TEZSPIRE 210mg 110mg / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Tezspire 210 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Tezspire 210 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 210 mg Tezepelumab in 1,91 ml Lösung (110 mg/ml).

Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 210 mg Tezepelumab in 1,91 ml Lösung (110 mg/ml).

Tezepelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologiein Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in einer Fertigspritze (Injektion)

Injektionslösung in einem Fertigpen (Injektion)

Klare bis opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung.

Tezspire ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahrenmit schwerem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus eines weiteren

Arzneimittels zur Erhaltungstherapie unzureichend kontrolliert ist.

Die Behandlung sollte von Ärzten initiiert werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlungvon schwerem Asthma haben.

Die empfohlene Dosis beträgt 210 mg Tezepelumab als subkutane Injektion alle 4 Wochen.

Tezspire ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Basierend auf dem Grad der Asthmakontrolle beimjeweiligen Patienten sollte mindestens einmal jährlich über die Fortführung der Therapie entschiedenwerden.

Wenn eine Injektion versäumt wird, sollte diese schnellstmöglich nachgeholt werden. Danach kannder Patient die Anwendung gemäß Dosierungsschema fortsetzen. Wenn bereits die nächste Injektionansteht, soll Tezspire wie geplant angewendet werden. Es darf keine doppelte Dosis angewendetwerden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tezspire ist bei Kindern unter 12 Jahren nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Tezspire wird als subkutane Injektion verabreicht.

Nach Schulung in der subkutanen Injektionstechnik können sich Patienten dieses Arzneimittel selbstinjizieren oder sich von ihren Betreuungspersonen injizieren lassen. Vor der Anwendung müssen die

Patienten und/oder ihre Betreuungspersonen sorgfältig in der Vorbereitung und Anwendung von

Tezspire gemäß der Information 'Hinweise zur Anwendung“ geschult werden.

Tezspire sollte in den Oberschenkel oder in den Bauch injiziert werden, jedoch nicht in den 5-cm-

Bereich um den Bauchnabel herum. Wenn medizinisches Fachpersonal oder eine Betreuungspersondie Injektion vornimmt, kann auch in den Oberarm injiziert werden. Ein Patient sollte sich nicht selbstin den Oberarm injizieren. Es sollte nicht in Körperbereiche injiziert werden, wo die Haut dünn,geprellt, gerötet oder verhärtet ist. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle bei jeder Injektion zuwechseln.

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung der Fertigspritze oder des Fertigpens ist in der

Information 'Hinweise zur Anwendung“ dargestellt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Tezspire sollte nicht zur Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen angewendet werden.

Asthma-bedingte Symptome oder Exazerbationen können während der Behandlung auftreten. Die

Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn ihr Asthma nach

Behandlungsbeginn unkontrolliert bleibt oder sich verschlimmert.

Ein abruptes Absetzen von Kortikosteroiden wird nach Beginn der Therapie nicht empfohlen. Eine

Reduktion der Kortikosteroid-Dosen sollte, sofern angemessen, stufenweise und unter ärztlicher

Überwachung erfolgen.

Nach der Anwendung von Tezepelumab können Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie,

Hautausschlag) auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können innerhalb von Stunden nachder Anwendung auftreten, können in einigen Fällen jedoch verzögert einsetzen (z. B. nach Tagen).

Anaphylaxien in der Anamnese, unabhängig von Tezepelumab, können ein Risikofaktor für eine

Anaphylaxie nach der Anwendung von Tezspire sein. Entsprechend der klinischen Praxis sollten

Patienten über einen angemessenen Zeitraum nach der Anwendung von Tezspire überwacht werden.

Im Falle einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie) sollte

Tezepelumab umgehend abgesetzt und eine entsprechende Therapie, so wie klinisch indiziert, initiiertwerden.

Theoretisch kann das Blockieren von thymischem stromalem Lymphopoietin (TSLP) das Risiko fürschwerwiegende Infektionen erhöhen. In placebokontrollierten Studien wurde kein Anstieg vonschwerwiegenden Infektionen unter Tezepelumab beobachtet.

Patienten mit bestehenden schwerwiegenden Infektionen sollten vor Beginn der Therapie mit

Tezepelumab diesbezüglich behandelt werden. Wenn Patienten während der Tezepelumab-Therapieeine schwerwiegende Infektion entwickeln, sollte die Therapie mit Tezepelumab unterbrochenwerden, bis die schwerwiegende Infektion abgeklungen ist.

In einer klinischen Langzeitstudie wurde bei Patienten, die mit Tezepelumab behandelt wurden, einnumerisches Ungleichgewicht an schwerwiegenden kardialen unerwünschten Ereignissen im

Vergleich zu Placebo beobachtet. Es wurde weder ein kausaler Zusammenhang zwischen

Tezepelumab und diesen Ereignissen festgestellt, noch wurde eine Patientenpopulation mit einemerhöhten Risiko für diese Ereignisse identifiziert.

Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome hingewiesen werden, die auf ein kardiales Ereignishindeuten (wie z. B. Brustschmerzen, Dyspnoe, Unwohlsein, Benommenheit oder Ohnmacht) undangewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufzusuchen. Wenn Patientenwährend der Tezepelumab-Therapie ein schwerwiegendes kardiales Ereignis entwickeln, sollte die

Therapie mit Tezepelumab unterbrochen werden, bis sich das akute Ereignis stabilisiert.

Es gibt derzeit keine Daten zur Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die ein schwerwiegendeskardiales Ereignis oder eine schwerwiegende Infektion entwickeln.

Bei der Immunantwort gegen manche Helminthosen kann TSLP involviert sein. Patienten mitbekannter Helminthose wurden von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Es ist nichtbekannt, ob Tezepelumab die Immunantwort eines Patienten bei einer Helminthose beeinflussen kann.

Patienten mit einer bestehenden Helminthose sollten vor Beginn der Therapie mit Tezepelumabdiesbezüglich behandelt werden. Wenn sich Patienten während der Therapie infizieren und nicht aufeine antihelminthische Behandlung ansprechen, sollte die Therapie mit Tezepelumab unterbrochenwerden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 210-mg-Dosis, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe sollte bei Patienten, die Tezepelumab erhalten,vermieden werden.

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie mit 70 Patienten im Alter zwischen12 und 21 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma schien eine Behandlung mit Tezepelumabdie durch eine saisonale quadrivalente Influenzaimpfung induzierten humoralen Antikörperantwortennicht zu beeinflussen.

Es ist nicht zu erwarten, dass Tezepelumab einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetikvon gleichzeitig angewendeten Asthma-Arzneimitteln hat. Auf Grundlagepopulationspharmakokinetischer Analysen hatten häufig gleichzeitig angewendete Asthma-

Arzneimittel (einschließlich Leukotrienrezeptor-Antagonisten, Theophyllin/Aminophyllin und oraler

Kortikosteroide) keinen Einfluss auf die Clearance von Tezepelumab.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangeschaftsverläufe)mit der Anwendung von Tezepelumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergabenkeine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen in Bezug auf die

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Humane IgG-Antikörper, wie z. B. Tezepelumab, werden über die Plazentaschranke transportiert; ausdiesem Grund kann Tezspire von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergehen.

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tezspire während der Schwangerschaft vermiedenwerden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen für die schwangere Mutter überwiegt jedes potenzielle

Risiko für das ungeborene Kind.

Es ist nicht bekannt, ob Tezepelumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt,dass humane IgG-Antikörper innerhalb der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch übergehen,wobei sich deren Konzentrationen kurz danach auf niedrige Werte verringern. Daher kann ein Risikofür den gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden.

Für diesen bestimmten Zeitraum sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob die

Behandlung mit Tezepelumab unterbrochen/auf die Behandlung verzichtet werden soll. Dabei sollsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Danach kann Tezepelumab während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sichtnotwendig ist.

Für Informationen zum Übergang von Tezepelumab in die Muttermilch bei Tieren (Cynomolgus-

Affen), siehe Abschnitt 5.3.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keineunerwünschten Wirkungen einer Tezepelumab-Behandlung auf die Fertilität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Tezspire hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung sind Arthralgie (3,8 %) und

Pharyngitis (4,1 %).

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit schwerem Asthma,wobei insgesamt 665 Patienten mindestens 1 Dosis Tezspire in Studien über die Dauer von52 Wochen erhielten, sowie auf Basis der Erfahrungen nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungshäufigkeiten werden gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig(≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehrselten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pharyngitisa Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Nicht bekannt(einschließlichanaphylaktischer

Reaktion)

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlagb Häufig

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgie Häufig

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Reaktion an der Häufig

Verabreichungsort Injektionsstelleca Pharyngitis wurde mittels der folgenden zusammengefassten bevorzugten Begriffe definiert: Pharyngitis, bakterielle

Pharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis und virale Pharyngitis.b Hautausschlag wurde mittels der folgenden zusammengefassten bevorzugten Begriffe definiert: Hautausschlag, juckender

Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag.c Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

In den gepoolten Sicherheitsdaten der PATHWAY- und der NAVIGATOR-Studie traten Reaktionenan der Injektionsstelle (z. B. Erytheme, Schwellungen, Schmerzen) bei 3,8 % der Patienten auf, diemit Tezepelumab 210 mg subkutan alle 4 Wochen (Q4W) behandelt wurden.

Insgesamt 82 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit schwerem, unkontrolliertem Asthmawurden in die 52-wöchige Phase-III-Studie NAVIGATOR eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Das

Sicherheitsprofil bei Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem der Gesamtstudienpopulationvergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien erhielten Asthma-Patienten Dosen von bis zu 280 mg subkutan alle 2 Wochen(Q2W) und Dosen von bis zu 700 mg intravenös alle 4 Wochen (Q4W) ohne Hinweise aufdosisabhängige Toxizitäten.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Tezepelumab. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient unterstützend behandelt und entsprechend überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel beiobstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX11

Tezepelumab ist ein monoklonaler Antikörper (IgG2λ), der gegen thymisches stromales

Lymphopoietin (TSLP) gerichtet ist und so dessen Interaktion mit dem heterodimeren TSLP-Rezeptorverhindert. Bei Asthma induzieren sowohl allergische als auch nicht-allergische Auslöser die TSLP-

Produktion. Das Blockieren von TSLP durch Tezepelumab verringert ein breites Spektrum an

Biomarkern und Zytokinen, die mit Atemwegsentzündungen in Zusammenhang stehen (z. B.

Eosinophile im Blut oder in der Atemwegsschleimhaut, IgE, FeNO, IL-5 und IL-13); der

Wirkmechanismus von Tezepelumab bei Asthma ist jedoch noch nicht abschließend geklärt.

In klinischen Studien reduzierte die Anwendung von Tezepelumab 210 mg subkutan alle 4 Wochendie Eosinophilenzahl im Blut, den FeNO-Wert, die IL-5-Konzentration, die IL-13-Konzentration unddie Serum-IgE-Konzentration gegenüber dem Baseline-Wert im Vergleich zu Placebo. Diese Markerwaren nach 2 Behandlungswochen nahezu maximal supprimiert, mit Ausnahme von IgE, daslangsamer zurückging. Diese Wirkungen blieben während der gesamten Behandlung erhalten.

In einer klinischen Studie reduzierte die Anwendung von Tezepelumab 210 mg subkutan alle4 Wochen die Eosinophilenzahl in der Submukosa um 89 % verglichen mit einer Reduktion um 25 %unter Placebo. Diese Reduktion zeigte sich durchgehend, unabhängig von den

Entzündungsbiomarkern zur Baseline.

In der NAVIGATOR-Studie wurden zu jeglichem Zeitpunkt Anti-Drug-Antikörper (ADA) bei 26(4,9 %) von 527 Patienten nachgewiesen, die während des 52-wöchigen Studienzeitraums mit

Tezepelumab im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden. Von diesen 26 Patientenentwickelten 10 Patienten (1,9 % der mit Tezepelumab behandelten Patienten) behandlungsbedingte

ADA und 1 Patient (0,2 % der mit Tezepelumab behandelten Patienten) entwickelte neutralisierende

Antikörper. Die ADA-Titer waren im Allgemeinen niedrig und traten häufig vorübergehend auf. Eswurde kein Hinweis auf einen Einfluss der ADA auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, die

Wirksamkeit oder die Sicherheit beobachtet.

Die Wirksamkeit von Tezepelumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, in parallelen

Gruppen durchgeführten, placebokontrollierten Studien (PATHWAY und NAVIGATOR) mit einer

Dauer von 52 Wochen bei insgesamt 1609 Patienten ab 12 Jahren mit schwerem Asthma evaluiert. Inbeide Studien wurden Patienten eingeschlossen, ohne dass diese bei Baseline eine

Mindestkonzentration an Eosinophilen im Blut oder andere Entzündungsbiomarker (z. B. FeNO oder

IgE) haben mussten.

PATHWAY war eine 52-wöchige Exazerbationsstudie, in die 550 Patienten (ab 18 Jahren) mitschwerem, unkontrolliertem Asthma eingeschlossen wurden und die eine Behandlung mit

Tezepelumab 70 mg subkutan Q4W, Tezepelumab 210 mg subkutan Q4W, Tezepelumab 280 mgsubkutan Q2W oder Placebo erhielten. Die Patienten mussten in den vorangegangenen 12 Monatenmindestens 2 Asthma-Exazerbationen gehabt haben, die eine Behandlung mit oralen odersystemischen Kortikosteroiden erforderten, oder eine Asthma-Exazerbation, die zu einer

Hospitalisierung führte.

NAVIGATOR war eine 52-wöchige Exazerbationsstudie, in die insgesamt 1061 Patienten(Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren) mit schwerem, unkontrolliertem Asthma eingeschlossenwurden und die eine Behandlung mit Tezepelumab 210 mg subkutan Q4W oder Placebo erhielten. Die

Patienten mussten in den vorangegangenen 12 Monaten mindestens 2 Asthma-Exazerbationen gehabthaben, die eine Behandlung mit oralen oder systemischen Kortikosteroiden erforderten oder zu einer

Hospitalisierung führten.

Sowohl in PATHWAY als auch in NAVIGATOR mussten die Patienten beim Screening einen ACQ-6-Score (Asthma Control Questionnaire-6) von mindestens 1,5 aufweisen sowie bei Baseline einereduzierte Lungenfunktion (vorhergesagte Einsekundenkapazität [FEV1] vor Bronchodilatation unter80 % bei Erwachsenen und unter 90 % bei Jugendlichen) haben. Die Patienten mussten mit mittel-oder hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) regelmäßig behandelt worden sein undmindestens ein weiteres Arzneimittel zur Asthmakontrolle, mit oder ohne orale Kortikosteroide(OCS), erhalten haben. Eine hohe ICS-Dosis war definiert als > 500 µg Fluticasonpropionat oder

Äquivalent täglich. Eine mittlere ICS-Dosis war definiert als > 250 bis 500 µg Fluticasonpropionatoder Äquivalent täglich in PATHWAY und als 500 µg Fluticasonpropionat oder Äquivalent täglich in

NAVIGATOR. Die Patienten setzten ihre Asthma-Hintergrundtherapie während der gesamten

Studiendauer weiter fort.

Die Demografie- und Baseline-Merkmale dieser beiden Studien sind nachstehend in Tabelle 2dargestellt.

Tabelle 2 Demografie- und Baseline-Merkmale der Asthmastudien

PATHWAY NAVIGATOR

N=550 N=1059

Durchschnittsalter (Jahre) (SD) 52 (12) 50 (16)

Frauen (%) 66 64

Weiße (%) 92 62

Schwarze oder Afroamerikaner (%) 3 6

Asiaten (%) 3 28

Hispano oder Lateinamerikaner (%) 1 15

Mittlere Asthmadauer (Jahre) (SD) 17 (12) 22 (16)

Nie geraucht (%) 81 80

Anwendung hochdosierter ICS (%) 49 75

Anwendung von OCS (%) 9 9

Mittlere Anzahl von Exazerbationen im 2,4 (1,2) 2,8 (1,4)vorangegangenen Jahr (SD)

Mittlere vorhergesagte FEV1 bei Baseline (%) 60 (13) 63 (18)(SD)

Mittlere FEV1 vor Bronchodilatation (l) (SD) 1,9 (0,6) 1,8 (0,7)

Mittlere FEV1-Reversibilität nach 23 (20) 15 (15)

Bronchodilatation (%) (SD)

Mittlere EOS-Zahl im Blut bei Baseline 371 (353) 340 (403)(Zellen/µl) (SD)

EOS-Zahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl (%) 76 74

Positiver Allergiestatus (%)a 46 64

Mittlerer FeNO-Wert (ppb) (SD) 35 (39) 44 (41)

FeNO-Wert ≥ 25 ppb (%) 44 59

Mittlerer ACQ-6-Score (SD) 2,7 (0,8) 2,8 (0,8)

EOS-Zahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl und FeNO- 38 47

Wert ≥ 25 ppb (%)a Positiver Allergiestatus ist definiert als positiver Nachweis von Serum-IgE, das spezifisch für ein perenniales Aeroallergenim FEIA-Panel ist.

ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6; EOS, Eosinophile; FEIA, Fluoreszenz-Enzym-Immunoassay; FeNO,fraktioniertes, exhaliertes Stickstoffmonoxid; FEV1, forcierte Einsekundenkapazität; ICS, inhalatives Kortikosteroid; IgE,

Immunoglobulin E; OCS, orales Kortikosteroid; ppb, parts per billion; SD, Standardabweichung.

Nachfolgend sind die Ergebnisse für das empfohlene Dosierungsschema von Tezepelumab 210 mgsubkutan Q4W zusammengefasst.

Der primäre Endpunkt in PATHWAY und NAVIGATOR war die Rate schwerer Asthma-

Exazerbationen, gemessen über 52 Wochen. Schwere Asthma-Exazerbationen wurden als

Verschlechterung des Asthmas definiert, die eine Behandlung mit oder eine Dosiserhöhung vonoralen/systemischen Kortikosteroiden über mindestens 3 Tage oder eine einmalige Depotinjektioneines Kortikosteroids und/oder das Aufsuchen einer Notaufnahme einschließlich einer Behandlung mitoralen/systemischen Kortikosteroiden und/oder eine Hospitalisierung erforderte.

In beiden Studien, PATHWAY und NAVIGATOR, war die jährliche Rate schwerer Asthma-

Exazerbationen bei Patienten, die Tezepelumab erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikantverringert (Tabelle 3 und Tabelle 4). Bei Patienten, die mit Tezepelumab behandelt wurden, traten im

Vergleich zu Placebo auch weniger Exazerbationen auf, die das Aufsuchen einer Notaufnahmeund/oder eine Hospitalisierung erforderten. In PATHWAY und NAVIGATOR waren schwere

Asthma-Exazerbationen, die das Aufsuchen einer Notaufnahme und/oder eine Hospitalisierungerforderten, mit Tezepelumab 210 mg subkutan Q4W um 85 % bzw. 79 % verringert.

Tabelle 3 Rate schwerer Exazerbationen in Woche 52 in NAVIGATORa

Tezepelumab (N=528) Placebo (N=531)

Jährliche schwere Asthma-Exazerbationsrate

Rate 0,93 2,10

Ratenverhältnis (95%-KI) 0,44 (0,37; 0,53)p-Wert <0,001a Risikozeit ist definiert als die gesamte Zeitspanne, während der eine neue Exazerbation auftreten kann (d.h. der gesamte

Nachverfolgungszeitraum minus Dauer der Exazerbation und 7 Tage danach).

KI, Konfidenzintervall

Tabelle 4 Rate schwerer Exazerbationen in Woche 52 in PATHWAYa

Tezepelumab (N=137) Placebo (N=138)

Jährliche schwere Asthma-Exazerbationsrate

Rate 0,20 0,72

Ratenverhältnis (95%-KI) 0,29 (0,16; 0,51)p-Wert <0,001a Risikozeit ist definiert als der gesamte Nachverfolgungszeitraum.

KI, Konfidenzintervall

In NAVIGATOR zeigte Tezepelumab eine Reduktion der Rate schwerer Asthma-Exazerbationenunabhängig von der Eosinophilenzahl im Blut, der FeNO-Werte sowie des Allergiestatus (bestimmtanhand von spezifischem IgE für ein perenniales Aeroallergen) zur Baseline. Ähnliche Ergebnissewurden in PATHWAY beobachtet. Siehe Abbildung 1.

In NAVIGATOR war die Reduktion der Rate schwerer Asthma-Exazerbationen bei Patienten mitansteigenden Eosinophilenzahlen im Blut und FeNO-Werten bei Baseline größer (Ratenverhältnis =0,79 [95%-KI: 0,48; 1,28] bei Patienten mit Eosinophilenzahl im Blut < 150 Zellen/μl und

FeNO < 25 ppb bei Baseline; Ratenverhältnis = 0,30 [95%-KI: 0,23; 0,40] bei Patienten mit

Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl und FeNO ≥ 25 ppb bei Baseline).

Abbildung 1 Ratenverhältnis der jährlichen schweren Asthma-Exazerbationen über52 Wochen in Bezug auf verschiedene Baseline-Biomarker für den Gesamtanalyse-Datensatz(NAVIGATOR und PATHWAY, gepoolt)a

Tezepelumab210 mg Q4W Placebo

N /Rate N/Rate

Ratenverhältnis(Estimand) (Estimand) (95%-KI)

Gesamt

Eosinophile bei Baseline (Zellen/μl)

Eosinophile bei Baseline (Zellen/μl)

FeNO bei Baseline (ppb)

Allergiestatusb

Positiver Allergiestatus

Negativer Allergiestatus

Eosinophile (Zellen/µl) und FeNO (ppb)bei Baseline

Eosinophile <150 und FeNO <25

Eosinophile >=150 und FeNO <25

Eosinophile <150 und FeNO >=25

Eosinophile >=150 und FeNO >=25begünstigt Tezepelumab begünstigt Placebo

Ratenverhältnis (95%-KI)a Risikozeit ist definiert als die gesamte Zeitspanne, während der eine neue Exazerbation auftreten kann (d.h. der gesamte

Nachverfolgungszeitraum minus Dauer der Exazerbation und 7 Tage danach).b Allergiestatus ist definiert als Nachweis von Serum-IgE, das spezifisch für ein perenniales Aeroallergen im FEIA-Panel ist.

Die FEV1-Änderung gegenüber Baseline wurde in NAVIGATOR als sekundärer Endpunkt erhoben.

Im Vergleich zu Placebo führte Tezepelumab zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der mittleren

FEV1-Änderung gegenüber Baseline (Tabelle 5).

Veränderungen gegenüber Baseline im ACQ-6, dem standardisierten Fragebogen zur Lebensqualitätbei Asthmatikern ab 12 Jahren [AQLQ(S)+12] (Standardised Asthma Quality of Life Questionnairefor 12 Years and Older) und die wöchentlichen mittleren Scores im Asthma-Tagebuch (Asthma

Symptom Diary, ASD) wurden in NAVIGATOR als sekundäre Endpunkte erhoben. Der Schwergradvon Giemen, Kurzatmigkeit, Husten und Brustenge wurde zweimal täglich (morgens und abends)bewertet. Nächtliches Erwachen und Aktivität wurden täglich beurteilt. Der ASD-Gesamtscore wurdeals Mittelwert der 10 Einzelkriterien berechnet (Tabelle 5).

Verbesserungen im ACQ-6 und AQLQ(S)+12 zeigten sich bereits 2 bzw. 4 Wochen nach der

Anwendung von Tezepelumab und wurden in beiden klinischen Studien bis Woche 52aufrechterhalten.

Tabelle 5 Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 52 in

NAVIGATORa

Tezepelumab Placebo

FEV1 vor Bronchodilatation

N 527 531

Mittlere LS-Veränderung zur Baseline 0,23 0,10(L)

Mittlere LS-Differenz zu Placebo (L) 0,13 (0,08; 0,18)(95%-KI)p-Wert <0,001

AQLQ(S)+12-Gesamtscore

N 525 526

Mittlere LS-Veränderung zur Baseline 1,48 1,14

Differenz zu Placebo (95%-KI) 0,33 (0,20; 0,47)p-Wert <0,001

ACQ-6 Score

N 527 531

Mittlere LS-Veränderung zur Baseline -1,53 -1,20

Differenz zu Placebo (95%-KI) -0,33 (-0,46; -0,20)p-Wert <0,001

ASD

N 525 531

Mittlere LS-Veränderung zur Baseline -0,70 -0,59

Differenz zu Placebo (95%-KI) -0,11 (-0,19; -0,04)p-Wert 0,004a Die Endpunkte (Estimand) wurden mittels eines gemischten Modells für wiederholte Messungen (Mixed Models for

Repeated Measurements, MMRM) ausgewertet, wobei alle vorhandenen Daten der Patienten mit mindestens einer

Veränderung zum Baseline-Wert einschließlich der Daten nach Behandlungsende einbezogen wurden.

ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6; AQLQ(S)+12, Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Yearsand Older; ASD, Asthma Symptom Diary [Asthma-Tagebuch]; KI, Konfidenzintervall; FEV1, forcierte

Einsekundenkapazität; LS, Least squares [Methode der kleinsten Quadrate]; N, Anzahl der Patienten, die in die Analyse(Gesamtanalyse-Datensatz) einbezogen wurden, mit mindestens einer Veränderung zum Baseline-Wert

Von den 665 Asthmapatienten, die Tezepelumab 210 mg subkutan Q4W in PATHWAY und

NAVIGATOR erhielten, waren insgesamt 119 Patienten 65 Jahre oder älter, davon waren 32 Patienten75 Jahre oder älter. Die Sicherheit in diesen Altersgruppen war mit der in der gesamten

Studienpopulation vergleichbar. Die Wirksamkeit in diesen Altersgruppen war mit der in der gesamten

Studienpopulation in NAVIGATOR vergleichbar. In PATHWAY wurden nicht genügend Patienten ab65 Jahren eingeschlossen, um die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe bestimmen zu können.

Insgesamt 82 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit schwerem, unkontrolliertem

Asthma wurden in NAVIGATOR eingeschlossen und erhielten eine Behandlung mit Tezepelumab(n=41) oder Placebo (n=41). Von den 41 Jugendlichen, die eine Behandlung mit Tezepelumaberhielten, nahmen 15 hochdosierte ICS bei Baseline. Die jährliche Asthma-Exazerbationsrate, die beimit Tezepelumab behandelten Jugendlichen beobachtet wurde, betrug 0,68 gegenüber 0,97 für Placebo(Ratenverhältnis 0,70; 95%-KI 0,34; 1,46). Die mittlere LS-Veränderung (Least Squares, LS) des

FEV1 gegenüber dem Baseline-Wert, die bei mit Tezepelumab behandelten Jugendlichen beobachtetwurde, betrug 0,44 Liter gegenüber 0,27 Liter bei Placebo (mittlere LS-Differenz 0,17 Liter; 95%-KI -0,01; 0,35). Das pharmakodynamische Ansprechen bei Jugendlichen war im Allgemeinen ähnlich wiebei der gesamten Studienpopulation.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tezspire eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in Asthmagewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Tezepelumab war nach subkutaner Gabe in einem Dosierungsbereich von2,1 mg bis 420 mg dosisproportional.

Nach einmaliger subkutaner Gabe wurde die maximale Serumkonzentration innerhalb von ca. 3 bis10 Tagen erreicht. Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug diegeschätzte absolute Bioverfügbarkeit ca. 77 %. Es gab keinen klinisch relevanten Unterschied im

Hinblick auf die Bioverfügbarkeit bei der Verabreichung an unterschiedlichen Injektionsstellen(Bauch, Oberschenkel oder Oberarm).

Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das zentrale und periphere

Verteilungsvolumen von Tezepelumab 3,9 Liter bzw. 2,2 Liter bei einer 70 kg schweren Person.

Tezepelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2λ), der durch im Körper weit verbreiteterproteolytischer Enzyme abgebaut wird, und der nicht von Leberenzymen verstoffwechselt wird.

Als humaner monoklonaler Antikörper wird Tezepelumab durch intrazellulären Katabolismuseliminiert und es gibt keinen Hinweis auf eine Target-vermittelte Clearance. Aus einerpopulationspharmakokinetischen Analyse ergab sich eine geschätzte Clearance für Tezepelumab von0,17 Liter/Tag für eine 70 kg schwere Person. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 26 Tage.

Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter, Geschlecht und ethnische

Herkunft keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tezepelumab.

Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse war ein höheres Körpergewicht miteiner geringeren Exposition verbunden. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Exposition hatte aberkeine bedeutsame Auswirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit und erfordert keine

Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse gab es im Hinblick auf das Lebensalterkeinen klinisch bedeutsamen Unterschied in der Pharmakokinetik von Tezepelumab zwischen

Erwachsenen und Jugendlichen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren. Tezepelumab wurde bei Kindernunter 12 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse gab es bei der Pharmakokinetik von

Tezepelumab keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren

Patienten.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer

Nierenfunktionsstörung auf Tezepelumab durchgeführt. Auf Grundlage einerpopulationspharmakokinetischen Analyse war die Tezepelumab-Clearance bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60 bis < 90 ml/min), mittlerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 30 bis < 60 ml/min) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance ≥ 90 ml/min) vergleichbar. Tezepelumab wurde bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht untersucht. Tezepelumab wirdjedoch nicht über die Nieren abgebaut.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer

Leberfunktionsstörung auf Tezepelumab durchgeführt. Monoklonale IgG-Antikörper werden nichtprimär über die Leber abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Veränderung der Leberfunktioneine Auswirkung auf die Tezepelumab-Clearance hat. Auf Grundlage einerpopulationspharmakokinetischen Analyse hatten hepatische Funktionsbiomarker (ALT, AST und

Bilirubin) keinen Einfluss auf die Tezepelumab-Clearance.

Nicht-klinische Daten lassen auf Grundlage von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe,einschließlich Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und zur Fertilität sowie einerePPND(enhanced Pre- and Post-Natal Development)-Studie zur Reproduktionstoxizität bei

Cynomolgus-Affen in Dosierungen von bis zu 300 mg/kg/Woche (mit Expositionen, die mehr als 100mal höher waren als die klinischen Expositionen bei der für den Menschen empfohlenen

Maximaldosis (maximum recommended human dose [MRHD]), keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Tezepelumab wird bei Affen in geringen Konzentrationen (< 1 %) in die Muttermilch ausgeschieden.

Da es sich bei Tezepelumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur

Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt.

Essigsäure 99 %

Prolin

Polysorbat 80

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Tezspire kann für maximal 30 Tage bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) aufbewahrt werden. Nach

Entnahme aus dem Kühlschrank muss Tezspire innerhalb von 30 Tagen angewendet oder andernfallsentsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Zur Aufbewahrung nach Entnahme aus dem Kühlschrank, siehe

Abschnitt 6.3.

Fertigspritze oder Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Nicht Hitze aussetzen.

Fertigspritze1,91 ml Lösung in einer modularen Fertigspritze aus silikonisiertem Typ-I-Glas mit einer eingesetzten27-Gauge-½-inch-(12,7 mm)-Edelstahlnadel mit besonders dünner Nadelwand, einer starren

Nadelhülle und einem Bromobutyl-Kolbenstopfen. Die Fertigspritze ist mit einem Nadelschutz undeiner zusätzlichen Fingerauflage ausgestattet.

Packung mit 1 Fertigspritze.

Mehrfachpackung aus 3 (3 Packungen mit je 1) Fertigspritze(n).

Fertigpen1,91 ml Lösung in einer modularen Fertigspritze aus silikonisiertem Typ-I-Glas mit einer eingesetzten27-Gauge-½-inch-(12,7 mm)-Edelstahlnadel mit besonders dünner Nadelwand, einer Nadelhülle undeinem Kolbenstopfen. Der Fertigpen besteht aus der modularen Fertigspritze und einem manuellen,mechanischen (federbasierten) Injektionsgerät.

Packung mit 1 Fertigpen.

Mehrfachpackung aus 3 (3 Packungen mit je 1) Fertigpen(s).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Vor der Anwendung den Karton aus dem Kühlschrank entnehmen und Tezspire bis auf

Raumtemperatur erwärmen lassen. Dies dauert in der Regel 60 Minuten.

Untersuchen Sie Tezspire vor der Anwendung visuell auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen.

Tezspire ist klar bis opaleszent, farblos bis hellgelb. Verwenden Sie diese Arzneimittel nicht, wenndie Flüssigkeit trübe oder verfärbt ist oder wenn sie große Partikel oder fremde Bestandteile enthält.

Weitere Informationen und Anleitungen für die Vorbereitung und Anwendung von Tezspire mit der

Fertigspritze oder dem Fertigpen sind der Gebrauchsinformation und der Information 'Hinweise zur

Anwendung“ zu entnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/22/1677/001 1 Fertigspritze

EU/1/22/1677/002 Mehrfachpackung: 3 (3 Packungen mit je 1) Fertigspritze(n)

EU/1/22/1677/003 1 Fertigpen

EU/1/22/1677/004 Mehrfachpackung: 3 (3 Packungen mit je 1) Fertigpen(s)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.