nutzen mehr von der Therapie hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die empfohlene Dosierung von Temsirolimus beim fortgeschrittenen RCC beträgt 25 mg, einmal pro

Woche über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten als Infusion intravenös gegeben.

Die Behandlung bei Verdacht auf Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung und/oder Dosisreduktion der Temsirolimus-Therapie notwendig machen. Wenn eine vermutete Reaktionnicht durch Verschieben von Dosen gehandhabt werden kann, kann Temsirolimus in Schritten von5 mg/Woche reduziert werden.

Mantelzell-Lymphom

Das empfohlene Dosierungsschema von Temsirolimus beim MCL beträgt 175 mg, für 3 Wocheneinmal pro Woche über 30 bis 60 Minuten infundiert, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 75 mg,infundiert über 30 bis 60 Minuten. Die Startdosis von 175 mg war mit einer signifikanten Inzidenzvon Nebenwirkungen verbunden und machte bei der Mehrheit der Patienten eine Dosisreduktion/ -verschiebung notwendig. Der Beitrag der initialen 175 mg-Dosen zur Wirksamkeit ist derzeit nichtbekannt.

Die Behandlung bei Verdacht auf Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung und/oder Dosisreduktion der Temsirolimus-Therapie gemäß den Richtwerten in den nachfolgenden

Tabellen notwendig machen. Wenn eine vermutete Reaktion nicht durch das Verschieben von Dosenund/ oder optimale medizinische Therapie unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die

Temsirolimus-Dosis gemäß der nachstehenden Tabelle zu Dosisreduktionen reduziert werden.

Dosisreduktionsniveaus

Startdosis Folgedosisa

Dosisreduktionsniveau175 mg 75 mg

- 1 75 mg 50 mg

- 2 50 mg 25 mga In der klinischen Studie zum MCL waren bis zu 2 Dosisreduktionen pro Patient zulässig.

Temsirolimus-Dosismodifikationen basierend auf der wöchentlichen Bestimmung der ANZ und

Thrombozytenzahl

ANZ Thrombozyten Temsirolimus-Dosis≥ 1,0 x 109/l ≥ 50 x 109/l 100 % der geplanten Dosis< 1,0 x 109/l < 50 x 109/l Therapiestoppaa Bei einer Erholung auf eine ANZ von ≥ 1,0 x 109/l (1.000 Zellen/mm³) und eine

Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l (50.000 Zellen/mm³) sollte die Dosis gemäß der obenstehenden Tabelle auf das nächstniedrigere Dosisreduktionsniveau angepasst werden. Wenn der

Patient auf dem neuen Dosisniveau eine ANZ von > 1,0 x 109/l und eine Thrombozytenzahl von> 50 x 109/l nicht aufrechterhalten kann, sollte die nächstniedrigere Dosis gegeben werden, sobaldsich die Werte erholt haben.

Abkürzung: ANZ = absolute Neutrophilenzahl.

Es ist keine spezifische Dosisanpassung bei älteren Patienten notwendig.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Temsirolimus sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Temsirolimus sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Für Patienten mit fortgeschrittenem RCC und leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Für Patienten mit RCC und schwerer Leberfunktionsstörung beträgt dieempfohlene Dosis bei Patienten, die vor Therapiebeginn eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 109/lhaben, einmal pro Woche 10 mg intravenös, infundiert über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten(siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit MCL und leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Temsirolimus soll nicht bei Patienten mit MCL und mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörungangewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es gibt im Anwendungsgebiet RCC und MCL keinen relevanten Nutzen von Temsirolimus bei

Kindern und Jugendlichen.

Aufgrund von Wirksamkeitsbedenken, basierend auf den verfügbaren Daten, sollte Temsirolimusnicht bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung von Neuroblastomen, Rhabdomyosarkomen oderhochgradigen Gliomen angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Torisel ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die verdünnte Lösung muss übereine intravenöse Infusion verabreicht werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Konzentrat muss zuerst mit 1,8 ml des mitgelieferten

Lösungsmittels auf eine Temsirolimus-Konzentration von 10 mg/ml verdünnt werden. Aus der

Temsirolimus-Lösungsmittel-Mischung (10 mg/ml) entnehmen Sie die erforderliche Menge undinjizieren diese dann rasch in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung.

Anweisungen zur Verdünnung und Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus, seine Metabolite (einschließlich Sirolimus), Polysorbat 80oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung von Temsirolimus bei Patienten mit MCL mit mäßiger oder schwerer

Die Inzidenz und der Schweregrad von Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Patienten, die die

Startdosis von wöchentlich 175 mg zur Therapie eines MCL erhalten, müssen engmaschig überwachtwerden, um über Dosisreduktionen oder -verschiebungen entscheiden zu können.

Temsirolimus wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.1).

Basierend auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie beim RCC kann es bei älteren Patienten(≥ 65 Jahre) wahrscheinlicher sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschließlich Ödemen,

Durchfall und Pneumonien, auftreten. Basierend auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie beim

MCL kann es bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wahrscheinlicher sein, dass bestimmte

Nebenwirkungen, einschließlich Pleuraergüssen, Angstzustände, Depression, Schlaflosigkeit,

Atemnot, Leukopenie, Lymphopenie, Myalgie, Arthralgie, Verlust des Geschmacksinns,

Benommenheit, Infektion der oberen Atemwege, Mukositis und Rhinitis, auftreten.

Eingeschränkte Nierenfunktion/ Nierenversagen

Die Ausscheidung von Temsirolimus über die Nieren ist vernachlässigbar; es wurden keine Studienan Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung durchgeführt (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).Temsirolimus wurde bei hämodialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.

Nierenversagen (einschließlich tödlichen Ausgangs) wurde bei Patienten beobachtet, die

Temsirolimus aufgrund eines fortgeschrittenen RCC und/ oder bei vorbestehender Niereninsuffizienzerhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist mit Vorsicht vorzugehen.

Temsirolimus wird vorwiegend über die Leber abgebaut. In einer unverblindeten

Phase-I-Dosiseskalationsstudie an 110 Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit normaler oderbeeinträchtigter Leberfunktion waren die Konzentrationen von Temsirolimus und seines Metabolits

Sirolimus bei Patienten mit verstärkten Aspartat-Aminotransferase(AST)- oder Bilirubinspiegelnerhöht. Es wird empfohlen, die Spiegel von AST und Bilirubin vor Behandlungsbeginn mit

Temsirolimus und regelmäßig danach zu bestimmen. Bei Patienten mit mäßig bis starkeingeschränkter Leberfunktion wurde eine erhöhte Rate von Todesfällen beobachtet. Die Todesfälleschlossen solche aufgrund von Krankheitsprogression mit ein; ein kausaler Zusammenhang kannjedoch nicht ausgeschlossen werden.

Auf Grundlage der Phase-I-Studie wird für Patienten mit RCC, die zum Ausgangszeitpunkt eine

Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 109/l und eine leichte bis mäßige Leberfunktionsstörung haben(Gesamtbilirubin bis zum 3-Fachen des oberen Normalwerts [ONW] mit beliebigen

AST-Abweichungen, oder gemäß der Definition der Child-Pugh-Klassen A oder B), keine

Dosisanpassung von Temsirolimus empfohlen. Für Patienten mit RCC und schwerer

Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3-Fache des ONW und beliebigen AST-Abweichungen,oder gemäß der Definition der Child-Pugh-Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, diezum Ausgangszeitpunkt eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 109/l haben, einmal pro Woche 10 mgintravenös, infundiert über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten (siehe Abschnitt 4.2).

Intrazerebrale Blutungen

Patienten mit Tumoren im zentralen Nervensystem (ZNS) (primäre ZNS-Tumore oder Metastasen)und/ oder unter einer gerinnungshemmenden Therapie können unter der Therapie mit Temsirolimusein erhöhtes Risiko haben, eine intrazerebrale Blutung (einschließlich tödlichen Ausgangs) zuentwickeln.

Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie

Thrombozytopenie und/ oder Neutropenie der Grade 3 und 4 wurden in der klinischen Studie zum

MCL beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter Temsirolimus-Therapie, die eine

Thrombozytopenie entwickeln, können ein höheres Risiko für Blutungen, einschließlich Nasenbluten,aufweisen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter Temsirolimus-Therapie, die bei Therapiebeginn eine

Neutropenie aufwiesen, können gefährdet sein, eine febrile Neutropenie zu entwickeln. Fälle von

Anämie wurden bei RCC und MCL berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung deskompletten Blutbildes wird vor Einleiten der Temsirolimus-Therapie sowie anschließend inregelmäßigen Abständen empfohlen.

Die Patienten können eine Immunsuppression entwickeln und sollten sorgfältig auf das Auftreten von

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, hin beobachtet werden. Bei Patienten, diezur Behandlung eines MCL 175 mg/Woche erhielten, waren Infektionen (einschließlich Infektionender Grade 3 und 4) im Vergleich zu niedrigeren Dosen und zu konventioneller Chemotherapiedeutlich häufiger. Fälle von Pneumocystis-Pneumonie (PCP), teils mit tödlichem Ausgang, wurdenbei Patienten unter Temsirolimus-Therapie berichtet, von denen viele außerdem Kortikosteroide oderandere Immunsuppressiva erhalten hatten. Eine PCP-Prophylaxe sollte gemäß dem gegenwärtigen

Therapiestandard bei Patienten erwogen werden, die gleichzeitig Kortikosteroide oder andere

Immunsuppressiva erhalten müssen.

Katarakte

Bei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferon-α (IFN-α) erhielten, wurden

Katarakte beobachtet.

Überempfindlichkeits-/ Infusionsreaktionen

Überempfindlichkeits-/ Infusionsreaktionen (einschließlich einiger lebensbedrohlicher und seltentödlich verlaufender Fälle), die Hautrötung, Schmerzen im Brustkorb, Atemnot, Hypotonie,

Atemstillstand, Bewusstlosigkeit, Überempfindlichkeit und Anaphylaxie umfassen, aber nicht daraufbeschränkt sind, wurden mit der Anwendung von Temsirolimus in Verbindung gebracht (siehe

Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können sehr früh während der ersten Infusion, aber auch beinachfolgenden Infusionen auftreten. Die Patienten müssen in der frühen Phase der Infusion überwachtwerden, und geeignete unterstützende Maßnahmen müssen zur Verfügung stehen. Die

Temsirolimus-Infusion muss bei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochenwerden, und eine geeignete medizinische Versorgung muss erfolgen. Vor der Fortführung der

Temsirolimus-Therapie muss bei Patienten mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen

Reaktionen eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Temsirolimus -Infusion eine

Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient mindestens30 bis 60 Minuten (in Abhängigkeit von der Schwere der Reaktion) nachbeobachtet werden. Je nach

Ermessen des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden, nachdem ein

H1-Rezeptorantagonist (Diphenhydramin oder ein ähnliches Antihistamin) und ein

H2-Rezeptorantagonist (intravenöses Famotidin 20 mg oder intravenöses Ranitidin 50 mg) etwa30 Minuten vor dem erneuten Start der Temsirolimus-Infusion gegeben wurde. Die Anwendung von

Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden, wobei jedoch deren Wirksamkeit in dieser

Situation noch nicht nachgewiesen wurde. Die Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (biszu 60 Minuten) fortgesetzt werden und sollte innerhalb von 6 Stunden ab dem Zeitpunkt, zu dem

Temsirolimus erstmals der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zugegeben wurde,abgeschlossen sein.

Da empfohlen wird, Patienten vor Beginn der Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum zugeben, sollte Temsirolimus bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber

Antihistaminika oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikumerhalten dürfen, mit Vorsicht angewendet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/ anaphylaktoider Reaktionen,

Angioödem, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der oralen Gabe von

Sirolimus in Zusammenhang gebracht.

Hyperglykämie/ Glukoseintoleranz/ Diabetes mellitus

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Temsirolimus sowohl beidiabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglukosespiegeleinhergehen kann. In der klinischen Studie zum RCC, einer Phase-III-Studie zum RCC, berichteten26 % der Patienten über Hyperglykämie als Nebenwirkung. In der klinischen Studie zum MCL, einer

Phase-III-Studie zum MCL, berichteten 11 % der Patienten über Hyperglykämie als Nebenwirkung.

Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/ oder die Dosis eines oralen blutzuckersenkenden

Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet werden muss. Die Patientensollten angewiesen werden, übermäßigen Durst oder eine Zunahme des Harnvolumens oder erhöhten

Harndrang zu berichten.

Es gibt Fälle von unspezifischer interstitieller Pneumonitis, einschließlich fataler Verläufe, die bei

Patienten auftraten, die wöchentlich Temsirolimus intravenös erhielten. Einige Patienten, bei denendie Pneumonitis durch eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbesentdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten minimale Symptome. Andere stellten sich mit

Symptomen wie Atemnot, Husten und Fieber vor. Bei einigen Patienten war das Absetzen von

Temsirolimus oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden und/ oder Antibiotika notwendig, währendeinige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten. Es wird empfohlen, dass sich

Patienten vor Einleitung einer Behandlung mit Temsirolimus einer radiologischen Basis-

Untersuchung durch Computertomographie der Lunge oder Röntgenaufnahme des Brustkorbsunterziehen. Es können regelmäßige Nachfolgeuntersuchungen in Betracht gezogen werden. Es wirdempfohlen, die Patienten engmaschig im Hinblick auf klinische Atemwegssymptome zu beobachtenund sie darauf hinzuweisen, neu auftretende oder sich verschlechternde Symptome des Atemtraktsunverzüglich zu melden. Sofern sich klinisch signifikante Symptome des Atemtrakts entwickeln, kanndie Behandlung mit Temsirolimus unterbrochen werden, bis die Symptome abgeklungen sind und eine

Verbesserung der radiologischen Ergebnisse in Bezug auf Pneumonitis zu verzeichnen ist.

Opportunistische Infektionen wie die Pneumocystis-Pneumonie (PCP) sollten bei der

Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Es kann eine empirische Behandlung mit

Kortikosteroiden und/ oder Antibiotika erwogen werden. Für Patienten, die Kortikosteroidebenötigen, sollte eine PCP-Prophylaxe gemäß dem gegenwärtigen Therapiestandard erwogen werden.

Hyperlipidämie

Die Anwendung von Temsirolimus war mit Erhöhungen der Serumtriglyceride und des Cholesterinsverbunden. In der klinischen Studie 1 zum RCC wurde bei 27 % der Patienten über Hyperlipidämieals Nebenwirkung berichtet. In der klinischen Studie zum MCL wurde bei 9,3 % der Patienten über

Hyperlipidämie als Nebenwirkung berichtet. Dies kann das Einleiten einer Behandlung mit oder das

Erhöhen der Dosierung von fettsenkenden Wirkstoffen notwendig machen. Serumcholesterin und

Triglyceride sollten vor und während der Therapie mit Temsirolimus bestimmt werden. Die bekannte

Assoziierung von Temsirolimus mit Hyperlipidämie kann zu einer Prädisposition für Myokardinfarktführen.

Die Anwendung von Temsirolimus war mit einer gestörten Wundheilung verbunden. Daher sollte

Temsirolimus im perioperativen Zeitraum mit Vorsicht angewendet werden.

Immunsuppression kann möglicherweise zur Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen,insbesondere der Haut, führen. Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich,sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletter (UV-)Strahlung durch das Tragenschützender Kleidung und das Benutzen von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor begrenztwerden.

Gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus mit Sunitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus und Sunitinib führte zu einer dosislimitierenden

Toxizität. Dosislimitierende Toxizitäten (Grad 3/ 4 erythematöser makulopapulöser Ausschlag, Gicht/

Gewebeentzündung mit stationärer Behandlungsbedürftigkeit) wurden bei 2 von 3 Patienten derersten Kohorte einer Phase-I-Studie bei Dosen von 15 mg Temsirolimus intravenös je Woche und

Sunitinib 25 mg oral je Tag beobachtet (Tage 1 bis 28, gefolgt von einer 2-wöchigen Ruhepause)(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-Hemmern und/ oder

Calciumkanalblockern

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Temsirolimus mit ACE-Hemmern (z. B. Ramipril) und/ oder

Calciumkanalblockern (z. B. Amlodipin) ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, die Temsirolimuszeitgleich mit einem ACE-Hemmer und/ oder einem Calciumkanalblocker erhalten, kann ein erhöhtes

Risiko für angioneurotische Ödeme (einschließlich verzögerter Reaktionen, die 2 Monate nach

Therapiebeginn auftreten) bestehen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Wirkstoffe, die den Metabolismus über CYP3A induzieren

Wirkstoffe wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut sind starke

Induktoren von CYP3A4/ 5 und können die gemeinsame Wirkung der aktiven Arzneistoffe,

Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte bei Patienten mit RCC diefortlaufende Anwendung mit potenziell CYP3A4/ 5-induzierenden Wirkstoffen über mehr als 5 bis7 Tage vermieden werden. Bei Patienten mit MCL wird wegen der höheren Temsirolimus-Dosisempfohlen, die gemeinsame Anwendung mit CYP3A4/ 5-Induktoren zu vermeiden (siehe

Abschnitt 4.5).

Wirkstoffe, die den Metabolismus über CYP3A hemmen

Wirkstoffe wie Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir), Antimykotika (z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, Voriconazol), und Nefazodon sind starke CYP3A4-Hemmer und können die

Blutkonzentrationen der aktiven Arzneistoffe, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus,erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Behandlung mit Wirkstoffen, die das Potenzial einer starken

CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Wirkstoffen, die einmäßiges Potenzial einer CYP3A4-Hemmung haben (z. B. Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol,

Verapamil, Grapefruitsaft) sollte bei Patienten, die 25 mg Temsirolimus erhalten, nur mit Vorsichterfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Temsirolimus erhalten, vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5). Alternative Therapien mit Arzneimitteln, die kein CYP3A4-Hemmpotenzial haben,sollten in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkstoffe, die P-Glykoprotein beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von mTOR-Inhibitoren mit Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp)kann zu einem Anstieg der Blutspiegel der mTOR-Inhibitoren führen. Bei gleichzeitiger Anwendungvon Temsirolimus mit Arzneimitteln, die das P-Glykoprotein hemmen, ist Vorsicht geboten. Derklinische Zustand des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Möglicherweise ist eine

Anpassung der Temsirolimus-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Immunsuppressiva können die Immunantwort auf eine Impfung beeinflussen. Während einer

Behandlung mit Temsirolimus kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von

Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Temsirolimus vermieden werden. Beispielefür Lebendimpfstoffe sind: Masern, Mumps, Röteln, oraler Polioimpfstoff, Bacillus Calmette-Guérin(BCG), Gelbfieber, Windpocken und Ty21a-Typhusimpfstoffe.

Nach erstmaliger Verdünnung des Konzentrates mit 1,8 ml des mitgelieferten Lösungsmittels enthältdie Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung 35 Vol-% Ethanol (Alkohol), d. h. bis zu 0,693 g je 25 mg

Temsirolimus-Dosis, entsprechend 18 ml Bier oder 7 ml Wein je Dosis. Patienten, denen die höhere

Temsirolimus-Dosis von 175 mg für die Einleitung einer MCL-Behandlung verabreicht wird, erhaltenbis zu 4,85 g Ethanol (entsprechend 122 ml Bier oder 49 ml Wein je Dosis).

Ein Beispiel für eine Ethanolexposition basierend auf einer einzelnen täglichen Maximaldosis (siehe

Abschnitt 4.2) lautet wie folgt:

- Die Anwendung der höheren Dosis von 175 mg Temsirolimus zur Erstbehandlung von MCL beieinem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg würde einer Exposition von 69,32 mg

Ethanol /kg entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration (BAC) vonungefähr 11,5 mg/100 ml führen kann.

Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die

Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Ethanolmenge in diesem Arzneimittel Auswirkungen auf

Erwachsene und Jugendliche hat oder dass bei Kindern Auswirkungen wahrnehmbar sind. Bei

Neugeborenen und Kleinkindern können Auswirkungen, z. B. Somnolenz, möglich sein.

Der Ethanolgehalt in diesem Arzneimittel sollte bei den folgenden Patientengruppen, bei denen einhöheres Risiko für ethanolbedingte Nebenwirkungen besteht, sorgfältig berücksichtigt werden:

- Schwangere oder stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6)

- Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Dies sollte auch bei Schwangeren, Stillenden, Kindern und Hochrisikogruppen wie z. B.

Leberkranken oder Epileptikern beachtet werden. Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel kann die

Wirkungen von anderen Arzneimitteln verändern.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kannzur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen

Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.

Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.7).

Torisel enthält Propylenglycol (siehe Abschnitt 2). Ein Beispiel für eine Propylenglycol-Expositionbasierend auf einer maximalen Tagesdosis (siehe Abschnitt 4.2) lautet wie folgt:

- Die Anwendung der höheren Dosis von 175 mg Temsirolimus zur Erstbehandlung von MCL beieinem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg würde zu einer Propylenglycol-Expositionvon 50,33 mg/kg/Tag führen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Leberfunktion, die ≥ 50 mg/kg/Tag

Propylenglycol erhalten, ist eine medizinische Überwachung erforderlich, einschließlich einer

Messung von osmotischer und/ oder Anionenlücke. Verschiedene unerwünschte Wirkungen, die

Propylenglycol zugeschrieben werden, wurden berichtet, z. B. Nierenfunktionsstörung (akute

Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.

Eine längere Anwendung von propylenglycolhaltigen Arzneimitteln sowie die gleichzeitige

Anwendung mit anderen Substraten der Alkoholdehydrogenase (z. B. Ethanol), erhöhen das Risikofür eine Akkumulation und Toxizität von Propylenglycol, insbesondere bei Patienten miteingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Propylenglycol-Dosen ≥ 1 mg/kg/Tag können schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenenhervorrufen, während Dosen von ≥ 50 mg/kg/Tag Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahrenhervorrufen können und nur im Einzelfall angewendet werden sollten.

Die Anwendung von ≥ 50 mg/kg/Tag Propylenglycol bei schwangeren oder stillenden Frauen solltenur im Einzelfall abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus mit Sunitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus und Sunitinib führte zu einer dosislimitierenden

Toxizität. Dosislimitierende Toxizitäten (Grad 3/ 4 erythematöser makulopapulöser Ausschlag, Gicht/

Gewebeentzündung mit stationärer Behandlungsbedürftigkeit) wurden bei 2 von 3 Patienten derersten Kohorte einer Phase-I-Studie bei intravenösen Temsirolimus-Dosen von 15 mg/Woche undoralem Sunitinib 25 mg/Tag beobachtet (Tag 1 bis 28, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause)(siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-Hemmern und/ oder

Calciumkanalblockern

Bei Patienten, die Temsirolimus oder andere mTOR-Inhibitoren zusammen mit einem ACE-Hemmer(z. B. Ramipril) und/oder einem Calciumkanalblocker (z. B. Amlodipin) erhielten, wurde eingehäuftes Auftreten eines angioneurotischen Ödems (einschließlich verzögerter Reaktionen, die2 Monate nach Therapiebeginn auftraten) beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wirkstoffe, die den Metabolismus über CYP3A induzieren

Die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit Rifampicin, einem starken CYP3A4/ 5-Induktor,hatte keinen signifikanten Effekt auf die maximale Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) von Temsirolimus nach intravenöser

Anwendung, erniedrigte aber die Cmax von Sirolimus um 65 % und die AUC um 56 %, verglichen mitder alleinigen Behandlung mit Temsirolimus. Daher sollte die gleichzeitige Behandlung mit

Wirkstoffen, die das Potenzial einer CYP3A4/ 5-Induktion haben (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut), vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkstoffe, die den Metabolismus über CYP3A hemmen

Die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus 5 mg mit Ketoconazol, einem starken

CYP3A4-Hemmer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder -AUC, jedocherhöhte sich die Sirolimus-AUC um das 3,1-Fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus)erhöhte sich um das 2,3-Fache verglichen mit der alleinigen Behandlung mit Temsirolimus. Der

Effekt auf den ungebundenen Anteil von Sirolimus wurde nicht bestimmt, jedoch wird erwartet, dassdieser größer ist als der Effekt auf die Konzentration im Vollblut, da die Bindung an Erythrozyteneiner Sättigung unterliegt. Dieser Effekt kann bei einer Dosis von 25 mg noch ausgeprägter sein.

Substanzen, die starke Inhibitoren der CYP3A4-Aktivität sind (z. B. Nelfinavir, Ritonavir,

Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Nefazodon), erhöhen daher die Sirolimus-

Blutkonzentration. Die gleichzeitige Behandlung von Temsirolimus mit diesen Wirkstoffen solltevermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Behandlung mit mäßig starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Diltiazem, Verapamil,

Clarithromyzin, Erythromycin, Aprepitant, Amiodaron) sollte bei Patienten, die 25 mg Temsirolimuserhalten, nur mit Vorsicht erfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Temsirolimus erhalten,vermieden werden.

Cannabidiol (P-gp-Inhibitor)

Es liegen Berichte über erhöhte Blutspiegel anderer mTOR-Inhibitoren während der gleichzeitigen

Anwendung mit Cannabidiol vor. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige

Anwendung von Cannabidiol mit einem anderen oral verabreichten mTOR-Inhibitor aufgrund der

Hemmung des intestinalen P-gp-Effluxes durch Cannabidiol zu einem Anstieg der Expositiongegenüber dem mTOR-Inhibitor um etwa das 2,5-Fache (sowohl in Bezug auf Cmax als auch auf

AUC). Temsirolimus erwies sich in vitro als Substrat für P-gp. Cannabidiol sollte zusammen mit

Temsirolimus mit Vorsicht, unter engmaschiger Überwachung auf Nebenwirkungen undgegebenenfalls mit Anpassung der Temsirolimus-Dosis angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 oder CYP3A4/ 5 metabolisiert werden

Bei 23 gesunden Probanden wurde die Konzentration von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, nichtbeeinflusst, wenn 25 mg Temsirolimus gleichzeitig angewendet wurden. Bei 36 Patienten mit MCL,einschließlich 4 langsamer Metabolisierer, wurde der Effekt einer Einmaldosis von 175 mg und 75 mg

Temsirolimus auf die CYP2D6-Hemmung untersucht. Eine auf reduzierter Probennahme basierendepopulationspharmakokinetische Analyse wies im Hinblick auf Wechselwirkungen auf keinen klinischsignifikanten Effekt auf die AUC und die Cmax des CYP2D6-Substrats Desipramin hin. Es wird keineklinisch signifikante Auswirkung erwartet, wenn Temsirolimus gleichzeitig mit Wirkstoffen, die über

CYP2D6 metabolisiert werden, angewendet wird.

Der Effekt einer Dosis von 175 mg oder 75 mg Temsirolimus auf CYP3A4/ 5-Substrate wurde nichtuntersucht. In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen gefolgt von physiologiebasiertenpharmakokinetischen Modellen zeigen, dass die Blutkonzentration, die nach einer 175 mg-Dosis von

Temsirolimus erreicht wird, höchstwahrscheinlich zu einer signifikanten Hemmung von CYP3A4/ 5führt (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Temsirolimus in einer Dosis von175 mg gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die überwiegend über CYP3A4/ 5metabolisiert werden und eine enge therapeutische Bandbreite haben.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die P-Glykoprotein-Substrate sind

In einer In-vitro-Studie hemmte Temsirolimus den Transport von P-Glykoprotein-Substraten(P-gp-Substraten); die IC50 betrug 2 µM. In vivo wurde der Effekt einer P-gp-Hemmung nicht in einerklinischen Studie über Arzneimittelwechselwirkungen untersucht, kürzlich bekannt gewordenevorläufige Daten einer Phase-I-Studie mit einer Kombination aus Lenalidomid (Dosis: 25 mg) und

Temsirolimus (Dosis: 20 mg) scheinen jedoch die In-vitro-Ergebnisse zu unterstützen und legen einerhöhtes Risiko von unerwünschten Ereignissen nahe. Wenn Temsirolimus zusammen mit

Arzneimitteln angewendet wird, die P-gp-Substrate sind (z. B. Digoxin, Vincristin, Colchicin,

Dabigatran, Lenalidomid und Paclitaxel), sollte daher auf eine engmaschige Überwachung auf

Nebenwirkungen, die mit den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln zusammenhängen, geachtetwerden.

Amphiphile Wirkstoffe

Bei Ratten wurde Temsirolimus mit einer Phospholipidose in Verbindung gebracht. Bei Mäusen oder

Affen, die mit Temsirolimus behandelt wurden, wurde eine Phospholipidose nicht beobachtet, nochwurde sie bei Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, dokumentiert. Obwohl nichtnachgewiesen wurde, dass für Patienten, die Temsirolimus erhalten, das Risiko einer Phospholipidosebesteht, ist es möglich, dass die gemeinsame Anwendung von Temsirolimus mit anderen amphiphilen

Wirkstoffen wie z. B. Amiodaron oder Statinen zu einem erhöhten Risiko einer amphiphilen

Lungentoxizität führen könnte.

Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption bei Männern und Frauen

Da das Risiko, das bei einer möglichen Exposition während der frühen Schwangerschaft besteht,unbekannt ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, unter der Therapie mit

Torisel nicht schwanger zu werden.

Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Torisel einemedizinisch anerkannte Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Temsirolimus bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Reproduktionsstudien an

Tieren verursachte Temsirolimus eine Embryo- und Fetotoxizität, die sich bei Ratten und Kaninchenals Sterblichkeit und reduziertes fetales Gewicht (mit damit verbundenen Verzögerungen der

Skelettknochenbildung) äußerte. Teratogene Effekte (Omphalozele) wurden bei Kaninchenbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt. Während einer Schwangerschaft darf Torisel nichtangewendet werden, es sei denn, das Risiko für den Embryo wird durch den erwarteten Nutzen für die

Mutter gerechtfertigt. Bei schwangeren Frauen ist der Ethanolgehalt in diesem Produkt zuberücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Torisel enthält Propylenglycol (siehe Abschnitt 4.4). Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder

Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann jedoch den Fötuserreichen. Die Anwendung von ≥ 50 mg/kg/Tag Propylenglycol bei schwangeren Frauen sollte nur im

Einzelfall abgewogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Temsirolimus in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von

Temsirolimus in die Milch wurde tierexperimentell nicht untersucht. Jedoch wird Sirolimus, der

Hauptmetabolit von Temsirolimus, in die Milch säugender Ratten ausgeschieden. Aufgrund desmöglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Temsirolimus bei gestillten Kindern sollte das

Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

Bei stillenden Frauen ist der Ethanolgehalt in diesem Produkt zu berücksichtigen (siehe

Abschnitt 4.4).

Torisel enthält Propylenglycol (siehe Abschnitt 4.4). Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder

Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es wurde jedoch in der Milchnachgewiesen und kann vom gestillten Säugling oral aufgenommen werden. Die Anwendung von≥ 50 mg/kg/Tag Propylenglycol bei stillenden Frauen sollte nur im Einzelfall abgewogen werden.

Bei männlichen Ratten wurde über eine verminderte Fertilität und eine teilweise reversible Reduktionder Spermienzahl berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den verfügbaren Evidenzen hat Temsirolimus keinen oder einen zu vernachlässigenden

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei Patienten, die die höhere Dosis von 175 mg Temsirolimus intravenös zur Therapie eines MCLerhalten, kann der Ethanolgehalt in diesem Arzneimittel die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Die schwersten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien unter Temsirolimus beobachtet wurden,sind Überempfindlichkeits-/ Infusionsreaktionen (einschließlich einiger lebensbedrohlicher undseltener tödlich verlaufender Fälle), Hyperglykämie/ Glukoseintoleranz, Infektionen, interstitielle

Lungenerkrankung (Pneumonitis), Hyperlipidämie, intrakraniale Blutung, Nierenversagen,

Darmperforation, Wundheilungsstörung, Thrombozytopenie, Neutropenie (einschließlich febriler

Neutropenie), Lungenembolie.

Nebenwirkungen (alle Schweregrade), die bei mindestens 20 % der Patienten in den

Zulassungsstudien für das RCC und das MCL aufgetreten sind, schließen Anämie, Übelkeit,

Ausschlag (umfasst Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, pustulösen

Ausschlag), verminderten Appetit, Ödem, Asthenie, Fatigue, Thrombozytopenie, Durchfall, Fieber,

Nasenbluten, Schleimhautentzündung, Stomatitis, Erbrechen, Hyperglykämie, Hypercholesterolämie,

Dysgeusie, Juckreiz, Husten, Infektion, Pneumonie, Atemnot ein.

Bei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Temsirolimus mit IFN-α erhielten,wurden Katarakte beobachtet.

Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien kann es bei älteren Patienten wahrscheinlichersein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschließlich Gesichtsödeme, Pneumonie, Pleuraergüsse,

Angstzustände, Depression, Schlaflosigkeit, Atemnot, Leukopenie, Lymphopenie, Myalgie,

Arthralgie, Verlust des Geschmacksinns, Benommenheit, Infektion der oberen Atemwege, Mukositisund Rhinitis, auftreten.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die nur in den klinischen Studien mit Temsirolimus beim RCC,aber nicht in den klinischen Studien mit Temsirolimus beim MCL auftraten, sind: Anaphylaxie,gestörte Wundheilung, Nierenversagen mit tödlichem Ausgang und Lungenembolie.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die nur in den klinischen Studien mit Temsirolimus beim MCL,aber nicht in den klinischen Studien mit Temsirolimus beim RCC auftraten, sind: Thrombozytopenieund Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie).

Zu weiteren Informationen hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich beibestimmten Reaktionen zu ergreifende Maßnahmen, siehe Abschnitt 4.4.

Nebenwirkungen nach einer Dosierung von 175 mg Temsirolimus pro Woche beim Mantelzell-

Lymphom, z. B. Infektionen des Grades 3 bis 4 oder Thrombozytopenie, treten mit einer höheren

Wahrscheinlichkeit auf als nach einer Temsirolimus-Dosierung von 75 mg/Woche oder einerkonventionellen Chemotherapie.

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und bei Patienten mit Mantelzell-

Lymphom in den Phase-III-Studien berichtet worden sind, sind in der nachfolgenden Tabelle(Tabelle 1) gemäß Systemorganklasse, Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Die

Häufigkeit wird folgendermaßen klassifiziert: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10),gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad sortiert aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in den klinischen Studien zum RCC (Studie 3066K1-304)und MCL (Studie 3066K1-305)

Alle Schwere-

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Schwere- gradegrade 3 und 4n (%) n (%)

Infektionen und Sehr häufig Bakterielle und virale Infektionenparasitäre (einschließlich Infektion, virale

Erkrankungen Infektion, Zellulitis, Herpeszoster, Lippenherpes, Influenza,

Herpes simplex, Herpes zoster91 (28,3) 18 (5,6)ophthalmicus, Herpesvirus-

Infektion, bakterielle Infektion,

Bronchitis*, Abszess,

Wundinfektion, postoperative

Wundinfektion)

Pneumoniea (einschließlich35 (10,9) 16 (5,0)interstitieller Pneumonie)

Häufig Sepsis* (einschließlich septischer5 (1,6) 5 (1,6)

Schock)

Alle Schwere-

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Schwere- gradegrade 3 und 4n (%) n (%)

Kandidose (einschließlich oralerund analer Kandidose) und 16 (5,0) 0 (0,0)

Pilzinfektion/ Hautpilzinfektion

Harnwegsinfektion29 (9,0) 6 (1,9)(einschließlich Zystitis)

Infektion der oberen Atemwege 26 (8,1) 0 (0,0)

Pharyngitis 6 (1,9) 0 (0,0)

Sinusitis 10 (3,1) 0 (0,0)

Rhinitis 7 (2,2) 0 (0,0)

Follikulitis 4 (1,2) 0 (0,0)

Gelegentlich Laryngitis 1 (0,3) 0 (0,0)

Erkrankungen des Sehr häufig Neutropenie 46 (14,3) 30 (9,3)

Blutes und des Thrombozytopenie** 97 (30,2) 56 (17,4)

Lymphsystems Anämie 132(41,1) 48 (15)

Häufig Leukopenie** 29 (9,0) 10 (3,1)

Lymphopenie 25 (7,8) 16 (5,0)

Erkrankungen des Häufig Allergische/24 (7,5) 1 (0,3)

Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hyperglykämie 63 (19,6) 31 (9,7)

Ernährungs- Hypercholesterolämie 60 (18,7) 1 (0,3)störungen Hypertriglyceridämie 56 (17,4) 8 (2,5)

Verringerter Appetit 107 (33,3) 9 (2,8)

Hypokaliämie 44 (13,7) 13 (4,0)

Häufig Diabetes mellitus 10 (3,1) 2 (0,6)

Dehydratation 17 (5,3) 8 (2,5)

Hypokalzämie 21 (6,5) 5 (1,6)

Hypophosphatämie 26 (8,1) 14 (4,4)

Hyperlipidämie 4 (1,2) 0 (0,0)

Psychiatrische Sehr häufig Schlaflosigkeit 45 (14,0) 1 (0,3)

Erkrankungen Häufig Depression 16 (5,0) 0 (0,0)

Angstzustände 28 (8,7) 0 (0,0)

Erkrankungen des Sehr häufig Dysgeusie 55 (17,1) 0 (0,0)

Nervensystems Kopfschmerzen 55 (17,1) 2 (0,6)

Häufig Schwindel 30 (9,3) 1 (0,3)

Parästhesie 21 (6,5) 1 (0,3)

Schläfrigkeit 8 (2,5) 1 (0,3)

Ageusie 6 (1,9) 0 (0,0)

Gelegentlich Intrakraniale Blutung 1 (0,3) 1 (0,3)

Augenerkrankun- Häufig Konjunktivitis (einschließlichgen Konjunktivitis, Störungen der 16 (5,0) 1 (0,3)

Tränenbildung)

Gelegentlich Hämorrhagie des Auges*** 3 (0,9) 0 (0,0)

Herzerkrankun- Gelegentlich Perikarderguss3 (0,9) 1 (0,3)gen

Gefäßerkrankun- Häufig venöse Thromboemboliegen (einschließlich tiefe Venen- 7 (2,2) 4 (1,2)thrombose, Venenthrombose)

Thrombophlebitis 4 (1,2) 0 (0,0)

Hypertonie 20 (6,2) 3 (0,9)

Erkrankungen der Sehr häufig Atemnota 79 (24,6) 27 (8,4)

Alle Schwere-

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Schwere- gradegrade 3 und 4n (%) n (%)

Atemwege, des Nasenbluten** 69 (21,5) 1 (0,3)

Brustraums und Husten 93 (29,0) 3 (0,9)

Mediastinums Häufig Interstitielle16 (5,0) 6 (1,9)

Lungenerkrankunga,****

Pleuraergussa,b 19 (5,9) 9 (2,8)

Gelegentlich Lungenemboliea 2 (0,6) 1 (0,3)

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit 109 (34,0) 5 (1,6)

Gastrointestinal- Durchfall 109(34,0) 16 (5,0)trakts Stomatitis 67 (20,9) 3 (0,9)

Erbrechen 57 (17,8) 4 (1,2)

Obstipation 56 (17,4) 0 (0,0)

Bauchschmerzen 56 (17,4) 10 (3,1)

Häufig Gastrointestinale Blutung(einschließlich analer Blutung,rektaler Blutung, hämorrhoidaler 16 (5,0) 4 (1,2)

Blutung, Lippen- und

Mundblutung, Zahnfleischbluten)

Gastritis** 7 (2,1) 2 (0,6)

Dysphagie 13 (4,0) 0 (0,0)

Spannungsgefühl im Bauch 14 (4,4) 1 (0,3)

Aphthöse Stomatitis 15 (4,7) 1 (0,3)

Schmerzen im Mund 9 (2,8) 1 (0,3)

Gingivitis 6 (1,9) 0 (0,0)

Gelegentlich Darma-/Duodenalperforation 2 (0,6) 1 (0,3)

Erkrankungen der Sehr häufig Ausschlag (einschließlich

Haut und des Ausschlag, juckenden Ausschlag,

Unterhautzell- makulopapulösen Ausschlag,138 (43,0) 16 (5,0)gewebes generalisierten Ausschlag,makularen Ausschlag, pustulösen

Ausschlag)

Hautjucken (einschließlich69 (21,5) 4 (1,2)generalisierten Jucken)

Trockene Haut 32 (10,0) 1 (0,3)

Häufig Dermatitis 6 (1,9) 0 (0,0)

Exfoliative Dermatitis 5 (1,6) 0 (0,0)

Akne 15 (4,7) 0(0,0)

Veränderungen der Nägel 26 (8,1) 0 (0,0)

Ekchymose*** 5 (1,6) 0 (0,0)

Petechien*** 4 (1,2) 0 (0,0)

Skelettmuskula- Sehr häufig Arthralgie 50 (15,6) 2 (0,6)tur-, Bindegewebs- Rückenschmerzen 53 (16,5) 8 (2,5)und Knochen- Häufig Myalgie19 (5,9) 0 (0,0)erkrankungen

Erkrankungen der Häufig Nierenversagena 5 (1,6) 0 (0,0)

Nieren und

Harnwege

Allgemeine Sehr häufig Fatigue 133 (41,4) 31 (9,7)

Alle Schwere-

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Schwere- gradegrade 3 und 4n (%) n (%)

Erkrankungen und Ödem (einschließlich

Beschwerden am generalisiertes Ödem,

Verabreichungsort Gesichtsödem, peripheres Ödem, 122 (38,0) 11 (3,4)

Ödem des Scrotums, genitales

Ödem)

Astheniea 67 (20,9) 16 (5,0)

Mukositis 66 (20,6) 7 (2,2)

Fieber 91 (28,3) 5 (1,6)

Schmerzen 36 (11,2) 7 (2,2)

Schüttelfrost 32 (10,0) 1 (0,3)

Schmerzen im Brustkorb 32 (10,0) 1 (0,3)

Gelegentlich Gestörte Wundheilung 2 (0,6) 0 (0,0)

Untersuchungen Sehr häufig Kreatininerhöhung 35 (10,9) 4 (1,2)

Häufig Aspartat-Aminotransferase erhöht 27 (8,4) 5 (1,6)

Alanin-Aminotransferase erhöht 17 (5,3) 2 (0,6)a: Ein tödlicher Vorfallb: Ein tödlich verlaufender Pleuraerguss im niedrigdosierten Arm (175/25 mg) der MCL-Studie

* Die meisten Nebenwirkungen des NCI-CTC-Schweregrades 3 oder höher wurden in klinischen

Studien mit Temsirolimus beim MCL beobachtet.

** Die meisten Nebenwirkungen aller NCI-CTC-Schweregrade wurden in klinischen Studien mit

Temsirolimus beim MCL beobachtet.

*** Alle Nebenwirkungen der NCI-CTC-Schweregrade 1 oder 2 wurden in klinischen Studien mit

Temsirolimus beim MCL beobachtet.

**** Die interstitielle Lungenerkrankung wurde definiert als ein Cluster aus verwandten

Erkrankungen (Standardbezeichnungen): interstitielle Lungenerkrankung (n = 6), Pneumonitisa(n = 7), Alveolitis (n = 1), allergische Alveolitis (n = 1), Lungenfibrose (n = 1) und eosinophile

Pneumonie (n = 0).

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet worden sind, sind in der nachfolgenden

Tabelle (Tabelle 2) aufgeführt:

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet worden sind

Systemorgan-klasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und Selten Pneumocystis-Pneumonieparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Nicht Reaktionen vom Typ eines angioneurotischen Ödems

Immunsystems bekannt

Erkrankungen der Nicht Stevens-Johnson-Syndrom

Haut und des bekannt

Unterhautzell-gewebes

Skelettmuskula- Nicht Rhabdomyolysetur-, Bindegewebs- bekanntund Knochen-erkrankungen

Berichte nach Markteinführung

Reaktionen vom Typ eines angioneurotischen Ödems wurden bei manchen Patienten berichtet, diegleichzeitig Temsirolimus und ACE-Hemmer erhielten.

Es wurden teils mit tödlichem Ausgang verlaufende Fälle von PCP berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Phase-I/ II-Studie wurde 71 Patienten (59 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren und12 Patienten im Alter von 18 bis 21 Jahren) Temsirolimus in Dosen zwischen 10 mg/m² bis150 mg/m² verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).

Die Nebenwirkungen, die vom größten Teil der Patienten berichtet wurden, waren hämatologische(Anämie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie), metabolische (Hypercholesterolämie,

Hyperlipidämie, Hyperglykämie, erhöhte Plasmaspiegel von Aspartat-Aminotransferase [AST] und

Alanin-Aminotransferase [ALT]) und den Verdauungstrakt betreffend (Mukositis, Stomatitis,

Übelkeit und Erbrechen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Temsirolimus. Während

Temsirolimus mit wiederholten intravenösen Dosen bis zu einer Höhe von 220 mg/m² bei Patientenmit Nierenzellkarzinom sicher angewendet wurde, führten 2 Gaben von 330 mg Temsirolimus/Wochebei einem Patienten mit MCL zu einer rektalen Blutung des Schweregrades 3 und zu einer Diarrhödes Grades 2.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01E G01

Temsirolimus ist ein selektiver Inhibitor von mTOR (mammalian target of rapamycin). Temsirolimusbindet an ein intrazelluläres Protein (FKBP-12), und der Protein/Temsirolimus-Komplex bindet anund hemmt die Aktivität von mTOR, welches die Zellteilung kontrolliert. In vitro kann Temsirolimusin hohen Konzentrationen (10 bis 20 µM) auch in Abwesenheit von FKBP-12 an mTOR binden unddieses hemmen. Es wurde eine biphasische Dosisantwort der Hemmung des Zellwachstumsbeobachtet. Hohe Konzentrationen führten in vitro zu einer vollständigen Hemmung des

Zellwachstums, wohingegen eine Hemmung nur durch den FKBP-12/Temsirolimus-Komplex zu eineretwa 50 %-igen Abnahme der Zellproliferation führte. Die Hemmung der mTOR-Aktivität führt beinanomolaren Konzentrationen zu einer Wachstumsverzögerung und bei mikromolaren

Konzentrationen zu einer Wachstumshemmung in der G1-Phase bei behandelten Tumorzellen, diedurch die selektive Unterbrechung der Translation von Proteinen, die den Zellzyklus regulieren, wie

Cykline des D-Typs, c-myc, und Ornithin-Decarboxylase, bedingt wird. Wenn die mTOR-Aktivitätgehemmt wird, ist seine Fähigkeit zur Phosphorylierung und damit zur Kontrolle der Aktivität der

Translationsfaktoren von Proteinen, die die Zellteilung kontrollieren (4E-BP1 und S6K, beide demmTOR im PI3-Kinase/AKT-Pfad nachgeschaltet), blockiert.

Zusätzlich zur Regulation der Zellzyklus-Proteine kann mTOR die Translation von Faktoren, diedurch Hypoxie induziert werden, HIF-1 und HIF-2 alpha, regulieren. Diese Transkriptionsfaktorenregulieren die Fähigkeit des Tumors, sich an hypoxische Mikroumgebungen anzupassen und denangiogenen Faktor vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) zu produzieren. Der

Antitumoreffekt von Temsirolimus kann daher auch zum Teil von seiner Fähigkeit herrühren, die

Spiegel von HIF und VEGF im Tumor oder der Tumormikroumgebung zu erniedrigen, wodurch die

Entwicklung von Blutgefäßen beeinträchtigt wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Temsirolimus zur Behandlung des fortgeschrittenen RCCwurden in den folgenden 2 randomisierten klinischen Studien untersucht:

Klinische Studie 1 zum RCC

Die klinische Studie 1 zum RCC war eine multizentrische, dreiarmige, randomisierte unverblindete

Phase-III-Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC und 3 oder mehr von6 vorab definierten prognostischen Risikofaktoren (weniger als 1 Jahr von der ersten Diagnose eines

RCC bis zur Randomisierung, Karnofsky-Performance-Status 60 oder 70, Hämoglobin weniger als dieuntere Grenze des Normwertes, korrigierter Calciumwert von mehr als 10 mg/dl,

Lactatdehydrogenase mehr als das 1,5-Fache der oberen Grenze des Normwertes, mehr als 1 von

Metastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overallsurvival, OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-freesurvival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens(clinical benefit rate), Zeit bis Behandlungsversagen (time to treatment failure, TTF) und Messungdes qualitätsadjustierten Überlebens mit ein. Die Patienten wurden innerhalb von 3 geographischen

Regionen nach dem vorherigen Nephrektomie-Status stratifiziert und dann zufällig (1:1:1)zugeordnet: IFN- alleine (n = 207), Temsirolimus alleine (25 mg wöchentlich, n = 209) oder die

Kombination von IFN- und Temsirolimus (n = 210).

In der klinischen Studie 1 zum RCC war Temsirolimus 25 mg bei der zweiten, vordefinierten

Zwischenauswertung (n = 446 Ereignisse, p = 0,0078) mit einem statistisch signifikanten Vorteilgegenüber IFN- hinsichtlich des primären Endpunktes OS verbunden. Der Temsirolimus-Arm zeigteeinen 49%igen Anstieg im medianen OS verglichen mit dem IFN--Arm. Temsirolimus war auch mitstatistisch signifikanten Vorteilen gegenüber IFN- hinsichtlich der sekundären Endpunkte PFS, TTFund der Rate des klinischen Nutzens verbunden.

Die Kombination von Temsirolimus 15 mg und IFN- führte nicht zu einem signifikanten Anstieg im

Gesamtüberleben, im Vergleich zum IFN--Arm. Dies gilt sowohl für die Zwischenauswertung(Median 8,4 vs. 7,3 Monate, Risikoverhältnis [Hazard Ratio] = 0,96, p = 0,6965) als auch für die

Endauswertung (Median 8,4 vs. 7,3 Monate, Risikoverhältnis [Hazard Ratio] = 0,93, p = 0,4902). Die

Behandlung mit der Kombination von Temsirolimus und IFN- führte zu einem statistischsignifikanten Ansteigen der Inzidenz bestimmter unerwünschter Ereignisse des Grades 3 bis 4(Gewichtsverlust, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Schleimhautentzündung), im

Vergleich zu den unerwünschten Ereignissen, die im IFN-- oder Temsirolimus-Arm beobachtetwurden.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse von Temsirolimus in der klinischen Studie 1zum RCC

Risiko-

Temsirolimus IFN- a verhältnis

Parameter P-Wertn = 209 n = 207 (Hazard Ratio),(95%-KI)b

Vordefinierte Zwischenauswertung

Medianes

Gesamtüberleben, 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92)

Monate (95%-KI)

Endauswertung

Medianes

Gesamtüberleben, 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97)

Monate (95%-KI)

Medianesprogressionsfreies

Überleben,5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91)unabhängige

Bewertung,

Monate (95%-KI)

Medianesprogressionsfreies

Überleben, vom 3,8 (3,6, 5,2) 1,9 (1,9, 2,2) 0,0028 0,74 (0,60, 0,90)

Untersucher bewertet,

Monate (95%-KI)

Gesamtansprechrate,unabhängige9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361c n.a.

Bewertung,% (95 %-KI)

KI = Konfidenzintervalln.a. = nicht anwendbara basierend auf dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.b basierend auf dem Cox-proportionalen Hazard-Modell, stratifiziert nach vorhergehender

Nephrektomie und Region (95 %-KI sind nur deskriptiv angegeben).c basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach vorhergehender

Nephrektomie und Region.

In der klinischen Studie 1 zum RCC waren 31 % der mit Temsirolimus behandelten Patienten65 Jahre oder älter. Bei Patienten, die jünger waren als 65, betrug das mediane Gesamtüberleben12 Monate (95 %-KI 9,9 bis 14,2) mit einem Risikoverhältnis von 0,67 (95 %-KI 0,52 bis 0,87) im

Vergleich zu Patienten, die mit IFN- behandelt wurden. Bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren,betrug das mediane Gesamtüberleben 8,6 Monate (95 %-KI 6,4 bis 11,5) mit einem Risikoverhältnisvon 1,15 (95 %-KI 0,78 bis 1,68) im Vergleich zu Patienten, die mit IFN- behandelt wurden.

Klinische Studie 2 zum RCC

Die klinische Studie 2 zum RCC war eine randomisierte, doppel-blinde, multizentrische Studie mitambulanten Patienten, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von

Temsirolimus bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC zu untersuchen. Der primäre

Endpunkt zur Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate ORR. Das OS wurde ebenfalls untersucht.111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg oder 250 mg Temsirolimusintravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n = 36) hatten alle Patienten Metastasen; 4 (11 %) hattenkeine vorherige Chemo- oder Immuntherapie; 17 (47 %) hatten eine Vorbehandlung und 15 (42 %)hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen des RCC. 27 (75 %) hatten sich einer Nephrektomie unterzogen.24 (67 %) hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) = 1und 12 (33 %) einen ECOG-PS = 0.

Bei Patienten, die wöchentlich mit 25 mg Temsirolimus behandelt wurden, lag das OS bei13,8 Monaten (95 %-KI: 9,0 bis 18,7 Monate), die ORR betrug 5,6 % (95 %-KI: 0,7 bis 18,7 %).

Mantelzell-Lymphom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Temsirolimus zur Behandlung desrezidivierenden und/ oder refraktären MCL wurden in der nachstehenden klinischen Phase-III-Studieuntersucht.

Klinische Studie zum MCL

Die klinische Studie zum MCL ist eine kontrollierte, randomisierte, unverblindete, multizentrische

Studie mit ambulanten Patienten, in der 2 verschiedene Dosierungsregime von Temsirolimus mit einer

Investigator’s-Choice-Therapie bei Patienten mit rezidivierendem und/ oder refraktärem MCLverglichen wurde. In die Studie einschließbar waren Patienten mit MCL, das durch Histologie,

Immunophänotyp und Cyclin D1-Analyse bestätigt war und deren Erkrankung rezidivierend und/ oderrefraktär war. Die Patienten hatten bereits 2 bis 7 vorhergehende Therapien erhalten, die

Anthrazykline, Alkylantien und Rituximab sowie eine hämatopoetische Stammzelltransplantationeinschließen konnten. Die Randomisierung der Patienten erfolgte in einem 1:1:1-Verhältnis:

Temsirolimus intravenös 175 mg (3 nacheinander folgende wöchentliche Dosen), gefolgt vonwöchentlich 75 mg (n = 54), Temsirolimus intravenös 175 mg (3 nacheinander folgende wöchentliche

Dosen), gefolgt von wöchentlich 25 mg (n = 54) oder einer Investigator’s-Choice-Monotherapie (wieim Protokoll spezifiziert, n = 54). Die Investigator’s-Choice-Therapien enthielten: Gemcitabin(intravenös: 22 [41,5 %]), Fludarabin (intravenös: 12 [22,6 %] oder oral 2 [3,8 %]), Chlorambucil(oral: 3 [5,7 %]), Cladribin (intravenös: 3 [5,7 %]), Etoposid (intravenös: 3 [5,7 %]),

Cyclophosphamid (oral: 2 [3,8 %]), Thalidomid (oral: 2 [3,8 %]), Vinblastin (intravenös: 2 [3,8 %]),

Alemtuzumab (intravenös: 1 [1,9 %]) und Lenalidomid (oral: 1 [1,9 %]). Der primäre Endpunkt der

Studie war das PFS, beurteilt durch eine unabhängige radiologische und onkologische Begutachtung.

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit schlossen OS und ORR ein.

Die Ergebnisse der klinischen Studie zum MCL sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Temsirolimus 175/ 75 (Temsirolimus 175 mg wöchentlich über 3 Wochen, gefolgt von wöchentlich75 mg) führte im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie bei Patienten mit rezidivierendemund/ oder refraktärem MCL zu einer Verbesserung des PFS, die statistisch signifikant war(Risikoverhältnis [Hazard Ratio] = 0,44; p-Wert = 0,0009). Das mediane PFS der Temsirolimus-175/ 75 mg-Gruppe (4,8 Monate) war im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Gruppe (1,9 Monate)um 2,9 Monate verlängert. Das OS war vergleichbar.

Temsirolimus war auch beim sekundären Endpunkt ORR mit einem statistisch signifikanten Vorteilgegenüber der Investigator’s-Choice-Therapie verbunden. Die Auswertungen von PFS und ORRbasieren auf einer verblindeten unabhängigen radiologischen Bewertung des Tumoransprechens nachden International-Workshop-Criteria.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse von Temsirolimus in der klinischen Studie zum

MCL

Investigator’s- Risiko-

Temsirolimus

Choice- verhältnis

Parameter 175/ 75 mg P-Wert

Therapie (Hazard Ratio),n = 54n = 54 (97,5 %-KI)a

Medianesprogressions-freiesb 4,8 (3,1, 8,1) 1,9 (1,6, 2,5) 0,0009c 0,44 (0,25, 0,78)

Überleben

Monate (97,5 %-KI)

Objektive

Ansprechrateb 22,2 (11,1, 33,3) 1,9 (0,0, 5,4) 0,0019d n.a.% (95 %-KI)

Gesamtüberleben

Monate (95 %-KI) 12,8 (8,6, 22,3) 10,3 (5,8, 15,8) 0,2970c 0,78 (0,49, 1,24)

Rate des Einjahres-

Überlebens 0,47 (0,31, 0,61) 0,46 (0,30, 0,60)% (97,5 %-KI)a im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie basierend auf dem Cox-proportionalem

Hazard-Modell.b Die Krankheitsbewertung basiert auf einer radiologischen Bewertung durch unabhängige

Radiologen und einer Bewertung der klinischen Daten durch unabhängige Onkologen.c im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie basierend auf dem Log-Rank-Test.d nur im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie basierend auf dem Fisher’s-Exact-Test.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n.a. = nicht anwendbar.

Der Behandlungsarm mit Temsirolimus 175 mg (3 nacheinander folgende wöchentliche Dosen),gefolgt von 25 mg wöchentlich führte im Vergleich zur Investigator’s-Choice-Therapie nicht zu einemsignifikanten Anstieg des PFS (Median 3,4 vs. 1,9 Monate, Risikoverhältnis [Hazard Ratio] = 0,65,

KI = 0,39 bis 1,10, p-Wert = 0,0618).

In der klinischen Studie zum MCL gab es bei Berücksichtigung des Alters, des Geschlechts, derethnischen Zugehörigkeit, der geographischen Region oder der Krankheitscharakteristika zum

Ausgangszeitpunkt hinsichtlich der Wirksamkeit keinen Unterschied.

In einer Phase-I/ II-Studie zur Sicherheit und Untersuchung der Wirksamkeit erhielten 71 Patienten(59 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren und 12 Patienten im Alter von 18 bis 21 Jahren)

Temsirolimus als 60-minütige intravenöse Infusion einmal pro Woche in 3-Wochen-Zyklen. In Teil 1erhielten 14 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit fortgeschrittenen rezidivierenden/ refraktärensoliden Tumoren Temsirolimus in Dosen zwischen 10 mg/m² bis 150 mg/m². In Teil 2 wurde45 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit rezidivierenden Rhabdomyosarkomen, Neuroblastomenoder hochgradigen Gliomen Temsirolimus in einer wöchentlichen Dosis von 75 mg/m² verabreicht.

Die Nebenwirkungen waren grundsätzlich vergleichbar zu denen, die bei Erwachsenen beobachtetwurden (siehe Abschnitt 4.8).

Es stellte sich heraus, dass Temsirolimus ineffektiv bei pädiatrischen Patienten mit Neuroblastomen,

Rhabdomyosarkomen und hochgradigen Gliomen (n = 52) ist. Bei Patienten mit Neuroblastomenbetrug die objektive Ansprechrate 5,3 % (95%-KI: 0,1 bis 26,0). Nach 12 Wochen Behandlung wurdebei Patienten mit Rhabdomyosarkomen oder hochgradigen Gliomen kein Ansprechen beobachtet.

Keine der 3 Kohorten traf das Kriterium zum Fortschreiten ins zweite Stadium des Simon-2-Stage-

Designs.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen von

Torisel-Studien in allen Subgruppen der pädiatrischen Population bei MCL erlassen (siehe

Abschnitt 4.2 'Kinder und Jugendliche“).

Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus bei Krebspatientenbetrug die mittlere Cmax im Vollblut 585 ng/ml (Variationskoeffizient CV = 14 %). Die mittlere AUCim Blut war 1.627 ng*h/ml (CV = 26 %). Bei Patienten, die für 3 Wochen 175 mg wöchentlich,gefolgt von 75 mg wöchentlich, erhielten, betrug in der Woche 1 die geschätzte Cmax im Vollblut am

Ende der Infusion 2.457 ng/ml und 2.574 ng/ml in der Woche 3.

Temsirolimus zeigt im Vollblut eine polyexponentielle Abnahme der Konzentrationen, und die

Verteilung kann der bevorzugten Bindung an FKBP-12 in Blutzellen zugeschrieben werden. Diemittlere Dissoziationskonstante (Kd) (± Standardabweichung, SD) der Bindung betrug5,1 ± 3,0 ng/ml, was die Konzentration kennzeichnet, bei der 50 % der Bindungsstellen in den

Blutzellen besetzt sind. Die Verteilung von Temsirolimus ist dosisabhängig mit einer mittlerenmaximalen spezifischen Bindung in den Blutzellen von 1,4 mg (10te, 90ste Perzentile: 0,47 mg bis2,5 mg). Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war dasmittlere Steady-State-Verteilungsvolumen im Vollblut bei Krebspatienten 172 Liter.

Sirolimus, ein gleichermaßen wirksamer Metabolit von Temsirolimus, wurde nach intravenöser Gabebeim Menschen als Hauptmetabolit beobachtet. Während der In-vitro-Studien zum Metabolismus von

Temsirolimus wurden Sirolimus, seco-Temsirolimus und seco-Sirolimus beobachtet. Zusätzliche

Abbauwege waren Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung. Nach einer intravenösen

Einmaldosis von 25 mg bei Krebspatienten betrug die AUC für Sirolimus, hauptsächlich wegen derlängeren Halbwertszeit von Sirolimus, das 2,7-Fache der AUC für Temsirolimus.

Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war die mittleresystemische Clearance von Temsirolimus aus Vollblut 11,4 l/h ± SD 2,4 l/h. Die mittleren

Halbwertszeiten von Temsirolimus und Sirolimus betrugen 17,7 bzw. 73,3 Stunden. Nach

Anwendung von 14C-Temsirolimus erfolgte die Exkretion überwiegend über die Faeces mit 78 %,während sich die renale Elimination des Wirkstoffs und der Metaboliten auf 4,6 % der gegebenen

Dosis belief. In den humanen Stuhlproben wurden keine Sulfat- oder Glukuronid-Konjugatenachgewiesen, was nahelegt, dass Sulfatierung und Glukuronidierung bei der Ausscheidung von

Temsirolimus augenscheinlich nicht als Hauptabbauwege beteiligt sind. Daher wird nicht erwartet,dass Hemmer dieser Stoffwechselwege die Elimination von Temsirolimus beeinträchtigen.

Die auf einer Modellannahme beruhenden Werte für die Clearance aus dem Plasma nach der Gabevon 175 mg Dosen über 3 Wochen und nachfolgend 75 mg über 3 Wochen deuten für Temsirolimusund den Metaboliten Sirolimus Talkonzentrationen von etwa 1,2 ng/ml bzw. 10,7 ng/ml an.

Für Temsirolimus und Sirolimus wurde nachgewiesen, dass sie In-vitro-Substrate des P-gp sind.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

Hemmung der CYP-Isoformen

In In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen hemmte Temsirolimus die katalytische Aktivitätvon CYP3A4/ 5, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C8. Die Ki-Werte betrugen dabei 3,1, 1,5, 14 bzw.27 µM.

Die IC50-Werte für die Hemmung von CYP2B6 und CYP2E1 durch Temsirolimus betrugen 48 bzw.100 µM. Ausgehend davon, dass MCL-Patienten, die die 175 mg-Dosis von Temsirolimus erhalten,eine mittlere Cmax-Konzentration von Temsirolimus von 2,6 µM im Vollblut aufweisen, besteht bei

Patienten, die mit der 175 mg-Dosis von Temsirolimus behandelt werden, die Möglichkeit von

Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/ 5 sind(siehe Abschnitt 4.5). Im physiologiebasierten pharmakokinetischen Modell zeigte sich, dass nach4-wöchiger Behandlung mit Temsirolimus die AUC von Midazolam auf das 3- bis 4-fache erhöht seinkann und die Cmax auf etwa das 1,5-fache, wenn Midazolam innerhalb weniger Stunden nach Beginnder Temsirolimus-Infusion eingenommen wird. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die

Temsirolimus-Konzentrationen im Vollblut nach intravenöser Gabe von Temsirolimus diemetabolische Ausscheidung von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate von

CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 oder CYP2E1 sind, hemmen.

Temsirolimus sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendetwerden.

Temsirolimus wird überwiegend über die Leber abgebaut.

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wurde in einer unverblindeten

Dosiseskalationsstudie an 110 Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit normaler oderbeeinträchtigter Leberfunktion untersucht. Bei 7 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(ODWG, Gruppe D), die die 10-mg-Dosis Temsirolimus erhielten, war die mittlere AUC von

Temsirolimus im Vergleich zu 7 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (ODWG, Gruppe B)ca. 1,7-mal höher. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduktion der

Temsirolimus-Dosis auf 10 mg empfohlen, um Expositionen von Temsirolimus plus Sirolimus im

Blut zu erhalten (mittlere AUCsum annähernd 6.510 ng·h/ml; n = 7), die annähernd den Spiegeln nachder 25-mg-Dosis (mittlere AUCsum annähernd 6.580 ng·h/ml; n = 6) bei Patienten mit normaler

Leberfunktion entsprechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die AUCsum von Temsirolimus und Sirolimus an Tag 8 bei Patienten mit leicht und mäßigeingeschränkter Leberfunktion, die 25 mg Temsirolimus erhielten, war vergleichbar mit derjenigenbei Patienten ohne eingeschränkte Leberfunktion, die 75 mg erhielten (mittlere AUCsum leicht:annähernd 9.770 ng·h/ml, n = 13; mäßig: annähernd 12.380 ng·h/ml, n = 6; normal annähernd10.580 ng·h/ml, n = 4).

Geschlecht, Gewicht, ethnische Zugehörigkeit, Alter

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus wird durch das Geschlecht nicht signifikantbeeinflusst. Hinsichtlich der Exposition wurden beim Vergleich von Daten von kaukasischer mitdenen von japanischer oder negrider Population keine relevanten Unterschiede beobachtet.

In einer populations-basierten Datenanalyse zur Pharmakokinetik war ein erhöhtes Körpergewicht(zwischen 38,6 und 158,9 kg) mit einem doppelt so hohen Bereich der Sirolimus-Talkonzentration im

Vollblut verbunden.

Pharmakokinetische Daten zu Temsirolimus und Sirolimus sind für Patienten bis zum Alter von79 Jahren verfügbar. Das Alter scheint die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus nichtsignifikant zu beeinflussen.

Bei der pädiatrischen Population war die Clearance von Temsirolimus niedriger und die Exposition(AUC) höher als bei Erwachsenen. Im Gegensatz dazu war bei den pädiatrischen Patienten die

Exposition von Sirolimus gleich stark reduziert, so dass die Nettoexposition, gemessen durch die

Summe der AUCs (AUCsum) von Temsirolimus und Sirolimus, mit der bei Erwachsenen vergleichbarwar.

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach

Expositionen im oder sogar unterhalb des humantherapeutischen Dosisbereichs auftraten und alsmöglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt:

Vakuolisierung der Pankreas-Inselzellen (Ratte), Degeneration der Hodenkanälchen (Maus, Ratte und

Affe), lymphoide Atrophie (Maus, Ratte und Affe), Entzündung unterschiedlicher Zellen des

Kolons/ des Zökums (Affe) und pulmonale Phospholipidose (Ratte).

Durchfall, zusammen mit einer Entzündung unterschiedlicher Zellen des Zökums oder Kolons, wurdebei Affen beobachtet und war mit einer entzündlichen Reaktion verbunden. Dies könnte durch eine

Störung der normalen Darmflora bedingt sein.

Generelle entzündliche Reaktionen, auf die eine Erhöhung des Fibrinogens und der Neutrophilen und/oder Veränderungen der Serumproteine hinweisen, wurden bei Mäusen, Ratten und Affen beobachtet,obwohl in einigen Fällen diese klinisch-pathologischen Veränderungen auf Entzündungen der Hautoder des Intestinums, wie oben erwähnt, zurückgeführt wurden. Bei einigen Tieren gab es keinespezifischen klinischen Befunde oder histologische Veränderungen, die eine Entzündung vermutenlassen.

Temsirolimus war in einer Reihe von In-vitro- (bakterielle reverse Mutation bei Salmonellatyphimurium und Escherichia coli, Vorwärtsmutation bei Maus-Lymphomzellen und

Chromosomenaberrationen bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) und In-vivo-Untersuchungen(Maus-Mikronucleus-Test) nicht genotoxisch.

Karzinogenitätsstudien wurden mit Temsirolimus nicht durchgeführt, jedoch war Sirolimus, der beim

Menschen auftretende Hauptmetabolit von Temsirolimus, in Mäusen und Ratten karzinogen. In dendurchgeführten Karzinogenitätsstudien traten die folgenden Effekte bei Mäusen und/ oder Ratten auf:granulozytäre Leukämie, Lymphom, hepatozelluläres Adenom und Karzinom und testikuläres

Adenom.

Reduktionen des Hodengewichts und/ oder histologische Schädigungen (z. B. tubuläre Atrophie odertubuläre Riesenzellen) wurden bei Mäusen, Ratten und Affen beobachtet. Bei Ratten traten diese

Veränderungen in Zusammenhang mit einem verringerten Gewicht der Nebenorgane des Sexualtrakts(Nebenhoden, Prostata, Samenbläschen) auf. In Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie wurde beimännlichen Ratten über eine verminderte Fertilität und eine teilweise reversible Reduktion der

Spermienzahl berichtet. Die Expositionswerte lagen bei Tieren unterhalb derer, die beim Menschennach Gabe klinisch relevanter Temsirolimus-Dosen beobachtet wurden.

Konzentrat

Wasserfreies Ethanolall-rac-α-Tocopherol (E 307)

Propylenglycol (E 1520)

Citronensäure (E 330)

Polysorbat 80 (E 433)

Macrogol 400

Wasserfreies Ethanol

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Torisel 30 mg Konzentrat darf nicht direkt zu wässrigen Infusionslösungen zugegeben werden. Diedirekte Zugabe von Torisel 30 mg Konzentrat zu wässrigen Lösungen führt zu einem Ausfällen des

Arzneimittels.

Verdünnen Sie Torisel 30 mg Konzentrat immer mit 1,8 ml des mitgelieferten Lösungsmittels, bevores zur Infusionslösung gegeben wird. Die Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung darf nur in 9 mg/ml(0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung gegeben werden.

Torisel enthält nach der Verdünnung Polysorbat 80, für das bekannt ist, dass es die Extraktionsratevon Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Diese Inkompatibilitätmuss bei der Zubereitung und Verabreichung von Torisel berücksichtigt werden. Es ist wichtig, dassdie Anwendungshinweise in den Abschnitten 4.2 und 6.6 genau befolgt werden.

Infusionsbeutel oder Medizinprodukte aus PVC dürfen für die Anwendung von

Polysorbat 80-haltigen Zubereitungen nicht verwendet werden, da Polysorbat 80 DEHP aus PVC löst.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Nach der ersten Verdünnung von Torisel 30 mg Konzentrat mit 1,8 ml des mitgelieferten

Lösungsmittels24 Stunden, wenn es unter 25 °C und vor Licht geschützt gelagert wird.

Nach der weiteren Verdünnung der Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung mit 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Injektionslösung6 Stunden, wenn es unter 25 °C und vor Licht geschützt gelagert wird.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Lagerungsbedingungen nach der Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Konzentrat

Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) mit Butylgummistopfen und Flip-off-Verschluss aus Kunststoff,der mit einem Aluminiumring befestigt ist. Inhalt ist 1,2 ml des Konzentrates.

Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) mit Butylgummistopfen und Flip-off-Verschluss aus Kunststoff,der mit einem Aluminiumring befestigt ist. Inhalt ist 2,2 ml des Lösungsmittels.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit dem Konzentrat und 1 Durchstechflasche mit dem

Während der Handhabung und Zubereitung der Mischungen muss Torisel vor starkem Raum- und

Sonnenlicht geschützt werden.

Torisel enthält nach der Verdünnung Polysorbat 80, daher müssen für die Verabreichung geeignete

Materialien verwendet werden (siehe Abschnitt 6.1 und 6.2).

Infusionsbeutel/ Behältnisse, die mit Torisel in Kontakt kommen, müssen aus Glas, Polyolefin oder

Polyethylen sein.

Torisel Konzentrat und Lösungsmittel müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und

Verfärbung geprüft werden.

Nicht verwenden, wenn Partikel vorhanden oder Verfärbungen erkennbar sind. Verwenden Sieeine neue Durchstechflasche.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Zugabe zur 9 mg/ml(0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel verdünntwerden.

Hinweis: Beim MCL werden für jede Dosis über 25 mg mehrere Durchstechflaschen benötigt. Jede

Durchstechflasche von Torisel muss gemäß der nachstehenden Anleitung verdünnt werden. Diebenötigte Menge der Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung muss aus jeder der Durchstechflaschengemeinsam in eine Spritze aufgezogen werden, um eine schnelle Injektion in 250 ml einer 9 mg/ml(0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zu ermöglichen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung muss visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft werden.

Nicht verwenden, wenn Partikel vorhanden oder Verfärbungen erkennbar sind.

Zur Zubereitung der Lösung muss der nachfolgende zweistufige Prozess unter aseptischen

Bedingungen gemäß der lokalen Standards zur Handhabung von zytotoxischen/ zytostatischen

Arzneimitteln ausgeführt werden:

SCHRITT 1: VERDÜNNUNG DES KONZENTRATES ZUR HERSTELLUNG EINER

INFUSIONSLÖSUNG MIT DEM MITGELIEFERTEN LÖSUNGSMITTEL

- Ziehen Sie 1,8 ml des mitgelieferten Lösungsmittels auf.

- Injizieren Sie die 1,8 ml des Lösungsmittels in die Durchstechflasche mit Torisel 30 mg

Konzentrat.

- Durchmischen Sie Lösungsmittel und Konzentrat durch auf-den-Kopf-stellen der

Durchstechflasche gut. Es sollte so lange gewartet werden, bis sich Luftblasen verflüchtigthaben. Die Lösung muss klar bis leicht getrübt, farblos bis leicht gelblich und im Wesentlichenfrei von sichtbaren Partikeln sein.

Eine Durchstechflasche Torisel Konzentrat enthält 30 mg Temsirolimus: Wenn die 1,2 ml dieses

Konzentrates mit 1,8 ml des mitgelieferten Lösungsmittels vermischt werden, wird ein

Gesamtvolumen von 3,0 ml erreicht. Die Temsirolimus-Konzentration beträgt dann 10 mg/ml. Die

Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung ist bei Temperaturen unter 25 °C bis zu 24 Stunden stabil.

SCHRITT 2: ZUGABE DER KONZENTRAT-LÖSUNGSMITTEL-MISCHUNG IN DIE 9 MG/ML(0,9 %) NATRIUMCHLORID-INJEKTIONSLÖSUNG

- Ziehen Sie die benötigte Menge der Konzentrat-Lösungsmittel-Mischung (die 10 mg

Temsirolimus/ml enthält), d. h. 2,5 ml für eine Temsirolimus-Dosis von 25 mg, aus der

Durchstechflasche auf.

- Injizieren Sie das aufgezogene Volumen rasch in 250 ml einer 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Injektionslösung, um eine ausreichende Durchmischung sicherzustellen.

Die Mischung muss durch auf-den-Kopf-stellen des Beutels oder der Flasche gut durchmischt werden.

Zu starkes Schütteln vermeiden, da dies zur Schaumbildung führen kann.

Die fertige verdünnte Lösung im Beutel oder in der Flasche muss vor der Verabreichung visuell auf

Partikel und Verfärbung geprüft werden. Die Mischung von Torisel mit 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchlorid-Injektionslösung muss vor starkem Raum- und Sonnenlicht geschützt werden.

Beim MCL werden für jede Dosis über 25 mg mehrere Durchstechflaschen benötigt.

- Die Anwendung der endverdünnten Lösung muss binnen 6 Stunden ab dem Zeitpunkt, zu dem

Torisel erstmals der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung beigegeben wurde,beendet sein.

- Torisel wird einmal pro Woche über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert. Diebevorzugte Methode zur Gewährleistung einer fehlerfreien Anwendung des Arzneimittels istdie Verwendung einer Infusionspumpe.

- Geeignete Materialien zur Anwendung müssen verwendet werden, um einen unnötigen Verlustdes Arzneimittels zu vermeiden und die Extraktion von DEHP zu verringern. Die Materialienzur Anwendung müssen aus DEHP- und PVC-freiem Schlauchmaterial mit geeigneten Filternbestehen. Für die Anwendung wird ein In-Line-Polyethersulfon-Filter mit einer Porengröße vonnicht mehr als 5 Mikrometer empfohlen, um die Möglichkeit einer Infusion von Partikeln vonmehr als 5 Mikrometer Größe zu vermeiden. Wenn das zur Verfügung stehende Set keinen

In-Line-Filter enthält, sollte ein Filter am Ende des Sets (also ein Endfilter) hinzugefügtwerden, bevor die Mischung in die Vene des Patienten fließt. Es können verschiedene Endfiltermit einer Porengröße zwischen 0,2 Mikrometer und 5 Mikrometer verwendet werden. Diegemeinsame Anwendung eines In-Line- und Endfilters wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt6.1 und 6.2).

- Torisel enthält nach der Verdünnung Polysorbat 80, daher müssen für die Verabreichunggeeignete Materialien verwendet werden (siehe Abschnitt 6.1. und 6.2). Es ist wichtig, dass die

Empfehlungen in Abschnitt 4.2 genau befolgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/07/424/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Juli 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.