THYROGEN 0.9mg pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Thyrogen 0,9 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche Thyrogen enthält einen Nominalgehalt von 0,9 mg Thyrotropin alfa. Nach dem

Auflösen enthält jede Durchstechflasche Thyrogen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 1,0 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis weißliches, lyophilisiertes Pulver.

Thyrogen (Thyrotropin alfa) ist für die Anwendung bei Serum-Thyreoglobulintests (Tg) mit oder ohne

Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bestimmt, die durchgeführt werden, um Schilddrüsenreste und gutdifferenzierte Schilddrüsenkarzinome bei solchen Patienten festzustellen, die nach einer Thyreoidektomiemittels Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) behandelt werden.

Patienten mit niedrigem Gefährdungsgrad bei gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom, bei denen währendeiner THST keine Tg-Konzentration und kein rhTSH-stimulierter Anstieg der Tg-Konzentration im Serumnachweisbar sind, können im Anschluss durch Bestimmung der rhTSH-stimulierten Tg-Spiegel überwachtwerden.

Thyrogen ist zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit 30 mCi (1,1 GBq) bis 100 mCi(3,7 GBq) Radiojod zur Ablation von restlichem Schilddrüsengewebe bei Patienten bestimmt, die wegeneines gut differenzierten Schilddrüsenkarzinoms einer fast totalen oder totalen Thyreoidektomie unterzogenwurden und bei denen keine Hinweise auf Fernmetastasen des Schilddrüsenkarzinoms vorliegen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Therapie ist von einem in der Schilddrüsenkrebsbehandlung erfahrenen Arzt zu überwachen.

Als Dosierung werden zwei Dosen 0,9 mg Thyrotropin alfa in 24-stündigem Abstand bei ausschließlichintramuskulärer Verabreichung empfohlen.

Zur Anwendung von Thyrogen bei Kindern liegen noch keine Daten vor; Thyrogen daher Kindern nur in

Ausnahmefällen verabreichen.

Die Ergebnisse aus kontrollierten Studien weisen darauf hin, dass es in der Sicherheit und Wirksamkeit von

Thyrogen keinen Unterschied zwischen erwachsenen Patienten unter 65 Jahren und Patienten über 65 Jahrengibt, wenn Thyrogen für diagnostische Zwecke verwendet wird.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nieren-/Leberfunktion

Daten aus Umfragen nach der Markteinführung und aus Publikationen legen den Schluss nahe, dass die

Thyrogen-Elimination bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD)deutlich langsamer erfolgt und die Thyreotropin-(TSH)Konzentrationen daher noch mehrere Tage nach der

Behandlung erhöht sind. Dies kann zu verstärktem Auftreten von Kopfschmerzen und Übelkeit führen. Esgibt keine Studien zu alternativen Dosierungsschemata mit Thyrogen bei ESRD-Patienten, die als Richtliniefür eine verringerte Dosierung in dieser Population dienen können.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Aktivität von Radiojod sorgfältig vom

Radiologen/Nuklearmediziner festgelegt werden.

Bei der Verabreichung von Thyrogen an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind keine besonderen

Vorsichtsmaßnahmen zu beachten.

Nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke werden 1,0 ml Lösung (0,9 mg Thyrotropin alfa) inden Gesäßmuskel injiziert. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Für bildgebende Diagnostik oder Ablation ist das Radiojod 24 Stunden nach der letzten Thyrogen-Injektionzu verabreichen. Eine Diagnoseszintigraphie sollte 48 bis 72 Stunden nach Radiojod-Gabe erfolgen. Eine

Szintigraphie nach Ablation kann darüber hinaus mit einigen Tagen Verzögerung erfolgen, damit die

Hintergrundaktivität abklingen kann.

Für einen diagnostischen Nachsorge-Serum-Thyreoglobulintest (Tg-Test) ist die Serumprobe 72 Stundennach der letzten Thyrogen-Injektion zu nehmen.

Wird Thyrogen im Rahmen von Thyreoglobulintests (Tg) zur Überwachung von Patienten mit gutdifferenziertem Schilddrüsenkarzinom nach Thyreoidektomie angewendet, sollten die offiziellen Leitlinieneingehalten werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Thyrogen darf nicht intravenös verabreicht werden.

Bei der Anwendung als Alternative zu einem Absetzen von Schilddrüsenhormonen garantiert die

Kombination von Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und Tg-Test nach der Thyrogenverabreichung diehöchste Empfindlichkeit hinsichtlich eines Nachweises von Schilddrüsenresten und Krebs. Auch unter

Thyrogen kann es zu falsch-negativen Ergebnissen kommen. Liegt weiterhin ein dringender Verdacht auf

Metastasierung vor, sind nach einem Absetzen der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie einezusätzliche Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und Tg-Tests zur Bestätigung in Betracht zu ziehen.

Bei 18-40% der Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom ist die Anwesenheit von Tg-

Autoantikörpern (TgAb) zu erwarten. Daraus können sich falsch-negative Tg-Serumwerte ergeben. Dahersind sowohl TgAb- wie auch Tg-Bestimmungen erforderlich.

Bei Verabreichung von Thyrogen an ältere Patienten mit erhöhtem Risiko durch eine Herzerkrankung (z.B.

Herzklappenfehler, Kardiomyopathie, koronare Herzkrankheit und frühere oder derzeit bestehende

Tachyarrhythmie, einschließlich Vorhofflimmern), die keiner Thyreoidektomie unterzogen wurden, mussdas Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig bestimmt werden.

Es ist bekannt, dass Thyrogen einen vorübergehenden, aber bedeutenden Anstieg der

Schilddrüsenhormonkonzentration im Serum verursacht, wenn es Patienten mit erheblichem

Schilddrüsenrestgewebe in situ verabreicht wird. Deshalb ist bei Patienten mit erheblichem

Schilddrüsenrestgewebe eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisseserforderlich.

Auswirkung auf das Tumorwachstum und/oder die Tumorgröße

Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom wurden mehrere Fälle berichtet, bei denen während des Absetzensvon Schilddrüsenhormonen für diagnostische Zwecke ein verstärktes Tumorwachstum festgestellt wurde,das auf das daraus resultierende längerfristig erhöhte TSH-Niveau zurückgeführt wurde.

Theoretisch besteht die Möglichkeit, dass Thyrogen wie Schilddrüsenhormonentzug zu stimuliertem

Tumorwachstum führen kann. In klinischen Studien mit Thyrotropin alfa, das nur zu einem kurzfristigen

Anstieg des TSH-Niveaus im Serum führt, wurde kein Fall von Tumorwachstum festgestellt.

Durch Erhöhung der TSH-Spiegel nach Verabreichung von Thyrogen können bei Patienten mitmetastasierendem Schilddrüsenkarzinom, insbesondere in engen und begrenzten Arealen des Körpers wiedem Gehirn, dem Rückenmark und den Augenhöhlen oder bei Infiltrationen in den Hals, ein lokales Ödemoder eine fokale Hämorrhagie im Bereich dieser Metastasen auftreten, die zu erhöhter Tumorgröße führen.

Dies kann akute Symptome hervorrufen, die von der anatomischen Lage des Gewebes abhängen, z.B. kam esbei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie, Hemiparese und Sehverlust. Nach Verabreichung von

Thyrogen wurden auch Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot und Schmerzen an der

Metastasenstelle berichtet. Es wird empfohlen, bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorexpansionlebenswichtige anatomische Strukturen beeinträchtigen kann, eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in

Betracht zu ziehen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Injektion, d.h., es ist nahezu'natriumfrei”.

Wechselwirkungen zwischen Thyrogen und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. In klinischen

Studien wurden bei gleichzeitiger Verabreichung keine Wechselwirkungen zwischen Thyrogen und den

Schilddrüsenhormonen Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) festgestellt.

Die Verwendung von Thyrogen ermöglicht die Radiojod-Ganzkörperszintigraphie bei Patienten, die sich im

Verlauf einer Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie in einem euthyreoten Zustand befinden. Daten zur

Radiojod-Kinetik weisen darauf hin, dass die Radiojod-Clearance während des euthyreoten Zustandesungefähr 50% größer ist als im hypothyreoten Zustand mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Darausresultieren geringere Restmengen des Radiojods im Körper zum Zeitpunkt der Szintigraphie. Dieser Faktormuss bei der Bestimmung der Aktivität des Radiojods zur Verwendung bei einer Radiojod-

Ganzkörperszintigraphie berücksichtigt werden.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit Thyrogen am Tier wurden nicht durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Thyrogen bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen oder die

Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann.

Thyrogen in Kombination mit der diagnostischen Radiojod-Ganzkörperszintigraphie ist in der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da der Fötus durch die Folgebehandlung einer hohen

Dosis radioaktiven Materials ausgesetzt wird.

Es ist unbekannt, ob Thyrotropin alfa/Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko fürden Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Thyrogen darf bei stillenden Patientinnen nicht angewendetwerden.

Es ist nicht bekannt, ob sich Thyrogen auf die Fertilität des Menschen auswirken kann.

Es ist davon auszugehen, dass Thyrogen zu Einschränkungen der Fahrtüchtigkeit oder zur Einschränkung der

Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, führen kann, da von Schwindel und Kopfschmerzen berichtet wurde.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Kopfschmerzen, die bei etwa 11% bzw.6% der Patienten auftraten.

Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen sind solche, die in sechs prospektiven klinischen Studienberichtet wurden (n = 481), sowie Nebenwirkungen, die Sanofi nach der Zulassung von Thyrogen gemeldetworden sind.

Die Nebenwirkungen in jeder Häufigkeitsgruppe sind in der Reihenfolge des absteigenden Schweregradesangegeben. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,<1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntnach MedDRA

Infektionen und Grippeparasitäre

Erkrankungen

Gutartige, bösartige Tumorschwellung,und unspezifische Metastasenschmerzen

Neubildungen(einschließlich Zystenund Polypen)

Erkrankungen des Schwindel, Geschmacksverlust, Schlaganfall, Tremor

Nervensystems Kopfschmerzen Geschmacksstörungen,

Parästhesien

Herzerkrankungen Palpitationen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntnach MedDRA

Gefäßerkrankungen Flushing

Dyspnoe

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und des

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Erbrechen Durchfall

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Urtikaria, Exanthem Pruritus,

Haut und des Hyperhidrose

Unterhautzell-gewebes

Skelettmuskulatur-, Nackenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Bindegewebs- und Rückenschmerzen

Knochen-erkrankungen

Allgemeine Müdigkeit, Grippeähnliche Unwohlsein,

Erkrankungen und Asthenie Erkrankung, Pyrexie, Schmerzen, Pruritus,

Beschwerden am Schüttelfrost, Exanthem und

Verabreichungsort Hitzegefühl Urtikaria an der

Injektionsstelle

Untersuchungen TSH verringert

In sehr seltenen Fällen wurde bei Verabreichung von 0,9 mg Thyrogen an Patienten, deren Schilddrüse nichtoder nicht vollständig entfernt wurde, eine Hyperthyreose oder Vorhofflimmern berichtet.

Sowohl in klinischen Studien als auch in Anwendungsbeobachtungen wurde gelegentlich über

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen umfassten Urtikaria, Exanthem, Juckreiz, Flushund respiratorische Anzeichen und Symptome.

In klinischen Studien mit 481 Patienten hat kein Patient, weder nach einer einmaligen noch nachmehrmaliger (bei 27 Patienten) begrenzter Verabreichung des Arzneimittels, Antikörper gegen Thyrotropinalfa gebildet. Es wird nicht empfohlen, TSH-Messungen nach der Gabe von Thyrogen durchzuführen. Das

Auftreten von Antikörpern, die eine Bestimmung des endogenen TSH im Rahmen der regulären Nachsorgestören können, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach einer Behandlung mit Thyrogen kann es zu einer Vergrößerung von Schilddrüsengeweberesten oder

Metastasen kommen. Das kann akute Symptome verursachen, die von der anatomischen Lokalisation des

Gewebes abhängig sind. Beispielsweise kam es bei Patienten mit Metastasen im ZNS zu Hemiplegie,

Hemiparese oder dem Verlust des Sehvermögens. Nach Verabreichung von Thyrogen wurden auch

Larynxödem, eine Tracheotomie erfordernde Atemnot und Schmerzen an der Metastasenstelle berichtet. Eswird empfohlen, bei Patienten, bei denen eine lokale Tumorexpansion lebenswichtige anatomische

Strukturen beeinträchtigen kann, eine Vorbehandlung mit Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Daten hinsichtlich einer Überdosierung sind auf klinische Studien und ein spezielles Therapieprogrammbegrenzt. Bei drei Patienten in klinischen Studien und bei einem Patienten im speziellen Therapieprogrammtraten nach Applikation höherer Thyrogen-Dosen als den empfohlenen Dosen Symptome auf. Nach eineri.m. applizierten Dosis von 2,7 mg kam es bei zwei Patienten zu Übelkeit und bei einem dieser Patientenging das Ereignis außerdem mit Schwächegefühl, Schwindel und Kopfschmerzen einher. Bei dem dritten

Patienten stellten sich Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallungen im Anschluss an eine i.m. applizierte Dosisvon 3,6 mg ein. Im Rahmen des speziellen Therapieprogramms bildete sich bei einem 77 Jahre alten, nichtthyreoidektomierten Patienten mit metastasierendem Schilddrüsenkarzinom nach 4 Dosen Thyrogen, je 0,9mg über 6 Tage, Vorhofflimmern und kardiale Dekompensation aus und er erlitt 2 Tage später einentödlichen Myokardinfarkt.

Bei einem weiteren an einer klinischen Studie teilnehmenden Patienten traten Symptome nach einerintravenösen Verabreichung von Thyrogen auf. Dieser Patient erhielt 0,3 mg Thyrogen als einzelneintravenöse Bolusinjektion und bildete 15 Minuten später schwerwiegende Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese,

Hypotonie und Tachykardie aus.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Flüssigkeitshaushalt wiederherzustellen und eventuell ein

Antiemetikum zu verabreichen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone,

Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga,

ATC-Code für Thyrotropin alfa: H01AB01.

Thyrotropin alfa (rekombinantes humanes schilddrüsenstimulierendes Hormon) ist ein heterodimeres

Glykoprotein, das mit rekombinanter DNS-Technologie hergestellt wurde. Es besteht aus zwei nicht-kovalent miteinander verbundenen Untereinheiten. Die cDNA kodiert für eine alpha-Untereinheit aus92 Aminosäureresten mit zwei N-Glykosylierungsstellen und eine beta-Untereinheit aus 118 Aminosäurenmit einer N-Glykosylierungsstelle. Thyrotropin alfa hat mit dem natürlichen humanenschilddrüsenstimulierenden Hormon (TSH) vergleichbare biochemische Eigenschaften. Durch die Bindungvon Thyrotropin alfa an TSH-Rezeptoren auf den Schilddrüsenepithelzellen werden die Aufnahme und die

Bindung von Jod sowie die Synthese und die Freisetzung von Thyreoglobulin, Trijodthyronin (T3) und

Thyroxin (T4) angeregt.

Bei Patienten mit gut differenziertem Schilddrüsenkarzinom wird die Schilddrüse fast vollständig odervollständig entfernt. Für eine optimale Diagnostik von Schilddrüsenrestgewebe oder Krebs mit der Radiojod-

Ganzkörperszintigraphie oder dem Thyreoglobulintest und für die Radiojod-Therapie von

Schilddrüsenrestgewebe ist ein erhöhter Serumspiegel an TSH notwendig, damit die Aufnahme von

Radiojod und/oder die Sekretion von Thyreoglobulin angeregt wird. Um erhöhte TSH-Spiegel zu erhalten,wird üblicherweise die Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie (THST) bei den Patienten abgesetzt.

Normalerweise führt dies bei den Patienten zu den Anzeichen und den Symptomen einer Hypothyreose. Mit

Thyrogen wird die für die Aufnahme von Radiojod und die Sekretion von Thyreoglobulin notwendige TSH-

Stimulation erreicht, während die Patienten im euthyreoten Zustand unter THST verbleiben. Dadurch wirddie mit der Hypothyreose verbundene Morbidität vermieden.

Diagnostische Verwendung

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Thyrogen für den Einsatz bei der Radiojod-

Ganzkörperszintigraphie in Kombination mit dem Serum-Thyreoglobulintest zur Diagnose von

Schilddrüsenresten und Krebs wurden in zwei Studien nachgewiesen. In einer der beiden Studien wurdenzwei Dosierungen untersucht: zweimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von24 Stunden (0,9 mg x 2) sowie dreimalige intramuskuläre Injektion mit je 0,9 mg im Abstand von je72 Stunden (0,9 mg x 3). Beide Dosierungen waren wirksam und zeigten keine statistischen Unterschiede im

Vergleich zum Absetzen des Schilddrüsenhormons hinsichtlich der Aufnahme von Radiojod für die

Ganzkörperszintigraphie. Beide Dosierungen verbesserten die Sensitivität, die Genauigkeit und dennegativen Vorhersagewert von Thyrotropin-alfa-stimulierten Thyreoglobulinspiegeln allein oder in

Kombination mit der Radiojod-Ganzkörperszintigraphie, was der Vergleich mit Tests zeigt, die an Patientenunter Beibehaltung der Schilddrüsenhormon-Suppressionstherapie durchgeführt wurden.

In klinischen Studien wurde ein Thyreoglobulintest mit einer unteren Nachweisgrenze von 0,5 ng/ml zum

Nachweis von Schilddrüsenresten oder Krebs bei thyreoidektomierten Patienten verwendet. Dabeientsprachen die thyrogenstimulierten Thyreoglobulinspiegel von 3 ng/ml, 2 ng/ml und 1 ng/ml den

Thyreoglobulinspiegeln nach dem Absetzen von Schilddrüsenhormonen von 10 ng/ml, 5 ng/ml und 2 ng/ml.

In diesen Studien erwiesen sich Thyreoglobulintests unter Thyrogen als empfindlicher als

Thyreoglobulintests unter THST. Insbesondere in einer Phase-III-Studie mit 164 Patienten lag die

Nachweisrate für Schilddrüsengewebe nach einem Thyrogen-Thyreoglobulintest zwischen 73-87%, währenddieser Wert für dieselben Grenzwerte und vergleichbaren Referenzstandards bei Thyreoglobulintests unter

THST 42-62% betrug.

Durch Scans oder Lymphknotenbiopsie wurden in der Nachsorge Metastasen bei 35 Patienten nachgewiesen.

Bei allen 35 Patienten lagen die thyrogenstimulierten Thyreoglobulinspiegel bei über 2 ng/ml, während

Werte von über 2 ng/ml für Thyreoglobulin während einer THST bei 79% dieser Patienten ermittelt wurden.

Prätherapeutische Stimulierung

In einer vergleichenden Studie an 60 thyreoidektomierten Patienten mit Schilddrüsenkarzinom vonniedrigem Gefährdungsgrad waren die Raten einer erfolgreichen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe mit100 mCi/3,7 GBq (±10 %) Radiojod bei den Patienten, die nach Absetzen der Schilddrüsenhormoneabladiert worden waren, und den Patienten, die nach Verabreichung von Thyrogen abladiert worden waren,vergleichbar. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich um Erwachsene (> 18 Jahre) mit neudiagnostiziertem differenziertem papillärem oder follikulärem Schilddrüsenkarzinom, einschließlich derpapillär-follikulären Variante, vorwiegend (54 von 60 Patienten) im Stadium T1-T2, N0-N1, M0 (TNM-

Klassifikation). Der Erfolg der Ablation von Restgewebe wurde mittels Radiojod-Ganzkörperszintigraphieund Serum-Thyreoglobulintest 8 ± 1 Monate nach der Behandlung beurteilt. Alle 28 Patienten (100%), dienach Absetzen der THST behandelt worden waren, und alle 32 Patienten (100%), die nach Verabreichungvon Thyrogen behandelt worden waren, zeigten entweder keine sichtbare Aufnahme von Radiojod im

Schilddrüsenbett oder die Aufnahme im Schilddrüsenbett lag, sofern sie sichtbar war, bei < 0,1% derverabreichten Radiojod-Aktivität. Der Erfolg der Ablation von Schilddrüsenrestgewebe wurde auch anhanddes Kriteriums des durch thyrogenstimulierten Tg-Serumspiegels von < 2 ng/ml 8 Monate nach der Ablationuntersucht, aber nur bei Patienten, die keine störenden Anti-Tg-Antikörper aufwiesen. Anhand des Tg-

Kriteriums konnte gezeigt werden, dass bei 18/21 Patienten (86%) in der Gruppe mit Absetzen der THSTbzw. bei 23/24 Patienten (96%) in der Gruppe mit Thyrogen-Behandlung Schilddrüsenrestgewebe durch

Ablation erfolgreich entfernt wurde.

Nach dem Absetzen des Schilddrüsenhormons war die Lebensqualität signifikant verringert, dagegen wurdesie jedoch bei beiden Thyrotropin-alfa-Dosierungen bei beiden Indikationen stabil gehalten.

An Patienten, die bereits die erste Studie beendet hatten, wurde eine Verlaufskontrollstudie durchgeführt.

Daten für 51 Patienten liegen vor. Hauptziel der Verlaufskontrollstudie war die Bestätigung des Status der

Ablation von Schilddrüsenrestgewebe durch statische Radiojod-Halsszintigraphie mit Thyrogen-Stimulationnach einer medianen Beobachtungszeit von 3,7 Jahren (Bereich 3,4 bis 4,4 Jahre) nach der Radiojod-

Ablation. Darüber hinaus wurde ein Thyreoglobulintest mit Thyrogen-Stimulation durchgeführt.

Die Patienten waren noch erfolgreich abladiert, wenn das Szintigramm keine sichtbare

Schilddrüsenbettaufnahme zeigte oder wenn eine sichtbare Aufnahme unter 0,1% lag. Bei allen Patienten,die in der ersten Studie als abladiert galten, wurde die Ablation in der Verlaufskontrollstudie bestätigt.

Darüber hinaus trat bei keinem Patienten innerhalb der Beobachtungszeit von 3,7 Jahren ein definitives

Rezidiv auf. Insgesamt zeigten 48 von 51 Patienten (94%) keine Hinweise auf ein Krebsrezidiv, ein Patienthatte ein mögliches Krebsrezidiv (wobei aber unklar war, ob dieser Patient ein echtes Rezidiv hatte oder obes sich um einen persistierenden Tumor der regionalen Erkrankung, die zu Beginn der Originalstudiefestgestellt wurde, handelte) und bei 2 Patienten war keine Beurteilung möglich.

Zusammenfassend war Thyrogen in der Pivotalstudie und in der Verlaufskontrollstudie dem Absetzen von

Schilddrüsenhormonen bei der Erhöhung der TSH-Spiegel zur prätherapeutischen Stimulierung in

Kombination mit Radiojod zur postoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe nicht unterlegen.

In zwei großen prospektiven, randomisierten Studien (HiLo-Studie (Mallick et al. 2012) und ESTIMABL1-

Studie (Schlumberger et al. 2012)) wurden Methoden zur Ablation von Schilddrüsenrestgewebe beithyreoidektomierten Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom verglichen. In beiden Studienwurden die Patienten in eine der vier Behandlungsgruppen randomisiert: Thyrogen + 30 mCi 131I, Thyrogen+ 100 mCi 131I, Absetzen der Schilddrüsenhormone + 30 mCi 131I oder Absetzen der Schilddrüsenhormone+ 100 mCi 131I. Die Patienten wurden circa 8 Monate später beurteilt. Für die HiLo-Studie wurden438 Patienten (Tumorstadien T1-T3, Nx, N0 und N1, M0) in 29 Zentren randomisiert. Die Beurteilung durch

Radiojod-Ganzkörperszintigraphie und stimulierte Tg-Spiegel (n = 421) ergab Raten einer erfolgreichen

Ablation von ca. 86% in allen vier Behandlungsgruppen. Alle 95%- Konfidenzintervalle der Unterschiedeliegen innerhalb ±10%, was insbesondere auf die Nicht-Unterlegenheit der niedrigen zur hohen

Radiojodaktivität hinweist. Untersuchungen von T3- und N1-Patienten zeigten, dass die Rate einererfolgreichen Ablation in diesen Untergruppen gleichermaßen gut ist wie bei Patienten mit geringerem

Risiko. Für die ESTIMABL1-Studie wurden 752 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom mit geringerem

Gefährdungsgrad (Tumorstadien pT1 < 1 cm und N1 oder Nx, pT1 > 1 - 2 cm und alle N-Stadien oder pT2

N0, alle M0-Patienten) in 24 Zentren randomisiert. Basierend auf 684 auswertbaren Patienten betrug diedurch Halsultraschall und stimulierte Tg-Spiegel ermittelte Rate einer erfolgreichen Ablation 92%, ohnestatistische Unterschiede zwischen den vier Gruppen.

In der ESTIMABL1-Studie wurden 726 (97 %) der ursprünglichen 752 Patienten auf ein Wiederauftreten der

Erkrankung nachbeobachtet. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 5,4 Jahre (0,5 bis 9,2 Jahre).

Die nachfolgenden Tabellen enthalten Langzeitdaten aus der Nachbeobachtungsphase der ESTIMABL1- und

HiLo-Studien.

Tabelle 1. Rezidivraten in der ESTIMABL1-Studie bei Patienten, die niedrig oder hoch dosiertes RAI(radioaktives Jod) erhalten haben und zur Vorbereitung Thyrogen verabreicht bekamen oder

Schilddrüsenhormone absetzten (thyroid hormone withdrawal, THW)

Thyrogen (n = 374) THW (n = 378)

Gesamtzahl Patienten mit Rezidiv (5,4 Jahre) 7 (1,9 %) 4 (1,1 %)

RAI mit niedriger Aktivität (1,1 GBq) 5 (1,3 %) 1 (0,3 %)

RAI mit hoher Aktivität (3,7 GBq) 2 (0,5 %) 3 (0,8 %)

In der HiLo-Studie wurden 434 (99 %) der ursprünglichen 438 Patienten auf ein Wiederauftreten der

Erkrankung nachbeobachtet. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 6,5 Jahre (4,5 bis 7,6 Jahre).

Tabelle 2. Rezidivraten in der HiLo-Studie bei Patienten, die RAI mit niedriger oder hoher Aktivitäterhalten haben

RAI mit niedriger Aktivität RAI mit hoher Aktivität(1,1 GBq) (3,7 GBq)

Gesamtzahl Patienten mit Rezidiv 11 10

Rezidivrate (3 Jahre) 1,5 % 2,1 %

Rezidivrate (5 Jahre) 2,1 % 2,7 %

Rezidivrate (7 Jahre) 5,9 % 7,3 %

HR: 1,10 (95 %-KI 0,47 - 2,59); p = 0,83

Tabelle 3. Rezidivraten in der HiLo-Studie bei Patienten, die zur Vorbereitung einer Ablation

Thyrogen verabreicht bekamen oder Schilddrüsenhormone absetzten

Thyrogen Absetzen der Schilddrüsenhormone(THW)

Gesamtzahl Patienten mit Rezidiv 13 8

Rezidivrate (3 Jahre) 1,5 % 2,1 %

Rezidivrate (5 Jahre) 2,1 % 2,7 %

Rezidivrate (7 Jahre) 8,3 % 5,0 %

HR: 1,62 (95 %-KI 0,67 - 3,91), p = 0,28

Die Langzeitdaten aus der Nachbeobachtungsphase der ESTIMABL1- und HiLo-Studien bestätigtenvergleichbare Ergebnisse für Patienten in allen vier Behandlungsgruppen.

Zusammenfassend stützen diese Studien die Wirksamkeit niedriger Aktivität von Radiojod in Kombinationmit Thyrotropin alfa (mit reduzierter Strahlenexposition). Thyrotropin alfa war dem

Schilddrüsenhormonentzug zur prätherapeutischen Stimulierung in Kombination mit Radiojod zurpostoperativen Ablation von Schilddrüsenrestgewebe nicht unterlegen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Thyrogen wurden an Patienten mit gut differenziertem

Schilddrüsenkarzinom nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von 0,9 mg untersucht. Nach der

Injektion betrug der durchschnittliche Höchstwert (Cmax) 116 ± 38 mU/l und trat ungefähr 13 ± 8 Stundennach der Verabreichung ein. Die Halbwertszeit betrug 22 ± 9 Stunden. Es wird angenommen, dass

Thyrotropin alfa hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und in geringem Maße über die Lebereliminiert wird.

Die nichtklinischen Daten sind limitiert, deuten aber auf kein spezielles Gefährdungspotenzial für den

Menschen durch die Verabreichung von Thyrogen hin.

Mannitol

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumchlorid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht zusammen mit anderen

Arzneimitteln in derselben Injektion verabreicht werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen3 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Es wird empfohlen, die Thyrogen-Lösung innerhalb von drei Stunden zu injizieren.

Die rekonstituierte Lösung kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2°C - 8°C), vor Licht geschützt,gelagert werden. Dabei ist eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden.

Im Kühlschrank lagern (2ºC - 8ºC).

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

5-ml-Durchstechflaschen aus klarem Glas (Typ I). Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten

Butylstopfen mit Flip-off-Sicherheitskappe. Jede Durchstechflasche enthält 1,1 mg Thyrotropin alfa. Nachder Rekonstitution mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke wird 1,0 ml Lösung (entsprechend 0,9 mg

Thyrogen) entnommen und dem Patienten verabreicht.

Um genügend Volumen für eine genaue Entnahme zur Verfügung zu stellen, enthält jede Durchstechflascheein Mehrvolumen von 0,2 ml.

Packungsgrößen: 1 oder 2 Durchstechflaschen pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden.

Pro Injektion ist nur eine Durchstechflasche Thyrogen erforderlich. Jede Durchstechflasche Thyrogen ist nurzum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Aseptische Technik anwenden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Thyrogen wird in 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die

Lösung in der Durchstechflasche vorsichtig mischen, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Die

Lösung nicht schütteln. Wenn das Pulver aufgelöst ist, beträgt das Lösungsvolumen in der Durchstechflasche1,2 ml. Der pH-Wert der Thyrogen-Lösung liegt bei etwa 7,0.

Die Thyrogen-Lösung in der Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung prüfen. Die

Thyrogen-Lösung soll eine klare, farblose Lösung sein. Durchstechflaschen, die Fremdpartikel enthalten,getrübt oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.

1,0 ml der Thyrogen-Lösung aus der Durchstechflasche entnehmen. Dies entspricht 0,9 mg Thyrotropin alfazur Injektion.

Thyrogen enthält keine Konservierungsmittel. Nicht verbrauchte Lösungen müssen umgehend entsorgtwerden.Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Die Thyrogen-Lösung sollte innerhalb von drei Stunden verabreicht werden. Sie bleibt jedoch bis zu24 Stunden chemisch stabil, wenn sie bei einer Temperatur zwischen 2°C und 8°C im Kühlschrank gelagertwird. Wichtiger Hinweis: Die mikrobiologische Sicherheit hängt von den aseptischen Bedingungen währendder Zubereitung der Lösung ab.

Sanofi Winthrop Industrie82 Avenue Raspail94250 Gentilly

Frankreich

EU/1/99/122/001

EU/1/99/122/002

Datum der ersten Erteilung der Zulassung: 09. März 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Januar 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur (http://www.ema.europa.eu) verfügbar.