TIVICAY 25mg comprimate filmate prospect medicament

Tivicay 10 mg comprimate filmate

Tivicay 25 mg comprimate filmate

Tivicay 50 mg comprimate filmate

Tivicay 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 10 mg.

Tivicay 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 25 mg.

Tivicay 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu echivalent cu dolutegravir 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate (comprimat).

Tivicay 10 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, de aproximativ 6 mm în diametru, marcate cu 'SV 572' pe una din feţe și cu '10' pe cealaltă faţă.

Tivicay 25 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, de aproximativ 7 mm în diametru, marcate cu 'SV 572' pe una din feţe și cu '25' pe cealaltă faţă.

Tivicay 50 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, de aproximativ 9 mm în diametru, marcate cu 'SV 572' pe una din feţe și cu '50' pe cealaltă faţă.

Tivicay este indicat în asociere cu alte medicamente anti-retrovirale pentru tratamentul infecției cu Virusul

Imunodeficienței Umane (Human Immunodeficiency Virus -HIV) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani sau peste și care cântăresc cel puțin 14 kg.

Tivicay trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg oral o dată pe zi.

La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de două ori pe zi atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau rifampicină). Vezi pct. 4.5.

Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază (documentată sau suspectată clinic)

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi.

În prezenţa rezistenţei documentate, care include mutaţiile genetice secundare Q148+≥2 din grupul

G140A/C/S, E138A/K/T, L741, simularea sugerează că se poate lua în considerare o doză crescută la pacienţii cu opţiuni limitate de tratament, (mai puţin de 2 medicamente active), datorate rezistenţei avansate multi clasă (vezi pct. 5.2).

Decizia de a folosi dolutegravir la astfel de pacienți trebuie să fie susţinută de profilul de rezistență la integrază (vezi pct. 5.1).

Adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, sub 18 ani şi cu o greutate corporală de cel puţin 20 kg

Doza de dolutegravir recomandată pacienţilor infectați cu HIV-1, fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază, este de 50 mg o dată pe zi. Alternativ, dacă se preferă concentrația de 25 mg, aceasta poate fi administrată de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenți.

Copii cu vârsta de 6 ani şi peste, sub 12 ani şi cu o greutate corporală de cel puţin 14 kg

Doza de dolutegravir recomandată la pacienţi cu infecţie cu HIV-1 fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază este determinată în funcţie de greutatea copilului (vezi tabelul 1 și pct. 5.2).

Tabelul 1. Recomandări privind dozele la copii pentru comprimatele filmate

Greutate (kg) Doză 14 până la mai puțin de 20 40 mg o dată pe zi 20 sau mai mult 50 mg o dată pe zi

Alternativ, dacă se preferă, doza poate fi împărțită în două doze egale, cu administrarea unei doze în cursul dimineții, iar a celeilalte doze seara (vezi tabelul 2 și pct. 5.2).

Tabelul 2. Recomandări alternative privind dozele la copii pentru comprimatele filmate

Greutate (kg) Doză 14 până la mai puțin de 20 20 mg de două ori pe zi 20 sau mai mult 25 mg de două ori pe zi

În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii.

Tivicay este diponibil sub formă de comprimate filmate pentru pacienţii cu vârsta de 6 ani şi peste şi o greutate de cel puţin 14 kg. Tivicay este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru pacienţii cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi o greutate corporală de cel puţin 3 kg sau pentru pacienţii la care administrarea de comprimate filmate este inadecvată. Pacienţii pot înlocui tratamentul pe bază de comprimate filmate cu cel constând în comprimate dispersabile şi invers. Cu toate acestea, biodisponibilitatea comprimatelor filmate şi a comprimatelor dispersabile nu este comparabilă, astfel încât acestea nu sunt interschimbabile mg pe mg (vezi pct. 5.2). Spre exemplu, doza recomandată de comprimate filmate la adulţi este de 50 mg, comparativ cu 30 mg în cazul comprimatelor dispersabile. Pacienţii care trec de la administrarea comprimatelor filmate la cea a comprimatelor dispersabile sau invers trebuie să respecte recomandările privind dozele specifice formei farmaceutice utilizate.

Dacă pacientul omite o doză de Tivicay, acesta trebuie să o ia cât mai curând posibil, luând în considerare faptul că administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste.

Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, fără dializă). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși la acest grup de pacienţi nu se estimează diferențe în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child

- Pugh clasa A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea

Child - Pugh clasa C); aşadar, dolutegravir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Dolutegravir este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru copiii cu vârsta de 4 săptămâni şi peste şi o greutatate corporală de minimum 3 kg. Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea dolutegravir la copii cu vârsta mai mică de 4 săptămâni sau cu greutatea corporală sub 3 kg nu au fost încă stabilite. În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii și adolescenți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozajul.

Tivicay poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraza, ar fi de preferat ca Tivicay să fie luat cu alimente pentru a crește expunerea (în special la pacienţi cu mutaţii de tip Q148) (vezi pct. 5.2).

Pentru a reduce riscul de înecare, pacienţii nu trebuie să înghită mai mult de un comprimat o dată şi, atunci când este posibil, este de preferat administrarea comprimatelor dispersabile copiilor cu o greutate corporală de 14 până la mai puţin de 20 kg.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Medicamente cu intervale terapeutice înguste, care sunt substraturi ale transportorului cationic organic 2 (OCT2), incluzând, dar fără a se limita la, fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină; vezi pct. 4.5).

Atenţionare specială privind rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază

Decizia de a folosi dolutegravir în prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie să aibă în vedere faptul că activitatea dolutegravirului este semnificativ compromisă în cazul tulpinilor virale cu mutaţia Q148+≥2 mutaţiile genetice secundare din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741 (vezi pct. 5.1).

Este incert în ce măsură dolutegravir oferă eficacitate suplimentară în prezenţa acestui profil de rezistenţă (vezi pct. 5.2).

În cursul tratamentului cu dolutegravir au fost raportate reacții de hipersensibilitate și acestea s-au caracterizat prin erupții cutanate tranzitorii, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncţie a organelor, inclusiv reacții hepatice severe. Tratamentul cu dolutegravir și alte medicamente suspectate trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome ale unor reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate severe sau erupții cutanate însoțite de creşterea valorilor enzimelor hepatice, febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, inclusiv aminotransferazele hepatice și bilirubina. Întârzierea întreruperii tratamentului cu dolutegravir sau cu alte substanțe active suspecte după instalarea hipersensibilităţii poate conduce la o reacție alergică cu potenţial letal.

Pacienţii infectaţi cu HIV şi deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) pot prezenta o reacție inflamatorie la agenți patogeni oportunistici asimptomatici sau reziduali care poate determina afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Lista de exemple relevante include retinita cu Citomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate și/sau focale și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratamentul, atunci când este cazul.

De asemenea, s-au raportat boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) care apăreau în contextul reconstituţiei imune; cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot să apară la mai multe luni din momentul inițierii tratamentului.

La începutul tratamentului cu dolutegravir la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C s-au observat creșteri ale valorilor hepatice care corespundeau sindromului reconstituţiei imune.

Monitorizarea valorilor hepatice este recomandată la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Se recomandă o atenţie deosebită la inițierea sau menținerea tratamentului eficient împotriva hepatitei B (cu referire la ghidurile terapeutice), în contextul iniţierii tratamentului cu dolutegravir la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie informați că terapia cu dolutegravir sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția

HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV.

Factorii care scad expunerea sistemică a dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază. Aceasta include administrarea concomitentă de medicamente care scad expunerea sistemică a dolutegravir (de exemplu antiacide ce conţin magneziu/aluminiu, suplimente cu fier și calciu, multivitamine și agenţi de inducţie, etravarină (fără administrare de inhibitori de protează potenţaţi) tipranavir/ritonavir, rifampicină, sunătoare și anumite medicamente anti-epileptice) (vezi pct. 4.5).

Dacă este administrat împreună cu alimente, Tivicay și suplimente sau multivitamine care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Dacă Tivicay se administrează în condiții de repaus alimentar, se recomandă ca suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu să fie administrate la 2 ore după sau la 6 ore înainte de admistrarea Tivicay (vezi pct. 4.5).

Administrarea de dolutegravir a determinat creşterea concentraţiilor de metformină. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformină, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5). Metformina este eliminată pe cale renală şi, prin urmare, este importantă monitorizarea funcţiei renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir. Această combinaţie poate creşte riscul de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [ClCr] 45- 59 mL/min) şi se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare scăderea dozei de metformină.

Deşi etiologia este considerată a fi plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonați, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice ridicat de masă corporală), au fost raportate cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la TARC. Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medical, dacă prezintă dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultate la mișcare.

În timpul terapiei antiretrovirale se poate produce o creştere ponderală, precum şi o creştere a nivelului lipidelor şi glucozei sanguine. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu nivelul de control al bolii şi cu stilul de viaţă. În ceea ce priveşte nivelul lipidelor şi greutatea, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului. Monitorizarea lipidelor şi glucozei sanguine se realizează în conformitate cu ghidurile terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate corespunzător.

Schema de tratament formată din cele două medicamente, dolutegravir 50 mg o dată pe zi şi lamivudină 300 mg o dată pe zi, a fost cercetată în cadrul a două studii importante, în regim orb şi randomizate, GEMINI 1 şi

GEMINI 2 (vezi pct. 5.1). Această schemă de tratament este adecvată doar pentru tratarea infecţiei HIV-1, atunci când nu este cunoscută sau suspectată rezistenţa la clasa inhibitorilor de integrază sau la lamivudină.

Tivicay conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir

Toţi factorii care scad expunerea la dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază.

Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către UGT1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, gpP și BCRP; prin urmare, medicamentele care induc aceste enzime, pot scădea concentrația plasmatică a dolutegravir și reduce efectul terapeutic al dolutegravir (vezi

Tabelul 3). Administrarea concomitentă a dolutegravir împreună cu alte medicamente care inhibă aceste enzime, poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir (vezi Tabelul 3).

Absorbția dolutegravir este redusă de anumite antiacide (vezi Tabelul 3).

Efectul dolutegravir asupra farmacocineticii altor medicamente

In vivo, dolutegravir nu a avut efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro, se estimează că dolutegravir nu afectează farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4, CYP2C9 si P-gp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul de expulzare a toxinelor și multidrog (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 și/sau MATE-1 (de exemplu: fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformina) (vezi

Tabelul 3).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii asimilării renale, transportorii anionici organici (OAT1) și

OAT3. Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor a căror excreţie este dependentă de OAT3.

Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în Tabelul 3.

Interacțiunile dintre dolutegravir și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 3 (creșterea este indicată prin '↑' , scăderea - prin '↓', nicio modificare - prin '↔', aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice - prin 'ASC', concentrația plasmatică maximă observată - prin 'Cmax', concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin“Cτ”).

Tabelul 3. Interacțiuni medicamentoase

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%)

Agenţi antivirali HIV-1

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei

Etravirină fără Dolutegravir↓ Etravirina fără inhibitori de protează potenţaţi a inhibitori de protează ASC ↓ 71% redus concentrația plasmatică a dolutegravir. Doza potenţaţi Cmax ↓ 52% recomandată de dolutegravir pentru adulţi este de

Cτ ↓ 88% 50 mg de două ori pe zi pentru administrarea concomitentă cu etravirină fără inhibitori de

Etravirină ↔ protează potenţaţi. La copii, doza cu administrare o (inducţia enzimelor CYP3A dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea și UGT1A1) corporală, trebuie administrată de două ori pe zi.

Dolutegravir nu trebuie utilizat împreună cu etravirina fără administrarea concomitentă de atazanavir/ ritonavir, darunavir/ ritonavir sau lopinavir/ ritonavir la pacienţi rezistenţi la IIN (vezi mai jos în tabel).

Lopinavir/ Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. ritonavir+etravirină ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28%

Lopinavir ↔

Ritonavir ↔

Darunavir/ Dolutegravir ↓ Nu este necesară ajustarea dozei. ritonavir+etravirină ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36%

Darunavir ↔

Ritonavir ↔

Efavirenz Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de

ASC ↓ 57% 50 mg de două ori pe zi, atunci când se

Cmax ↓ 39% administrează concomitent cu efavirenz. La copii,

Cτ ↓ 75% doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată

Efavirenz ↔ (grupuri de de două ori pe zi. control istorice) În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de (inducţia enzimelor CYP3A integrază, trebuie luate în considerare combinații și UGT1A1) alternative care nu includ efavirenz (vezi pct. 4.4).

Nevirapină Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de (Nu s-a studiat, dar datorită 50 mg de două ori pe zi, atunci când se inducţiei, este de aşteptat o administrează concomitent cu nevirapină. La copii, scădere a expunerii doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în sistemice observate ca şi în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată cazul efavirenz). de două ori pe zi.

În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, trebuie luate în considerare combinații alternative care nu includ nevirapina (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 12%

Cmax ↑ 13%

Cτ ↑ 22%

Rilpivirină ↔

Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei

Tenofovir Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 1%

Cmax ↓ 3%

Cτ ↓ 8%

Tenofovir ↔

Atazanavir Dolutegravir↑ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 91%

Cmax ↑ 50% Tivicay nu trebuie administrat în doze mai mari de

Cτ ↑ 180% 50 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu atazanavir (vezi pct.

Atazanavir ↔ (grupuri de 5.2) datorită lipsei datelor. control istorice) (inhibiţia enzimelor CYP3A și UGT1A1)

Atazanavir/ritonavir Dolutegravir↑ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 62%

Cmax ↑ 34% Tivicay nu trebuie administrat în doze mai mari de

Cτ ↑ 121% 50 mg de două ori pe zi, atunci când se administrează concomitent cu atazanavir (vezi pct.

Atazanavir ↔ 5.2) datorită lipsei datelor.

Ritonavir ↔ (inhibiţia enzimelor CYP3A și UGT1A1)

Tipranavir/ritonavir Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de (TPV+RTV) ASC ↓ 59% 50 mg de două ori pe zi, în contextul administrării

Cmax ↓ 47% concomitente cu tipranavir/ritonavir. La copii,

Cτ ↓ 76% doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în (inducţia enzimelor CYP3A funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată și UGT1A1) de două ori pe zi.

În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, această combinaţie trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Fosamprenavir/ Dolutegravir↓ Nu este necesară ajustarea dozei în cazul absenţei ritonavir (FPV+RTV) ASC ↓ 35% rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază.

Cmax ↓ 24% În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de

Cτ ↓ 49% integrază, trebuie luate în considerare combinații (inducţia enzimelor CYP3A alternative care nu includ fosamprenavir/ritonavir. și UGT1A1)

Darunavir/ritonavir Dolutegravir ↓ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↓ 22%

Cmax ↓ 11%

C24 ↓ 38% (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1)

Lopinavir/ritonavir Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↓ 4%

Cmax ↔ 0%

C24 ↓ 6%

Alţi agenţi antivirali

Daclatasvir Dolutegravir ↔ Daclatasvir nu a modificat concentraţia plasmatică ASC ↑ 33% a dolutegravir într-o măsură relevantă clinic. Cmax ↑ 29% Dolutegravir nu a modificat concentraţia Cτ ↑ 45% plasmatică a daclatasvir. Nu este necesară ajustarea

Daclatasvir ↔ dozei.

Alţi agenţi

Blocante ale canalelor de potasiu

Fampridină Fampridină ↑ Administrarea concomitentă cu dolutegravir are (cunoscută, de potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza asemenea, ca concentrației plasmatice crescute a fampridinei dalfampridină) prin intermediul inhibării transportorului OCT2; administrarea concomitentă nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă a fampridinei cu dolutegravir este contraindicată.

Anticonvulsivante

Carbamazepină Dolutegravir ↓ Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de ASC ↓ 49% 50 mg de două ori pe zi atunci când este Cmax ↓ 33% administrat concomitent cu carbamazepină. La Cτ ↓ 73% copii, doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru pacienţi rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este posibil, alternative la carbamazepină.

Oxcarbamazepină Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de

Fenitoină (Nu s-a studiat, dar este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este

Fenobarbital aşteptat o scădere datorită administrat concomitent cu aceşti inductori inducţiei enzimelor metabolic. La copii, doza cu administrare o dată pe UGT1A1 şi CYP3A este de zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, aşteptat o scădere a trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru expunerii sistemice pacienţii rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este asemănătoare celei posibil, combinaţii alternative care nu includ aceşti observate la carbamazepină) inductori metabolici.

Agenţi antifungici derivaţi de azol

Ketoconazol Dolutegravir↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Ţinând cont de

Fluconazol (Nu s-a studiat) datele aferente altor inhibitori CYP3A4 nu se

Itraconazol estimează o creștere marcantă.

Posaconazol

Voriconazol

Produse din plante

Sunătoare Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de (Nu s-a studiat, dar este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este aşteptat o scădere datorită administrat concomitent cu sunătoare. La copii, inducţiei enzimelor doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în

UGT1A1 şi CYP3A este de funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată aşteptat o scădere a de două ori pe zi. Pentru pacienţii rezistenţi la IIN expunerii sistemice se vor folosi, unde este posibil, combinaţii asemănătoare celei alternative care nu include sunătoare. observate la carbamazepină)

Antiacide și suplimente

Antiacide care conțin Dolutegravir↓ Antiacidele care conțin magneziu/ aluminiu trebuie magneziu/ aluminiu ASC ↓ 74% administrate la distanţa faţă de administrarea de

Cmax ↓ 72% dolutegravir (minim la 2 ore după sau cu 6 ore (Legaturi complexe cu ioni înainte). polivalenţi)

Suplimente de calciu Dolutegravir ↓ Dacă Tivicay se administrează împreună cu (à jeun) ASC ↓ 39% alimente, suplimentele sau multivitaminele care

Cmax ↓ 37% conțin calciu, fier sau magneziu pot fi luate în

C24 ↓ 39% același timp. (Legaturi complexe cu ioni - Dacă Tivicay este administrat à jeun, polivalenţi) suplimentele trebuie administrate cu minimum 2

Suplimente de fier Dolutegravir ↓ ore după sau cu 6 ore înainte de administrarea (à jeun) ASC ↓ 54% Tivicay.

Cmax ↓ 57%

C24 ↓ 56% Reducerile expunerii la dolutegravir au fost (Legaturi complexe cu ioni observate la administrarea dolutegravir și a polivalenţi) suplimentelor à jeun. După masă, schimbările

Multivitamine Dolutegravir ↓ privind expunerea în urma administrării împreună (care conțin calciu, ASC ↓ 33% cu suplimente de calciu sau fier au fost modificate fier sau magneziu) Cmax ↓ 35% de efectul alimentației, rezultând o expunere (à jeun) C24 ↓ 32 similară cu cea obținută cu dolutegravir (Legaturi complexe cu ioni administrat à jeun. polivalenţi)

Prednison Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↑ 11%

Cmax ↑ 6%

Cτ ↑ 17%

Metformină Metformină↑ Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de

Atunci când este administrat metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării concomitent cu 50mg de dolutegravir cu metformină, pentru a menţine dolutegravir o dată pe zi: controlul glicemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie avută în vedere o ajustare

Metformină a dozei de metformină atunci când este ASC ↑ 79% administrată concomitent cu dolutegravir, datorită Cmax ↑ 66% creşterii riscului de acidoză lactică la pacienţii cu

Atunci când este administrat insuficienţă renală moderată ca urmare a concomitent cu 50mg concentraţiei crescute de metformină (vezi pct. dolutegravir de două ori pe 4.4). zi: Metformină ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111%

Antimicobacteriene

Rifampicină Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este de

ASC ↓ 54% 50 mg de două ori pe zi, atunci când se

Cmax ↓ 43% administrează concomitent cu rifampicină în

Cτ ↓72% contextul absenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor (inducţia enzimelor CYP3A de integrază. La copii, doza cu administrare o dată și UGT1A1) pe zi, stabilită în funcţie de greutatea corporală, trebuie administrată de două ori pe zi.

În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, această combinaţie trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Rifabutină Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

ASC ↓ 5%

Cmax ↑ 16%

Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor CYP3A și UGT1A1)

Etinilestradiol (EE) şi Dolutegravir ↔ Dolutegravir nu a avut niciun efect

Norelgestromină EE ↔ farmacodinamic asupra hormonului luteinizant (NGMN) ASC ↑ 3% (HL), asupra hormonului foliculostimulant (FSH)

Cmax ↓ 1% și asupra progesteronului. Ajustarea dozei de contraceptive orale nu este necesară, atunci când se

NGMN ↔ administrează concomitent cu dolutegravir.

ASC ↓ 2%

Cmax ↓ 11%

Analgezice

Metadonă Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei fiecărui

Metadonă ↔ medicament.

ASC ↓ 2%

Cmax ↔ 0%

Cτ ↓ 1%

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Tivicay poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 00 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu dolutegravir.

Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (peste 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și

Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir.

Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 00 de nou-născuți vii (0,05-0,1%).

Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 9 400 de expuneri), comparativ cu mamele care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%).

Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%).

Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 00 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la dolutegravir nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV.

În studiile de toxicitate la animale asupra funcției de reproducere, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3).

Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților.

Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Nu există date privind efectele dolutegravir asupra fertilității umane masculine sau feminine. Studiile la animale nu indică efecte ale dolutegravir asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu dolutegravir. Trebuie să se aibă în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacţiilor adverse ale dolutegravir atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacția adversă cea mai severă observată la un pacient a fost o reacție de hipersensibilitate care a inclus erupții cutanate și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse cel mai frecvent observate în cursul tratamentului au fost greața (13%), diareea (18%) și cefaleea (13%).

Reacțiile adverse considerate ca fiind cel puțin probabil asociate tratamentului cu dolutegravir sunt clasificate pe aparate, sisteme si organe și frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) .

Tabelul 4. Reacții adverse

Tulburări ale Mai puţin frecvente Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4) sistemului imunitar Mai puţin frecvente Sindrom de reconstituţie imună (vezi pct. 4.4) **

Tulburări psihice Frecvente Insomnie

Frecvente Vise anormale

Frecvente Depresie

Frecvente Anxietate

Mai puţin frecvente Atac de panică

Mai puţin frecvente Gânduri suicidare*, tentativă de suicid*

*în special în cazul pacienţilor cu antecedente de depresie sau boli psihice.

Rare Sinucid finalizat*

*în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice.

Tulburări ale Foarte frecvente Cefalee sistemului nervos Frecvente Amețeală

Tulburări gastro- Foarte frecvente Greață intestinale Foarte frecvente Diaree

Frecvente Vărsături

Frecvente Flatulenţă

Frecvente Dureri în zona superioară a abdomenului

Frecvente Durere abdominală

Frecvente Discomfort abdominal

Tulburări Frecvente Creșteri ale valorilor alaninaminotransferazei hepatobiliare (ALT) și/sau ale aspartataminotransferazei (AST)

Mai puţin frecvente Hepatită

Rare Insuficiență hepatică acută, bilirubină crescută***

Afecțiuni cutanate și Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie ale țesutului Frecvente Prurit subcutanat

Tulburări musculo- Mai puţin frecvente Artralgie scheletice şi ale Mai puţin frecvente Mialgie ţesutului conjunctiv

Tulburări generale și Frecvente Oboseală la nivelul locului de administrare

Investigații Frecvente Creșteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), diagnostice greutate crescută

** Vezi mai jos sub Descrierea reacțiilor adverse selectate.

*** în asociere cu transaminaze crescute.

Modificări ale valorilor de laborator

S-au observat creşteri ale nivelului creatininei serice în prima săptămână de tratament cu dolutegravir, acesta rămânând stabil pe parcursul a 48 de săptămâni. O modificare medie de la valoarea iniţială de 9,96 µmol/l a fost observată după 48 de săptămâni de tratament. Creșterile creatininei au fost similare indiferent de regimul terapeutic folosit. Aceste modificări nu sunt considerate ca fiind relevante clinic, deoarece nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulare.

În studiile de Fază III a fost permisă înscrierea pacienţilor cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, cu condiția ca analizele hepatice la momentul iniţial să nu depășească de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). În general, profilul de siguranță la pacienții cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, deși frecvenţa valorilor anormale ale AST și ALT a fost mai mare în subgrupul de pacienţi cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C pentru toate grupurile de tratament. Au fost observate creșteri ale valorilor analizelor hepatice corespunzătoare sindromului de reconstituţie imună la unii pacienți cu infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, la începutul tratamentului cu dolutegravir, în special la cei al căror tratament anti-hepatita B a fost retras (vezi pct. 4.4).

În momentul inițierii TARC, pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă pot prezenta o reacție inflamatorie la infecțiile oportunistice asimptomatice sau reziduale. De asemenea, au fost raportate tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la instalare este variabil și aceste evenimente pot apărea la mai multe luni din momentul inițierii tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, precum şi a nivelului lipidelor şi glucozei sanguine (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor disponibile din studiile în derulare P1093 (ING112578) şi ODYSSEY (201296) la 172 sugari, copii şi adolescenţi (cu vârsta de 4 săptămâni şi peste până la vârste mai mici de 18 ani și cu o greutate corporală de cel puțin 3 kg), cărora li s-au administrat dozele recomandate de comprimate filmate sau comprimate dispersabile o dată pe zi, nu au existat alte tipuri de reacții adverse în afara celor observate la populaţia adultă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În prezent, experiența privind supradozajul cu dolutegravir este limitată.

Experiența limitată cu o doză unică mai mare (până la 250 mg la subiecți sănătoși ) nu a relevat semne sau simptome specifice, în afara celor enumerate ca reacții adverse.

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se facă în conformitate cu indicaţiile clinice sau cu recomandările Centrului național pentru substanțe periculoase, dacă este cazul. Nu există niciun tratament specific pentru supradozajul de dolutegravir. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat suportiv, fiind monitorizat adecvat, dacă este cazul. Deoarece dolutegravir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil să fie îndepărtat semnificativ prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AJ03.

Dolutegravir inhibă integraza HIV prin legarea de situsul activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, fază care este esențială pentru ciclul de replicare HIV.

Pentru diferitele tulpini de laborator obţinute prin intermediul PBMC, CI50 pentru dolutegravir a fost de 0,5 nM, iar atunci când s-au utilizat celule MT4, a variat de la 0,7-2 nM. CI50 similare au fost observate pentru tulpinile clinice izolate, fără nicio diferență majoră între subtipuri; într-o serie de 24 de tulpini izolate HIV-1 ale subtipurilor A, B, C, D, E, F și G și grupul O, valoarea medie a CI50 a fost de 0,2 nM (interval 0,02 - 2,14). Valoarea medie a CI50 pentru 3 tulpini izolate HIV-2 a fost de 0,18 nm (interval 0,09 - 0,61).

Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro în cazul dolutegravir și al altor medicamente antiretrovirale testate: stavudină, abacavir, efavirenz, nevirapină, lopinavir, amprenavir, enfuvirtidă, maraviroc și raltegravir. În plus, nu au fost observate efecte antagoniste pentru dolutegravir şi adefovir, iar ribavirina nu a avut niciun efect evident asupra activității dolutegravir.

În ser uman 100 %, modificarea medie a concentraţiei proteinelor a fost de 75 ori, rezultând o valoare IC90 de 0,064 μg/ml ajustată în funcţie de proteine.

Pasajul serial este utilizat pentru a studia evoluția rezistenței in vitro. La utilizarea tulpinilor de laborator

HIV-1 IIIB în cursul pasajului cu durata de peste 112 zile, mutaţiile selectate au apărut încet, cu substituții în pozițiile S153Y și F, rezultând o scădere în susceptibilitate de maxim 4 ori (interval 2-4). Aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii trataţi cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC 3) și G193E ( de asemenea, FC 3). Mutația E92Q a fost selectată la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir).

În experimentele de selecție ulterioare în care s-au utilizat izolate clinice de subtipul B, mutația R263K a fost observată la toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele din subtipul

C (n=2) și A/G (n=2), substituția integrazei R263K a fost selectată la un singur izolat, iar G118R - la două izolate. R263K a fost raportată la doi pacienți individuali, ART experimentaţi, netrataţi anterior IIN, cu subtipurile B și C din programul clinic, dar fără efecte asupra susceptibilităţii dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe sit (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul de Faza III.

Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro a dolutegravir ca mutaţiile unice. Când mutaţiile secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare în experimentele cu mutaţii direcţionate pe sit, sensibilitatea dolutegravir rămâne încă neschimbată (FC < 2 vs virus de tip sălbatic), cu excepția cazului mutaţiilor Q148, când o FC de 5-10 ori mai mare este întâlnită în combinații cu anumite mutaţii secundare. Efectul mutaţiilor Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, verificat în experimentele de pasaj cu mutaţii direcţionate pe sit. În pasajul serial cu tulpina NL432, începând cu mutaţiile direcţionate pe sit care adăpostesc N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (FC nemodificat în jurul 1). În contrast, începând cu mutanta care adăposteşte mutația Q148H (FC 1), a fost observată o varietate de mutații secundare urmată de o creștere consecutivă a FC la valori > 10.

Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică clinic relevantă (FC vs. virus de tip sălbatic); rezistenţa genotipică a fost un factor predictiv mai bun privind rezultatul.

Șapte sute cinci izolate rezistente la raltegravir obţinute de la pacienți tratați cu raltegravir au fost analizate în ceea ce priveşte sensibilitatea la dolutegravir. Dolutegravir are un FC mai mic sau egal cu 10 pentru 94 % dintre cele 705 izolate clinice.

La pacienţii netrataţi anterior, care au primit dolutegravir + 2 INRT în studiile de Faza IIb și Faza III, nu s-a observat dezvoltarea rezistenței la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT (n = 1118, urmărire de 48-96 săptămâni). La pacienţii netrataţi anterior, cărora li s-a administrat schema terapeutică cu dolutegravir + lamivudină în studiile GEMINI până în săptămâna 144 (n=716), nu s-a observat dezvoltarea rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa INRT.

La pacienţii cu eşec virusologic, dar netrataţi anterior cu clasa inhibitorilor de integrază (studiul SAILING), au fost observate substituții ale integrazei la 4/354 dintre pacienţii (urmărire la 48 săptămâni) trataţi cu dolutegravir, care a fost administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator (BR). Dintre aceștia patru, doi subiecți au prezentat o substituție unică a integrazei (R263K), cu o FC maximă de 1,93, un subiect a prezentat o substituție a integrazei polimorfă V151V/I cu o FC maximă de 0,92 și un subiect a prezentat mutații preexistente de integrază și se presupune ca a fost expus la inhibitori de integrază sau infectat cu un virus rezistent la inhibitori de integrază prin transmitere. Mutația R263K a fost de asemenea selectată in vitro (vezi mai sus).

În prezenţa rezistenței la clasa integrazelor (studiul VIKING-3) următoarele mutații au fost selectate la 32 de pacienţi cu eşec virusologic definit prin protocol (EVDP) până în săptămâna 24 și cu genotipuri pereche (toţi fiind trataţi cu dolutegravir 50 mg de două ori pe zi + agenţi de fond optimizaţi): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), şi

N155H (n=1) şi E157E/Q (n=1). Rezistenţa la inhibitori de integrază dezvoltată în cursul tratamentului a apărut, de obicei, la pacienții cu antecedente de mutaţie Q148 (la momentul inţial sau în antecedente). Alţi cinci pacienţi au prezentat EVDP între săptămânile 24 şi 48, iar 2 dintre aceştia 5 au prezentat mutaţii apărute în urma tratamentului. Au fost observate mutaţii apărute în urma tratamentului sau mutaţii mixte

L74I (n=1), N155H (n=2).

Studiul VIKING-4 a examinat acţiunea dolutegravir (plus terapie optimizată de fond) la subiecţi cu rezistenţă genotipică primară la INI la Screening pentru 30 subiecţi. Mutaţiile emergente observate în urma tratamentului au fost în concordanţă cu cele observate în cadrul studiului VIKING-3.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu eşec virusologic la terapii anterioare, dar neexpuşi anterior la clasa inhibitorilor de integrază, a fost observată substituţia G118R a integrazei la 5/159 dintre pacienţii trataţi cu dolutegravir, administrat în combinaţie cu o terapie de fond selectată de investigator. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat următoarele substituţii suplimentare asociate integrazei după cum urmează: L74M,

E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori.

Nu au fost observate efecte relevante asupra intervalului QTc, cu doze ce depăşesc de aproximativ trei ori doza clinică.

Eficacitatea dolutegravir la subiecții infectați cu HIV, care nu au fost trataţi anterior, se bazează pe analizele datelor din săptămâna 96 ce provin din două studii clinice randomizate, internaționale, dublu-orb, controlate activ, SPRING-2 (ING113086) şi SINGLE (ING114467). Aceasta este susţinută de datele din săptămâna 96 ce provin dintr-un studiu deschis, randomizat şi controlat activ FLAMINGO (ING114915) şi date suplimentare ce provin din cadrul studiului deschis SINGLE la 144 de săptămâni. Eficacitatea dolutegravir în combinaţie cu lamivudină la adulţi este susţinută de datele din săptămâna 144, în cadrul a două studii identice de 148 de săptămâni, randomizate, multicentrice, dublu-orb şi de non-inferioritate, GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543).

În studiul SPRING-2, au fost randomizaţi 822 de adulţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză fie de dolutegravir 50 mg o dată pe zi, fie de raltegravir (RAL) 400 mg de două ori pe zi, ambele administrate fie cu ABC/3TC, fie cu TDF/FTC. La momentul inţial, vârsta medie a pacienţilor era de 36 de ani, 14 % erau femei, 15 % - necaucazieni , 11 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C şi 2 % erau încadraţi în Clasa C - CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament.

În studiul SINGLE, au fost randomizaţi 833 de subiecţi şi au primit cel puţin o doză fie de 50 mg dolutegravir o dată pe zi, cu o combinaţie în doză fixă de abacavir-lamivudină (Dolutegravir + ABC/3TC), fie combinaţie în doză fixă de efavirenz, tenofovir, emtricitabina (EFV/TDF/FTC). La momentul inţial, vârsta medie a pacienţilor era de 35 de ani, 16 % erau femei, 32 % - necaucazieni, 7 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C şi 4 % erau încadraţi în Clasa C- CDC, aceste caracteristici fiind similare între grupurile de tratament.

Criteriul final principal de evaluare şi alte rezultate din săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co-variabilele cheie la momentul iniţial) ale studiilor SPRING-2 și SINGLE sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Răspunsul în studiile SPRING-2 și SINGLE la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) SPRING-2 SINGLE Dolutegravir RAL 400 mg, Dolutegravir EFV/TDF/FTC 50 mg, o dată de 2 ori pe zi + 50 mg + o dată pe zi pe zi + 2 NRTI 2 NRTI ABC/3TC, o N=419

N=411 N=411 dată pe zi

N=414

ARN HIV-1 <50 copii/ml 88% 85% 88% 81% Diferența de tratament * 2,5% (IÎ 95% : -2,2%, 7,1%) 7,4% (IÎ 95%: 2,5%, 12,3%)

Absenţa răspunsului 5% 8% 5% 6% virusologic†

ARN HIV-1 <50 copii/ml în funcţie de co-variabilele la momentul iniţial

Încărcătura virală la momentul inţial (copii/ml) ≤100000 267/297 (90%) 264/295 (89%) 253/280 (90%) 238/288 (83%) >100000 94/114 (82%) 87/116 (75%) 111/134 (83%) 100/131 (76%)

CD4+ la momentul inţial (celule/ mm3) <200 43/55 (78%) 34/50 (68%) 45/57 (79%) 48/62 (77%) 200 şi <350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%) ≥350 190/212 (90%) 199/222 (90%) 176/194 (91%) 164/198 (83%)

Terapie NRTI de bază ABC/3TC 145/169 (86%) 142/164 (87%) N/A N/A TDF/FTC 216/242 (89%) 209/247 (85%) N/A N/A

Sex Masculin 308/348 (89%) 305/355 (86%) 307/347 (88%) 291/356 (82%) Feminin 53/63 (84%) 46/56 (82%) 57/67 (85%) 47/63 (75%)

Rasă Caucazian 306/346 (88%) 301/352 (86%) 255/284 (90%) 238 /285 (84%) Afro -American/African 55/65 (85%) 50/59 (85%) 109/130 (84%) 99/133 (74%)

Indigen/Alta

Vârsta (ani) <50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%) ≥50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)

Modificarea medie a CD4 faţă 230 230 246‡ 187‡ de momentul inţial

* Ajustat pentru factorii de stratificare de la momentul iniţial. † Include subiecți care au trecut de la BR la o clasă nouă sau care au schimbat BR nepermis conform protocolului sau datorită lipsei de eficacitate constatate înainte de săptămâna 48 (doar pentru studiul

SPRING-2), subiecţi care au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 48 datorită lipsei de eficacitate sau pierderii eficacităţii și subiecţi care prezintă ≥50 de copii în intervalul de 48 de săptămâni. ‡ Media ajustată a diferenței de tratament a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,001)

La săptămâna 48, dolutegravir a prezentat rezultate non- inferioare faţă de raltegravir în studiul SPRING-2, iar în studiul SINGLE dolutegravir + ABC/3TC a prezentat rezultate superioare faţă de efavirenz/ TDF/ FTC (p=0,003), date prezentate în tabelul 5 de mai sus. În studiul SINGLE, timpul median până la supresia virală a fost mai scurt la pacienţii trataţi cu dolutegravir (28 zile în comparaţie cu 84 zile, (p<0,0001, analiză pre-specificată şi ajustată pentru multiplicitate).

La săptămâna 96, rezultatele au fost în concordanţă cu cele observate la săptămâna 48. În studiul SPRING-2, dolutegravir a prezentat în continuare rezultate non-inferioare faţă de raltegravir (supresie virală la 81% în comparaţie cu 76% dintre pacienţi), cu o schimbare mediană în numărul celulelor CD4 de 276 în comparaţie cu 264 celule/ mm3. În studiul SINGLE dolutegravir + ABC/3TC a prezentat în continuare rezultate superioare faţă de EFV/ TDF/ FTC (supresie virală la 80% în comparaţie cu 72% dintre pacienţi), diferenţa în funcție de tratament 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, şi cu o schimbare medie ajustată în numărul celulelor CD4 de 325 în comparaţie cu 281 celule/ mm3. La 144 de săptămâni din cadrul studiului deschis SINGLE, supresia virusologică a fost menţinută, braţul de tratament cu dolutegravir + ABC/3TC (71%) a prezentat rezultate superioare faţă de braţul de tratament cu EFV/ TDF/ FTC (63%), diferenţa în funcție de tratament a fost 8,3% (2,0, 14,6).

În cadrul studiului FLAMINGO (ING114915), un studiu deschis, randomizat şi controlat activ, la 484 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, li s-a administrat fie o doză de dolutegravir 50 mg o dată pe zi (n=242) fie darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg o dată pe zi (n=242), ambele administrate fie cu ABC/3TC sau cu TDF/FTC. La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor a fost de 34 ani, 15% erau femei, 28 % non-caucazieni, 10 % prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B şi/ sau C, iar 3% erau încadraţi în Clasa C- CDC; aceste caracteristici au fost similare în cadrul grupurilor de tratament.

Supresia virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/mL) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (90%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (83%) la 48 de săptămâni. Diferenţa ajustată în proporţie şi IÎ 95% au fost 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. La 96 de săptămâni, supresia virusologică în cadrul grupului tratat cu dolutegravir (80%) a fost superioară grupului tratat cu DRV/r (68%), (diferenţa în funcție de tratament ajustată: [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]).

În cadrul studiilor GEMINI-1 (204861) şi GEMINI-2 (205543), studii identice, cu durata de 148 de săptămâni, randomizate, dublu-orb, 1433 adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, au fost randomizaţi, fie pentru o schemă dublă de tratament formată din dolutegravir 50 mg plus lamivudină 300 mg, o dată pe zi, fie pentru o schemă triplă de tratament constând în dolutegravir 50 mg o dată pe zi cu doze fixe TDF/FTC. Subiecţii au fost înrolaţi având la screening-ul plasmei valori ale HIV-1 RNA de 1000 c/ml până la ≤ 500 000 c/ml. La momentul iniţial, în analiza globală, vârsta medie a pacienţilor a fost de 33 ani, 15% erau femei, 31% non-caucazieni, 6% prezentau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, iar 9% erau încadraţi în Stadiul 3 CDC. Aproximativ 1 din 3 pacienţi era infectat cu un subtip non-B HIV; aceste caracteristici au fost similare în cadrul grupurilor de tratament. Supresia virusologică (HIV-1 RNA < 50 copii/ml) în cadrul grupului tratat cu dolutegravir plus lamivudină nu a fost inferioară grupului tratat cu dolutegravir plus TDF/FTC la 48 de săptămâni, aşa cum sunt prezentate datele în Tabelul 6. Rezultatele obţinute în urma analizei globale au fost în conformitate cu cele obţinute în cadrul studiilor individuale, pentru care criteriul final principal de evaluare a fost îndeplinit. Diferenţa ajustată a fost de -2,6% (IÎ 95%: -6,7; 1,5) pentru GEMINI-1 şi de -0,7% (IÎ 95%: -4,3; 2,9) pentru GEMINI-2, cu o limită de non-inferioritate prespecificată de 10%.

Tabelul 6. Răspunsul (algoritm instantaneu, <50 copii/ml) în studiile GEMINI 1 + 2, date centralizate la săptămâna 48. Dolutegravir + 3TC Dolutegravir + (N=716) TDF/FTC n/N (%) (N=717) n/N (%)

Toţi pacienţii 655/716 (91) 669/717 (93) diferența ajustată -1,7% (IÎ 95-4,4; 1,1) a

Cu BL HIV-1 RNA ≤100000 copii/ml 526/576 (91) 531/564 (94) >100000 copii/ml 129/140 (92) 138/153 (90)

Cu CD4+ ≤200 c/ mm3 50/63 (79) 51/55 (93) >200 c/ mm3 605/653 (93) 618/662 (93)

Cu subtipul HIV-1

B 424/467 (91) 452/488 (93)

Non-B 231/249 (93) 217/229 (95)

Rebound până în săptămâna 48 b 6 (<1) 4 (<1)

Modificarea medie a numărului de celule

CD4 faţă de momentul iniţial până la 224 217 săptămâna 48, c/mm3 a ajustat pentru factorii BL de stratificare: valori plasmatice ale HIV-1 RNA (≤100000 copii/ml comparativ cu >100000 copii/ml) şi numărul de celule CD4+ (≤200 celule/mm3 comparativ cu >200 celule/mm3). b Concentraţii plasmatice HIV-1 RNA confirmate la ≥200 copii/ml după supresia anterior confirmată la <200 copii/ml.

În studiile GEMINI, la 96 de săptămâni şi la 144 de săptămâni, limita inferioară a intervalului de încredere de 95% pentru diferenţa de tratament ajustată a proporţiei subiecţilor cu valori ARN HIV-1 <50 copii/ml (snapshot) a fost mai mare decât limita de non-inferioritate de -10%, atât la analiza studiilor individuale, cât şi la analiza globală a studiilor, vezi Tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultate virusologice (algoritm snapshot) în studiile GEMINI 1+ 2, date centralizate la săptămânile 96 şi 144 Studiile GEMINI-1 şi GEMINI-2, date centralizate* DTG+3TC DTG+TDF/ DTG+3TC DTG+TDF/

N=716 FTC N=716 FTC

N=717 N0717 Săptămâna 96 Săptămâna 144

ARN HIV-1 <50 copii/ml 86% 90% 82% 84%

Diferenţa de tratament† (intervale de încredere de 95%) -3,4% (-6,7, 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1)

Absenţa răspunsului virusologic 3% 2% 3% 3%

Motive

Date în intervalul specificat, ≥50 copii/ml <1% <1% <1% <1%

Întreruperea tratamentului, lipsa eficacităţii <1% <1% <1% <1%

Întreruperea tratamentului, alte motive, ≥50 copii/ml <1% <1% <1% 2%

Modificarea ART <1% <1% <1% <1%

Date virusologice indisponibile în intervalul 11% 9% 15% 14% specificat la săptămâna 96/săptămâna 144

Motive

Întreruperea studiului din cauza EA sau a decesului 3% 3% 4% 4%

Întreruperea studiului din alte motive 8% 5% 11% 9%

Pierdere din urmărire 3% 1% 3% 3%

Revocarea consimţământului 3% 2% 4% 3%

Abateri de la protocol 1% 1% 2% 1%

Decizia medicului 1% <1% 2% 1%

Pacienţi cu date indisponibile în intervalul 0% <1% <1% <1% specificat, dar rămaşi în studiu

DTG=dolutegravir

*Rezultatele analizei centralizate a studiilor sunt concordante cu cele ale studiilor individuale. †Pe baza analizei CMH stratificate, ajustată pentru următorii factori de stratificare la momentul iniţial: valorile plasmatice ARN HIV-1 (≤100 000 c/ml comparativ cu >100 000 c/ml) şi număr de celule CD4+ (≤200 celule/mm3 comparativ cu >200 celule/mm3). Analiza centralizată a fost de asemenea stratificată în funcţie de studiu. Evaluare cu utilizarea unei limite de non-inferioritate de 10%.

N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament.

Creşterea medie a numărului de limfocite T CD4+ până în săptămâna 144 a fost de 302 celule/mm3 în braţul de tratament cu dolutegravir şi lamivudină şi de 300 celule/mm3 în braţul de tratament cu dolutegravir şi tenofovir/emtricitabină.

Rezistenţă apărută în urma tratamentului la pacienţi netrataţi anterior, cu eşec terapeutic

Pe parcursul celor 96 săptămâni în cadrul studiilor SPRING-2 şi FLAMINGO şi celor 144 săptămâni din cadrul studiului SINGLE, nu au fost identificate cazuri de rezistenţă iniţială apărută în urma tratamentului cu medicamente aparţinând clasei de integraze sau INRT ȋn braţele de tratament cu dolutegravir. Pentru braţele de comparaţie s-a constatat aceiaşi lipsă a rezistenţei apărute în urma tratamentului la pacienţii trataţi cu darunavir/r în cadrul studiului FLAMINGO. În cadrul studiului SPRING-2, patru pacienţi aparţinând braţului de tratament cu RAL au prezentat eşec terapeutic datorită mutaţiilor INRT majore şi unul datorită rezistenţei la raltegravir; în cadrul studiului SINGLE, şase pacienţi aparţinând braţului de tratament cu EFV/TDF/FTC au prezentat eşec terapeutic datorită mutaţiilor asociate cu rezistenţa la NINRT şi unul a dezvoltat o mutaţie

INRT majoră. Pe parcursul celor 144 de săptămâni în cadrul studiilor GEMINI-1 şi GEMINI-2, nu au fost observate cazuri de rezistenţă apărută în urma tratamentului la clasa inhibitorilor de integraze sau la clasa

INRT pentru ambele braţe de comparaţie, Dolutegravir+3TC sau Dolutegravir+ TDF/FTC.

Pacienții cu eşec terapeutic anterior, dar neexpuşi la clasa inhibitorilor de integrază

În studiul multicentric internațional, dublu-orb (ING111762) intitulat SAILING, au fost randomizaţi 719 adulţi infectaţi cu HIV-1 expuşi anterior la terapia antiretrovirală (ART) și au primit fie 50 mg dolutegravir o dată pe zi, fie 400 mg raltegravir de două ori pe zi, cu o terapie de fond selectată de investigator, constând din maximum 2 medicamente (inclusiv cel puțin un medicament complet activ). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 43 de ani, 32 % erau femei, 50 % necaucazieni, 16 % aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C, iar 46 % erau încadraţi în Clasa C - CDC. Toți pacienții prezentau rezistenţă la cel puțin două clase de ART, iar 49% dintre subiecți prezentau rezistenţă la cel puţin 3 clase de ART la momentul iniţial.

Rezultatele în săptămâna 48 (inclusiv rezultatele în funcţie de co-variabilele cheie la momentul inţial) pentru studiul SAILING sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8. Răspunsul în studiul SAILING la 48 de săptămâni (algoritm instantaneu, <50 copii/mL) Dolutegravir 50 mg o RAL 400 mg de 2 dată pe zi + BR ori pe zi + BR

N=354§ N=361§

ARN HIV-1 <50 copii/ml 71% 64% Diferenţa în funcție de tratament ajustat㇠7,4% (IÎ 95% : 0,7%, 14,2%)

Absenţa răspunsului virusologic 20% 28%

ARN HIV-1 <50 copii/ml în funcţie de co-variabilele la momentul iniţial

Încărcătura virală la momentul iniţial (copii/ml) ≤50000 copii/ml 186/249 (75%) 180/254 (71%) >50000 copii/ml 65/105 (62%) 50/107 (47%)

CD4+ la momentul iniţial (celule/ mm3) <50 33/62 (53%) 30/59 (51%) 50 şi <200 77/111 (69%) 76/125 (61%) 200 şi <350 64/82 (78%) 53/79 (67%) ≥350 77/99 (78%) 71/98 (72%)

Tratament de fond Scor Sensibilitate Genotipică* <2 155/216 (72%) 129/192 (67%) Scor Sensibilitate Genotipică * =2 96/138 (70%) 101/169 (60%) Utilizarea de DRV în tratamentul de fond Fără utilizare de DRV 143/214 (67%) 126/209 (60%) Utilizare de DRV cu mutaţii IP primare 58/68 (85%) 50/75 (67%) Utilizare de DRV fără mutaţii IP primare 50/72 (69%) 54/77 (70%)

Sex Masculin 172/247 (70%) 156/238 (66%) Feminin 79/107 (74%) 74/123 (60%)

Rasă Caucazian 133/178 (75%) 125/175 (71%) Afro-American/African Indigen/Alta 118/175 (67%) 105/185 (57%)

Vârstă (ani) <50 196/269 (73%) 172/277 (62%) ≥50 55/85 (65%) 58/84 (69%)

Subtipul HIV Clada B 173/241 (72%) 159/246 (65%) Clada C 34/55 (62%) 29/48 (60%) Altele† 43/57 (75%) 42/67 (63%)

Creşterea medie a numărului de celule CD4+ T (celule/mm3) 162 153 ‡ ajustat în funcţie de factorii de stratificare la momentul iniţial. § 4 subiecţi au fost excluşi din analiza eficacității datorită compromiterii integrităţii datelor la unul din centrele de studiu

* Scorul pentru sensibilitate genotipică (SSG1) a fost definit ca numărul total de ART în BR la care izolatele virale ale subiectului au demonstrat sensibilitate la momentul iniţial în baza analizelor de rezistență genotipică. † Alte subtipuri incluse: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), toate celelalte <10.

În cadrul studiului SAILING, supresia virusologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în brațul de tratament cu

Tivicay (71%) a fost superioară statistic brațului de tratament cu raltegravir (64%), în săptămâna 48 (p = 0,03).

Statistic mai puţini subiecți au înregistrat eşec terapeutic datorită rezistenței la integrază dezvoltată în urma tratamentului cu Tivicay: (4/354, 1%) comparativ cu raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (vezi pct. Rezistenţa in vivo de mai sus).

Pacienții cu eşec terapeutic anterior care a inclus un inhibitor de integrază (şi rezistență la clasa inhibitorilor de integrază)

În cadrul studiului multicentric, deschis, cu un singur braț de tratament (ING112574) intitulat VIKING-3, adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi la ART, cu eșec virusologic și dovezi actuale sau în istoricul pacientului de rezistența la raltegravir și/sau elvitegravir au fost trataţi cu 50 mg Tivicay de două ori pe zi cu tratamentul curent de fond eşuat timp de 7 zile,şi cu ART de fond optimizat începând din ziua a 8-a. Studiul a înrolat 183 de pacienţi, 133 prezentau rezistenţă INI la screening și 50 aveau dovezi de rezistență doar în antecedente (și nu la screening). Raltegravir/elvitegravir făceau parte din tratamentul curent eşuat la 98/183 de pacienți (parte din tratamentele eşuate anterior la alţi pacienţi). La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 48 de ani, 23% au fost femei, 29% - necaucazieni, iar 20% aveau infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C. Valoarea medie la momentul iniţial a numărului de celule CD4+ a fost de 140 celule/mm3, durata medie a ART anterior a fost de 14 ani, iar 56% erau încadraţi în Clasa C- CDC. Subiecţii au prezentat rezistenţă ART la multiple clase la momentul iniţial: 79% au avut ≥ 2 NRTI, 75% ≥ 1 NNRTI și 71% ≥ 2 mutații majore IP; 62% prezentau virus non-R5.

Modificarea medie a ARN HIV în ziua a 8-a faţă de momentul iniţial (criteriul final principal de evaluare) a fost de - 1,4log10 copii/ml (IÎ 95 % -1,3 - -1,5log10, p < 0,001). Răspunsul a fost asociat cu tipul mutaţiei de rezistenţă la INI , așa cum se arată în Tabelul 9.

Tabelul 9. Răspunsul virusologic (în ziua a 8-a) după 7 zile de monoterapie funcţională, la pacienţi cu tratament curent eşuat cu RAL/EVG, studiul VIKING-3

Parametrii la momentul iniţial Dolutegravir 50 mg BID

N=88* n Media ARN HIV-1 Valoare medie plamatic log10 c/ml

Grup mutaţii IN derivate la momentul iniţial cu RAL/EVG în curs

Mutaţie primară alta decât 48 -1,59 (0,47) -1,64

Q148H/K/R

Q148+1mutaţie secundarăb 26 -1,14 (0,61) -1,08

Q148+≥2 mutaţii secundareb 14 -0,75 (0,84) -0,45

* Din 98 de pacienţi cu tratament curent eşuat cu RAL/EVG, 88 au prezentat mutaţii INI primare la momentul iniţial şi un rezultat pentru evaluarea ARN HIV-1 plasmatic la Ziua 8 a Include mutaţii primare rezistente la INI, N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Include mutaţii secundare de la G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

În cazul pacieţilor care nu au prezentat mutaţii primare la momentul iniţial (N=60) (de exemplu tratament curent eşuat fără RAL/EVG) a fost o reducere a încărcării virale de 1,63 log10 în ziua 8.

După faza de monoterapie funcţională, subiecții au avut posibilitatea de a-şi optimiza terapia de fond, dacă acest lucru era posibil. Rata generală de răspuns după 24 săptămâni de tratament, de 69% (126/183), a fost în general susţinută de datele după 48 săptămâni cu 116/183 (63%) pacienţi cu ARN HIV-1 <50 copii/ml (ITT-

E,algoritm Snapshot). Când au fost excluşi pacienţii care au întrerupt tratamentul datorită lipsei de eficacitate şi la cei la care s-au constatat abateri majore de la protocol (administrarea unei doze incorecte de dolutegravir, administrarea concomitentă de medicaţie interzisă), mai exact, ‘populaţia cu Rezultat

Virusologic (RV)’, rata corespunzătoare de răspuns a fost de 75% (120/161, săptămâna 24) şi 69%(111/160, săptămâna 48).

Răspunsul a fost mai scăzut atunci când mutația Q148 era prezentă şi la momentul iniţial și în special, în prezența unui număr ≥ 2 de mutații secundare, Tabelul 10. Scorul de sensibilitate generală (SSG) a tratamentului de fond optimizat (TFO) nu a fost asociat nici cu răspunsul din săptămâna 24, nici cu răspunsul din săptămâna 48.

Tabelul 10. Răspunsul în funcţie de rezistența observată la momentul iniţial, VIKING-3, Populația RV (ARN HIV-1 <50 c/ml, algoritm instantaneu)

Săptămâna Săptămâna 24 (N=161) 48 (N=160)

Grup mutaţii IN Total derivate SSG=0 SSG=1 SSG=2 SSG>2 Total

Fără mutaţii primare 38/55 (69%)

IN/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%)

Mutaţii primare 50/58 (86%) altele decât

Q148H/K/R2 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%)

Mutaţii secundare 19/31 (61%)

Q148 + 13 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%)

Mutaţii secundare 4/16 (25%)

Q148 +≥23 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) 1 Dovezi în istoricul pacientului sau fenotipice doar în privinţa rezistenţei INI.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

SSG: rezistenţa genotipică şi fenotipică combinată (Evaluare Comparativă Monogram

Biosciences)

În cadrul studiului VIKING-3, în baza datelor observate, modificarea medie a numărului de celule T CD4 + faţă de valoarea iniţială a fost de 61 celule/mm3 în săptămâna 24 şi 100 celule/mm3 în săptămâna 48.

În cadrul studiului dublu-orb, controlat cu placebo (ING116529) VIKING-4, 30 de adulţi infectaţi cu HIV-1, expuşi anterior la ART, cu rezistenţă genotipică primară la INI la Screening au fost randomizati pentru a li se administra, fie 50 mg de dolutegravir de două ori pe zi, fie placebo, cu schema terapeutica curentă eşuată timp de 7 zile, urmată de o fază deschisă, în cursul căreia tuturor subiecților li s-a administrat dolutegravir.

La momentul iniţial, vârsta medie a pacienţilor era de 49 ani, 20% erau femei, 58% nu aparțineau rasei albe şi 23% prezentau coinfectare cu hepatită B şi/sau C. Valoarea iniţială medie a celulelor CD4+ a fost de 160 celule/mm3, durata medie a tratamentului anterior cu ART a fost de 13 ani şi 63% erau CDC Clasă C.

Pacienții au prezentat la momentul iniţial rezistenţă multi clasă ART: 80% prezentau ≥2 INRT, 73% ≥1

NINRT, şi 67% ≥2 mutaţii majore IP; 83% prezentau virus non-R5. La momentul iniţial şaisprezece dintre cei 30 pacienți (53%) prezentau virus Q148. Criteriul final principal de evaluare din ziua 8 a arătat că tratamentul cu dolutegravir 50 mg administrat de două ori pe zi a fost superior comparativ cu placebo, cu o diferență de tratament medie ajustată pentru modificarea față de momentul iniţial a ARN HIV-1 plasmatic de

- 1,2 log10 copii/ml (IÎ 95 % -1,5 - -0,8log10 copii/ml, p < 0,001). Răspunsurile din ziua 8 în acest studiu placebo controlat, au fost în totalitate în linie cu cele observate în studiul VIKING-3 (necontrolat placebo) incluzând la momentul iniţial categoriile de rezistenţă la integrază. La săptămâna 48, 12/30 (40%) pacienții au prezentat ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml (ITT-E, algoritm tip Snapshot).

În cadrul unei analize combinate a VIKING-3 şi VIKING-4 (n=186, populaţie VO), proporţia subiecţilor cu

ARN HIV-1 plasmatic <50 copii/ml la Săptămâna 48 a fost de 123/186 (66%). Proporţia subiecţilor cu ARN

HIV-1 plasmatic <50 copii/ml a fost de 96/126 (76%) pentru mutaţii No Q148, 22/41 (54%) pentru Q148+1 şi 5/19 (26%) pentru mutaţii secundare Q148+≥2.

Într-un studiu clinic de fază I/II deschis, multicentric, cu durata de 48 de săptămâni, aflat în derulare (P1093/ING112578), parametrii farmacocinetici, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea dolutegravir comprimate filmate şi comprimate dispersabile după administrarea o dată pe zi au fost evaluate în cadrul unor scheme terapeutice combinate la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani, majoritatea trataţi anterior.

Rezultatele privind eficacitatea (tabelul 11) includ participanţi trataţi cu dozele recomandate de comprimate filmate sau de comprimate dispersabile administrate o dată pe zi.

Tabelul 11. Activitatea antivirală şi imunologică până în săptămâna 24 şi săptămâna 48 la pacienţi copii şi adolescenţi Săptămâna 24 Săptămâna 48

N=75 N=66 n/N % (IÎ 95%) n/N % (IÎ 95%)

Proporţia participanţilor cu ARN 56 65,2

HIV <50 c/mla, b 42/75 (44,1 - 67,5) 43/66 (52,4 - 76,5)

Proporţia participanţilor cu ARN

HIV <400 c/mlb 62/75 82,7 (72,2 - 90,4) 53/66 80,3 (68,7 - 89,1) Median (n) (C1, C3) Median (n) (C1, C3)

Modificarea faţă de valorile iniţiale a numărului de celule CD4+ 145 (72) (-64, 489) 184 (62) (-179, 665) (celule/mm3)

Modificarea faţă de valorile iniţale a procentului de celule CD4+ 6 (72) (2,5, 10) 8 (62) (0,4, 11)

C1, C3= Prima şi, respectiv, a treia cuartilă. a Rezultatele constând în valori <200 c/ml în urma testării ARN HIV-1 folosind o limită inferioară de detecţie (low level of detection, LLOD) de 200 c/ml au fost cenzurate la >50 c/ml în cadrul acestei analize b În cadrul analizelor s-a utilizat algoritmul snapshot

Dintre participanţii cu eşec virusologic, la 5/36 a apărut substituţia G118R a integrazei. Dintre aceştia cinci, 4 participanţi au prezentat următoarele substituţii suplimentare ale integrazei după cum urmează: L74M,

E138E/K, E92E/Q și T66I. Patru dintre cei 5 participanți cu G118R emergent au avut date disponibile pentru fenotip. Modificarea pentru dolutegravir (fold change, FC comparată cu varianta sălbatică a virusului) pentru acești patru participanți a variat între creșteri de 6 și 25 de ori.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tivicay la copii şi adolescenţi cu vârste între 4 săptămâni şi sub 6 ani cu infecție HIV (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu există date disponibile privind utilizarea dolutegravir plus lamivudină ca schemă combinată de tratament la copii şi adolescenţi.

Farmacocinetica dolutegravir este similară la subiecții sănătoși și cei infectaţi cu HIV. Variabilitatea farmacocinetică a dolutegravir este redusă până la moderată. În studiile de Faza I la subiecți sănătoși, valoarea interindividuală a CVb % pentru ASC și Cmax au variat de la ~ 20 la 40% și Cτ de la 30-65 % în toate studiile. Variabilitatea interindividuală a profilului farmacocinetic a dolutegravirului a fost mai mare la pacienții infectați cu HIV decât la subiecții sănătoși. Variabilitatea intraindividuală (CVw %) este mai mică decât variabilitatea interindividuală.

Comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu sunt echivalente ca biodisponibilitate.

Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor dispersabile este de aproximativ 1,6 ori mai mare decât a comprimatelor filmate. Prin urmare, o doză de dolutegravir de 50 mg administrată sub formă de comprimat(e) filmat(e) va conferi o expunere similară cu cea a unei doze de dolutegravir de 30 mg, administrată sub forma a şase comprimate dispersabile de 5 mg. În mod similar, o doză de dolutegravir de 40 mg administrată sub forma a patru comprimate filmate de 10 mg va asigura o expunere comparabilă cu a unei doze de dolutegravir de 25 mg administrată sub forma a cinci comprimate dispersabile de 5 mg.

Dolutegravir este absorbit rapid după administrare pe cale orală, cu un Tmax mediu de 1 până la 3 ore după administrarea dozei sub formă de comprimate filmate sau comprimate dispersabile.

Alimentele au crescut gradul de absorbţie și au încetinit rata de absorbție a dolutegravir. Biodisponibilitatea dolutegravir depinde de conținutul meselor: mesele cu conţinut lipidic redus, moderat și ridicat au crescut

ASC (0-∞) dolutegravir cu 33%, 41%, și respectiv 66%, au prelungit Cmax cu 46%, 52%, și respectiv 67%, şi au prelungit Tmax la 3, 4 și, respectiv, 5 ore de la 2 ore în condiții de repaus alimentar pentru comprimatul filmat.

Aceste creșteri pot fi semnificative clinic în prezenţa rezistenţei la anumiţi inhibitori de integrază. Prin urmare, se recomandă administrarea Tivicay împreună cu alimente la pacienţii infectaţi cu HIV cu rezistenţă la clasa de inhibitori de integrază (vezi pct. 4.2).

Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a dolutegravir.

Conform datelor in vitro dolutegravir se leagă în proporţie ridicată (> 99 %) de proteinele plasmatice umane.

Volumul aparent de distribuție este de între 17 l şi 20 l la pacienţii infectaţi cu HIV, în baza unei analize farmacocinetice populaţionale. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice se face independent de concentrația de dolutegravir. Raportul concentrației radioactive sanguine și plasmatice totale asociate medicamentului avea o valoare medie între 0,441 şi 0,535, indicând o asociere minimă de radioactivitate cu componentele celulare sanguine. Fracțiunea liberă a dolutegravir în plasmă este crescută în prezenţa unor valori mici ale albuminei serice (< 35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată.

Dolutegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La 13 subiecți netratați anterior care primeau tratament stabil cu dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentrația de dolutegravir în LCR a ajuns la o medie de 18 ng/ml (comparabilă cu concentrația plasmatică liberă și peste IC50).

Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. ASC în lichidul cervicovaginal, țesutul cervical și țesutul vaginal erau 6-10% din valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru. ASC în materialul seminal a fost de 7% și 17% în țesutul rectal faţă de valoarea plasmatică corespunzătoare în starea de echilibru.

Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronidare via UGT1A1 cu o componentă CYP3A minoră.

Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doză). Cincizeci şi trei la sută din doza orală totală este excretată în materiile fecale în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru se datorează integral sau parţial substanței active neabsorbite sau excreției biliare a conjugatului glucuronidat, care poate fi degradat suplimentar, pentru a forma compusul părinte în lumenul intestinal. Treizeci și doi la sută din doza orală totală este excretată în urină, reprezentată fiind de glucuronoconjugatul eteric al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N-dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală).

În vitro, dolutegravir nu a demonstrat o inhibiţie directă sau inhibiţie slabă (IC50>50 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, a uridin difosfat glucuroniltransferază (UGT)1A1 sau UGT2B7 sau a proteinelor transportoare Pgp, BCRP, BSEP,

OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2,

CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substrat pentru enzime majore sau proteine transportoare (vezi pct.4.5).

In vitro, dolutegravir nu a fost substrat pentru proteinele transportoare umane OATP 1B1, OATP 1B3 sau

OCT 1.

Timpul de înjumătăţire terminal al dolutegravir este de ~ 14 ore. Clearance-ul oral aparent (CL/F) este de aproximativ 1l/oră la pacienţii infectaţi cu HIV, pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale.

Liniaritatea farmacocineticii dolutegravir depinde de doză și formulare. După administrarea orală a medicamentului sub formă de comprimate filmate, în general, dolutegravir a prezentat o farmacocinetică neliniară cu creșteri mai mici decât proporționale cu doza de expunere plasmatică de la 2 la 100 mg; cu toate acestea, creşterea expunerii dolutegravir pare a fi proporțională cu doza de la 25 mg până la 50 mg pentru forma farmaceutică de comprimate filmate. La administrarea unei doze de 50 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi, expunerea pentru 24 de ore aproximativ s-a dublat comparativ cu administrarea dozei de 50 mg sub formă de comprimate filmate o dată pe zi.

Într-un studiu randomizat, de determinare a dozei, subiecţii infectaţi cu HIV-1 care au fost trataţi cu dolutegravir în monoterapie (ING111521) au demonstrat o activitate antivirală rapidă și dependentă de doză, cu scăderi medii ale ARN HIV-1 de 2,5 log10 în ziua 11 pentru doza de 50 mg. Acest răspuns antiviral a fost menținut timp de 3 până la 4 zile după ultima doză din grupul tratat cu 50 mg sub formă de comprimate filmate.

Simulările farmacocinetice/farmacodinamice utilizând date colectate din cadrul studiilor clinice la pacienţi rezistenţi la integrază, sugerează că o creştere a dozei de la 50 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi la 100 mg sub formă de comprimate filmate de două ori pe zi poate conduce la creşterea eficacităţii dolutegravir la pacienţii cu rezistenţă la integrază şi opţiuni de tratament limitate datorate rezistenţei avansate multi clasă.

Proporţia de respondenţi (ARN HIV-1 <50 c/ml) în săptămâna 24 a fost prevăzută să crească în jur de 4-18% la subiecţii cu mutaţii secundare Q148 + ≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Chiar dacă aceste rezultate simulate nu au fost confirmate în cadrul studiilor clinice, această doză crescută poate fi considerată în prezenţa mutaţiilor secundare Q148 + ≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I la pacienţii cu opţiuni de tratament limitate per total datorate rezistenţei avansate multi clasă. Nu există date clinice privind siguranţa sau eficacitatea dozei de 100 mg administrate de două ori pe zi sub formă de comprimate filmate.

Administrarea concomitentă cu atazanavir determină creşterea marcată a expunerii dolutegravir şi nu trebuie utilizat în combinaţie cu această doză crescută deoarece nu a fost stabilită siguranţa pentru rezultanta expunerii dolutegravirului.

Farmacocinetica dolutegravir administrat o dată pe zi sub formă de comprimate filmate şi comprimate dispersabile de dolutegravir la subiecţi infectaţi cu HIV-1 sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 18 ani au fost evaluate în două studii clinice (P1093/ING112578 şi ODYSSEY/201296) încă în derulare. În tabelul 12 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru la doze administrate o dată pe zi, bazate pe intervale de greutate corporală.

Tabelul 12. Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea acestuia în doze o dată pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1

Forma Doză Media geometrică a parametrului

Interval de greutate (kg) farmaceutică administrată farmacocinetic (IÎ 90%) de 1 dată pe zi Cmax ASC0-24ore C24ore dolutegravira (mg) (µg/ml) (µg*h/ml) (ng/ml) 4,02 49,4 1070 3 până la <6 CD 5 (2,12;7,96) (21,6;115) (247;3830) b 5,90 67,4 1240 6 până la <10 CD 10 (3,23;10,9) (30,4;151) (257;4580) 6,67 68,4 964 6 până la <10c CD 15 (3,75;12,1) (30,6;154) (158;4150) 6,61 63,1 719 10 până la <14 CD 20 (3,80;11,5) (28,9;136) (102;3340) 7,17 69,5 824

CD 25 (4,10;12,6) (32,1;151) (122;3780) 14 până la <20 6,96 72,6 972

CF 40 (3,83;12,5) (33,7;156) (150;4260) 7,37 72,0 881

CD 30 (4,24;12,9) (33,3;156) (137;3960) 20 până la <25 7,43 78,6 1080

CF 50 (4,13;13,3) (36,8;171) (178;4690) 6,74 71,4 997 25 până la <30 CF 50 (3,73;12,1) (33,2;154) (162;4250) 6,20 66,6 944 30 până la <35 CF 50 (3,45;11,1) (30,5;141) (154;4020) 4,93 54,0 814 ≥35 CF 50 (2,66;9,08) (24,4;118) (142;3310)

Valoarea țintă: media geometrică 46 (37-134) 995 (697-2260)

CD=comprimat dispersabil

CF=comprimat filmat

a. Biodisponibilitatea dolutegravir CD este de ~1,6-ori mai mare decât a dolutegravir CF.

b. <vârsta de 6 luni

c. ≥vârsta de 6 luni

În tabelul 13 sunt rezumate expunerile plasmatice simulate la starea de echilibru la doze alternative administrate de două ori pe zi bazate pe intervale de greutate corporală. Comparativ cu administrarea unei doze pe zi, datele simulate pentru doze alternative administrate de două ori pe zi nu au fost confirmate în studii clinice.

Tabelul 13. Rezumatul parametrilor farmacocinetici ai dolutegravir simulați după administrarea acestuia în doze alternative de două ori pe zi ajustate în funcţie de greutatea corporală la subiecţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1

Forma Doză Media geometrică a parametrului

Interval de greutate (kg) farmaceutică administrată farmacocinetic (IÎ 90%) de de două ori Cmax ASC0-12ore C12ore dolutegravira pe zi (mg) (µg/ml) (µg*h/ml) (ng/ml) b 4,28 31,6 1760 6 până la <10 CD 5 (2,10;9,01) (14,6;71,4) (509;5330) 6,19 43,6 2190 6 până la <10c CD 10 (3,15;12,6) (19,4;96,9) (565;6960) 4,40 30,0 1400 10 până la <14 CD 10 (2,27;8,68) (13,5;66,0) (351;4480) 5,78 39,6 1890

CD 15 (2,97;11,4) (17,6;86,3) (482;6070) 14 până la <20 4,98 35,9 1840

CF 20 (2,55;9,96) (16,5;77,4) (496;5650) 5,01 34,7 1690

CD 15 (2,61;9,99) (15,8;76,5) (455;5360) 20 până la <25 5,38 39,2 2040

CF 25 (2,73;10,8) (18,1;85,4) (567;6250) 4,57 32,0 1580

CD 15 (2,37;9,05) (14,6;69,1) (414;4930) 25 până la <30 4,93 35,9 1910

CF 25 (2,50;9,85) (16,4;77,4) (530;5760) 4,54 33,3 1770 30 până la <35 CF 25 (2,31;9,10) (15,3;72,4) (494;5400) 3,59 26,8 1470 ≥35 CF 25 (1,76;7,36) (12,1;58,3) (425;4400)

CD=comprimat dispersabil

CF=comprimat filmat

a. Biodisponibilitatea dolutegravir CD este de ~1,6-ori mai mare decât a dolutegravir CF.

b. <vârsta de 6 luni

c. ≥vârsta de 6 luni

Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir în care s-au folosit date obţinute de la adulţi infectaţi cu

HIV-1, a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii dolutegravir.

Datele farmacocinetice pentru dolutegravir la subiecții cu vârsta > 65 ani sunt limitate.

Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravir. Un studiu al farmacocineticii unei singure doze de 50 mg de dolutegravir sub formă comprimate filmate a fost efectuat la pacienți cu insuficiență renală severă ( Clcr < 30 ml/ minut) şi cu grupul martor sănătos corespunzător. Expunerea la dolutegravir a scăzut la aproximativ 40 % la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Mecanismul scăderii este necunoscut. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Tivicay nu a fost studiat la pacienții care fac dializă.

Dolutegravir este metabolizat și eliminat în principal de ficat. O doză unică de 50 mg dolutegravir comprimate filmate a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child - Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși corespunzatori din grupul martor. În timp ce concentraţia plasmatică totală de dolutegravir a fost similară, o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii nelegate a dolutegravir a fost observată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu grupul martor. Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Efectul insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii Tivicay nu a fost studiat.

Polimorfisme ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor

Nu există nici o dovadă potrivit căreia polimorfismele comune din enzimele care metabolizează medicamentele ar modifica farmacocinetica dolutegravir într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unei metaanalize care a folosit probe farmacogenomice colectate în studii clinice la subiecți sănătoși, subiecții cu genotipuri UGT1A1 (n = 7) care conferă o metabolizare lentă a dolutegravir au avut un clearance cu 32% mai mic al dolutegravir și un ASC cu 46% mai mare în comparație cu subiecții cu genotipuri asociate unui metabolism normal prin UGT1A1 (n = 41).

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de

Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravir.

Analizele de farmacocinetică populaţională care au folosit datele farmacocinetice cumulate din studiile de

Faza IIb şi de Faza III pentru adulți nu au evidențiat efecte clinic relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravir. Farmacocinetica dolutegravir după administrarea unei singure doze orale la pacienții japonezi este aparent similară cu parametrii observaţi la subiecţii din Vest (SUA).

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei C nu a avut nici un efect semnificativ clinic asupra expunerii la dolutegravir. Există date limitate referitoare la pacienții cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B.

Dolutegravir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen în cursul analizelor in vitro la bacterii și celule de mamifere (în culturi) şi al testului micronucleic in vivo al rozătoarelor. Dolutegravir nu s-a dovedit a fi carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la șoarece și șobolan.

Dolutegravir nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină la șobolani în doze de până la 1000 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 24 de ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza

ASC).

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că dolutegravir traversează bariera placentară.

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 și până la ziua 17 de gestație nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenitate (de 27 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC).

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de iepure la doze de până la 1000 mg/kg şi zi, din ziua 6 până în ziua 18 de gestație nu a provocat efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenităţii (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC). La iepuri, toxicitatea maternă (scăderea consumului de alimente, cantităţi reduse/inexistente de materii fecale/urină, suprimarea creșterii în greutate) a fost observată la 1000 mg/kg (de 0,40 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi, pe baza ASC).

Într-un studiu de evaluare a toxicităţii la puii de şobolan, administrarea de dolutegravir a determinat moartea a doi pui înainte de ablactare la doze de 75 mg/kg/zi. Pe durata de tratament anterioară ablactării, creşterea ponderală medie a fost redusă în acest grup, iar scăderea a persistat pe toată durata studiului pentru femele pe durata perioadei post-ablactare. Expunerea sistemică la această doză (conform ASC) la dolutegravir a fost de aproximativ 17-20 de ori mai mare decât la om la nivelul de expunere recomandat la copii şi adolescenţi. Nu s-au identificat alte organe ţintă la pui comparativ cu adulţii. În studiul de dezvoltare pre/post-natală la şobolan, valori reduse ale greutăţii corporale la puiul în creştere au fost observate în timpul alăptării la doze toxice pentru mamă (de aproximativ 27 de ori nivelul de expunere observat la om obţinut cu doza maximă recomandată la om).

Efectul tratamentului zilnic pe termen lung cu doze mari de dolutegravir a fost evaluat în studii de toxicitate a dozelor orale repetate la șobolan (până la 26 săptămâni) și la maimuță (până la 38 de săptămâni). Efectul principal al dolutegravir s-a manifestat prin intoleranță gastro-intestinală sau iritații la șobolan și maimuță la doze care generează expuneri sistemice de aproximativ 21 și, respectiv, 0,82 ori expunerea clinică umană la doza de 50 mg de două ori pe zi , pe baza ASC. Deoarece se consideră că intoleranța gastro-intestinală (GI) se datorează administrării substanței active locale, parametrii mg/kg sau mg/m2 sunt factori adecvaţi de determinare a siguranței pentru această toxicitate. Intoleranța GI la maimuțe s-a produs la de 15 de ori doza umană echivalentă mg/kg (pe baza 50 kg umane), precum și de 5 ori doza umană mg/m2 echivalentă pentru o doză clinică de 50 mg de două ori pe zi.

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină

Povidonă

Amidonglicolat de sodiu

Stearil fumarat de sodiu

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Talc

Oxid galben de fer (E172) (pentru comprimatele de 25 mg şi 50 mg)

Nu este cazul.

Tivicay 10 mg comprimate filmate 5 ani

Tivicay 25 mg comprimate filmate 4 ani

Tivicay 50 mg comprimate filmate 5 ani

Tivicay 10 mg comprimate filmate

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Flaconul trebuie păstrat bine închis. A nu se arunca agentul deshidratant. A nu se înghiţi agentul desicant.

Tivicay 25 mg şi 50 mg comprimate filmate

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Flacoane PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) închise cu capac cu filet din polipropilenă prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, şi sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă din polietilenă. Flacoanele conțin 30 sau 90 de comprimate filmate.

Tivicay 10 mg comprimate filmate

Fiecare flacon conţine un agent deshidratant.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort

Olanda

EU/1/13/892/001

EU/1/13/892/002

EU/1/13/892/003

EU/1/13/892/004

EU/1/13/892/005

EU/1/13/892/006

Data primei autorizări: 16 ianuarie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 septembrie 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.