Packungsbeilage TIVICAY 25mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale

Mittel, ATC-Code: J05AJ03

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und denfür den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration derretroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborisolate bei mononukleären Blutzellen(PBMC) bei 0,5 nM und reichte bei MT-4-Zellen von 0,7 nM bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurdenbei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Reihevon 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und G sowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis0,61).

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Mit Dolutegravir und anderen getesteten antiretroviralen Wirkstoffen wurden in vitro keineantagonistischen Effekte beobachtet: Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir,

Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc und Raltegravir. Außerdem wurde kein antagonistischer Effekt für

Dolutegravir und Adefovir gesehen, und Ribavirin hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die

Wirksamkeit von Dolutegravir.

Wirkung von humanem Serum

In 100 % humanem Serum lag im Mittel eine proteinbedingte 75-fache Änderung der IC90 vor, was ineiner proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte.

Resistenz in vitro

Die in vitro-Untersuchung der Resistenzentwicklung erfolgte mittels serieller Passage. Bei der Passagedes Laborstammes HIV-1 IIIB über 112 Tage traten die selektierten Mutationen langsam auf, mit

Substitutionen an Position S153Y und F, was zu einer maximal 4-fach (Bereich von 2-4) veränderten

Empfindlichkeit (Fold Change 4, FC 4) führte. Diese Mutationen wurden bei Patienten, die inklinischen Studien mit Dolutegravir behandelt wurden, nicht selektiert. Mit dem NL432-Stammwurden die Mutationen E92Q (FC 3) und G193E (auch FC 3) selektiert. Die Mutation E92Q wurdebei Patienten mit bereits vorhandener Raltegravir-Resistenz, die dann mit Dolutegravir behandeltwurden, selektiert (gelistet als Sekundärmutation für Dolutegravir).

In weiteren Selektions-Experimenten mit klinischen Isolaten des Subtyps B trat Mutation R263K beiallen fünf Isolaten (nach 20 Wochen und darüber hinaus) auf. Bei Isolaten der Subtypen C (n = 2) und

A/G (n = 2) wurde bei einem Isolat die Integrase-Substitution R263K und bei zwei Isolaten G118Rselektiert. Im klinischen Programm wurde R263K von zwei einzelnen ART-vorbehandelten, Integrase-

Inhibitor-naiven Patienten mit Subtyp B und C berichtet, was aber in vitro keine Auswirkung auf die

Empfindlichkeit von Dolutegravir hatte. G118R verringert die Empfindlichkeit von Dolutegravir inzielgerichteten Mutanten (FC 10), wurde aber bei Patienten, die im Phase-III-Programm Dolutegravirerhielten, nicht detektiert.

Primärmutationen gegen Raltegravir/Elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q und T66I)hatten als Einzelmutation keinen Effekt auf die in vitro-Empfindlichkeit von Dolutegravir. Wenn als

Integrase-Inhibitor-assoziiert gelistete Sekundärmutationen (gegen Raltegravir/Elvitegravir) zu diesen

Primärmutationen in Experimenten mit zielgerichteten Mutanten hinzukamen, war die

Empfindlichkeit von Dolutegravir weiterhin unverändert (FC < 2 gegenüber dem Wildtypvirus), außerim Falle von Q148-Mutationen, bei denen in Kombination mit bestimmten Sekundärmutationen ein

FC von 5-10 oder höher beobachtet wird. Die Auswirkung der Q148-Mutationen (H/R/K) wurde auchin Passage-Experimenten mit zielgerichteten Mutanten bestätigt. Wurde bei der seriellen Passage mitdem NL432-Stamm mit zielgerichteten Mutanten begonnen, die N155H oder E92Q enthalten, tratkeine weitere Resistenz-Selektion auf (FC unverändert um 1). Wurde jedoch mit Mutanten begonnen,die Q148H (FC 1) enthalten, traten verschiedene Sekundärmutationen und in Folge dessen ein Anstiegdes FC auf Werte > 10 auf.

Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (FC gegenüber Wildtyp-Virus) wurde nichtbestimmt; die genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.

705 Raltegravir-resistente Isolate von Raltegravir-vorbehandelten Patienten wurden auf

Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir hat einen FC ≤ 10 gegen 94 % der705 klinischen Isolate.

Resistenz in vivo

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten,zeigte sich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die

Klasse der NRTIs (n = 1.118, Nachbeobachtung von 48-96 Wochen). Bei nicht vorbehandelten

Patienten, die in den GEMINI-Studien bis Woche 144 (n = 716) Dolutegravir + Lamivudin erhielten,zeigte sich keine Resistenzentwicklung gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder der

NRTIs.

Bei Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, die aber Integrase-Inhibitor-naiv waren(SAILING-Studie), wurden Integrase-Inhibitor-Substitutionen bei HI-Viren von 4 der 354 Patienten,die mit Dolutegravir und einem vom Prüfarzt gewählten Hintergrundregime behandelt wurden,beobachtet (Nachbeobachtung von 48 Wochen). Zwei von diesen 4 Patienten wiesen Viren mit einerspezifischen R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies

Viren mit einer polymorphen V151V/I-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0,92,und ein Patient hatte HIV mit vorbestehenden Integrase-Mutationen, wobei davon ausgegangen wird,dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virusinfiziert worden war. Die R263K-Mutation wurde auch in vitro selektiert (siehe Resistenz in vitro).

Bei bestehender Integrase-Inhibitor-Resistenz (VIKING-3-Studie) traten bei 32 Patienten mit

Protokoll-definiertem virologischen Versagen (PDVF) bis Woche 24 und mit gepaarten Genotypen

Viren mit folgenden Mutationen auf (alle wurden mit Dolutegravir 50 mg zweimal täglich +optimierter Hintergrundtherapie behandelt): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T(n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), und N155H (n = 1) und

E157E/Q (n = 1). Behandlungsbedingte Integrase-Resistenz trat typischerweise bei Patienten mit

Viren mit einer bekannten Q148-Mutation (zu Studienbeginn oder in der Anamnese) auf. Bei fünfweiteren Patienten trat zwischen den Wochen 24 und 48 Protokoll-definiertes virologisches Versagenauf, und Viren von 2 dieser 5 Patienten wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Diebeobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder Mischungen aus Mutationen waren L74I (n = 1),

N155H (n = 2).

In der VIKING-4-Studie wurde Dolutegravir (plus optimierte Hintergrundtherapie) bei 30 Patientenuntersucht, die zum Zeitpunkt des Screenings HI-Viren mit einer primären genotypischen Integrase-

Inhibitor-Resistenz aufwiesen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen waren konsistentmit den in der VIKING-3-Studie beobachteten.

Bei Kindern und Jugendlichen mit vorherigem Therapieversagen, die jedoch naiv gegenüber der

Integraseklasse waren, wurde die Integraseinhibitorresistenz G118R bei 5/159 Patienten festgestellt,die mit Dolutegravir in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Hintergrundregimebehandelt wurden. Von diesen fünf hatten vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte

Substitutionen: L74M, E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118Rauftrat, waren phänotypische Daten verfügbar. Der Dolutegravir-FC (fold change verglichen mit dem

Wildtyp-Virus) für diese vier Patienten reichte von 6- bis 25-fach.

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis um etwa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das

QTc-Intervall auf.

Nicht vorbehandelte Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Dolutegravir bei HIV-infizierten, nicht vorbehandelten Patientenbasiert auf der Analyse der 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, internationalen,doppelblinden, verumkontrollierten Studien SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467).

Dies wird gestützt durch die 96-Wochen-Daten aus der offenen, randomisierten undverumkontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und durch zusätzliche Daten aus der offenen

Phase der Studie SINGLE bis 144 Wochen. Der Nachweis der Wirksamkeit von Dolutegravir in

Kombination mit Lamivudin bei Erwachsenen wird gestützt durch die 144-Wochen-Daten aus zweiidentischen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Nichtunterlegenheitsstudien GEMINI-1(204861) und GEMINI-2 (205543) über 148 Wochen.

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir50 mg einmal täglich oder Raltegravir (RAL) 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mitentweder ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei36 Jahren, 14 % waren weiblich, 15 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 11 % wiesen eine

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 2 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die

Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

In SINGLE wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis von entweder

Dolutegravir 50 mg einmal täglich mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (Dolutegravir +

ABC/3TC) oder eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin(EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16 % warenweiblich, 32 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 7 % wiesen eine Hepatitis-C-Koinfektion aufund 4 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese

Merkmale vergleichbar.

Der primäre Endpunkt und andere 48-Wochen-Ergebnisse für SPRING-2 und SINGLE (auchaufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 5zusammengefasst.

Tabelle 5: Ansprechen in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (FDA Snapshot-

Algorithmus, < 50 Kopien/ml)

SPRING-2 SINGLE

Dolutegravir RAL 400 mg Dolutegravir EFV/TDF/FT50 mg einmal zweimal 50 mg + C einmaltäglich + 2 täglich + 2 ABC/3TC täglich

NRTI NRTI einmal täglich N = 419

N = 411 N = 411 N = 414

HIV-1-RNA 88 % 85 % 88 % 81 %< 50 Kopien/ml

Behandlungsunterschied* 2,5 % (95 % KI: -2,2 %; 7,1 %) 7,4 % (95 % KI: 2,5 %; 12,3 %)

Virologisches Nicht-† 5 % 8 % 5 % 6 %

Ansprechen

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn

Ausgangswert der

Viruslast (Kopien/ml) 100.000 267/297 264/295 253/280 238/288(90 %) (89 %) (90 %) (83 %)> 100.000 94/114 87/116 111/134 100/131(82 %) (75 %) (83 %) (76 %)

Ausgangswert der CD4+-

Zellzahl (Zellen/mm3)< 200 43/55 (78 %) 34/50 (68 %) 45/57 (79 %) 48/62 (77 %)200 bis < 350 128/144 118/139 143/163 126/159(89 %) (85 %) (88 %) (79 %) 350 190/212 199/222 176/194 164/198(90 %) (90 %) (91 %) (83 %)

NRTI-

Hintergrundtherapie

ABC/3TC 145/169 142/164 Nicht Nicht(86 %) (87 %) zutreffend zutreffend

TDF/FTC 216/242 209/247 Nicht Nicht(89 %) (85 %) zutreffend zutreffend

Männlich 308/348 305/355 307/347 291/356(89 %) (86 %) (88 %) (82 %)

Weiblich 53/63 (84 %) 46/56 (82 %) 57/67 (85 %) 47/63 (75 %)

Kaukasische 306/346 301/352 255/284 238/285

Abstammung (88 %) (86 %) (90 %) (84 %)

Afroamerikanische/ 55/65 (85 %) 50/59 (85 %) 109/130 99/133 (74 %)

Afrikanische (84 %)

Abstammung, Andere

Alter (Jahre)< 50 324/370 312/365 319/361 302/375(88 %) (85 %) (88 %) (81 %) 50 37/41 (90 %) 39/46 (85 %) 45/53 (85 %) 36/44 (82 %)

Mittlere Zunahme vom230 230 246‡ 187‡

CD4+-Ausgangswert

* Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.

† Umfasst Patienten, die bei der Hintergrundtherapie zu einer neuen Klasse wechselten oderentgegen der Bestimmungen im Prüfplan oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48ihre Hintergrundtherapie wechselten (nur in SPRING-2), ebenso Patienten, die aufgrundmangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Behandlung abbrachen sowie

Patienten, die im 48-wöchigen Untersuchungsfenster  50 Kopien aufwiesen.

‡ Der angepasste mittlere Behandlungsunterschied war statistisch signifikant (p < 0,001).

Zu Woche 48 war Dolutegravir in der Studie SPRING-2 gegenüber Raltegravir nicht unterlegen, undin der Studie SINGLE war Dolutegravir + ABC/3TC gegenüber Efavirenz/TDF/FTC überlegen(p = 0,003), siehe Tabelle 5. In SINGLE war die Zeit bis zur Virussuppression im Median bei den mit

Dolutegravir behandelten Patienten kürzer (28 versus 84 Tagen, p < 0,0001, vordefinierte Analyse undadjustiert für Multiplizität).

Die Ergebnisse zu Woche 96 stimmten mit denen zu Woche 48 gezeigten Daten überein. In SPRING-2 war Dolutegravir gegenüber Raltegravir weiterhin nicht unterlegen (Virussuppression bei 81 %versus 76 % der Patienten), mit einem medianen Anstieg der CD4+-Zellzahl von 276 bzw.

264 Zellen/mm3. In SINGLE war Dolutegravir + ABC/3TC weiterhin gegenüber EFV/TDF/FTCüberlegen (Virussuppression bei 80 % versus 72 %, Therapieunterschied 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006),mit einem adjustierten mittleren Anstieg der CD4+-Zellzahl von 325 bzw. 281 Zellen/mm3. Zu

Woche 144 der offenen Phase von SINGLE blieb die Virussuppression erhalten, der

Dolutegravir+ABC/3TC-Arm (71 %) war dem EFV/TDF/FTC-Arm (63 %) überlegen, der

Unterschied der Behandlungen betrug 8,3 % (2,0; 14,6).

In FLAMINGO (ING114815), einer offenen, randomisierten und verumkontrollierten Studie, erhielten484 HIV-1-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte Erwachsene einmal täglich entweder 50 mg

Dolutegravir (n = 242) oder 800 mg/100 mg Darunavir/Ritonavir (DRV/r) (n = 242), jeweilszusammen mit entweder ABC/3TC oder TDF/FTC. Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median34 Jahre alt, 15 % waren weiblich, 28 % nicht-kaukasischer Abstammung, 10 % wiesen eine

Hepatitis-B- und oder Hepatitis-C-Koinfektion auf und 3 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die

Behandlungsarme waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war der

Dolutegravir-Arm (90 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (83 %) hinsichtlich der Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) überlegen. Der adjustierte Therapieunterschied und das entsprechende 95 %-

Konfidenzintervall betrugen 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. Zu Woche 96 war der Dolutegravir-Arm(80 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (68 %) hinsichtlich der Virussuppression überlegen (adjustierter

Unterschied der Behandlungen [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % KI: [4,7; 20,2]).

In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identische, randomisierte, doppelblinde Studienüber 148 Wochen, wurden 1433 HIV-1-infizierte antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene

Patienten entweder mit einem einmal täglichen Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen

Wirkstoffen bestehend aus Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg oder einem einmal täglichen

Dreifachregime aus Dolutegravir 50 mg plus der Fixdosiskombination TDF/FTC behandelt. Patientenmit Plasma HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤ 500.000 Kopien/ml beim Screening wurdeneingeschlossen. In der gepoolten Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn33 Jahre; 15 % waren weiblich, 31 % nicht-kaukasischer Abstammung, 6 % wiesen eine Hepatitis-C-

Koinfektion auf und 9 % gehörten dem CDC-Stadium 3 an. Ungefähr ein Drittel der Patienten war miteinem HIV non-B Subtyp infiziert. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf diese Charakteristikaähnlich. Zu Woche 48 war der Dolutegravir plus Lamivudin-Arm gegenüber dem Dolutegravir plus

TDF/FTC-Arm hinsichtlich der Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) nicht-unterlegen, wiein Tabelle 6 dargestellt. Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmten mit denen der einzelnen

Studien überein. Der primäre Endpunkt dieser Studien (Unterschied im Anteil an Patienten< 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 basierend auf dem Snapshot-Algorithmus) wurdeerreicht. Der adjustierte Unterschied betrug -2,6 % (95 % KI: -6,7; 1,5) für GEMINI-1 und -0,7 %(95 % KI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsspanne von 10 %.

Tabelle 6: Ansprechen in GEMINI 1 + 2 zu Woche 48 (< 50 Kopien/ml, Snapshot), gepoolte

Daten

Dolutegravir + 3TC Dolutegravir +(N = 716) TDF/FTCn/N (%) (N = 717)n/N (%)

Alle Patienten 655/716 (91) 669/717 (93)

Adjustierter Unterschied -1,7 % (95 % KI: -4,4; 1,1)a

A usgangswert der HIV-1-RNA≤ 100.000 Kopien/ml 526/576 (91) 531/564 (94)> 100.000 Kopien/ml 129/140 (92) 138/153 (90)

A usgangswert der CD4+-Zellzahl≤ 200 Zellen/mm3 50/63 (79) 51/55 (93)> 200 Zellen/mm3 605/653 (93) 618/662 (93)

H IV-1-Subtyp

B 424/467 (91) 452/488 (93)

N on-B 231/249 (93) 217/229 (95)

Rebound bis zu Woche 48 b 6 (< 1) 4 (< 1)

Mittlere Veränderung der CD4+-

Zellzahl vom Ausgangswert zu 224 217

Woche 48, Zellen/mm3a Adjustiert für Baseline Stratifizierungsfaktoren: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Kopien/ml vs.

> 100.000 Kopien/ml) und CD4+-Zellzahl (≤ 200 Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3).b

Bestätigte Plasma HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml nach zuvor bestätigter Virussuppression bei< 200 Kopien/ml.

Zu Woche 96 und 144 der GEMINI-Studien war die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls fürden adjustierten Behandlungsunterschied bezüglich der Anteile der Patienten mit einer HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml (Snapshot) größer als die Nichtunterlegenheitsgrenze von -10 %, sowohl für dieindividuellen Studien als auch für die gepoolte Analyse, siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Snapshot-Algorithmus) in GEMINI 1+2, gepoolte Datenzu Woche 96 und 144

Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI-2*

DTG + DTG + DTG + DTG +3TC TDF/FTC 3TC TDF/FTC

N = 716 N = 717 N = 716 N = 717

Woche 96 Woche 144

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 86 % 90 % 82 % 84 %

Behandlungsunterschied†

- 3,4 % (-6,7; 0,0) -1,8 % (-5,8; 2,1)(95 %-Konfidenzintervall)

Virologisches Nicht-Ansprechen 3 % 2 % 3 % 3 %

Gründe

Daten im Untersuchungsfenster und < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %≥ 50 Kopien/ml

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit 1 % < 1 % 1 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen und < 1 % < 1 % < 1 % 2 %≥ 50 Kopien/ml

Wechsel der ART < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %

Keine virologischen Daten im 11 % 9 % 15 % 14 %

Untersuchungsfenster zu

Woche 96/Woche 144

Gründe

Abbruch der Studie aufgrund von 3 % 3 % 4 % 4 %unerwünschtem Ereignis oder Tod

Abbruch der Studie aus anderen Gründen 8 % 5 % 11 % 9 %

Loss to Follow-up 3 % 1 % 3 % 3 %

Einverständniserklärung widerrufen 3 % 2 % 4 % 3 %

A bweichungen vom Protokoll 1 % 1 % 2 % 1 %

Entscheidung des Arztes 1 % < 1 % 2 % 1 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster, 0 % < 1 % < 1 % < 1 %aber weiterhin in der Studie

DTG=Dolutegravir

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein.

† Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktorenangepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4+-Zellzahl(≤ 200 Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter

Verwendung einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Die mittlere Zunahme der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zellen/mm3 im Dolutegravir-plus Lamivudin-Arm und 300 Zellen/mm3 im Dolutegravir- plus Tenofovir/Emtricitabin-Arm.

Behandlungsbedingte Resistenz bei nicht vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen

Über 96 Behandlungswochen in SPRING-2 und FLAMINGO sowie 144 Behandlungswochen in

SINGLE zeigten sich in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir keine behandlungsbedingten

Primärresistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder NRTIs. In den

Vergleichsarmen traten bei Patienten, die in FLAMINGO mit Darunavir/r behandelt wurden, ebenfallskeine behandlungsbedingten Resistenzen auf. In SPRING-2 traten im RAL-Arm bei vier Patienten mit

Therapieversagen Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Resistenz gegen Raltegravirauf. In SINGLE traten im EFV/TDF/FTC-Arm bei sechs Patienten mit Therapieversagen NNRTI-

Resistenz-assoziierte Mutationen auf, und ein Patient entwickelte eine NRTI-Hauptmutation. In den

GEMINI-1- und GEMINI-2-Studien zeigte sich über 144 Wochen weder im Dolutegravir + 3TC-Armnoch im Dolutegravir + TDF/FTC-Vergleichsarm eine Resistenzentwicklung gegenüber der Klasse der

Integrase-Inhibitoren oder der NRTIs.

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, aber ohne Vorbehandlung mit Integrase-

Inhibitoren

In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden SAILING-Studie (ING111762) wurden 719

HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarztausgewählten Hintergrundregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine vollwirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32 % warenweiblich, 50 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 16 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder

Hepatitis-C-Koinfektion auf und 46 % gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle

Patienten HI-Viren mit einer Resistenz in mindestens 2 ART-Klassen auf, bei 49 % der Patientenlagen Viren mit einer Resistenz in mindestens 3 ART-Klassen vor.

48-Wochen-Ergebnisse für SAILING (auch aufgeschlüsselt nach den wichtigsten Kovariablen zu

Studienbeginn) sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ansprechen in SAILING nach 48 Wochen (FDA Snapshot-Algorithmus,< 50 Kopien/ml)

Dolutegravir 50 mg RAL 400 mgeinmal täglich + zweimal täglich +

Hintergrundregime Hintergrundregime

N = 354§ N = 361§

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 71 % 64 %

Adjustierter Unterschied zwischen 7,4 % (95 % KI: 0,7 %; 14,2 %)

Behandlungsgruppen‡

Virologisches Nicht-Ansprechen 20 % 28 %

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn

Ausgangswert der Viruslast (Kopien/ml) 50.000 Kopien/ml 186/249 (75 %) 180/254 (71 %)> 50.000 Kopien/ml 65/105 (62 %) 50/107 (47 %)

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)< 50 33/62 (53 %) 30/59 (51 %)50 bis < 200 77/111 (69 %) 76/125 (61 %)200 bis < 350 64/82 (78 %) 53/79 (67 %) 350 77/99 (78 %) 71/98 (72 %)

Hintergrundtherapie

Genotypischer Empfindlichkeits-Score* < 2 155/216 (72 %) 129/192 (67 %)

Genotypischer Empfindlichkeits-Score* = 2 96/138 (70 %) 101/169 (60 %)

DRV-Anwendung im Hintergrundregime

Keine Anwendung von DRV 143/214 (67 %) 126/209 (60 %)

Anwendung von DRV, mit primärer PI- 58/68 (85 %) 50/75 (67 %)

Mutation

Anwendung von DRV, ohne primäre PI- 50/72 (69 %) 54/77 (70 %)

Mutation

Männlich 172/247 (70 %) 156/238 (66 %)

Weiblich 79/107 (74 %) 74/123 (60 %)

Kaukasische Abstammung 133/178 (75 %) 125/175 (71 %)

Afroamerikanische/Afrikanische118/175 (67 %) 105/185 (57 %)

Abstammung/Andere

Alter (Jahre)< 50 196/269 (73 %) 172/277 (62 %) 50 55/85 (65 %) 58/84 (69 %)

HIV-Subtyp

Clade B 173/241 (72 %) 159/246 (65 %)

Clade C 34/55 (62 %) 29/48 (60 %)

Sonstige† 43/57 (75 %) 42/67 (63 %)

Mittlerer Anstieg der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3) 162 153‡ Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.

§ 4 Patienten wurden wegen der Datenintegrität an einem Studienzentrum von der

Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

* Der genotypische Empfindlichkeits-Score (GSS) war definiert als Gesamtzahl der ARTs im

Hintergrundregime, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten zu Studienbeginn gemäßgenotypischen Resistenztests empfindlich war.

† Andere Subtypen umfassten: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen < 10.

In der SAILING-Studie wurde nach 48 Wochen im Tivicay-Arm eine statistisch überlegene

Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) von 71 % gegenüber 64 % im Raltegravir-Armerreicht (p = 0,03).

Unter Tivicay kam es statistisch seltener zu einem Therapieversagen aufgrund einerbehandlungsbedingten Integrase-Resistenz (4/354, 1 %) als unter Raltegravir (17/361, 5 %)(p = 0,003) (für Details siehe oben im Abschnitt 'Resistenz in vivo“).

Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen unter Anwendung eines Integrase-Inhibitors (und

Integrase-Inhibitor-Resistenz)

In der multizentrischen, unverblindeten, einarmigen VIKING-3-Studie (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellem oderhistorischem Nachweis einer viralen Resistenz gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir 7 Tage lang

Tivicay 50 mg zweimal täglich zusammen mit dem aktuell versagenden Hintergrundregime, jedochmit optimierter Hintergrund-ART ab Tag 8. In diese Studie wurden 183 Patienten eingeschlossen;davon wurde bei 133 Patienten beim Screening eine Integrase-Inhibitor-Resistenz der HI-Virenfestgestellt, bei 50 Patienten lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nichtbeim Screening). Raltegravir/Elvitegravir war bei 98 der 183 Patienten Teil des versagenden Regimes(bei den anderen Patienten Teil der vorherigen, versagenden Therapie). Zu Studienbeginn waren die

Patienten im Median 48 Jahre alt, 23 % waren weiblich, 29 % waren nicht-kaukasischer Abstammungund 20 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die CD4+-Zellzahl zu

Studienbeginn lag im Median bei 140 Zellen/mm3, die Dauer der vorausgegangenen ART betrug im

Median 14 Jahre und 56 % der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Patienten wiesen zu

Studienbeginn Viren mit einer ART-Mehrklassen-Resistenz auf: 79 % wiesen  2 NRTI-, 75 %  1

NNRTI- und 71 %  2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62 % lag ein nicht-R5-tropes Virus vor.

Die mittlere Änderung der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn (primärer

Endpunkt) betrug -1,4 log10 Kopien/ml (95 % KI -1,3 bis -1,5 log10, p < 0,001). Das Ansprechen war,wie in Tabelle 9 gezeigt, mit dem Integrase-Inhibitor-Mutationsmuster zu Studienbeginn assoziiert.

Tabelle 9: Virologisches Ansprechen (Tag 8) nach 7 Tagen funktioneller Monotherapie bei

Patienten mit RAL/EVG als Teil des aktuell versagenden Regimes, VIKING 3

Ausgangs-Parameter Dolutegravir 50 mg zweimal täglich

N = 88*n Mittlere (SD) Plasma- Median

HIV-1-RNA log10 c/ml

Integrase-Mutationsmuster zu

Studienbeginn mit fortlaufender

RAL/EVG-Therapie

Andere Primärmutation als 48 -1,59 (0,47) -1,64

Q148H/K/Ra

Q148+1 Sekundärmutationb 26 -1,14 (0,61) -1,08

Q148+2 Sekundärmutationenb 14 -0,75 (0,84) -0,45

* Von 98 Patienten mit RAL/EVG als Teil des aktuell versagenden Regimes hatten 88

Patienten Viren mit nachweisbaren primären INI-Mutationen zu Therapiebeginn und eine an

Tag 8 auswertbare HIV-1-RNA-Bestimmunga Einschließlich der primären Integrase-Resistenzmutationen N155H, Y143C/H/R, T66A,

E92Qb Sekundär-Mutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Bei Patienten, deren HI-Viren zu Studienbeginn keine Primärmutation aufwiesen (n = 60) (d. h.

RAL/EVG ist nicht Teil der aktuellen versagenden Therapie) wurde eine Abnahme der Viruslast von1,63 log10 an Tag 8 ermittelt.

Nach der Phase mit funktioneller Monotherapie hatten die Patienten Gelegenheit, wenn möglich, ihr

Hintergrundregime zu optimieren. Die Gesamtansprechrate zu Woche 24 (69 %, 126/183) blieb im

Allgemeinen bis zu Woche 48 erhalten, mit 116/183 (63 %) Patienten mit HIV-1-RNA < 50

Kopien/ml (ITT-E, FDA Snapshot-Algorithmus). Nachdem die Patienten, die die Therapie aufgrundfehlender Wirksamkeit abgebrochen hatten, und die Patienten mit wesentlichen

Protokollabweichungen (inkorrekte Dolutegravir-Dosierung, Einnahme nicht erlaubter Komedikation)ausgeschlossen wurden, d. h. bei der sogenannten 'Virological Outcome (VO)-Population“, betrugendie entsprechenden Ansprechraten 75 % (120/161, Woche 24) und 69 % (111/160, Woche 48).

Das Ansprechen war geringer, wenn zu Studienbeginn die Q148-Mutation vorlag, insbesondere bei

Vorliegen von  2 zusätzlichen Sekundärmutationen (siehe Tabelle 10). Der Gesamt-

Empfindlichkeits-Score (OSS, Overall Susceptibility Score) für die optimierte Hintergrundtherapie(OBT) zeigte weder einen Zusammenhang mit dem Ansprechen zu Woche 24 noch mit dem

Ansprechen zu Woche 48.

Tabelle 10: Ansprechen nach Resistenz bei Studienbeginn, VIKING-3 VO-Population (HIV-1-

RNA < 50 Kopien/ml, FDA Snapshot-Algorithmus)

Woche 24 Woche 48(N = 161) (N = 160)

IN-Mutations-Gruppe OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS > 2 Gesamt Gesamt

Keine Integrase-Primär- 45/55 38/551 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %)

Mutationen (82 %) (69 %)

Andere Primärmutationen 20/20 51/59 50/582/2 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %)als Q148H/K/R2 (100 %) (86 %) (86 %)

Q148 + 1 Sekundär- 20/31 19/313 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) -

Mutation (65 %) (61 %)

Q148 + ≥2 Sekundär- 4/16 4/163 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) -

Mutationen (25 %) (25 %)1 Nur historische oder phänotypische Evidenz für eine INI-Resistenz.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

OSS (Gesamtempfindlichkeits-Score): kombinierte genotypische und phänotypische Resistenz(Monogram Biosciences Net Assessment)

In VIKING-3 betrug, basierend auf den beobachteten Daten, der mediane Anstieg der CD4+-Zellzahlgegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm3 zu Woche 24 und 110 Zellen/mm3 zu Woche 48.

In der doppelblinden, Placebo-kontrollierten VIKING-4-Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1-infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit HI-Viren mit primärer genotypischer Integrase-

Inhibitor-Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten zusammen mit dem aktuellversagenden Regime entweder 7 Tage lang zweimal täglich 50 mg Dolutegravir oder Placebo, gefolgtvon einer unverblindeten Phase, in der alle Patienten Dolutegravir erhielten. Zu Studienbeginn warendie Patienten im Median 49 Jahre alt, 20 % waren weiblich, 58 % waren nicht-kaukasischer

Abstammung und 23 % wiesen eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die CD4+-

Zellzahl zu Studienbeginn lag im Median bei 160 Zellen/mm3, die Dauer der vorausgegangenen ARTbetrug im Median 13 Jahre und 63 % der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Patientenwiesen zu Studienbeginn Viren mit einer ART-Resistenz gegen mehrere Klassen auf: 80 % hatten  2

NRTI-, 73 %  1 NNRTI- und 67 %  2 PI-Hauptmutationen; bei 83 % lag ein nicht-R5-tropes Virusvor. Sechzehn der 30 Patienten (53 %) wiesen zu Studienbeginn HI-Viren mit einer Mutation an der

Position Q148 auf. Der primäre Endpunkt an Tag 8 zeigte, dass zweimal täglich 50 mg Dolutegravirgegenüber Placebo überlegen war, mit einer adjustierten mittleren Behandlungsdifferenz für die

Veränderung der Plasma-HIV-1-RNA gegenüber Studienbeginn von -1,2 log10 Kopien/ml (95 % KI -1,5 bis -0,8 log10 Kopien/ml, p < 0,001). Das Ansprechen an Tag 8 in dieser Placebo-kontrollierten

Studie stimmte mit dem in VIKING-3 (nicht Placebo-kontrolliert) gezeigten überein, auchaufgeschlüsselt nach Integrase-Resistenz-Kategorien bei Studienbeginn. Zu Woche 48 wiesen 12 der30 Patienten (40 %) < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).

In einer kombinierten Analyse der VIKING-3- und der VIKING-4-Studie (n = 186, VO-Population)betrug zu Woche 48 der Anteil an Patienten mit < 50 HIV-RNA-Kopien/ml 123 von 186 (66 %). Der

Anteil an Patienten mit < 50 HIV-RNA-Kopien/ml betrug 96 von 126 (76 %), wenn keine Q148-

Mutationen vorlagen, sie betrug 22 von 41 (54 %) bei Vorliegen einer Q148-Mutation + 1

Sekundärmutation und betrug 5 von 19 (26 %) bei Vorliegen einer Q148-Mutation + ≥ 2

Sekundärmutationen.

In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, unverblindeten Phase-I/II-Studie(P1093/ING112578) wurden die pharmakokinetischen Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Dolutegravir in Form von Filmtabletten und dispergierbaren Tabletten bei einmaltäglicher Dosierung in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und

Jugendlichen im Alter von ≥ 4 Wochen bis < 18 Jahren untersucht. Die Mehrheit der Patienten warvorbehandelt.

Die Wirksamkeitsergebnisse (Tabelle 11) schließen Patienten ein, die entweder die empfohlene Dosisvon Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten einmal täglich erhielten.

Tabelle 11: Antivirale und immunologische Aktivität zu Woche 24 und Woche 48 bei Kindernund Jugendlichen

Woche 24 Woche 48

N = 75 N = 66n/N % (95 % KI) n/N % (95 % KI)

Anteil der Teilnehmer mit einer 56 65,2

HIV RNA < 50 Kopien/mla, b 42/75 43/66(44,1; 67,5) (52,4; 76,5)

Anteil der Teilnehmer mit einer 82,7 80,3b 62/75 53/66

HIV RNA < 400 Kopien/ml (72,2; 90,4) (68,7; 89,1)

Median (n) (Q1, Q3) Median (n) (Q1, Q3)

Änderung der CD4+-Zellzahl3 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665)gegenüber Baseline (Zellen/mm )

Prozentuale Änderung der CD4+-6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11)

Zellzahl gegenüber Baseline

Q1, Q3 = 1. beziehungsweise 3.Quartil.a Ergebnisse < 200 Kopien/ml bei der Bestimmung der HIV-1-RNA (wobei ein LLOD von 200 Kopien/mlverwendet wurde) wurden in dieser Analyse als > 50 Kopien/ml angegebenb Snapshot-Algorithmus wurde in dieser Analyse verwendet

Bei Patienten mit virologischem Versagen erwarben 5/36 die Integraseinhibitor-Substitution G118R.

Von diesen fünf wurden bei vier Patienten zusätzlich folgende Integrase-assoziierte Substitutionenberichtet: L74M, E138E/K, E92E/Q und T66I. Für vier der fünf Patienten, bei denen G118R auftrat,waren phänotypische Daten verfügbar. Der Dolutegravir FC (fold change verglichen mit dem Wildtyp-

Virus) für die HI-Viren dieser vier Patienten reichte von 6- bis 25-fach.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tivicay eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von4 Wochen bis < 6 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dolutegravir plus Lamivudin als ein Arzneimittelregimeaus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bei Kindern und Jugendlichen vor.