Packungsbeilage TOLUCOMBI 80mg / 12.5mg Tabletten
Angewendet bei: Hypertonie
Art der Anwendung: oral
Substanz: Telmisartan + Hydrochlorothiazid (Angiotensin-II-Rezeptorblocker + Diuretikum)
ATC: C09DA07 (Kardiovaskuläres System | Angiotensin-Ii-Antagonisten, Kombinationen | Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika)
Bei Nierenerkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Vermeiden Sie übermäßige Sonnen- oder UV-Exposition.
Kann den Blutdruck senken und das Sturzrisiko erhöhen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Dieses Arzneimittel kann die Elektrolytwerte im Blut verändern.
Diese Kombination aus Telmisartan und Hydrochlorothiazid wird zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten eingesetzt, die mit einem einzelnen Medikament nicht ausreichend kontrolliert werden können. Telmisartan blockiert Angiotensin-II-Rezeptoren, während Hydrochlorothiazid ein Diuretikum ist, das hilft, überschüssiges Wasser und Salz aus dem Körper zu entfernen.
Das Medikament wird oral eingenommen, in der Regel einmal täglich, wie von einem Arzt verordnet. Es ist wichtig, dass Patienten die verschriebene Dosierung einhalten und die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit ihrem Arzt abbrechen.
Patienten sollten sich möglicher Nebenwirkungen wie Schwindel, Elektrolytstörungen oder Übelkeit bewusst sein. Es ist wichtig, den Arzt über ungewöhnliche Symptome zu informieren.
Häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Elektrolytstörungen, Übelkeit und Müdigkeit. In seltenen Fällen können schwere Reaktionen wie Nierenversagen oder allergische Reaktionen auftreten. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über diese Risiken informiert werden.
Allgemeine Daten zu TOLUCOMBI 80mg / 12.5mg
- Substanz: Telmisartan + Hydrochlorothiazid
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W59819005
- Konzentration: 80mg / 12.5mg
- Darreichungsform: Tabletten
- Menge: 30
- Produktart: Generikum
- Preis: 26.71 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Telmisartan + Hydrochlorothiazid
- 40/12.5mg
- 40mg/12.5mg
- 80/25mg
- 80mg/12.5mg
- 80mg/25mg
Packungsbeilage TOLUCOMBI 80mg/12.5mg
Vergütungslisten für TOLUCOMBI 80mg / 12.5mg KRKA
B - Unterliste B mit 50% Rabatt auf den Referenzpreis
Preis
Zuzahlung
Patient
26.71 RON
12.02 RON
14.69 RON
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels TOLUCOMBI 80mg / 12.5mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tolucombi 40 mg/12,5 mg Tabletten
Tolucombi 80 mg/12,5 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Tolucombi 40 mg/12,5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 40 mg Telmisartan (telmisartan) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid(hydrochlorothiazide).
Tolucombi 80 mg/12,5 mg Tabletten
Jede Tablette enthält 80 mg Telmisartan (telmisartan) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid(hydrochlorothiazide).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg Tabletten:
Hellrosa, gesprenkelte, ovale, bikonvexe Tabletten, auf denen einseitg L1 markiert ist, Größe der
Tablette: Länge etwa 14 mm.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg Tabletten:
Hellorange, gesprenkelte, ovale, bikonvexe Tabletten, auf denen einseitig L2 markiert ist, Größe der
Tablette: Länge etwa 17 mm.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Die fixe Dosiskombination Tolucombi (40 mg Telmisartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCTZ) und80 mg Telmisartan/12,5 mg HCTZ) ist bei Erwachsenen indiziert, deren Blutdruck mit Telmisartanallein nicht ausreichend kontrolliert ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die fixe Dosiskombination sollte von Patienten eingenommen werden, deren Blutdruck mit
Telmisartan allein nicht ausreichend kontrolliert ist. Eine individuelle Dosistitration mit jeder
Einzelkomponente wird vor der Umstellung auf die fixe Dosiskombination empfohlen. Falls klinischangemessen, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Betrachtgezogen werden.
- Tolucombi 40 mg/12,5 mg kann 1 x täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit
Telmisartan 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert ist.
- Tolucombi 80 mg/12,5 mg kann 1 x täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit
Telmisartan 80 mg allein nicht ausreichend kontrolliert ist.
Ältere PatientenEine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig.
Eingeschränkte NierenfunktionDie Erfahrungen bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sind begrenzt,weisen aber nicht auf unerwünschte Wirkungen auf die Nieren hin. Eine Dosisanpassung wird nichtals erforderlich angesehen. Eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen(siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente ist die fixe Dosiskombinationbei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).
Telmisartan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.
Eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte LeberfunktionBei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte Tolucombi mit Vorsichteingenommen werden. Die Dosierung von Telmisartan sollte die 1 x tägliche Gabe von Telmisartan40 mg nicht überschreiten. Die fixe Dosiskombination ist bei Patienten mit schweren Leberschädenkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit
Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Tolucombi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Die Anwendung von Tolucombi bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.
Art der AnwendungTolucombi Tabletten sind für die 1 x tägliche orale Anwendung vorgesehen und sollten mit Flüssigkeitim Ganzen geschluckt werden. Tolucombi kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.
Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des ArzneimittelsTolucombi sollte aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Tabletten in den ungeöffneten
Blisterpackungen aufbewahrt werden. Die Tabletten sollten erst kurz vor der Einnahme aus der
Blisterpackung entnommen werden (siehe Abschnitt 6.6).
4.3 Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile
- Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamid-Derivate (da HCTZ ein Sulfonamid-Derivat ist)
- Zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
- Cholestase und obstruktive Gallenfunktionsstörung
- Schwere Leberfunktionsstörung
- Schwere Nierenschäden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie
- Refraktäre Hypokaliämie, Hyperkalzämie
Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan/HCTZmit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei
Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie darf nicht während einer Schwangerschaft begonnenwerden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternativeantihypertensive Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen - es sei denn,eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist zwingend erforderlich.
Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockernunverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe
Abschnitte 4.3 und 4.6).
Eingeschränkte LeberfunktionDa Telmisartan/HCTZ überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, sollte Tolucombi nicht bei
Patienten mit Cholestase, obstruktiver Gallenfunktionsstörung oder schwerer Leberinsuffizienzangewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten kann eine eingeschränkte hepatische
Clearance für Telmisartan erwartet werden.
Zusätzlich sollte Telmisartan/HCTZ bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progressiver
Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im
Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können. Es liegen keine klinischen
Erfahrungen mit Telmisartan/HCTZ bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.
Renovaskuläre Hypertonie
Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei einer einzelnenfunktionsfähigen Niere besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie oder einer
Niereninsuffizienz bei einer Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-
System beeinflussen.
Eingeschränkte Nierenfunktion und NierentransplantationTelmisartan/HCTZ darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3) angewandt werden. Es liegen keine
Erfahrungen zur Anwendung von Telmisartan/HCTZ bei Patienten mit einer kurz zurückliegenden
Nierentransplantation vor. Die Erfahrungen mit Telmisartan/HCTZ bei Patienten mit leichten bismittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind begrenzt, daher wird eine regelmäßige Kontrolle der
Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Serumspiegel empfohlen. Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende
Azotämie kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auftreten.
Telmisartan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.
Patienten mit Volumen- und/oder NatriummangelEine symptomatische Hypotonie kann, insbesonderenach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangelaufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechenvorliegt. Solche Umstände, insbesondere Volumen-und/oder Natriummangel, sind vor der Anwendung von Tolucombi auszugleichen.
Bei der Anwendung von HCTZ wurden Einzelfälle von Hyponatriämie in Verbindung mitneurologischen Symptomen (Übelkeit, zunehmende Desorientiertheit, Apathie) beobachtet.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-
Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahmeder Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des
RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockernoder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von
Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer
Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-
Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oderzugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlungmit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurieoder in seltenen Fällen akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8).
Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an,deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendungvon Telmisartan/HCTZ nicht empfohlen.
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oderobstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Metabolische und endokrine WirkungenDie Behandlung mit Thiaziden kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann untereiner Behandlung mit Insulin oder Antidiabetika sowie mit Telmisartan eine Hypoglykämie auftreten.
Eine Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden; eine
Dosisanpassung von Insulin oder Antidiabetika kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellituskann sich unter der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.
Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der diuretischen Thiazid-Therapie in
Zusammenhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen bei der im Arzneimittelenthaltenen Dosis von 12,5 mg berichtet.
Bei einigen Patienten kann es unter Thiazid-Therapie zu einer Hyperurikämie kommen oder ein
Gichtanfall ausgelöst werden.
Elektrolytstörungen
Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte in regelmäßigen Abständen die
Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen.
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungenverursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose).
Warnende Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörung sind Mundtrockenheit, Durst, Asthenie,
Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie,
Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe
Abschnitt 4.8).
- Hypokaliämie
Obwohl es bei der Einnahme von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann diegleichzeitige Behandlung mit Telmisartan die Diuretika bedingte Hypokaliämie verringern. Eingrößeres Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unterforcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten untereiner begleitenden Behandlung mit Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH)(siehe Abschnitt 4.5).
- Hyperkaliämie
Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus der Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die
Telmisartan-Komponente im Arzneimittel zu einer Hyperkaliämie kommen. Eine klinisch relevante
Hyperkaliämie wurde mit Telmisartan/HCTZ zwar nicht berichtet, Risikofaktoren für die Entstehungeiner Hyperkaliämie umfassen jedoch unter anderem Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienzund Diabetes mellitus. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige
Salzersatzpräparate sollten nur mit Vorsicht mit Telmisartan/HCTZ zusammen gegeben werden (siehe
Abschnitt 4.5).
- Hypochlorämische Alkalose
Der Chloridmangel ist meist gering und bedarf normalerweise keiner Behandlung.
- Hypercalcämie
Thiazide können die Ausscheidung von Calcium mit dem Urin verringern und zu einer zeitweiseauftretenden leichten Erhöhung des Serumcalciums führen, auch wenn keine anderen Störungen des
Calciumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hypercalcämie kann ein Hinweis auf einenversteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung einer
Funktionsprüfung der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.
- Hypomagnesiämie
Thiazide erhöhen nachweislich die Magnesiumausscheidung im Urin, was zu einer Hypomagnesiämieführen kann (siehe Abschnitt 4.5).
NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.
Ethnische UnterschiedeWie alle übrigen Angiotensin-II-Rezeptorblocker bewirkt Telmisartan anscheinend eine geringere
Blutdrucksenkung bei farbigen Patienten als bei nichtfarbigen, möglicherweise aufgrund der höheren
Prävalenz eines niedrigen Renin-Status in der farbigen hypertensiven Bevölkerung.
Ischämische HerzerkrankungWie bei jedem Antihypertensivum kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mitischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarktoder Schlaganfall führen.
AllgemeinesÜberempfindlichkeitsreaktionen gegenüber HCTZ können bei Patienten mit oder ohne anamnestischbekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten miteiner solchen Anamnese.Exazerbationen oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodeswurden bei Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich HCTZ, berichtet.
Fälle von Photosensibilität wurden mit Thiaziddiuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine
Photosensibilität während der Einnahme auftritt, ist ein Abbruch der Therapie zu empfehlen. Wirdeine erneute Einnahme des Diuretikums als absolut notwendig erachtet, wird empfohlen, exponierte
Bereiche vor der Sonne oder künstlichen UV-A-Strahlen zu schützen.
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem
Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten
Winkelverschlussglaukom führen kann. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfeoder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach
Behandlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zudauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglichabgesetzt werden. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen bei längeranhaltendem unkontrolliertem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren, die die
Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber
Sulfonamiden oder Penicillin in der Krankengeschichte ein.
Nicht-melanozytärer HautkrebsIn zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurdeein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und
Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von HCTZ beobachtet (siehe
Abschnitt 4.8). Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSCbeitragen.
Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnengeraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen
Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlenwerden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber
Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen
Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein
NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten
Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödementwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von
Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der
Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Tolucombi abgesetzt und eineangemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendetwerden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetretenist.
Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, wurde über intestinale
Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit,
Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-
Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Telmisartanabgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständigverschwunden sind.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Ein reversibler Anstieg der Serumlithium-Konzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger
Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. In seltenen Fällenwurde dies auch mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern (einschließlich Telmisartan/HCTZ) beobachtet.
Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium und Telmisartan/HCTZ wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination sich als notwendig erweist, wird die sorgfältige Kontrolledes Serumlithiumspiegels während der gleichzeitigen Gabe empfohlen.
Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische
Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Benzylpenicillin-
Natrium, Salicylsäure und Salicylate)
Wenn diese Wirkstoffe zusammen mit der HCTZ-Telmisartan-Kombination verschrieben werdensollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Diese Arzneimittel können die
Wirkung des HCTZ auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Iodhaltige Kontrastmittel
Bei Diuretika-bedingter Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes funktionelles
Nierenversagen, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen iodhaltiger Kontrastmittel. Vor der Gabedes iodhaltigen Kontrastmittels ist eine Rehydratation erforderlich.
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen können (z. B. ACE-
Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzpräparate, Cyclosporinoder andere Arzneimittel wie Natriumheparin)
Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der HCTZ-Telmisartan-Kombination verschrieben werdensollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Wie die Erfahrung mit anderen
Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, kann die gleichzeitige
Anwendung der vorher genannten Arzneimittel zu einem Anstieg des Serumkaliums führen und wirddaher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst werdenEine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und EKGs wird empfohlen, wenn
Telmisartan/HCTZ zusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des
Serumkaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgendaufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen (einschließlich einiger
Antiarrhythmika). Hypokaliämie ist dabei ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes.
- Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
- Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)
- Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin,
Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)
- Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin,
Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös)
Digitalisglykoside
Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigen das Auftreten Digitalis-bedingter
Rhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4).
DigoxinBei gleichzeitiger Anwendung von Telmisartan und Digoxin wurde eine mittlere Erhöhung dermaximalen (49 %) und minimalen (20 %) Digoxin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Initiierung,
Anpassung und Beendigung der Telmisartan-Behandlung ist der Digoxinspiegel zu überwachen, umdiesen innerhalb des therapeutischen Bereiches zu halten.
Andere antihypertensive Substanzen
Telmisartan kann die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-
Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-
Rezeptorblockern oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das
RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämieund einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).
Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)
Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
MetforminMetformin sollte mit Vorsicht angewendet werden - das Risiko einer Laktatazidose, die durch einmögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, wird mit HCTZ in Verbindung gebracht.
Cholestyramin und Colestipolharze
Die Resorption von HCTZ ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört.
Nichtsteroidale Antirheumatika
NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2-Hemmer und nichtselektive
NSAR) können die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretikaund die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern verringern.
Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere
Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-
II-Rezeptorblockern und Cyclooxigenase-hemmenden Arzneimitteln zu einer weiteren
Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit eines üblicherweisereversiblen akuten Nierenversagens. Die Kombination sollte daher - insbesondere bei älteren
Patienten - mit Vorsicht erfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Patienten sollte sichergestelltsein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während dergleichzeitigen Anwendung in Betracht zu ziehen.
In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einer bis zu 2,5fachen
Erhöhung der AUC0-24 und Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser
Beobachtung ist unbekannt.
Amine mit sympathomimetischer Wirkung (z. B. Noradrenalin)
Die Wirkung von Aminen mit sympathomimetischer Wirkung kann abgeschwächt werden.
Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin)
Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch HCTZ verstärkt werden.
Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und
Allopurinol)
Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da HCTZ den Serumharnsäurespiegelerhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendigerweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid kann die Häufigkeit von
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.
Calciumsalze
Thiaziddiuretika können durch eine verminderte Ausscheidung die Serumcalciumspiegel erhöhen.
Falls Calciumpräparate oder calciumsparende Arzneimittel (z. B. Vitamin-D-Therapie) verschriebenwerden müssen, sollten die Serumcalciumspiegel überwacht und die Calciumdosis entsprechendangepasst werden.
β-Blocker und Diazoxid
Die hyperglykämische Wirkung von β-Blockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.
Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von Thiazid-artigen
Diuretika durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der
Magenentleerung erhöhen.
AmantadinThiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.
Zytotoxische Wirkstoffe (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und derenmyelosuppressiven Effekt verstärken.
Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden
Arzneimittel die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertensiva einschließlich Telmisartanverstärken können: Baclofen, Amifostin.
Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder
Antidepressiva weiter verschlechtert werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern wird im ersten Schwangerschaftsdrittel nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist im zweitenund dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Telmisartan/HCTZ bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines Teratogenitätsrisikos nach
Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels vor. Ein geringfügigerhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrolliertenepidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Anwendung von Angiotensin-II-
Rezeptorblockern vorliegen, muss ein dieser Substanzklasse entsprechendes Risiko angenommenwerden. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie nicht als notwendigerachtet wird, sollten Patientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alternativeantihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wirdeine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern unverzüglichzu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern während des zweiten unddritten Schwangerschaftsdrittels eine humane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion,
Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen,
Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern ab dem zweiten
Schwangerschaftsdrittel sind Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädelsempfohlen.
Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptorblockern eingenommen haben, sollten engmaschigauf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von HCTZ in der Schwangerschaft vor,insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von
HCTZ kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung derfetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des
Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohneden Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei
Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht angewendetwerden.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen,in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewendet werden.
StillzeitDa keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Telmisartan/HCTZ während der Stillzeitvorliegen, wird Telmisartan/HCTZ nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit in der Stillzeitbesser etablierten Sicherheitsprofilen sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder
Frühgeborenen, zu bevorzugen.
Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die Muttermilch abgegeben. Thiazide in hohen
Dosierungen, die eine intensive Diurese hervorrufen, können die Milchproduktion hemmen. Die
Anwendung von Telmisartan/HCTZ während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Falls
Telmisartan/HCTZ während der Stillzeit angewendet wird, sollten die Dosen so niedrig wie möglichgehalten werden.
FertilitätEs wurden keine Studien zur Fertilität beim Menschen mit der fixen Dosiskombination oder den
Einzelkomponenten durchgeführt.
In tierexperimentellen Studien mit Telmisartan und HCTZ wurden keine Effekte auf die männlicheund weibliche Fertilität beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Tolucombi kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinenbeeinflussen. Bei der Einnahme einer antihypertensiven Therapie wie z. B. Telmisartan/HCTZ kanngelegentlich Schwindelgefühl, Synkope oder Vertigo auftreten.
Wenn Patienten diese unerwünschten Ereignisse bemerken, sollten sie potenziell gefährliche
Tätigkeiten wie das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen vermeiden
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten vorkommende Nebenwirkung war Schwindelgefühl. Ein schwerwiegendes
Angioödem kann selten auftreten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen unter Telmisartan/HCTZ war vergleichbar mit derunter Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt1.471 Patienten, von denen 835 Patienten Telmisartan plus HCTZ und 636 Patienten Telmisartan-
Monotherapie erhielten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war nicht dosisbezogen und korreliertenicht mit Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn der nachfolgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien undhäufiger (p ≤0,05) unter Telmisartan plus HCTZ als unter Placebo auftraten, nach System-Organ-
Klassen zusammengefasst. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen nach Gabe der Einzelwirkstoffeauftreten, jedoch nicht in den klinischen Prüfungen gesehen wurden, können auch während der
Behandlung mit Telmisartan/HCTZ auftreten.
Nebenwirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, könnenmöglicherweise auch als Nebenwirkungen unter Tolucombi auftreten, selbst wenn sie nicht inklinischen Prüfungen beobachtet wurden.
Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit geordnet gemäß folgender Definition: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.
Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebokontrollierten
Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung
MedDRA- Nebenwirkungen Häufigkeit
Systemorgan- Telmisartan/klasse Hydrochloro-thiazid Telmisartana Hydrochlorothiazid
Infektionen und Sepsisparasitäre einschließlich
Erkrankungen tödlichen Ausgangs selten2
Bronchitis selten
Pharyngitis selten
Sinusitis selten
Infektion deroberen Atemwege gelegentlich
Harnwegsinfektion gelegentlich
Zystitis gelegentlich
Gutartige,bösartige und Nicht-nicht melanozytärerspezifizierte Hautkrebs
Neubildungen (Basalzellkarzinom(einschl. Zysten und Platten-und Polypen) epithelkarzinom) nicht bekannt2
Erkrankungen Anämie gelegentlichdes Blutes und Eosinophilie seltendes Lymph- Thrombozytopenie selten seltensystems
Thrombozyto-penische Purpura selten
Aplastische Anämie nicht bekannt
Hämolytische
Anämie sehr selten
Knochenmarks-erkrankung sehr selten
Leukopenie sehr selten
Agranulozytose sehr selten
Erkrankungen Anaphylaktischedes Immun- Reaktionen seltensystems Überempfindlich-keit selten sehr selten
Stoffwechsel- Hypokalämia gelegentlich sehr häufigund Hyperuriämie selten häufig
Ernährungs- Hyponaträmie selten selten häufigstörungen
Hyperkaliämie gelegentlich
Hypoglykämie (bei
Patienten mit
Diabetes mellitus) selten
Hypomagnesiämie häufig
Hyperkalzämie selten
Hypochlorämische
Alkalose sehr selten
Verminderter
Appetit häufig
Hyperlipidämie sehr häufig
Hyperglykämie selten
Inadäquate
Einstellung eines
Diabetes mellitus selten
Psychiatrische Angstzustände gelegentlich selten
Erkrankungen Depression selten gelegentlich selten
Schlaflosigkeit selten gelegentlich
Schlafstörungen selten selten
Erkrankungen Schwindelgefühl häufig seltendes Synkope gelegentlich gelegentilch
Nervensystems Parästhesien gelegentlich selten
Somnolenz selten
Kopfschmerzen selten
Augenerkranku Sehstörungen selten selten seltenngen Verschwommenes
Sehen selten
Akutes
Engwinkelglaukom nicht bekannt
Aderhauterguss nicht bekannt
Erkrankungendes Ohrsund des
Labyrinths Vertigo gelegentlich gelegentlich
Herzerkrankung Tachykardie gelegentlich seltenen Arrhythmie gelegentlich selten
Bradykardie gelegentlich
Gefäßerkrank- Hypotonie gelegentlich gelegentlichungen Orthostatische
Hypotonie gelegentlich gelegentlich häufig
Nekrotisierende
Vaskulitis sehr selten
Erkrankungen Dyspnoe gelegentlich gelegentlichder Atemwege, Atemnot selten sehr seltendes Brustraums Pneumonitis selten sehr seltenundsehr selten
Mediastinums Lungenödem selten
Husten gelegentlich
Interstitielle
Lungenerkrankung sehr selten1,2
Akutes
Atemnotsyndrom(ARDS)(siehe Abschnitt4.4) sehr selten
Erkrankungen Diarrhoe gelegentlich gelegentlich häufigdes Mundtrockenheit gelegentlich selten
Gastrointestinal Blähungen gelegentlich gelegentlichtrakts
Abdominale
Schmerzen selten gelegentlich
Verstopfung selten selten
Dyspepsie selten gelegentlich
Erbrechen selten gelegentlich häufig
Gastritis selten
Abdominale
Beschwerden selten selten
Übelkeit häufig
Pankreatitis sehr selten
Leber- und Abnorme
Gallenerkrank- Leberfunktion/ungen Einschränkung der
Leberfunktion selten2 selten2
Ikterus selten
Cholestase selten
Erkrankungen Angiödemder Haut und (einschließlichdes Unterhaut- tödlichengewebes Ausgangs) selten selten
Erythem selten selten
Pruritus selten gelegentlich
Hautausschlag selten gelegentlich häufig
Hyperhidrose selten gelegentlich
Urtikaria selten selten häufig
Ekzem selten
Arzneimittel-exanthem selten
Toxisches
Exanthem selten
Lupus-ähnliches
Syndrom sehr selten
Photosensibilität selten
Toxischeepidermale
Nekrolyse sehr selten
Erythemamultiforme nicht bekannt
Skelett- Rückenschmerzen gelegentlich gelegentlichmuskulatur-, Muskelkrämpfe
Bindegewebs- (Krämpfe in denund Beinen) gelegentlich gelegentlich nicht bekannt
Knochen- Myalgie gelegentlich gelegentlicherkrankungen
Arthralgie selten selten
Schmerzen in den selten selten
Extremitäten(Beinschmerzen)
Sehnenschmerzen(Tendonitis-ähnliche
Symptome) selten
Systemischer Lupuserythematodes selten1 sehr selten
Erkrankungen Einschränkung derder Nieren Nierenfunktion gelegentlich nicht bekanntund Harnwege Akutes
Nierenversagen gelegentlich gelegentlich
Glukosurie selten
Erkrankungender
Geschlechts-organe und Erektileder Brustdrüse Dysfunktion gelegentlich häufig
Allgemeine Brustschmerzen gelegentlich gelegentlich
Erkrankungen Grippeähnliche seltenund Erkrankung selten
Beschwerden am Schmerzen selten
Verabreichungs- Asthenie nicht bekanntort (Schwäche) gelegentlich
Pyrexie nicht bekannt
Untersuchungen Erhöhte Harnsäureim Blut gelegentlich selten
Erhöhter
Kreatininwert im
Blut selten gelegentlich
Erhöhte selten selten
Kreatinphosphokinase im Blut
Erhöhte selten selten
Leberenzymwerte
Abfall des
Hämoglobinwertes selten1 Basierend auf Erfahrungen nach Markteinführung2 Für zusätzliche Informationen siehe die nachfolgenden Unterabschnittea Nebenwirkungen traten in vergleichbarer Häufigkeit bei mit Placebo und Telmisartan behandelten
Patienten auf. In den Placebo-kontrollierten Studien war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen von
Telmisartan (41,4 %) im Allgemeinen vergleichbar mit Placebo (43,9 %). Die oben aufgeführten
Nebenwirkungen wurden aus allen klinischen Studien bei Patienten, die mit Telmisartan wegen
Bluthochdruck behandelt wurden oder bei Patienten ≥ 50 Jahre mit hohem Risiko für kardiovaskuläre
Ereignisse gesammelt.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenAbnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion
Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit abnormer
Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen
Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.
Sepsis
In der PRoFESS Studie wurde eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleichzu Placebo beobachtet. Das Ereignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten
Wirkungsmechanismus in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 5.1).
Interstitielle LungenerkrankungFälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden nach Markteinführung in zeitlichem
Zusammenhang mit der Einnahme von Telmisartan berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang wurdejedoch nicht bewiesen.
Nicht-melanozytärer HautkrebsAuf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4und 5.1).
Intestinales Angioödem
Nach der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wurde über Fälle von intestinalen
Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Überdosierung beim Menschen liegen für Telmisartan begrenzte Erfahrungen vor. In welchem
Ausmaß sich HCTZ durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht.
SymptomeDie markantesten Symptome einer Telmisartan-Überdosierung waren Hypotonie und Tachykardie;
Bradykardie, Schwindelgefühl, Erbrechen, Erhöhung des Serumkreatinins und akutes Nierenversagenwurden ebenfalls berichtet. Eine Überdosierung mit HCTZ führt möglicherweise zu einem
Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und zu Hypovolämie infolge einer exzessiven
Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und
Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Rhythmusstörungenverstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oderbestimmten Antiarrhythmika auftreten.
BehandlungTelmisartan wird nicht durch Hämodialyse entfernt und ist nicht dialysierbar. Der Patient solltesorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die
Behandlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der Symptomeab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder Magenspülung. Die
Gabe von Aktivkohle kann bei der Behandlung der Überdosierung nützlich sein. Serumelektrolyte und
Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in
Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) und Diuretika, ATC-Code:
C09DA07.
Tolucombi ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Telmisartan, und einem
Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additiveantihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponenteallein. Die 1 x tägliche Gabe von Tolucombi führt zu einer wirksamen und gleichmäßigen
Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.
WirkmechanismusTelmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor Subtyp 1 (AT1)-Blocker.
Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-
Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Telmisartanzeigt keine partiell agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan bindet selektiv an den AT1-
Rezeptor. Diese Bindung ist lange andauernd. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen
Rezeptoren, einschließlich AT2- und anderer, weniger charakterisierter AT-Rezeptoren. Diefunktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen
Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht wird. Plasma-
Aldosteronspiegel werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes
Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-
Enzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der
Bradykinin vermittelten unerwünschten Wirkungen zu erwarten.
Eine Dosis von 80 mg Telmisartan, die gesunden Probanden gegeben wurde, hemmt fast vollständigden durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der
Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären
Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwagleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung des HCTZ verringert das Plasmavolumen, erhöhtdie Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und
Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die Blockade des Renin-
Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartan dem Kaliumverlustentgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit HCTZ setzt die Diurese nach2 Stunden ein, der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht und die Wirkung hält etwa6-12 Stunden an.
Pharmakodynamische WirkungenBehandlung der essentiellen Hypertonie
Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach
Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrecht erhalten. Die antihypertensive Wirkung hältkonstant über 24 Stunden an. Wie durch ambulantes Blutdruckmonitoring festgestellt wurde, schließtdies auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Einnahme ein. Dies wird durch Messungen zum
Zeitpunkt der maximalen Wirkung und unmittelbar vor der nächsten Dosis bestätigt (Trough-to-Peak-
Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Telmisartan in Placebo-kontrollierten klinischen Studien).
Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie sowohl den systolischen als auch den diastolischen
Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Die antihypertensive Wirkung von Telmisartan istvergleichbar mit der Wirkung repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Substanzklassen(dies wurde in klinischen Studien mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und
Lisinopril im Vergleich mit Telmisartan gezeigt).
Nach abruptem Absetzen von Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren
Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Behandlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eineüberschießende Blutdruckreaktion.
Bei klinischen Prüfungen war im direkten Vergleich die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten,die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant seltener als bei Patienten, die mit Angiotensin-
Converting-Enzym-Inhibitoren behandelt wurden.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitKardiovaskuläre Prävention
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)verglich die Effekte von Telmisartan, Ramipril sowie der Kombination aus Telmisartan und Ramiprilhinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse bei 25.620 Patienten im Alter von 55 Jahrenoder älter mit einer Vorgeschichte von koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, TIA, periphererarterieller Verschlusskrankheit oder Typ II Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endorganschäden(z. B. Retinopathie, linksventrikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroalbuminurie), die eine
Population mit einem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse darstellen.
Die Patienten wurden zu jeweils einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert und übereinen Zeitraum von durchschnittlich 4,5 Jahren beobachtet: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), Ramipril10 mg (n = 8.576), bzw. die Kombinationstherapie aus Telmisartan 80 mg plus Ramipril 10 mg(n = 8.502).
Telmisartan war vergleichbar zu Ramipril hinsichtlich der Reduktion des kombinierten primären
Endpunktes kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder
Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in allen
Behandlungsarmen ähnlich: Telmisartan (16,7 %) und Ramipril (16,5 %). Die Hazard-Ratio von
Telmisartan gegenüber Ramipril lag bei 1,01 (97,5 %-Konfidenzintervall 0,93-1,10; p (Nicht-
Unterlegenheit) = 0,0019 mit einer Grenze von 1,13). Die Gesamtmortalitätsrate war 11,6 % bei mit
Telmisartan und 11,8 % bei mit Ramipril behandelten Patienten.
Telmisartan zeigte sich vergleichbar wirksam wie Ramipril im präspezifizierten sekundären Endpunktkardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall [0,99(97,5 %-Konfidenzintervall 0,90-1,08; p (Nicht-Unterlegenheit) = 0,0004)], dem primären Endpunktder Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), in der die Wirksamkeitvon Ramipril gegenüber Placebo untersucht wurde.
In TRANSCEND wurden Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit aber ansonsten ähnlichen
Einschlusskriterien wie bei ONTARGET randomisiert: Telmisartan 80 mg (n = 2 954) oder Placebo(n = 2 972), beides zusätzlich zur Standardtherapie gegeben. Die mittlere Dauer der Nachbeobachtungwar 4 Jahre und 8 Monate. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz desprimären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz) nachgewiesen werden:15,7 % bei Telmisartan und 17,0 % bei Placebo mit einer Hazard-Ratio von 0,92(95 %-Konfidenzintervall 0,81-1,05; p = 0,22). Im präspezifizierten kombinierten sekundären
Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall lageine Evidenz für einen Vorteil von Telmisartan gegenüber Placebo vor [0,87 (95 %-Konfidenzintervall0,76-1,00; p = 0,048)]. Es lag keine Evidenz hinsichtlich eines Vorteils bei der kardiovaskulären
Mortalität vor (Hazard-Ratio 1,03; 95 %-Konfidenzintervall 0,85-1,24).
Husten und Angioödeme wurden weniger häufig bei mit Telmisartan behandelten als bei mit Ramiprilbehandelten Patienten berichtet, wohingegen Hypotonie häufiger bei der Behandlung mit Telmisartanberichtet wurde.
Die Kombination aus Telmisartan und Ramipril brachte keinen weiteren Vorteil gegenüber einer
Behandlung mit Ramipril oder mit Telmisartan allein. Die kardiovaskuläre Mortalität und die
Gesamtmortalität waren numerisch höher bei der Kombination. Zusätzlich traten Hyperkalämie,
Nierenversagen, Hypotonie und Synkope im Kombinationstherapiearm deutlich häufiger auf. Daherwird eine Kombination aus Telmisartan und Ramipril in dieser Population nicht empfohlen.
In der PRoFESS Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) wurde bei
Patienten ≥ 50 Jahre die vor kurzem einen Schlaganfall erlitten hatten, eine erhöhte Inzidenz an
Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleich zu Placebo bemerkt; 0,70 % gegenüber 0,49 % [RR 1,43(95 %-Konfidenzintervall 1,00-2,06)]. Die Inzidenz an tödlichen Sepsisfällen war bei Patienten unter
Telmisartan (0,33 %) im Vergleich zu Placebo (0,16 %) erhöht [RR 2,07 (95 %-Konfidenzintervall1,14-3,76)]. Die beobachtete erhöhte Inzidenzrate an Sepsisfällen unter Telmisartan könnte entwederein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten Wirkungsmechanismus in Zusammenhangstehen.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D” [The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.
Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einerzerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mitnachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Für weitere Informationen siehe oben unter der
Überschrift 'Kardiovaskuläre Prävention“.
Die 'VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer
Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renaleund/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie,akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.
Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer
Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit
Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankungeinen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignissevorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-
Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse undbesondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,
Nierenfunktionsstörung).
Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit HCTZ das Risikoder kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.
Die Wirkungen der fixen Kombination Telmisartan/Hydrochlorothiazid auf Mortalität undkardiovaskuläre Morbidität sind derzeit nicht bekannt.
Nicht-melanozytärer HautkrebsAuf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine
Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) warassoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCCund 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurdeeine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einenmöglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633
Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer
Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-
Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7-2,6)festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und beider höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (sieheauch Abschnitt 4.4).
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für MicardisPlus eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Hypertonie gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die gleichzeitige Anwendung von HCTZund Telmisartan scheint die Pharmakokinetik der beiden
Wirkstoffe bei gesunden Probanden nicht zu beeinflussen.
ResorptionTelmisartan: Nach oraler Anwendung werden die maximalen Telmisartan-Konzentrationen nach 0,5-1,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan 40 mg und 160 mg lag bei 42 % bzw.58 %. Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die
Bioverfügbarkeit von Telmisartan mit einer Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-
Kurve (AUC) von etwa 6 % bei der 40 mg-Tablette und etwa 19 % bei einer Dosis von 160 mg. Drei
Stunden nach Einnahme sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartannüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Diese geringe Abnahme der AUC lässtkeine Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit erwarten. Bei wiederholter Gabe von Telmisartankommt es zu keiner signifikanten Kumulation im Plasma.
Hydrochlorothiazid: Nach oraler Gabe von der fixen Dosiskombination werden maximale HCTZ-
Konzentrationen etwa 1,0-3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ausgehend von der kumulativenrenalen Ausscheidung von HCTZ lag die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 60 %.
Verteilung:Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,5 %), vor allem an Albumin und an sauresα1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Telmisartan beträgt etwa 500 Liter, was aufeine zusätzliche Bindung im Gewebe hinweist.
Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 64 % an Protein gebunden mit einem scheinbaren
Verteilungsvolumen von 0,8±0.3 l/kg.
BiotransformationTelmisartan wird über eine Konjugation zu einem pharmakologisch inaktiven Acylglucuronidmetabolisiert. Das Glucuronid der Muttersubstanz ist der einzige Metabolit, der beim Menschenidentifiziert wurde. Nach einer einzelnen Dosis von 14C-markierten Telmisartan stellte das Glucuronidetwa 11 % der im Plasma gemessenen Radioaktivität dar. Cytochrom P450-Isoenzyme sind am
Telmisartan-Stoffwechsel nicht beteiligt.
Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert.
EliminationTelmisartan: Nach intravenöser oder oraler Gabe von 14C-markiertem Telmisartan erfolgte die
Ausscheidung des größten Teils der Dosis (> 97 %) biliär mit den Faeces. Nur sehr geringe Mengenwurden im Urin gefunden. Die gesamte Plasma-Clearance von Telmisartan beträgt nach oraler Gabe >1 500 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit betrug > 20 Stunden.
Hydrochlorothiazid wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die renale Clearance beträgtetwa 250-300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15 Stunden.
Linearität/Nicht-LinearitätTelmisartan: Die Pharmakokinetik von Telmisartan ist bei oraler Gabe von Dosen zwischen 20 und160 mg nichtlinear, wobei es mit steigenden Dosen zu einem überproportionalen Anstieg der
Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) kommt. Telmisartan akkumuliert nicht signifikant im Plasmabei wiederholter Verabreichung.
Hydrochlorothiazid zeigt eine lineare Pharmakokinetik.
Pharmakokinetik bei besonderen PatientengruppenÄltere Patienten
Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisartan zwischen älteren undjüngeren Patienten.
GeschlechtDie Plasmakonzentrationen von Telmisartan sind im Allgemeinen bei Frauen 2- bis 3-mal höher alsbei Männern. In klinischen Studien zeigte sich bei Frauen jedoch kein signifikanter Anstieg der
Blutdruckreaktion oder der Inzidenz einer orthostatischen Hypotonie. Eine Anpassung der Dosis istnicht notwendig. Es kam zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentration von HCTZ bei Frauen im
Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet.
Eingeschränkte NierenfunktionBei dialysepflichtigen Patienten mit Niereninsuffizienz wurden niedrigere Plasmakonzentrationenbeobachtet. Telmisartan wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz stark an Plasmaproteine gebundenund lässt sich nicht mittels Dialyse entfernen. Die Eliminationshalbwertzeit ist bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörung nicht verändert. Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die
Eliminationsrate von HCTZ herabgesetzt. In einer Studie an Patienten mit einer mittleren Kreatinin-
Clearance von 90 ml/min war die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Beifunktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit etwa 34 Stunden.
Eingeschränkte LeberfunktionPharmakokinetische Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen zeigten einen Anstieg derabsoluten Bioverfügbarkeit auf fast 100 %. Die Eliminationshalbwertzeit ist bei Patienten mit
Leberfunktionsstörung nicht verändert.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In präklinischen Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartan und HCTZ annormotonen Ratten und Hunden führten Dosen, die eine der humantherapeutischen Breiteentsprechende Exposition darstellten, zu keinen Befunden, die nicht bereits mit der Gabe der einzelnen
Wirkstoffe allein gefunden worden waren. Die beobachteten toxikologischen Befunde scheinen keine
Bedeutung für die therapeutische Anwendung beim Menschen zu haben.
Toxikologische Ergebnisse, die auch aus präklinischen Studien mit Angiotensin-Converting-Enzyme-
Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptorblockern hinreichend bekannt sind, waren: eine Abnahme der
Erythrozyten-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), Veränderungen in der renalen
Hämodynamik (Anstieg von Serumharnstoff und Kreatinin), erhöhte Plasma-Renin-Aktivität,
Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen und Schädigung der Magenschleimhaut. Die
Magenläsionen konnten durch orale Kochsalzzufuhr und Gruppenhaltung der Tierevermieden/verbessert werden. Bei Hunden wurden renal-tubuläre Dilatation und Atrophie beobachtet.
Diese Befunde werden im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Telmisartangesehen.
Es wurden keine Auswirkungen von Telmisartan auf die männliche oder weibliche Fertilitätbeobachtet.
Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungenvon Telmisartan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wieniedrigeres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, beobachtet.
Für Telmisartan gibt es keine Hinweise auf Mutagenität und relevante klastogene Aktivität in In vitro-
Untersuchungen und keinen Hinweis auf Kanzerogenität an Ratten und Mäusen. Untersuchungen mit
HCTZerbrachten in einigen Versuchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf eine genotoxische oderkanzerogene Wirkung.
Bezüglich des fetotoxischen Potentials der Kombination von Telmisartan/Hydrochlorothiazid siehe
Abschnitt 4.6.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Povidon (K30)
Natriumhydroxid
Mannitol
Mikrokristalline Cellulose
Meglumin
Croscarmellose-Natrium
Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid-Hydrat - nur für 80 mg/12,5 mg
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackung (OPA/Al/PVC-Folie//Al-Folie): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1,98 x 1 und 100 x 1 Tablette in einer Faltschachtel.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Tolucombi sollte aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Tabletten in den ungeöffneten
Blisterpackungen aufbewahrt werden. Die Tabletten sollten erst kurz vor der Einnahme aus der
Blisterpackung entnommen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.