TEZSPIRE 210mg 110mg / ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Tezspire 210 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Tezspire 210 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare seringă preumplută conține tezepelumab 210 mg în 1,91 ml soluție (110 mg/ml).

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține tezepelumab 210 mg în 1,91 ml soluție (110 mg/ml).

Tezepelumab este un anticorp monoclonal uman produs în celule ovariene de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN recombinat.

Acest medicament conține L-prolină 48 mg și polisorbat 80 0,19 mg per fiecare doză de 210 mg (1,91 ml).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal.

Astm bronșic

Tezspire este indicat ca terapie adăugată de întreținere la adulții și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste, cu astm bronșic sever care este inadecvat controlat prin administrarea unor doze mari de corticosteroizi inhalatori plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.

Rinosinuzită cronică însoțită de polipoză nazală (RSCcPN)

Tezspire este indicat ca terapie adăugată la tratamentul cu corticosteroizi cu administrare intranazală la pacienţii adulţi cu RSCcPN severă la care corticoterapia sistemică şi/sau tratamentul chirurgical nu asigură controlul adecvat al bolii.

Tratamentul trebuie inițiat de către medici cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Tezspire (vezi pct. 4.1).

Tezspire este indicat pentru tratamentul de lungă durată. Decizia de a continua tratamentul trebuie luată cel puțin anual, în funcție de nivelul de control al afecțiunii pacientului.

Astm bronșic

Doza recomandată este 210 mg tezepelumab administrată prin injecție subcutanată la fiecare 4 săptămâni.

RSCcPN

Doza recomandată la pacienții adulți este 210 mg tezepelumab administrată prin injecție subcutanată la fiecare 4 săptămâni.

Dacă este omisă administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, pacientul poate relua administrarea dozei în ziua planificată de administrare. Dacă nu s-a observat că s-a omis doza până când a venit timpul pentru următoarea doză, atunci se administrează conform schemei. Nu trebuie administrată o doză dublă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Tezspire la copiii cu vârsta sub 12 ani pentru tratamentul astmului bronșic nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Siguranța și eficacitatea Tezspire la copiii cu vârsta sub 18 ani pentru tratamentul RSCcPN nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Tezspire se administrează sub formă de injecție subcutanată.

Un pacient își poate administra singur injecția sau persoana care îngrijește pacientul poate administra acest medicament după ce a fost instruit(ă) în legătură cu tehnica de injectare subcutanată. Pacienților și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure o instruire adecvată privind pregătirea și administrarea Tezspire înainte de utilizare, în conformitate cu 'Instrucțiuni de utilizare”.

Tezspire trebuie injectat în coapsă sau în abdomen, cu excepția unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă un profesionist din domeniul sănătății sau o persoană care îngrijește pacientul administrează injecția, poate fi utilizată și partea superioară a brațului. Pacientul nu trebuie să își autoadministreze injecția în braț. Nu trebuie administrat prin injectare în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, care prezintă eritem sau indurații. Se recomandă alternarea locului de administrare la fiecare injectare.

Instrucțiunile complete de administrare cu ajutorul seringii preumplute sau al stiloului injector (pen-ului) preumplut sunt furnizate în 'Instrucțiuni de utilizare”.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a crește trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Tezspire nu trebuie utilizat pentru tratamentul exacerbărilor acute ale astmului bronșic.

În timpul tratamentului pot apărea simptome sau exacerbări specifice astmului bronșic. Pacienții trebuie să fie instruiți să solicite consult medical dacă nu obțin controlul astmului bronșic sau astmul bronșic se agravează după inițierea tratamentului.

Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi după inițierea tratamentului.

Scăderea dozelor de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie să fie treptată și efectuată sub supravegherea unui medic.

Reacțiile de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie, erupție cutanată tranzitorie) pot să apară după administrarea tezepelumab (vezi pct. 4.8). Aceste reacții pot să apară la câteva ore de la administrare, dar în unele cazuri au un debut întârziat (adică în câteva zile).

Antecedentele de anafilaxie care nu sunt asociate administrării tezepelumab pot fi un factor de risc pentru anafilaxie după administrarea Tezspire. În conformitate cu practica clinică, pacienții trebuie monitorizați pentru o perioadă de timp adecvată după administrarea Tezspire.

În cazul apariției unei reacții de hipersensibilitate grave (de exemplu, anafilaxie), administrarea tezepelumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat, așa cum este indicat din punct de vedere clinic.

Blocarea limfopoietinei stromale timice (TSLP) poate crește, teoretic, riscul de infecții grave. În studiile controlate cu placebo, nu a fost observată nicio creștere a numărului de cazuri de infecții grave cu tezepelumab.

Pacienții cu infecții grave preexistente trebuie să fie tratați înainte de inițierea tratamentului cu tezepelumab. Dacă pacienții dezvoltă o infecție gravă în timpul tratamentului cu tezepelumab, terapia cu tezepelumab trebuie întreruptă până la vindecarea infecției.

Într-un studiu clinic pe termen lung s-a observat un dezechilibru numeric al evenimentelor adverse cardiace grave la pacienții tratați cu tezepelumab, comparativ cu placebo. Nu a fost stabilită nicio relație de cauzalitate între tezepelumab și aceste evenimente și nu a fost identificată o populație de pacienți cu risc de apariție a acestor evenimente.

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele sau simptomele care sugerează un eveniment cardiac (de exemplu, durere toracică, dispnee, stare generală alterată, senzație de amețeală sau leșin) și să solicite imediat asistență medicală dacă apar astfel de simptome. Dacă pacienţii dezvoltă un eveniment cardiac grav în timpul tratamentului cu tezepelumab, terapia cu tezepelumab trebuie întreruptă până când evenimentul acut se stabilizează.

În prezent, nu există date privind reînceperea tratamentului la pacienții care dezvoltă un eveniment cardiac grav sau o infecție gravă.

TSLP poate fi implicată în răspunsul imunologic la unele infecții helmintice. Pacienții cu infecții helmintice cunoscute au fost excluși de la participarea în studiile clinice. Nu se știe dacă tezepelumab poate influența răspunsul pacientului împotriva infecțiilor helmintice.

Pacienții cu infecții helmintice preexistente trebuie să fie tratați înainte de inițierea tratamentului cu tezepelumab. Dacă pacienții se infectează în timpul tratamentului și nu răspund la tratamentul antihelmintic, terapia cu tezepelumab trebuie întreruptă până la vindecarea infecției.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doza de 210 mg, adică practic 'nu conține sodiu”.

Acest medicament conține L-prolină 48 mg per fiecare doză de 210 mg (1,91 ml). L-prolina poate fi nocivă la pacienții cu hiperprolinemie.

Acest medicament conține polisorbat 80 0,19 mg per fiecare doză de 210 mg (1,91 ml). Polisorbații pot provoca reacții alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată la pacienții tratați cu tezepelumab.

În cadrul unui studiu clinic randomizat, cu design dublu-orb, cu grupuri paralele, care a inclus 70 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și 21 de ani, cu astm bronșic moderat până la sever, tratamentul cu tezepelumab nu a părut să influențeze răspunsul imun umoral indus de vaccinarea antigripală tetravalentă sezonieră.

Nu este de așteptat un efect clinic relevant al tezepelumab asupra farmacocineticii medicamentelor pentru astm administrate în asociere. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, medicamentele pentru astm administrate în mod obișnuit în asociere (inclusiv antagoniștii receptorilor de leucotriene, teofilina/aminofilina și corticosteroizii orali) nu au avut niciun efect asupra clearance-ului tezepelumab.

Nu există date sau există date limitate (mai puțin de 300 de cazuri de expunere în timpul sarcinii) privind utilizarea tezepelumab la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Anticorpii umani de tip IgG, cum este tezepelumab, sunt transportați prin bariera placentară; prin urmare, Tezspire poate fi transmis de la mamă la fătul în curs de dezvoltare.

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Tezspire în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul anticipat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt.

Nu se cunoaște dacă tezepelumab este excretat în lapte la om. Se știe că IgG umane sunt excretate în laptele matern în primele zile după naștere și scade la scurt timp după aceea, ajungând la concentrații mici; în consecință, nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat în această perioadă scurtă.

Pentru această perioadă specifică, trebuie luată o decizie de oprire/întrerupere a tratamentului cu tezepelumab, ținând cont de beneficiul alăptării pentru sugar și de beneficiul tratamentului pentru femeie.

Ulterior, tezepelumab poate fi utilizat în timpul alăptării dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Vezi pct. 5.3 pentru informații privind excreția tezepelumab în lapte la animale (maimuța cynomolgus).

Nu există date privind fertilitatea la om. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse ale tratamentului cu tezepelumab asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Tezspire nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cel mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului pentru astm bronșic sunt artralgia (3,8%) și faringita (4,1%), iar în timpul tratamentului pentru RSCcPN este faringita (5,4%).

Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse din studiile clinice la pacienții cu astm sever și RSCcPN care au primit cel puțin o doză de Tezspire în cadrul unor studii cu durata de 52 de săptămâni, și din experiența de după punerea pe piață.

Frecvența reacțiilor adverse este definită conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1 Lista reacțiilor adverse

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Infecții și infestări Faringităa Frecvent

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Cu frecvență (inclusiv reacție necunoscută anafilactică)

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată Frecvent tranzitorieb

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Afecțiuni musculoscheletice și ale țesutului Artralgie Frecvent conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul locului de Reacție la locul de Frecvent administrare injectarec a Faringita a fost definită prin următorii termeni preferați grupați: faringită, faringită bacteriană, faringită streptococică și faringită virală. b Erupția cutanată tranzitorie a fost definită prin următorii termeni preferați grupați: erupție cutanată, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată maculară. c Vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

Conform datelor de siguranță cumulate din studiile PATHWAY și NAVIGATOR, reacțiile la nivelul locului de injectare (de exemplu, eritem la locul de injectare, edem la locul de injectare, durere la locul de injectare) au apărut la 3,8% dintre pacienții tratați cu tezepelumab 210 mg cu administrare subcutanată la fiecare 4 săptămâni (Q4W).

În total, 82 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani cu astm sever, necontrolat, au fost înrolați în studiul NAVIGATOR, de fază 3, cu durata de 52 de săptămâni (vezi pct. 5.1). Profilul de siguranță la adolescenți a fost, în general, similar cu cel al întregii populații studiate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice, doze de până la 280 mg au fost administrate subcutanat la fiecare 2 săptămâni (Q2W) și doze de până la 700 mg au fost administrate intravenos la fiecare 4 săptămâni (Q4W) la pacienți cu astm, fără a se evidenția toxicități legate de doză.

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu tezepelumab. În caz de supradozaj, trebuie instituite măsuri de suport, cu monitorizare adecvată, după caz.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru bolile obstructive ale căilor respiratorii, alte medicamente sistemice pentru bolile obstructive ale căilor respiratorii, cod ATC: R03DX11

Tezepelumab este un anticorp monoclonal (IgG2λ) care acționează împotriva limfopoietinei stromale timice (TSLP), împiedicând interacțiunea acesteia cu receptorul TSLP heterodimeric. În astm și

RSCcPN, atât factorii declanșatori alergici, cât și cei non-alergici induc producția de TSLP. Blocarea

TSLP cu tezepelumab reduce un spectru larg de biomarkeri și citokine asociate cu inflamația căilor și mucoasei respiratorii în astm bronșic și RSCcPN (de exemplu, eozinofilele sanguine, eozinofilele de la nivelul submucoasei din căile respiratorii, IgE, FeNO, IL-5 și IL-13); cu toate acestea, mecanismul de acțiune al tezepelumab în astm și RSCcPN nu a fost stabilit definitiv.

În cadrul studiilor clinice la pacienți cu astm bronșic, administrarea de tezepelumab 210 mg subcutanat la fiecare 4 săptămâni a redus numărul de eozinofile sanguine, FeNO, concentrația de IL-5, concentrația de IL-13 și concentrația serică de IgE față de valorile inițiale, comparativ cu placebo.

Acești markeri au fost aproape de suprimarea maximă după 2 săptămâni de tratament, cu excepția IgE, care a scăzut mai lent. Aceste efecte s-au menținut pe toată durata tratamentului.

Într-un studiu clinic la pacienți cu RSCcPN, administrarea de tezepelumab 210 mg subcutanat la fiecare 4 săptămâni a determinat reducerea valorilor biomarkerilor inflamației (eozinofile sanguine,

FeNO [la pacienții cu astm bronșic concomitent] și IgE seric).

Într-un studiu clinic, administrarea de tezepelumab 210 mg subcutanat la fiecare 4 săptămâni a redus cu 89% numărul de eozinofile de la nivelul submucoaselor, comparativ cu reducerea de 25% cu placebo. Reducerea a fost consecventă, indiferent de valorile inițiale ale biomarkerilor inflamatori.

La pacienții cu astm bronșic (NAVIGATOR), au fost depistați anticorpi anti-medicament (ADA) în orice moment la 26 (4,9%) din 527 de pacienți la care s-a administrat tezepelumab în schema recomandată pe parcursul perioadei de studiu de 52 de săptămâni. Dintre acești 26 de pacienți, 10 pacienți (1,9% dintre pacienții tratați cu tezepelumab) au dezvoltat ADA în timpul tratamentului și 1 pacient (0,2% dintre pacienții tratați cu tezepelumab) a dezvoltat anticorpi neutralizanți. Titrurile

ADA au fost în general scăzute și adesea tranzitorii. Nu s-au găsit dovezi ale impactului ADA asupra farmacocineticii, farmacodinamicii, eficacității sau siguranței.

La pacienții cu RSCcPN (WAYPOINT), au dezvoltat ADA 6 (4%) din 164 de pacienți tratați cu tezepelumab 210 mg subcutanat la fiecare 4 săptămâni în perioada de tratament de 52 de săptămâni.

Un pacient cu titru ADA pozitiv a prezentat anticorpi neutralizanți. Deși nu există un impact aparent al

ADA asupra farmacocineticii, farmacodinamicii, eficacității sau siguranței, numărul de pacienți care au dezvoltat ADA în timpul tratmentului a fost insuficient pentru o evaluare formală în RSCcPN.

Astm bronșic

Eficacitatea tezepelumab a fost evaluată în cadrul a două studii clinice randomizate, cu design dublu-orb, cu grupuri paralele, controlate cu placebo (PATHWAY și NAVIGATOR) cu durata de 52 de săptămâni, la care au participat în total 1609 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste, cu astm sever. În ambele studii, pacienții au fost înrolați fără a fi necesar un nivel minim inițial al eozinofilelor sanguine sau al altor biomarkeri inflamatori (de exemplu, FeNO sau IgE).

PATHWAY a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni privind exacerbările, care a înrolat 550 de pacienți (cu vârsta de 18 ani și peste) cu astm sever, necontrolat, care au primit tratament cu tezepelumab 70 mg subcutanat Q4W, tezepelumab 210 mg subcutanat Q4W, tezepelumab 280 mg subcutanat Q2W sau placebo. Pacienții eligibili au avut istoric cu cel puțin 2 exacerbări ale astmului care au necesitat tratament cu corticosteroizi orali sau sistemici sau 1 exacerbare a astmului care a necesitat spitalizare în ultimele 12 luni.

NAVIGATOR a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni privind exacerbările, care a înrolat în total 1061 de pacienți (adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste) cu astm sever, necontrolat, care au primit tratament cu tezepelumab 210 mg subcutanat Q4W sau placebo. Pacienții eligibili au avut istoric cu cel puțin 2 exacerbări ale astmului care au necesitat tratament cu corticosteroizi orali sau sistemici sau care au necesitat spitalizare în ultimele 12 luni.

Atât în cadrul studiului PATHWAY, cât și în cadrul studiului NAVIGATOR, pacienții eligibili au avut scorul Chestionarului de control al astmului 6 (ACQ-6) (Asthma Control Questionnaire 6) mai mare sau egal cu 1,5 la screening și funcția pulmonară redusă la momentul inițial al studiului (VEMS pre-bronhodilatator sub 80% din valoarea prezisă la adulți și sub 90% din valoarea prezisă la adolescenți). Aceștia se aflau în tratament de întreținere cu corticosteroizi inhalatori (CSI) în doză medie sau mare și cel puțin un tratament suplimentar de control al astmului cu sau fără corticosteroizi orali (CSO). Doza mare de CSI a fost definită ca > 500 mcg propionat de fluticazonă sau echivalent pe zi. Doza medie de CSI a fost definită ca > 250 până la 500 mcg propionat de fluticazonă sau echivalent pe zi în studiul PATHWAY și ca 500 mcg propionat de fluticazonă sau echivalent pe zi în studiul

NAVIGATOR. Pacienții au continuat tratamentul de fond pentru astm pe toată durata studiilor.

Datele demografice și caracteristicile inițiale ale pacienților din aceste două studii sunt prezentate în

Tabelul 2 de mai jos.

Tabelul 2 Datele demografice și caracteristicile inițiale din studiile clinice efectuate în astm PATHWAY NAVIGATOR

N=550 N=1059

Vârsta medie (ani) (DS) 52 (12) 50 (16)

Femei (%) 66 64

Caucazieni (%) 92 62

Rasă neagră sau afro-americani (%) 3 6

Asiatici (%) 3 28

Origine hispanică sau latino (%) 5

Durata medie a astmului, (ani) (DS) 17 (12) 22 (16)

Nu au fumat niciodată (%) 81 80

Utilizare CSI în doză mare (%) 49 75

Utilizare CSO (%) 9 9

Numărul mediu de exacerbări din anul anterior 2,4 (1,2) 2,8 (1,4) (DS)

Valoarea medie inițială a VEMS ca % din 60 (13) 63 (18) valoarea prezisă (DS)

Valoarea medie VEMS pre-bronhodilatator (l) 1,9 (0,6) 1,8 (0,7) (DS)

Reversibilitatea medie VEMS post- 23 (20) 15 (15) bronhodilatator (%) (DS)

Numărul mediu inițial al EOS din sânge 371 (353) 340 (403) (celule/µl) (DS)

Numărul EOS din sânge ≥ 150 celule/µl (%) 76 74

Status alergic pozitiv (%)a 46 64

Valoarea medie FeNO (ppb) (DS) 35 (39) 44 (41)

FeNO ≥ 25 ppb (%) 44 59

Scorul mediu ACQ-6 (DS) 2,7 (0,8) 2,8 (0,8)

Numărul EOS din sânge ≥ 150 celule/µl și 38 47

FeNO ≥ 25 ppb (%) a Status alergic pozitiv definit printr-un rezultat pozitiv al IgE serice specifice oricărui alergen respirator peren din panelul FEIA.

ACQ-6, Chestionarul de control al astmului 6; EOS, eozinofile; FEIA, analiză imuno-enzimatică cu detecție prin fluorescență; FeNO, oxid nitric fracționat în aerul expirat; VEMS, volumul expirator maxim în prima secundă;

CSI, corticosteroid inhalator; IgE, imunoglobulina E; CSO, corticosteroid oral; ppb, părți pe miliard; DS, deviație standard.

Rezultatele sumarizate mai jos sunt pentru tezepelumab 210 mg administrat subcutanat Q4W.

Criteriul principal de evaluare în studiile PATHWAY și NAVIGATOR a fost rata exacerbărilor severe ale astmului, măsurată pe parcursul a 52 de săptămâni. Exacerbările severe ale astmului au fost definite ca agravarea astmului care a necesitat utilizarea sau creșterea dozei de corticosteroizi orali sau sistemici cel puțin 3 zile sau o singură injecție cu corticosteroizi de tip depozit și/sau consultații la unitatea de primire urgențe urmate de utilizarea de corticosteroizi orali sau sistemici și/sau spitalizare.

Atât în studiul PATHWAY, cât și în studiul NAVIGATOR, s-au înregistrat reduceri semnificative ale ratei anualizate a exacerbărilor severe ale astmului bronșic la pacienții tratați cu tezepelumab, comparativ cu placebo (Tabelul 3 și Tabelul 4). De asemenea, pacienții tratați cu tezepelumab au avut mai puține exacerbări care au necesitat vizite la unitatea de primire urgențe și/sau spitalizare comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile PATHWAY și NAVIGATOR, exacerbările severe ale astmului care au necesitat vizite la unitatea de primire urgențe și/sau spitalizare au fost reduse cu 85% și, respectiv, 79% cu tezepelumab 210 mg subcutanat Q4W.

Tabelul 3 Rata exacerbărilor severe la săptămâna 52 în studiul NAVIGATORa Tezepelumab (N=528) Placebo (N=531)

Rata anualizată a exacerbărilor severe ale astmului

Rata 0,93 2,10

Raportul ratelor (IÎ 95%) 0,44 (0,37, 0,53)

Valoarea p <0,001 a Timpul la risc este definit ca timpul total în care poate să apară o nouă exacerbare (adică timpul total de urmărire minus perioada din timpul exacerbării și 7 zile după).

IÎ, interval de încredere

Tabelul 4 Rata exacerbărilor severe la săptămâna 52 în studiul PATHWAYa Tezepelumab (N=137) Placebo (N=138)

Rata anualizată a exacerbărilor severe ale astmului

Rata 0,20 0,72

Raportul ratelor (IÎ 95%) 0,29 (0,16, 0,51)

Valoarea p <0,001 a Timpul la risc este definit ca timpul total de urmărire.

IÎ, interval de încredere

În studiul NAVIGATOR, tezepelumab a demonstrat o reducere a ratei exacerbărilor severe ale astmului, indiferent de nivelurile inițiale ale eozinofilelor sanguine, FeNO, precum și a statusului alergic (determinat de o IgE specifică alergenilor respiratori pereni). Rezultate similare au fost observate în cadrul studiului PATHWAY. Vezi Figura 1.

În studiul NAVIGATOR, reducerile ratei exacerbărilor severe ale astmului au crescut odată cu creșterea numărului inițial de eozinofile din sânge și a valorilor FeNO (raportul ratelor = 0,79 [IÎ 95%:

0,48, 1,28] pentru pacienții cu numărul inițial de eozinofile din sânge < 150 celule/µl și FeNO inițial < 25 ppb; raportul ratelor = 0,30 [IÎ 95%: 0,23, 0,40] pentru pacienții cu număr inițial de eozinofile din sânge ≥ 150 celule/µl și FeNO inițial ≥ 25 ppb).

Figura 1 Raportul ratelor anualizate ale exacerbărilor severe ale astmului bronșic înregistrate pe parcursul a 52 de săptămâni de studiu pentru diferiți biomarkeri măsurați la începutul studiului, din setul complet de date de analiză (date cumulate din studiile NAVIGATOR și PATHWAY)a a Timpul la risc este definit ca timpul total în care poate să apară o nouă exacerbare (adică timpul total de urmărire minus perioada din timpul exacerbării și 7 zile după). b Statusul alergic definit printr-un rezultat al IgE serice specifice oricărui alergen respirator peren din panelul

FEIA.

Modificarea valorii VEMS față de valoarea inițială a fost un criteriu secundar de evaluare în studiul

NAVIGATOR. Comparativ cu placebo, tezepelumab a determinat îmbunătățirea semnificativă clinic a modificării medii a VEMS față de valoarea inițială (Tabelul 5).

Modificările scorurilor ACQ-6, a Chestionarului standardizat privind calitatea vieții pacienților cu astm bronșic cu vârsta de 12 ani și peste [AQLQ(S)+12] și a scorurilor medii săptămânale ale

Jurnalului simptomelor în astm (ASD) față de valorile inițiale au fost criterii secundare de evaluare în studiul NAVIGATOR. Severitatea wheezing-ului, a dificultăților la respirație, a tusei și a senzației de constricție toracică au fost evaluate de două ori pe zi (dimineața și seara). Trezirea nocturnă și activitatea au fost evaluate zilnic. Scorul total ASD a fost calculat ca medie a 10 itemi (Tabelul 5).

Îmbunătățiri ale scorurilor ACQ-6 și AQLQ(S)+12 au fost observate după primele 2 săptămâni și, respectiv, 4 săptămâni după administrarea tezepelumab și s-au menținut până la săptămâna 52 în ambele studii.

Tabelul 5 Rezultatele obiectivelor secundare importante la săptămâna 52 în studiul

NAVIGATORa Tezepelumab Placebo

VEMS pre-bronhodilatator

N 527 531

Modificarea medie LS față de 0,23 0,10 momentul inițial (l)

Diferența medie LS față de placebo (l) 0,13 (0,08, 0,18) (IÎ 95%)

Valoarea p <0,001

Scorul total AQLQ(S)+12

N 525 526

Modificarea medie LS față de 1,48 1,14 momentul inițial

Diferența față de placebo (IÎ 95%) 0,33 (0,20, 0,47)

Valoarea p <0,001

Scorul ACQ-6

N 527 531

Modificarea medie LS față de -1,53 -1,20 momentul inițial

Diferența față de placebo (IÎ 95%) -0,33 (-0,46, -0,20)

Valoarea p <0,001

ASD

N 525 531

Modificarea medie LS față de -0,70 -0,59 momentul inițial

Diferența față de placebo (IÎ 95%) -0,11 (-0,19, -0,04)

Valoarea p 0,004 a Estimările sunt derivate dintr-un model mixt cu măsurători repetate (MMRM) care utilizează toate datele disponibile de la pacienții cu cel puțin 1 modificare față de valoarea inițială, inclusiv datele după întreruperea tratamentului.

ACQ-6, Chestionarul de control al astmului 6; AQLQ(S)+12, Chestionarul standardizat privind calitatea vieții în cazul pacienților cu astm cu vârsta de 12 ani și peste; ASD, Jurnalului simptomelor în astm; IÎ, interval de încredere; VEMS, Volum expirator maxim în prima secundă; LS, metoda celor mai mici pătrate; N, Numărul de pacienți care au contribuit la analiză (setul complet de date de analiză) cu cel puțin 1 modificare față de valoarea inițială

Dintre cei 665 de pacienți cu astm expuși la tezepelumab 210 mg subcutanat Q4W în studiile

PATHWAY și NAVIGATOR, în total, 119 pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, dintre care 32 de pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Siguranța la aceste grupe de vârstă a fost similară cu cea a populației globale a studiului. Eficacitatea la aceste grupe de vârstă a fost similară cu cea a populației globale în studiul NAVIGATOR. Studiul PATHWAY nu a inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina eficacitatea la această grupă de vârstă.

Rinosinuzita cronică însoțită de polipoză nazală (RSCcPN)

Eficacitatea tezepelumab a fost evaluată într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, multicentric, controlat cu placebo (WAYPOINT) cu durata de tratament de 52 de săptămâni, care a inclus 408 pacienți cu vârsta de 18 ani și peste, cu tratament standard pentru RSCcPN. Acest studiu a inclus pacienți cu RSCcPN simptomatică în pofida tratamentului cu corticosteroizi sistemici în ultimele 12 luni și/sau orice tip de intervenție chirurgicală la nivel rinosinusal în antecedente sau contraindicații/intoleranță la oricare dintre acestea.

Pacienților li s-a administrat tezepelumab 210 mg sau placebo subcutanat la fiecare 4 săptămâni timp de 52 de săptămâni în asociere cu corticosteroizi administrați intranazal (de exemplu, spray nazal cu furoat de mometazonă) pentru RSCcPN.

Caracteristicile demografice și clinice inițiale din studiul WAYPOINT sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos.

Tabelul 6 Caracteristicile demografice și clinice inițiale în studiul WAYPOINT WAYPOINT

N=408a

Vârsta medie (ani) (DS) 50 (14)

Bărbați (%) 65

Durata medie a RSCcPN (ani) (DS) 13 (10)

Pacienți cu ≥1 intervenție chirurgicală anterior (%) 71

Pacienți cu utilizare sistemică de corticosteroizi pentru 58

RSCcPN în anul anterior (%)

Scor total mediu SPNb (DS), interval 0-8 6,1 (1,2)

SCN, la 2 săptămânib, c (DS), interval 0-3 2,6 (0,5)

Scor mediu total LMK pe CT de sinusurib (DS), interval 19 (4) 0-24

Anosmie, scor mediu, la 2 săptămânib, d (DS), interval 0- 2,9 (0,4)

Scor mediu total SNOT-22b (DS), interval 0-110 69 (18)

Nivel mediu al eozinofilelor sanguine (celule/µl) (DS) 360 (235)

IgE total mediu, UI/ml (DS) 176 (285)

Astm bronșic/BRE-AINS/BREAe (%) 61

BRE-AINS/BREA (%) 17

Rinită alergică (%) 14 a Număr de pacienți (N)=407 pentru SPN total mediu; N=406 pentru SCN mediu evaluat la 2 săptămâni și pierderea simțului olfactiv evaluată la 2 săptămâni, scor mediu; N=404 pentru scorul total mediu LMK pe CT de sinusuri și nivelul mediu al eozinofilelor sanguine; N=389 pentru IgE total mediu. b Scorurile mai mari indică severitate mai mare a bolii sau a simptomelor. c Evaluat ca parte a jurnalului simptomelor specifice de polipoză nazală (Nasal Polyposis Symptom Diary,

NPSD). d Evaluat pe baza scorului de dificultate în legătură cu simțul olfactiv din NPSD. e Cu excepția a 3 pacienți, toți pacienții cu BREA sau BRE-AINS incluși în acest subgrup au avut și diagnostic raportat de astm bronșic.

BREA, boală respiratorie exacerbată de aspirină; RSCcPN, rinosinuzită cronică însoțită de polipoză nazală; CT, tomografie computerizată; IgE, imunoglobulină E; UI, unități internaționale; LMK, Lund-Mackay; SCN, scorul de congestie nazală; SPN, scorul de polipoză nazală; BRE-AINS, boală respiratorie exacerbată de anti-inflamatoare nesteroidiene; DS, deviație standard; SNOT-22, chestionar cu 22 de itemi destinat evaluării simptomelor și a impactului manifestărilor rinosinusale asupra calității vieții pacientului.

Cele două obiective principale de eficacitate au fost modificarea scorului total de polipoză nazală (SPN) față de momentul inițial, pe baza gradului măsurat la endoscopie nazală în săptămâna 52 de evaluatori independenți care nu cunoșteau alocarea tratamentului și modificarea scorului mediu de congestie nazală (SCN) măsurat la 2 săptămâni, ca parte a jurnalului simptomelor de polipoză nazală (NPSD), în săptămâna 52 față de momentul inițial. SPN total a fost clasificat pe o scală categorică (0-8). Congestia nazală a fost evaluată zilnic de pacienți pe o scală categorică a severității, cu valori de la 0 la 3. Valorile p neajustate sunt prezentate din studiul WAYPOINT.

Pacienții cărora li s-a administrat tezepelumab au prezentat îmbunătățire semnificativă statistic a scorului total SPN și scorului mediu SCN la 2 săptămâni, în săptămâna 52, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 7).

Rezultatele pentru cele 2 obiective principale și obiectivele secundare importante din studiul

WAYPOINT sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7 Rezultatele celor 2 obiective principale și obiectivelor secundare importante din studiul WAYPOINT Tezepelumab Placebo Valoare a(N=203) (N=205) p

Obiective principale (co-primare)

SPN la săptămâna 52

Medie la momentul inițial 6,1 6,1

Modificarea medie LS -2,46 -0,38

Diferența medie LS vs. placebo (IÎ 95%) -2,08 (-2,40, -1,76) <0,0001

SCN la săptămâna 52

Medie la momentul inițial 2,59 2,55

Modificarea medie LS -1,74 -0,70

Diferența medie LS vs. placebo (IÎ 95%) -1,04 (-1,21, -0,87) <0,0001

Obiective secundare importante

Anosmiab la săptămâna 52

Medie la momentul inițial 2,9 2,8

Modificarea medie LS -1,26 -0,26

Diferența medie LS vs. placebo (IÎ 95%) -1,01 (-1,18, -0,83) <0,0001

SNOT-22 la săptămâna 52

Medie la momentul inițial 68,2 69,2

Modificarea medie LS -45,02 -17,58

Diferența medie LS vs. placebo (IÎ 95%) -27,44 (-32,51, -22,37) <0,0001

Scorul Lund Mackay (LMK) la săptămâna 52

Medie la momentul inițial 18,9 18,5

Modificarea medie LS -6,27 -0,57

Diferența medie LS vs. placebo (IÎ 95%) -5,70 (-6,37, -5,03) <0,0001

Timpul până la prima decizie de intervenție chirurgicală la nivel rinosinusal și/sau CSS pentru RSCcPN până la săptămâna 52

Proporția de pacienți (%)c 5,7 31,4 % reducere vs. placebo [rata de risc (IÎ 95%)] 92% [0,08 (0,03, 0,16)] <0,0001

Timpul până la prima decizie de intervenție chirurgicală la nivel rinosinusal până la săptămâna 52

Proporția de pacienți (%)c 0,5 22,0 % reducere vs. placebo [rata de risc (IÎ 95%)] 98% [0,02 (0,00, 0,09)] <0,0001

Timpul până la prima utilizare a CSS pentru RSCcPN până la săptămâna 52

Proporția de pacienți (%)c 5,2 19,3 % reducere vs. placebo [rata de risc (IÎ 95%)] 89% [0,11 (0,04, 0,25)] <0,0001

Scorul total al simptomelor (TSS) la săptămâna 52

Medie la momentul inițial 16,3 16,4

Modificarea medie LS -10,39 -3,43

Diferența medie LS vs. Placebo (IÎ 95%) -6,96 (-8,09, -5,83) <0,0001 a Sunt prezentate valorile p neajustate. Semnificativ statistic după ajustare prin multiplicitate. b Modificarea față de momentul inițial privind pierderea mirosului, evaluată prin scorul mediu de dificultate în legătură cu itemul privind simțul olfactiv, la 2 săptămâni, în cadrul NPSD. c Estimări Kaplan-Meier privind proporția pacienților cu evenimente.

RSCcPN, rinosinuzită cronică însoțită de polipoză nazală; IÎ, interval de încredere; modificare medie LS, modificarea medie calculată prin metoda celor mai mici pătrate față de momentul inițial; reducerea scorului indică îmbunătățire; SCN, scorul de congestie nazală; SPN, scorul de polipoză nazală; CSS, corticosteroid sistemic; DS, deviație standard; SNOT-22, chestionar cu 22 de itemi destinat evaluării simptomelor și a impactului manifestărilor rinosinusale asupra calității vieții pacientului.

Figura 2 Modificarea medie LS față de momentul inițial a scorului total de polipoză nazală (SPN) și scorului de congestie nazală (SCN) la 2 săptămâni până în săptămâna 52

Figura 2a. SPN total Figura 2b. SCN mediu la 2 săptămâni

Tezepelumab 210 mg Q4W (N=203) Tezepelumab 210 mg Q4W (N=203)

Placebo (N=205) Placebo (N=205) Timp (săptămâni) Timp (săptămâni)

Îmbunătățirea anosmiei la pacienții tratați cu tezepelumab comparativ cu placebo a fost observată încă de la prima evaluare la 2 săptămâni.

Astm bronșic

În total, 82 de adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, cu astm sever, necontrolat, au fost înrolați în studiul NAVIGATOR și li s-a administrat tratament cu tezepelumab (n=41) sau placebo (n=41).

Modificare medie LS (IÎ 95%)

Modificare medie LS (IÎ 95%)

Dintre cei 41 de adolescenți cărora li s-a administrat tezepelumab, 15 aveau tratament cu CSI în doze mari la momentul inițial. Rata anualizată de exacerbare a astmului observată la adolescenții tratați cu tezepelumab a fost 0,68 comparativ cu 0,97 pentru placebo (raportul ratelor 0,70; IÎ 95% 0,34, 1,46).

Modificarea medie LS a valorilor VEMS față de valoarea inițială, observată la adolescenții tratați cu tezepelumab a fost 0,44 l comparativ cu 0,27 l pentru placebo (diferență medie LS 0,17 l; IÎ 95% -0,01, 0,35). Răspunsurile farmacodinamice la adolescenți au fost, în general, similare cu cele ale populației globale din studiu.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tezspire în una sau mai multe subgrupuri de copii și adolescenți în astm (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

RSCcPN

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tezspire în toate subgrupurile de copii și adolescenți în RSCcPN (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica tezepelumab este similară la pacienții cu astm bronșic și RSCcPN.

Farmacocinetica tezepelumab a fost proporțională cu doza în urma administrării subcutanate pentru intervalul de doze de la 2,1 mg la 420 mg.

După o singură administrare subcutanată, concentrația serică maximă a fost atinsă în aproximativ 3 până la 10 zile. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, biodisponibilitatea absolută estimată a fost de aproximativ 77%. Nu a existat nicio diferență relevantă clinic în ceea ce privește biodisponibilitatea atunci când a fost administrat în diferite locuri de injectare (abdomen, coapsă sau partea superioară a brațului).

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, volumul de distribuție central și periferic pentru tezepelumab a fost 3,9 l și, respectiv, 2,2 l, pentru un individ de 70 kg.

Tezepelumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2λ) care este degradat de enzime proteolitice larg răspândite în organism și care nu este metabolizat de enzimele hepatice.

Fiind un anticorp monoclonal uman, tezepelumab este eliminat prin catabolism intracelular și nu există dovezi de clearance mediat de țintă. Din analiza de farmacocinetică populațională, clearance-ul estimat pentru tezepelumab a fost 0,17 l/zi pentru un individ de 70 kg. Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost de aproximativ 26 de zile.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, vârsta, sexul și rasa nu au avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii tezepelumab.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, greutatea corporală mai mare a fost asociată cu expunerea mai mică. Cu toate acestea, efectul greutății corporale asupra expunerii nu a avut un impact semnificativ asupra eficacității sau siguranței și nu necesită ajustarea dozei.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, nu a existat nicio diferență semnificativă clinic legată de vârstă în farmacocinetica tezepelumab între adulți și adolescenții cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani cu astm bronșic. Tezepelumab nu a fost studiat la copii cu vârsta sub 12 ani în tratamentul astmului bronșic și nici la copii cu vârsta sub 18 ani în tratamentul RSCcPN (vezi pct. 4.2).

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, nu a existat nicio diferență semnificativă clinic în farmacocinetica tezepelumab între pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste și pacienții mai tineri.

Nu au fost efectuate studii clinice particulare pentru a investiga efectul insuficienței renale asupra tezepelumab. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, clearance-ul tezepelumab a fost similar la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 60 până la < 90 ml/min), insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 până la < 60 ml/min) și la cei cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 90 ml/min). Tezepelumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min); cu toate acestea, tezepelumab nu este eliminat renal.

Nu au fost efectuate studii clinice particulare pentru a investiga efectul insuficienței hepatice asupra tezepelumab. Anticorpii monoclonali IgG nu sunt eliminați în principal pe cale hepatică; nu este de așteptat ca modificarea funcției hepatice să influențeze clearance-ul tezepelumab. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, biomarkerii funcției hepatice la momentul inițial (ALT, AST și bilirubina) nu au avut niciun efect asupra clearance-ului tezepelumab.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun pericol special pentru oameni, pe baza studiilor de toxicitate la doze repetate, inclusiv a evaluărilor farmacologice de siguranță și de fertilitate, precum și a unui studiu de toxicitate asupra funcției de reproducere ePPND (dezvoltare pre și postnatală îmbunătățită - enhanced Pre- and Post-Natal Development) efectuat la maimuțele cynomolgus, la doze de până la 300 mg/kg/săptămână (producând expuneri de peste 100 de ori mai mari decât expunerea clinică la doza maximă recomandată la om [MRHD]).

Tezepelumab este excretat în lapte la maimuțe, deși în concentrații scăzute (< 1%).

Tezepelumab este un anticorp monoclonal, prin urmare, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate și carcinogenitate.

Acid acetic (E 260)

L-prolină

Polisorbat 80 (E 433)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Tezspire poate fi păstrat la temperatura camerei (20°C - 25°C) maxim 30 de zile. După ce este scos din frigider, Tezspire trebuie utilizat în termen de 30 de zile sau aruncat.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). Pentru depozitarea după scoaterea din frigider, consultați pct. 6.3.

Păstrați seringa preumplută sau stiloul injector (pen-ul) preumplut în ambalajul original pentru a o/îl proteja de lumină.

A nu se congela. A nu se agita. A nu se expune la căldură.

Seringă preumplută 1,91 ml de soluție într-un subansamblu format dintr-o seringă preumplută din sticlă siliconată de tip I și un ac special din oțel inoxidabil cu perete subțire, de calibru 27, de ½ inch (12,7 mm), acoperit cu un capac rigid și cu un opritor pentru piston din cauciuc bromobutilic. Subansamblul cu seringa preumplută este prevăzut cu o protecție pentru ac și un suport extins pentru degete.

Cutie cu 1 seringă preumplută.

Ambalaj multiplu conținând 3 seringi preumplute (3 cutii a câte 1 seringă preumplută).

Stilou injector (pen) preumplut 1,91 ml de soluție într-un subansamblu format dintr-o seringă preumplută din sticlă siliconată de tip I și un ac special din oțel inoxidabil cu perete subțire, de calibru 27, de ½ inch (12,7 mm), acoperit cu un capac și un opritor de piston. Stiloul injector (pen-ul) preumplut constă din subansamblul format din seringa preumplută și un dispozitiv de injectare manual, mecanic (pe bază de arc).

Cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut.

Ambalaj multiplu conținând 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute (3 cutii a câte 1 stilou injector (pen) preumplut).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament este pentru o singură utilizare.

Înainte de administrare, scoateți cutia din frigider și lăsați Tezspire să ajungă la temperatura camerei.

Acest proces durează în general 60 de minute.

Înainte de administrare, inspectați vizual Tezspire pentru detectarea particulelor și a modificărilor de culoare. Tezspire este limpede până la opalescent, incolor până la galben pal. Nu utilizați acest medicament dacă lichidul este tulbure, cu modificări de culoare sau dacă acesta conține particule mari sau particule străine.

Informații și instrucțiuni suplimentare pentru pregătirea și administrarea Tezspire cu ajutorul seringii preumplute sau al stiloului injector (pen-ului) preumplut sunt prezentate în prospect și în 'Instrucțiuni de utilizare'.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/22/1677/00 seringă preumplută

EU/1/22/1677/002 Ambalaj multiplu: 3 seringi preumplute (3 cutii a câte 1 seringă preumplută)

EU/1/22/1677/003 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/22/1677/004 Ambalaj multiplu: 3 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute (3 cutii a câte 1 stilou injector (pen) preumplut)

Data primei autorizări: 19 septembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.