THYROGEN 0.9mg pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

Thyrogen 0,9 mg pulbere pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon de Thyrogen conţine o valoare nominală de 0,9 mg tireotropină alfa. După reconstituire, fiecare flacon de Thyrogen conţine tireotropină alfa 0,9 mg în 1,0 ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă

Pulbere liofilizată de culoare albă spre aproape albă.

Thyrogen este indicat pentru utilizare împreună cu determinarea tireoglobulinei plasmatice (Tg), asociată sau nu cu investigaţia radiologică cu radioizotopi de iod, pentru detectarea ţesutului tiroidian restant şi a cancerului tiroidian bine diferenţiat, la pacienţii post-tiroidectomie, cărora li se administrează terapie de supresie hormonală (TSHT).

Pacienţii cu carcinom tiroidian bine diferenţiat, cu risc scăzut, care au concentraţii plasmatice nedetectabile de Tg pe durata TSHT şi nu prezintă creşterea concentraţiei plasmatice de Tg după stimularea cu TSH ur (uman recombinant), pot fi monitorizaţi prin determinarea concentraţiei plasmatice a Tg după stimularea cu TSH ur.

Thyrogen este indicat pentru stimulare pre-terapeutică în asociere cu iod radioactiv cu radioactivitatea cuprinsă între 30 mCi (1,1 GBq) şi 100 mCi (3,7 GBq), în vederea ablaţiei ţesutului tiroidian restant la pacienţii la care s-a efectuat o tiroidectomie subtotală sau totală pentru cancer tiroidian bine diferenţiat, care nu prezintă semne de cancer tiroidian metastazat la distanţă (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie să fie supervizat de către un medic cu experienţă în tratamentul cancerului tiroidian.

Schema de tratament recomandată este de două doze de 0,9 mg tireotropină alfa, administrate la un interval de 24 ore, numai prin injecţie intramusculară.

Deoarece nu există date cu privire la utilizarea Thyrogen la copii, Thyrogen trebuie administrat la copii numai în cazuri excepţionale.

Rezultatele studiilor clinice controlate nu indică nicio diferenţă în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea Thyrogen în cazul pacienţilor cu vârsta sub 65 de ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, când Thyrogen este utilizat în scopuri diagnostice.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 4.4).

Informaţiile dobândite prin acţiunile de urmărire ulterioare punerii pe piaţă, precum şi informaţiile publicate, sugerează faptul că eliminarea Thyrogen este semnificativ mai scăzută la pacienţii cu boală renală terminală (BRT), dependenţi de dializă, ceea ce conduce la o creştere prelungită a valorilor hormonului de stimulare tiroidiană (TSH), timp de câteva zile după tratatment. Aceasta poate duce la creşterea riscului de apariţie a cefaleei şi greţurilor. Nu există studii privind scheme de doze alternative pentru Thyrogen la pacienţii cu BRT, pentru a servi drept ghid pentru reducerea dozei la această grupă de pacienţi.

La pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă, activitatea iodului radioactiv trebuie stabilită cu atenţie de către medicul specialist de medicină nucleară.

Utilizarea Thyrogen la pacienţii cu funcţie hepatică diminuată nu necesită atenţionări speciale.

După reconstituire cu apă pentru preparate injectabile, se administrează prin injecţie intramusculară în fesă 1,0 ml soluţie (0,9 mg tireotropină alfa). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pentru examinarea imagistică sau ablaţie, administrarea iodului radioactiv trebuie făcută la 24 ore după injecţia finală cu Thyrogen. Scintigrafia în scop diagnostic trebuie efectuată la 48 - 72 ore după administrarea iodului radioactiv, în timp ce scintigrafia post-ablaţie poate fi amânată cu încă câteva zile, pentru a permite scăderea activităţii de fond.

Pentru determinarea tireoglobulinei serice (Tg) în scopul urmăririi diagnostice, proba serică trebuie recoltată la 72 ore după injecţia finală cu Thyrogen.

Utilizarea Thyrogen concomitent cu determinarea Tg, în cazul monitorizării post-tiroidectomie la pacienţii cu cancer tiroidian bine diferenţiat trebuie efectuată conform recomandărilor oficiale.

* Hipersensibilitate la hormonul de stimulare tiroidiană de origine umană sau bovină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Sarcina (vezi pct. 4.6).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Thyrogen nu trebuie administrat intravenos.

Când se utilizează Thyrogen ca o alternativă la întreruperea administrării hormonului tiroidian, asocierea scintigrafiei corporale totale (SCT) şi determinarea Tg, după administrarea de Thyrogen, asigură cea mai mare sensibilitate pentru detectarea ţesutului tiroidian restant sau a cancerului tiroidian. Pot să apară rezultate fals negative la administrarea de Thyrogen. Dacă există suspiciuni mari de persistenţă metastatică, trebuie luată în considerare întreruperea SCT şi determinarea Tg pentru confirmare.

Prezenţa autoanticorpilor antiTg este de aşteptat la 18-40% din pacienţii cu cancer tiroidian diferenţiat şi poate determina rezultate fals negative ale determinărilor Tg plasmatice. Prin urmare, este necesară atât testarea TgAb, cât şi a Tg.

Se recomandă evaluarea atentă a raportului risc-beneficiu în cazul administrării Thyrogen la pacienţii vârstnici cu risc crescut, care au afecţiuni cardiace (de exemplu valvulopatii, cardiomiopatie, boală coronariană şi tahiaritmie în antecedente sau curentă, inclusiv fibrilaţie atrială) şi la care nu s-a practicat tiroidectomia.

Este cunoscut faptul că Thyrogen determină o creştere temporară dar semnificativă a concentraţiei serice a hormonului tiroidian, în cazul administrării la pacienţi care prezintă ţesut tiroidian restant semnificativ in situ. Prin urmare, la pacienţii cu ţesut tiroidian restant semnificativ trebuie evaluat individual raportul risc/beneficiu.

La pacienţii cu cancer tiroidian, s-au raportat mai multe cazuri de stimulare a creşterii tumorale în timpul întreruperii administrării hormonilor tiroidieni pentru proceduri de diagnosticare, care au fost atribuite creşterii de lungă durată a concentraţiilor plasmatice a TSH.

Există posibilitatea teoretică, asemenea întreruperii administrării de hormoni tiroidieni, ca Thyrogen să determine stimularea creşterii tumorale. În studiile clinice cu tireotropină alfa, care determină o creştere de scurtă durată a concentraţiei plasmatice de TSH, nu s-a raportat niciun caz de creştere tumorală.

Din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de TSH ulterior administrării de Thyrogen, pacienţii cu cancer tiroidian metastazat în special în spaţii închise, cum sunt creierul, măduva spinării şi orbita sau cu boli infiltrative ale gâtului, pot prezenta edem local sau hemoragie focală în zona acestor metastaze, rezultând creşterea dimensiunii tumorii. La pacienţii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central, aceasta poate duce la simptome acute care depind de localizarea anatomică a ţesutului, de exemplu hemiplegie, hemipareză, pierderea vederii. De asemenea, după administrarea Thyrogen s-au raportat cazuri de edem laringian, detresă respiratorie care au necesitat traheotomie şi durere la locul metastazei. Se recomandă ca tratamentul prealabil cu corticosteroizi să fie luat în considerare în cazul pacienţilor a căror expansiune tumorală locală poate compromite structurile anatomice vitale.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii formale de interacţiune între Thyrogen şi alte medicamente. În cadrul studiilor clinice, nu s-au observat interacţiuni între Thyrogen şi hormonii tiroidieni, triiodotironina (T3) şi tiroxina (T4), în caz de administrare concomitentă.

Utilizarea Thyrogen permite investigarea imagistică cu iod radioactiv, la pacienţii cu eutiroidie obţinută sub tratament de supresie a hormonului tiroidian. Datele de cinetică a iodului radioactiv indică un clearance al iodului radioactiv cu aproximativ 50% mai mare la persoanele eutiroidiene decât la cele hipotiroidiene, atunci când funcţia renală este scăzută, având ca urmare retenţia sa scăzută la momentul investigaţiei radiologice. Acest factor trebuie avut în vedere atunci când se stabileşte activitatea iodului radioactiv pentru investigaţiile radiologice.

Nu s-au efectuat studii privind efectul Thyrogen asupra funcţiei de reproducere la animale.

Nu se cunoaşte dacă Thyrogen poate fi dăunător pentru făt în cazul administrării la femeia gravidă sau dacă Thyrogen poate afecta capacitatea de reproducere.

Thyrogen în asociere cu scintigrafia corporală totală cu iod radioactiv în scop diagnostic este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3), din cauza expunerii fătului la doze mari de substanţă radioactivă.

Nu se cunoaşte dacă tireotropina alfa/metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Thyrogen nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu se cunoaşte dacă Thyrogen poate afecta fertilitatea la om.

Thyrogen poate reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece au fost raportate ameţeli şi dureri de cap.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost greaţa şi cefaleea, care au apărut la aproximativ 11% şi, respectiv, 6% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse menţionate în tabel combină reacţiile adverse din cele şase studii clinice prospective (N=481), precum şi reacţiile adverse raportate către Sanofi după punerea pe piaţă a Thyrogen.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele de raportare sunt clasificate ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări gripă

Tumori benigne, creştere în volum a maligne şi neoplasmului, dureri nespecificate la nivelul (incluzând chisturi şi metastazelor polipi)

Tulburări ale ameţeli, cefalee ageuzie, accident vascular sistemului nervos disgeuzie, cerebral, tremor parestezii

Tulburări cardiace palpitaţii

Tulburări vasculare hiperemie facială

Tulburări dispnee respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- greaţă Vărsături diaree intestinale

Afecţiuni cutanate şi urticarie, erupţii prurit, hiperhidroză ale ţesutului cutanate subcutanat tranzitorii

Tulburări musculo- dureri cervicale, artralgii, mialgii scheletice şi ale dureri dorsale ţesutului conjunctiv

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă

MedDRA pe frecvente frecvente necunoscută aparate, sisteme şi organe

Tulburări generale şi fatigabilitate, sindrom disconfort, durere, la nivelul locului de astenie pseudo-gripal, prurit, erupţie administrare febră, frisoane, cutanată tranzitorie şi senzaţie de cald urticarie la nivelul locului de injectare

Investigaţii scădere a valorilor diagnostice TSH

S-au observat cazuri foarte rare de hipertiroidism sau fibrilaţie atrială la administrarea a 0,9 mg

Thyrogen la pacienţi cu prezenţă parţială sau totală a glandei tiroide.

Mai puţin frecvent, s-au raportat manifestări de hipersensibilitate atât în timpul studiilor clinice, cât şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Aceste reacţii constau în urticarie, erupţii cutanate, prurit, înroşirea feţei şi semne şi simptome respiratorii.

În studiile clinice efectuate la 481 pacienţi, niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi anti-tireotropină alfa, atât în cazul utilizării unice, cât şi repetate limitată (la 27 pacienţi) a medicamentului. Nu se recomandă determinarea valorilor TSH după administrarea Thyrogen. Nu poate fi exclusă apariţia anticorpilor care pot interfera cu determinarea TSH-ului endogen efectuată în timpul vizitelor de urmărire regulate.

După tratamentul cu Thyrogen poate să apară creşterea volumului ţesutului tiroidian restant sau a metastazelor. Aceasta poate determina simptome acute, care depind de localizarea anatomică a ţesutului. De exemplu, la pacienţii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central au apărut hemiplegie, hemipareză sau pierderea vederii. Cazuri de edem laringian, detresă respiratorie, care au necesitat traheotomie, şi durere la locul metastazei au fost, de asemenea, raportate după administrarea

Thyrogen. Se recomandă să se aibă în vedere pre-tratamentul cu corticosteroizi în cazul pacienţilor la care expansiunea locală a tumorii ar putea compromite structuri anatomice vitale.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Datele privind expunerea la doze mai mari decât doza recomandată au fost obţinute numai din studii clinice şi un program de tratament special. Trei pacienţi incluşi în studii clinice şi un pacient dintr-un program de tratament special au prezentat simptome după administrarea unor doze de Thyrogen mai mari decât cele recomandate. La doi pacienţi a apărut greaţă după administrarea unei doze intramusculare de 2,7 mg, iar la unul dintre aceşti pacienţi greaţa a fost acompaniată şi de slăbiciune, ameţeală şi cefalee. Al treilea pacient a prezentat greaţă, vărsături şi bufeuri după administrarea unei doze intramusculare de 3,6 mg. În cadrul programului de tratament special, un pacient de 77 ani cu cancer tiroidian metastatic, la care nu s-a efectuat tiroidectomie şi care a fost tratat cu 4 doze de

Thyrogen de 0,9 mg într-o perioadă de 6 zile, a dezvoltat fibrilaţie atrială, decompensare cardiacă şi infarct miocardic letal 2 zile mai târziu.

Un alt pacient inclus într-un studiu clinic a prezentat simptome după administrarea intravenoasă a

Thyrogen. Acest pacient a primit Thyrogen 0,3 mg în bolus intravenos (i.v.) unic, iar peste 15 minute a prezentat greaţă severă, vărsături, diaforeză, hipotensiune arterială şi tahicardie.

Tratamentul sugerat în caz de supradozaj este restabilirea balanţei hidrice şi se poate lua în considerare şi administrarea unui antiemetic.

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni hipofizari, hipotalamici şi analogi, hormoni ai lobului hipofizar anterior şi analogi, codul ATC: H01AB01

Tireotropina alfa (hormon de stimulare tiroidiană uman recombinant) este o glicoproteină heterodimerică produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant. Aceasta conţine două subunităţi legate necovalent. ADNc codifică producerea unei subunităţi alfa de 92 radicali de aminoacizi, care conţine două situsuri de glicozilare legate de azot şi o subunitate beta de 118 radicali, care conţine un situs de glicozilare legat de azot. Aceasta are proprietăţi biochimice comparabile cu Hormonul de Stimulare

Tiroidiană uman (TSH). Legarea tireotropinei alfa de receptorii TSH la nivelul celulelor epiteliale tiroidiene stimulează captarea şi organificarea iodului, şi sinteza şi eliberarea tireoglobulinei, triiodotironinei (T3) şi tiroxinei (T4).

La pacienţii cu cancer tiroidian bine diferenţiat, se efectuează o tiroidectomie totală sau subtotală.

Pentru o diagnosticare optimă a ţesutului tiroidian restant sau a cancerului, fie prin investigare imagistică cu iod radioactiv, fie prin determinarea tireoglobulinei, şi pentru terapia cu iod radioactiv a ţesutului tiroidian restant, este necesară o concentraţie plasmatică crescută de TSH pentru stimularea captării iodului radioactiv şi/sau a eliberării de tireoglobulină. Procedura standard de obţinere a unei concentraţii plasmatice crescute de TSH a fost întreruperea terapiei hormonale tiroidiene de supresie (THST), care este urmată, de obicei, de apariţia la pacient a semnelor şi simptomelor de hipotiroidie.

În cazul utilizării Thyrogen, stimularea TSH necesară pentru captarea iodului radioactiv şi eliberarea de tireoglobulină se obţine în timp ce pacienţii sunt menţinuţi în stare de eutiroidie cu THST, evitând astfel morbiditatea asociată hipotiroidiei.

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Thyrogen în investigaţia imagistică cu iod radioactiv împreună cu determinarea tireoglobulinei plasmatice pentru diagnosticul ţesutului tiroidian restant şi al cancerului tiroidian a fost demonstrată în două studii. Într-unul din studii au fost evaluate două scheme de tratament: 0,9 mg intramuscular la fiecare 24 de ore, în două doze (0,9 mg x 2) şi 0,9 mg intramuscular la fiecare 72 ore, în trei doze (0,9 mg x 3). Ambele scheme de tratament au fost eficace şi nu au diferit din punct de vedere statistic comparativ cu întreruperea administrării hormonului tiroidian în stimularea captării iodului radioactiv pentru diagnosticul radiologic. Ambele scheme de tratament au îmbunătăţit sensibilitatea, acurateţea şi valoarea predictivă negativă a tireoglobulinei după stimulare doar cu Thyrogen sau în asociere cu investigaţia imagistică cu iod radioactiv, comparativ cu testele efectuate la pacienţii care au rămas sub tratament cu hormoni tiroidieni.

În studiile clinice, pentru depistarea ţesutului tiroidian restant sau a cancerului tiroidian la pacienţi la care s-a efectuat ablaţia, utilizând o determinare a tireoglobulinei cu o limită inferioară de detecţie de 0,5 ng/ml, concentraţiile plasmatice de tireoglobulină de 3 ng/ml, 2 ng/ml şi 1 ng/ml, obţinute prin stimularea cu Thyrogen, au corespuns cu concentraţiile plasmatice de tireoglobulină după întreruperea administrării hormonului tiroidian de 10 ng/ml, 5 ng/ml şi, respectiv, 2 ng/ml. În aceste studii, determinarea tireoglobulinei după administrarea de Thyrogen s-a dovedit a fi mai sensibilă decât determinarea tireoglobulinei după TSHT. În mod specific, într-un studiu de Fază III, efectuat la 164 pacienţi, frecvenţa de detectare a ţesutului de provenienţă tiroidiană utilizând determinarea tireoglobulinei după administrarea de Thyrogen a fost de 73-87%, în timp ce pentru determinarea tireoglobulinei în timpul TSHT a fost de 42-62%, pentru aceleaşi valori de separare şi standarde de referinţă comparabile.

Boala metastatică a fost confirmată prin scintigrafie post-terapeutică sau biopsie de ganglioni limfatici la 35 pacienţi. Concentraţiile plasmatice ale tireoglobulinei după stimularea cu Thyrogen au fost peste 2 ng/ml la toţi cei 35 pacienţi, în timp ce concentraţiile plasmatice ale tireoglobulinei după TSHT au fost peste 2 ng/ml la 79% dintre aceşti pacienţi.

Într-un studiu comparativ implicând 60 pacienţi evaluabili, ratele de ablaţie cu succes a ţesutului tiroidian restant cu iod radioactiv 100 mCi/3,7 GBq (± 10%) la pacienţii cu cancer tiroidian după tiroidectomie au fost comparabile pentru pacienţii trataţi după întreruperea hormonului tiroidian faţă de pacienţii trataţi după administrarea de Thyrogen. Pacienţii din studiu au fost adulţi (>18 ani), recent diagnosticaţi cu carcinom tiroidian diferenţiat papilar sau folicular, inclusiv tipul papilaro-folicular, caracterizat în special (54 din 60) ca T1-T2, N0-N1, M0 (clasificarea TNM). Succesul ablaţiei ţesutului tiroidian restant a fost evaluat prin investigare imagistică cu iod radioactiv şi determinarea tireoglobulinei plasmatice după 8 ± 1 luni de la tratament. Toţi cei 28 pacienţi (100%) trataţi după întreruperea TSHT şi toţi cei 32 pacienţi (100%) trataţi după administrarea de Thyrogen, fie nu au avut o captare vizibilă a iodului radioactiv la nivelul lojei tiroidiene, fie, în cazul în care a fost vizibilă, captarea la nivelul lojei tiroidiene a fost <0,1% din activitatea iodului radioactiv administrat. Succesul ablaţiei ţesutului tiroidian restant a fost, de asemenea, evaluat pe baza criteriului de stimulare cu

Thyrogen a concentraţiei plasmatice de Tg < 2 ng/ml la 8 luni de la ablaţie, dar exclusiv la pacienţii care au avut rezultat negativ la anticorpii anti-Tg de interferare. Utilizând acest criteriu Tg, la 18 din 21 pacienţi (86%) şi la 23 din 24 pacienţi (96%) a fost extirpat cu succes ţesutul tiroidian restant în grupul cu întreruperea TSHT şi, respectiv, în grupul tratat cu Thyrogen.

Calitatea vieţii a fost redusă semnificativ după întreruperea administrării hormonului tiroidian dar menţinută în urma oricărei scheme de tratament cu Thyrogen în ambele indicaţii.

Un studiu de urmărire a fost efectuat la pacienţii care au încheiat anterior studiul iniţial, şi sunt disponibile date pentru 51 pacienţi. Obiectivul principal al studiului de urmărire a fost confirmarea stării de ablaţie a ţesutului tiroidian restant prin utilizarea unei tehnici imagistice statice la nivelul gâtului, cu iod radioactiv stimulat cu Thyrogen, după o perioadă mediană de urmărire de 3,7 ani (interval cuprins între 3,4 şi 4,4 ani) după ablaţia cu iod radioactiv. De asemenea, a fost determinată tiroglobulina după stimularea cu Thyrogen.

S-a considerat că ablaţia a reuşit la pacienţii la care captarea la nivelul lojei tiroidiene nu mai era vizibilă la scintigrafie, sau, dacă era vizibilă, captarea a fost mai mică de 0,1%. Toţi pacienţii la care s-a considerat că ablaţia este completă în studiul iniţial au fost confirmaţi cu ablaţie completă în studiul de urmărire. În plus, niciun pacient nu a înregistrat o recurenţă definitivă pe durata celor 3,7 ani de urmărire. Per total, 48 din 51 pacienţi (94%) nu au prezentat semne de recurenţă a cancerului, 1 pacient a prezentat o posibilă recurenţă a cancerului (deşi nu s-a clarificat dacă acest pacient a prezentat o recurenţă reală sau o tumoră persistentă din boala regională observată la începutul studiului iniţial), iar 2 pacienţi nu au putut fi evaluaţi.

În rezumat, în studiul pivot şi în studiul său de urmărire, Thyrogen s-a dovedit a fi non-inferior faţă de întreruperea hormonului tiroidian pentru creşterea concentraţiilor TSH în vederea stimulării pre-terapeutice, în asociere cu iod radioactiv, pentru ablaţia post-chirurgicală a ţesutului tiroidian restant.

Două mari studii randomizate prospective, studiul HiLo (Mallick) şi studiul ESTIMABL1 (Schlumberger), au comparat metodele de ablaţie a ţesutului tiroidian restant la pacienţii cu cancer tiroidian diferenţiat, la care s-a efectuat tiroidectomie. În ambele studii, pacienţii au fost randomizaţi în 1 din 4 grupuri de tratament: Thyrogen + 30 mCi I131, Thyrogen + 100 mCi I131, întreruperea administrării hormonului tiroidian + 30 mCi I131 sau întreruperea administrării hormonului tiroidian + 100 mCi I131, iar pacienţii au fost evaluaţi aproximativ 8 luni mai târziu. Studiul HiLo a randomizat 438 de pacienţi (stadii tumorale T1-T3, Nx, N0 şi N1, M0) în 29 de centre. Conform evaluării prin investigaţia imagistică cu iod radioactiv şi prin concentraţii plasmatice ale Tg după stimulare (n=421), ratele de succes ale ablaţiei au fost de aproximativ 86% în toate cele patru grupuri de tratament. Toate intervalele de încredere 95% pentru diferenţe au fost cuprinse între ±10 puncte procentuale, ceea ce indică, în mod special, non-inferioritatea nivelului scăzut al activității iodului radioactiv, faţă de nivelul ridicat de activitate a iodului radioactiv. Analizele pacienţilor cu stadiul T3 şi a celor cu N1 au arătat că aceste subgrupuri au prezentat rate de succes ale ablaţiei la fel de bune precum pacienţii cu risc mai scăzut. Studiul ESTIMABL1 a randomizat 752 de pacienţi cu cancer tiroidian cu risc scăzut (stadii tumorale pT1 <1 cm şi N1 sau Nx, pT1 >1-2 cm şi orice stadiu N sau pT2 N0, toţi pacienţii cu

M0) în 24 de centre. Pe baza a 684 de pacienţi evaluabili, rata globală de succes a ablaţiei, evaluată prin ecografie la nivelul gâtului şi prin concentraţii plasmatice ale Tg după stimulare, a fost de 92%, fără nicio diferenţă semnificativă statistic între cele patru grupuri.

În cadrul studiului ESTIMABL1, 726 (97%) dintre cei 752 de pacienți inițiali au fost monitorizați din perspectiva recidivei bolii. Valoarea mediană a perioadei de monitorizare a fost 5,4 ani (între 0,5 și 9,2 ani).

Tabelele de mai jos prezintă informații privind monitorizarea pe o perioadă îndelungată pentru studiile

ESTIMABL1 și HiLo.

Tabelul 1. Frecvența recidivei în cadrul studiului ESTIMABL1, la pacienți cărora li s-a administrat iod radioactiv (RAI) în doză scăzută sau în doză mare și la cei care au efectuat stimulare pre-terapeutică cu Thyrogen sau întrerupere a hormonului tiroidian Thyrogen (N=374) Întrerupere a hormonului tiroidian (N=378)

Număr total de pacienți cu recidivă (5,4 ani) 7 (1,9%) 4 (1,1%)

Nivel scăzut de activitate a RAI (1,1 GBq) 5 (1,3%) 1 (0,3%)

Nivel ridicat de activitate a RAI (3,7 GBq) 2 (0,5%) 3 (0,8%)

În cadrul studiului HiLo, 434 (99%) dintre cei 438 de pacienți inițiali au fost monitorizați din perspectiva recidivei bolii. Valoarea mediană a perioadei de monitorizare a fost 6,5 ani (între 4,5 și 7,6 ani).

Tabelul 2. Frecvența recidivei în cadrul studiului HiLo la pacienți cărora li s-a administrat iod radioactiv (RAI) în doză cu activitate scăzută sau în doză cu activitate ridicată Doză de RAI cu nivel scăzut Doză de RAI cu nivel ridicat de activitate (1,1 GBq) de activitate (3,7 GBq)

Număr total de pacienți cu recidivă 10

Frecvența recidivei (3 ani) 1,5% 2,1%

Frecvența recidivei (5 ani) 2,1% 2,7%

Frecvența recidivei (7 ani) 5,9% 7,3%

HR: 1,10 [IÎ 95% 0,47 - 2,59]; p=0,83

Tabelul 3. Frecvența recidivei în cadrul studiului HiLo la pacienți care au efectuat stimulare pre-terapeutică în vederea ablației cu Thyrogen sau întrerupere a hormonului tiroidian Thyrogen Întrerupere a hormonului tiroidian

Număr total de pacienți cu recidivă 13 8

Frecvența recidivei (3 ani) 1,5% 2,1%

Frecvența recidivei (5 ani) 2,1% 2,7%

Frecvența recidivei (7 ani) 8,3% 5,0%

HR: 1,62 [IÎ 95% 0,67 - 3,91], p=0,28

Datele referitoare la monitorizarea pe o perioadă îndelungată în cadrul studiilor ESTIMABL1 și HiLo au confirmat rezultate similare pentru pacienții din toate cele patru grupe de tratament.

În concluzie, aceste studii demonstrează că nivelul scăzut de activitate a iodului radioactiv împreună cu tireotropina alfa este un tratament eficace (cu expunere scăzută la radiaţii). Tireotropina alfa a fost non-inferior faţă de întreruperea hormonului tiroidian pentru stimularea pre-terapeutică, în asociere cu iod radioactiv, pentru ablaţia post-chirurgicală a ţesutului tiroidian restant.

Parametrii farmacocinetici ai Thyrogen au fost studiaţi la pacienţii cu cancer tiroidian bine diferenţiat, după administrarea unei doze unice de 0,9 mg, injectată intramuscular. După injectare, media concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) obţinută a fost de 116 ± 38 mU/l, la interval de aproximativ 13 ± 8 ore după administrare. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 22 ± 9 ore.

Principala calea de eliminare a tireotropinei alfa se consideră a fi cea renală şi într-o măsură mai mică cea hepatică.

Datele non-clinice sunt limitate, dar utilizarea Thyrogen nu evidenţiază niciun risc special pentru om.

Manitol

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Fosfat disodic heptahidrat

Clorură de sodiu

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat împreună cu alte medicamente în aceeaşi injecţie.

Flacoane nedeschise 3 ani

Se recomandă ca soluţia de Thyrogen să fie injectată în decurs de trei ore.

Soluţia reconstituită poate fi păstrată maximum 24 de ore la frigider (2°C - 8°C), protejată de lumină şi cu evitarea contaminării microbiene.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă transparentă de tip I a 5 ml. Sistemul de închidere este format dintr-un dop din butil siliconat cu capac de siguranţă de tip flip-off. Fiecare flacon conţine tireotropină alfa 1,1 mg. După reconstituire cu 1,2 ml apă pentru preparate injectabile, se extrage 1,0 ml soluţie (echivalent cu 0,9 mg

Thyrogen) şi se administrează pacientului.

Pentru a asigura un volum suficient care să permită administrarea unei doze exacte, fiecare flacon de

Thyrogen este conceput să conţină un exces de 0,2 ml.

Mărimea ambalajului: cutie cu unul sau două flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pulberea pentru soluţia injectabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile. Pentru o injecţie este necesar un singur flacon de Thyrogen. Fiecare flacon de Thyrogen este destinat unei singure administrări.

Introduceţi 1,2 ml apă pentru preparate injectabile în flaconul cu pulbere de Thyrogen. Rotiţi uşor conţinutul flaconului până la dizolvarea completă. Nu agitaţi soluţia. Când pulberea s-a dizolvat, volumul total din flacon este de 1,2 ml. pH-ul soluţiei de Thyrogen este de aproximativ 7,0.

Inspectaţi vizual soluţia de Thyrogen din flacon pentru identificarea particulelor străine şi a modificărilor de culoare. Soluţia de Thyrogen trebuie să fie limpede, incoloră. Nu utilizaţi flacoane care prezintă particule străine, aspect tulbure sau modificări de culoare.

Extrageţi 1,0 ml din soluţia de Thyrogen din flacon. Aceasta echivalează cu 0,9 mg tireotropină alfa care urmează să fie injectate.

Thyrogen nu conţine conservanţi. Eliminaţi imediat orice cantitate de soluţie rămasă neutilizată. Nu există cerinţe speciale privind eliminarea.

Soluţia de Thyrogen trebuie injectată în decursul a trei ore, deşi aceasta este stabilă chimic maximum 24 ore dacă este ţinută la frigider (între 2°C şi 8°C). Este important de reamintit că siguranţa microbiologică depinde de condiţiile aseptice de preparare a soluţiei.

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly

Franța

EU/1/99/122/001

EU/1/99/122/002

Data primei autorizări: 9 martie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 ianuarie 2010

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.