TOLUCOMBI 80mg / 12.5mg comprimate prospect medicament

Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimate

Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimate

Tolucombi 40 mg/12,5 mg

Fiecare comprimat conţine telmisartan 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Tolucombi 80 mg/12,5 mg

Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Fiecare 40 mg/12,5 mg comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 57 mg şi sorbitol (E420) 147,04 mg.

Fiecare 80 mg/12,5 mg comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 114 mg şi sorbitol (E420) 294,08 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă, până la aproape alb sau alb-roz pe una dintre feţe, şi roz marmorat pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 15 mm x 7 mm.

Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă, până la aproape alb sau alb-roz pe una dintre feţe, şi roz marmorat pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 18 mm x 9 mm.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Administrarea asocierii în doză fixă Tolucombi (40 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă și 80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan în monoterapie.

Asocierea în doză fixă trebuie administrată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la utilizarea combinaţiei în doză fixă. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă.

- Tolucombi 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 40 mg în monoterapie.

- Tolucombi 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg în monoterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

Experiența la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este limitată, dar nu sugerează efecte adverse la nivel renal și nu se consideră necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Datorită hidroclorotiazidei, asocierea în doză fixă este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, Tolucombi trebuie administrat cu prudență.

În cazul telmisartanului, doza nu trebuie să depășească 40 mg o dată pe zi. Asocierea în doză fixă este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4.).

Siguranţa şi eficacitatea Tolucombi la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Administrarea

Tolucombi la copii și adolescenți nu este recomandată.

Tolucombi comprimate se administrează oral o dată pe zi și trebuie înghițite întregi cu lichid.

Tolucombi poate fi administrat cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un produs medicamentos derivat al sulfonamidei).

- Trimestrele doi şi trei ale sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.

- Insuficienţă hepatică severă.

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), anurie.

- Hipokaliemie refractară, hipercalcemie.

Administrarea concomitentă a telmisartan/HCTZ cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţi cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Nu trebuie să se administreze telmisartan/HCTZ pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat, în principal, cu bila. Se aşteaptă ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus.

În plus, telmisartan/HCTZ trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu funcţie hepatică alterată sau boală hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea telmisartan/HCTZ la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Nu trebuie utilizat telmisartan/HCTZ la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea telmisartan/HCTZ la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea telmisartan/HCTZ este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, de aceea se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Telmisartanul nu se elimină din sânge prin hemofiltrare și nu este dializabil.

Pacienți cu depleție volemică și/sau sodicăLa pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, restricţie de sare din dietă, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situaţii, mai ales depleția volemică și/sau sodică, trebuie corectate înainte de administrarea Tolucombi.

În cazul utilizării HCTZ, au fost observate cazuri izolate de hiponatremie asociată cu simptome neurologice (greață, dezorientare progresivă, apatie).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte situaţii asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu medicamente care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea telmisartan/HCTZ.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii suferind de stenoză aortică, stenoză mitrală sau de cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul, poate fi necesară modificarea dozei de insulină sau a hipoglicemiantelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.

Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride; însă, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în medicament, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută.

Dezechilibre electrolitice

Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere musculară sau crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale, precum greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

- Hipokaliemie

Deşi poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5).

- Hiperkaliemie

Invers, datorită antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan a medicamentului, poate să apară hiperkaliemia. Deşi, în cazul utilizării telmisartan/HCTZ nu a fost documentată hiperkaliemia semnificativă clinic, factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administraţi cu precauţie împreună cu telmisartan/HCTZ (vezi pct. 4.5).

- Alcaloză hipocloremică

Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament.

- Hipercalcemie

Tiazidele pot să determine scăderea secreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrareatiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene.

- Hipomagneziemie

S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

Lactoză, sorbitol şi sodiu

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă totală de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tolucombi 40 mg/12,5 mg conține sorbitol 147,04 mg în fiecare comprimat, echivalent cu 5 mg/kg greutate corporală/zi, la o greutate corporală de 29,8 kg. Trebuie luat în considerare efectul aditiv al medicamentelor care conţin sorbitol (sau fructoză) şi sunt administrate concomitent, precum și consumul de sorbitol (sau fructoză) din alimentaţie. Conținutul de sorbitol din medicamentele pentru uz oral poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru uz oral administrate concomitent.

Tolucombi 80 mg/12,5 mg conține sorbitol 294,08 mg în fiecare comprimat, echivalent cu 5 mg/kg greutate corporală/zi, la o greutate corporală de 58,8 kg. Trebuie luat în considerare efectul aditiv al medicamentelor care conţin sorbitol (sau fructoză) şi sunt administrate concomitent, precum și consumul de sorbitol (sau fructoză) din alimentaţie. Conținutul de sorbitol din medicamentele pentru uz oral poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru uz oral administrate concomitent.

Pacienții cu greutatea corporală de 58,8 kg sau mai puțin, cu intoleranță ereditară la fructoză (HFI), nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe comprimat, şi practic poate fi considerat 'fără sodiu'.

După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor blocanților receptorilor angiotensinei II, telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia de origine africană decât la cei de alte etnii, posibil datorită prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup populaţional.

Cardiopatie ischemică

Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (a se vedea pct. 4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

Efuziune coroidiană, miopie acută şi glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca (vezi pct. 4.8). Efectele de fotosensibilizare ale

HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras Tolucombi și trebuie administrat tratament adecvat.

Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Angioedem intestinal

Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină

II (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree.

Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină

II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de telmisartan și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.

În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea, în cazul utilizării blocanților receptorului angiotensinei II (inclusiv de telmisartan/HCTZ) s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu şi telmisartan/HCTZ nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedeşte esenţială, se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente.

Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi derivaţii săi)

Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).

Substanțe de contrast pe bază de iod

În cazul deshidratării cauzate de diuretice, există un risc crescut de insuficiență renală funcțională acută, mai ales în timpul utilizării unor doze crescute de substanțe de contrast pe bază de iod. Se recomandă rehidratarea înainte de administrarea substanței pe bază de iod.

Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitorii ACE, diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, ciclosporină sau alte medicamente, cum ar fi heparina sodică)

Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise împreună cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiei potasiului plasmatic. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului

Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului şi ECG în cazul administrării telmisartan/HCTZ în asociere cu medicamente ale căror acţiuni sunt afectate de modificările concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, digitalice, unele antiaritmice) şi următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la apariţia torsadei vârfurilor.

- antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

- antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

- unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)

- altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).

Glicozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de digitalice (vezi pct. 4.4).

Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La iniţierea, modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică.

Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcției renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)

Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4).

Metformin trebuie administrat cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională datorată hidroclorotiazidei.

Răşini-colestiramină şi colestipol

Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale blocanților receptorilor angiotensinei II.

La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de blocanți ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este, de obicei, reversibilă. De aceea, combinaţia trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După începerea terapiei asociate şi, în continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a condus la creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC0-24 şi Cmax ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută.

Amine presoare (de ex. noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi scăzut.

Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină)

Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea în asociere cu tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiei plasmatice a calciului datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu, terapie cu vitamină D), trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a calciului, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător.

Beta-blocante şi diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide.

Anticolinergice (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului.

Amantadină

Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină.

Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină.

În plus, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu sunt date adecvate provenite din utilizarea telmisartan/HCTZ la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ.

Expunerea la tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi şi trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune, hiperkaliemie). (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la blocanți ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea funcţiei renale şi a craniului cu ultrasunete. Nou-născuţii ale căror mame au luat blocanți ai receptorilor ai angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele provenite din utilizarea HCTZ la femeile gravide sunt limitate, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta. Datorită mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibru electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente.

Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea telmisartan/HCTZ în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea telmisartan/HCTZ şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.

Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmisartan/HCTZ nu trebuie utilizate în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează telmisartan/HCTZ în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile.

Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la om cu asocierea în doză fixă sau cu fiecare component administrat separat.

În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii masculine sau feminine.

Tolucombi poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La administrarea unui tratament antihipertensiv, cum este telmisartan/HCTZ, poate apărea ocazional amețeală, sincopă sau vertij.

Dacă pacienții manifestă aceste evenimente adverse, trebuie să evite activitățile potențial periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reacţia adversă cea mai frecvent raportată este ameţeala. Rar pot să apară angioedeme grave (≥ 1/10 000 şi până la < 1/00).

Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/HCTZ a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare numai a telmisartanului, în studii randomizate controlate, în care 1 471 pacienţi randomizaţi au primit telmisartan plus hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nici o corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia pacienţilor.

Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul administrării de telmisartan plus HCTZ, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu telmisartan/HCTZ pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component administrat singur, dar care nu au fost observate în studiile clinice.

Reacțiile adverse raportate anterior cu una dintre componentele individuale pot fi reacții adverse potențiale la Tolucombi, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice efectuate cu acest medicament.

Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse (MedDRA) în format tabelar, provenită din studii controlate cu placebo și din experiența ulterioară punerii pe piață a medicamentului

Clasificarea Reacții adverse Frecvență

MedDRA pe Telmisartan/ Telmisartana Hidroclorotiazidăaparate, sisteme hidroclorotiași organe zidă

Infecții și Sepsis, inclusiv cu infestări final letal rare2

Bronșită rare

Faringită rare

Sinuzită rare

Infecție a căilor respiratorii mai puțin superioare frecvente

Infecție a tractului mai puțin urinar frecventemai puțin

Cistită frecvente

Tumori benigne, Cancer cutanat de maligne și tip non-melanom nespecificate (carcinom cu celule (incluzând bazale și carcinom chisturi și polipi) cu celule cu frecvență scuamoase) necunoscută2

Tulburări mai puțin hematologice și Anemie frecventelimfatice Eozinofilie rare

Trombocitopenie rare rare

Purpură trombocitopenică rarecu frecvență

Anemie aplastică necunoscută

Anemie hemolitică foarte rare

Depresia măduvei osoase foarte rare

Leucopenie foarte rare

Agranulocitoză foarte rare

Tulburări ale Reacție anafilactică raresistemului imunitar Hipersensibilitate rare foarte rare

Tulburări mai puțin metabolice și de Hipokaliemie frecvente foarte frecventenutriție Hiperuricemie rare frecvente

Hiponatremie rare rare frecventemai puțin

Hiperkaliemie frecvente

Hipoglicemie (la pacienții cu diabet zaharat) rare

Hipomagneziemie frecvente

Hipercalcemie rare

Alcaloză hipocloremică foarte rare

Scăderea apetitului alimentar frecvente

Hiperlipidemie foarte frecvente

Hiperglicemie rare

Control inadecvat al diabetului zaharat rare

Tulburări mai puțin psihice Anxietate frecvente raremai puțin

Depresie rare frecvente raremai puțin

Insomnie rare frecvente

Tulburări ale somnului rare rare

Tulburări ale Amețeală frecvente raresistemului mai puțin mai puțin nervos Sincopă frecvente frecventemai puțin

Parestezie frecvente rare

Somnolență rare

Cefalee rare

Tulburări Tulburări de vedere rare rare rareoculare Vedere încețoșată rare

Glaucom acut cu cu frecvență unghi închis necunoscutăcu frecvență

Efuziune coroidiană necunoscută

Tulburări mai puțin mai puțin acustice și Vertij frecvente frecventevestibulare

Tulburări mai puțin cardiace Tahicardie frecvente raremai puțin

Aritmie frecvente raremai puțin

Bradicardie frecvente

Tulburări Hipotensiune mai puțin mai puțin vasculare arterială frecvente frecvente

Hipotensiune mai puțin mai puțin arterială ortostatică frecvente frecvente frecvente

Vasculită necrozantă foarte rare

Tulburări mai puțin mai puțin respiratorii, Dispnee frecvente frecventetoracice și Detresă respiratorie rare foarte raremediastinale Pneumonită rare foarte rare

Edem pulmonar rare foarte raremai puțin

Tuse frecvente

Boală pulmonară interstițială foarte rare1,2

Sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS)(vezi pct. 4.4) foarte rare

Tulburări mai puțin mai puțin gastro- Diaree frecvente frecvente frecventeintestinale mai puțin

Xerostomie frecvente raremai puțin mai puțin

Flatulență frecvente frecventemai puțin

Durere abdominală rare frecvente

Constipație rare raremai puțin

Dispepsie rare frecventemai puțin

Vărsături rare frecvente frecvente

Gastrită rare

Disconfort abdominal rare rare

Greață frecvente

Pancreatită foarte rare

Tulburări Funcție hepatică hepatobiliare anormală/tulburare hepatică rare2 rare2

Icter rare

Colestază rare

Afecțiuni Angioedem (de cutanate și ale asemenea, cu țesutului evoluție letală) rare raresubcutanat Eritem rare rare

Prurit rare mai puțin frecvente

Erupție cutanată mai puțin tranzitorie rare frecvente frecventemai puțin

Hiperhidroză rare frecvente

Urticarie rare rare frecvente

Eczemă rare

Erupție cutanată provocată de medicament rare

Erupție cutanată toxică rare

Sindrom pseudolupic foarte rare

Reacție de fotosensibilitate rare

Necroliză epidermică toxică foarte rarecu frecvență

Eritem polimorf necunoscută

Tulburări mai puțin mai puțin musculo- Dorsalgie frecvente frecventescheletice și ale Spasme musculare țesutului (crampe la nivelul conjunctiv membrelor mai puțin mai puțin cu frecvență inferioare) frecvente frecvente necunoscutămai puțin mai puțin

Mialgie frecvente frecvente

Artralgie rare rare

Durere la nivelul extremităților (durere la nivelul membrelor inferioare) rare rare

Durere la nivelul tendonului (simptome similare tendinitei) rare

Lupus eritematos sistemic rare1 foarte rare

Tulburări renale mai puțin cu frecvență și ale căilor Insuficiență renală frecvente necunoscutăurinare Insuficiență renală mai puțin acută frecvente mai puțin frecvente

Glicozurie rare

Tulburări ale aparatului mai puțin genital și sânului Disfuncție erectilă frecvente frecvente

Tulburări mai puțin mai puțin generale și la Durere în piept frecvente frecventenivelul locului de Boală administrare pseudogripală rare rare

Durere raremai puțin cu frecvență

Astenie (slăbiciune) frecvente necunoscutăcu frecvență

Febră necunoscută

Investigații Creștere a diagnostice concentrației sanguine de acid mai puțin uric frecvente rare

Creștere a concentrației sanguine de mai puțin creatinină rare frecvente

Creștere a concentrației sanguine de creatin-fosfokinază rare rare

Creștere a concentrației enzimelor hepatice rare rare

Scădere a valorii hemoglobinei rare1 Pe baza experienței post-autorizare2 Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentarea Reacțiile adverse au apărut cu aceeași frecvență atât la pacienții tratați cu telmisartan, cât și la cei tratați cu placebo. Incidența generală a reacțiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost, de obicei, comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai sus a reacțiilor adverse a fost întocmită pe baza tuturor studiilor clinice la pacienți tratați pentru hipertensiune arterială cu telmisartan sau la pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste care prezentau risc crescut de apariție a evenimentelor cardiovasculare.

Funcţie hepatică anormală/tulburări hepatice

Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală/tulburări hepatice în studiile post-autorizare cu telmisartan au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste reacţii adverse.

În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1).

Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrare de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Angioedem intestinal

Au fost raportate cazuri de angioedem intestinal după utilizarea antagoniștilor receptorilor de angiotensină II (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stabilit gradul în care este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă.

Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de glicozide digitalice sau unele medicamente antiaritmice.

Telmisartanul nu este îndepărtat prin hemofiltrare și nu este dializabil. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Tratamentul depinde de timpul scurs după ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.

Grupă farmacoterapeutică: blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA) şi diuretice, cod ATC:

C09DA07

Tolucombi este o asociere dintre un blocant al receptorilor angiotensinei II, telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte. Tolucombi administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi regulate ale tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice.

Telmisartanul este un blocant specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT1), activ după administare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT1, responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1.

Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină.

O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil până la 48 ore.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbției electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreția de sodiu și clor, în cantități aproximativ egale. Acțiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, crește activitatea reninei plasmatice, crește secreția de aldosteron, crescând, în consecință, pierderea urinară de potasiu și bicarbonat și reducând concentrația serică a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartan tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acțiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale

După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 mg şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo).

La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică, fără a afecta frecvenţa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul).

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni de rebound.

Frecvenţa tusei chintoase a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25 620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de exemplu, retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8 502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 -1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi, de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90-1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2 954) sau cu placebo (n=2 972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,81 -1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76-1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85-1,24).

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.

Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia.

Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au suferit recent un AVC a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan de 0,70 %, comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00-2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14-3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară saucerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. Pentru informații mai detaliate, vezi mai sus la subtitlul 'Prevenția cardiovasculară”.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Nu se cunosc până în prezent efectele asocierii în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ) asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și, respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un

RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține telmisartan/hidroclorotiazidă la toate subgrupele de copii și adolescenți cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze farmacocinetica niciuneia dintre substanţe.

Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %, pentru un comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a eficacităţii terapeutice. După administrări repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.

Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de asociere în doză fixă, concentraţiile maxime de hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %.

Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (> 99,5 %), în principal de albumină şi de alfa- 1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l, indicând o legătură tisulară suplimentară.

Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 64 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este de 0,8±0,3 l/kg.

Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat 14C, glucuronidul reprezintă 11 % din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism.

Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14C, cea mai mare parte din doza administrată (>97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului după administrare orală este > 1 500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost > 20 ore.

Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină.

Aproximativ 60 % din doza orală se elimină în 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 și 160 mg, cu creșteri mai mari decât proporționale ale concentrației plasmatice (Cmax și ASC), în cazul creșterii progresive a dozelor. După administrări repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă.

Hidroclorotiazida prezintă farmacocinetică liniară.

Farmacocinetica la categorii speciale de pacienți

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de pacienții mai tineri.

Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi.

Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt nu este considerat ca având relevanţă clinică.

La pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează dializă au fost observate concentrații plasmatice mai scăzute. Telmisartanul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice la subiecții cu insuficiență renală și nu poate fi eliminat prin dializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore.

Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu afectare hepatică.

În studiile preclinice de siguranţă, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, doze care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om.

De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru blocanți ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi adăpostirea grupată a animalelor. La câine, s-au observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări se datorează activităţii farmacologice a telmisartanului.

Nu au fost observate efecte ale telmisartanului asupra fertilității masculine sau femine.

Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea la concentraţii toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor cum sunt greutate corporală mai scăzută şi deschidere întârziată a ochilor.

În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale.

Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct. 4.6.

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Manitol

Meglumină

Povidonă (K30)

Oxid roşu de fer (E172)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hidroxid de sodiu (E524)

Stearil fumarat de sodiu

Sorbitol (E420)

Nu este cazul.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: 3 ani

Blistere cu desicant, din OPA-Al-PE/Al: 2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare din punct de vedere al temperaturii.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1 şi 100 × 1 comprimat.

Blistere cu desicant, din OPA-Al-PE/Al: cutie cu 14 x 1 şi 98 x 1 comprimat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Tolucombi 40 mg/12,5 mg comprimate

EU/1/13/821/001

EU/1/13/821/002

EU/1/13/821/003

EU/1/13/821/004

EU/1/13/821/005

EU/1/13/821/006

EU/1/13/821/007

EU/1/13/821/008

EU/1/13/821/009

EU/1/13/821/010

EU/1/13/821/031

Tolucombi 80 mg/12,5 mg comprimate

EU/1/13/821/011

EU/1/13/821/012

EU/1/13/821/013

EU/1/13/821/014

EU/1/13/821/015

EU/1/13/821/016

EU/1/13/821/017

EU/1/13/821/018

EU/1/13/821/019

EU/1/13/821/020

EU/1/13/821/032

Data primei autorizări: 13 martie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 8 ianuarie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.