TEVAGRASTIM 30MUI/0.5ml 300mcg / 0.5ml soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Tevagrastim 30 MUI/0,5 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Tevagrastim 48 MUI/0,8 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Fiecare ml de soluție injectabilă/perfuzabilă conține 60 milioane unități internaționale [MUI] (600 µg) de filgrastim.

Tevagrastim 30 MUI/0,5 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Fiecare seringă preumplută conține 30 MUI (300 µg) de filgrastim în 0,5 ml soluție injectabilă/perfuzabilă.

Tevagrastim 48 MUI/0,8 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Fiecare seringă preumplută conține 48 MUI (480 µg) de filgrastim în 0,8 ml soluție injectabilă/perfuzabilă.

Filgrastim (factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite metionil recombinant) este produs pe Escherichia coli K802 prin tehnologie ADN recombinant.

Fiecare ml de soluție conține 50 mg de sorbitol.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă/perfuzabilă.

Soluție limpede, incoloră.

Tevagrastim este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei și a apariției neutropeniei febrile la pacienți tratați cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepția leucemiei granulocitare cronice și a sindroamelor mielodisplazice) și pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienți care urmează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă considerați a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită.

Siguranța și eficacitatea filgrastimului sunt similare la adulții și copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Tevagrastim este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare sanguine periferice (CPSP).

La pacienții, copii sau adulți, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică cu un număr absolut de neutrofile (NAN) de ≤ 0,5 x 109/l și antecedente de infecții severe sau recurente, administrarea îndelungată de Tevagrastim este indicată pentru a crește numărul absolut de neutrofile și pentru a reduce incidența și durata evenimentelor legate de infecții.

Tevagrastim este indicat pentru tratarea neutropeniei persistente (NAN mai mic sau egal cu 1,0 x 109/l) la pacienții cu infecție HIV avansată, în scopul de a reduce riscul infecțiilor bacteriene atunci când alte opțiuni de tratare a neutropeniei sunt neadecvate.

Terapia cu filgrastim trebuie recomandată doar în colaborare cu un centru oncologic care are experiență în tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și hematologie și deține facilitățile de diagnosticare necesare. Procedurile de mobilizare și afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru hemato-oncologic cu suficientă experiență în acest domeniu și în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MUI (5 μg)/kg și zi. Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puțin 24 ore după administrarea chimioterapiei citotoxice.

În studiile clinice randomizate, s-a folosit o doză subcutanată de 23 MUI (230 μg)/m2 și zi (4,0 la 8,4 μg/kg și zi).

Doza zilnică cu filgrastim trebuie continuată până când s-a depășit numărul minim așteptat de neutrofile la care nu apar reacții adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în limitele normale. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame și leucemii limfoide, se așteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducție și consolidare pentru leucemie mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanțial mai lungă (până la 38 zile), în funcție de tipul, doza și schema chimioterapiei citotoxice folosite.

La pacienții cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, o creștere tranzitorie a numărului de neutrofile este observată de obicei după 1 sau 2 zile de la inițierea terapiei cu filgrastim. Totuși, pentru un răspuns terapeutic susținut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim așteptat de neutrofile la care nu apar reacții adverse să fi fost depășit, iar numărul de neutrofile să fi ajuns în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de timpul atingerii numărului minim așteptat de neutrofile la care nu apar reacții adverse.

Filgrastim poate fi administrat zilnic sub formă de injecție subcutanată sau, alternativ, sub formă de perfuzie intravenoasă diluată cu soluție perfuzabilă de glucoză 5 %, timp de peste 30 minute (vezi pct. 6.6). Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidență faptul că administrarea dozei pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este însă clară relevanța clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanțele clinice individuale.

La pacienții tratați cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă

Doza inițială de filgrastim recomandată este de 1,0 MUI (10 μg)/kg și zi.

Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puțin 24 ore după chimioterapia citotoxică și la cel puțin 24 ore după transplantul de măduvă osoasă.

Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacții adverse a fost depășit, doza zilnică de filgrastim trebuie stabilită treptat în funcție de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Numărul de neutrofile Ajustarea dozei de filgrastim > 1,0 x 109/l pentru 3 zile consecutiv Reducere la 0,5 MUI (5 µg)/kg și zi

Apoi, dacă NAN rămâne > 1,0 x 109/l pentru încă Întreruperea administrării filgrastimului 3 zile consecutiv

Dacă NAN scade la < 1,0 x 109/l în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou conform pașilor de mai sus

NAN = numărul absolut de neutrofile

Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 30 minute sau 24 de ore, sau administrat sub formă de perfuzie subcutanată continuă timp de 24 ore. Filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluție perfuzabilă de glucoză 5 % (vezi pct. 6.6).

Pentru mobilizarea CPSP la pacienții care urmează o terapie mielosupresivă sau mieloablativă urmată de transplant autolog de CPSP

Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim utilizat singur este de 1,0 MUI (10 μg)/kg și zi timp de 5-7 zile consecutive. Distribuția leucaferezei: 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 și 6 sunt de obicei suficiente. În alte circumstanțe, pot fi necesare leucafereze suplimentare. Administrarea filgastrimului trebuie menținută până la ultima leucafereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MUI (5 μg)/kg și zi din prima zi după terminarea chimioterapiei până când numărul minim așteptat de neutrofile la care nu apar reacții adverse a fost depășit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN crește de la < 0,5 x 109/l la > 5,0 x 109/l. Pentru pacienții care nu au urmat chimioterapie extensivă, este suficientă adesea o singură leucafereză. În alte circumstanțe, sunt recomandate leucafereze suplimentare.

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP când este utilizat în monoterapie:

Filgrastim poate fi administrat ca perfuzie subcutanată continuă timp de 24 ore sau prin injectare subcutanată. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluție perfuzabilă de glucoză 5 % (vezi pct. 6.6).

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă:

Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la donatori normali înainte de transplantul de CPSP alogene

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat în doză de 1,0 MUI (10 μg)/kg și zi timp de 4-5 zile consecutive. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 și continuată până în ziua 6 dacă este necesar pentru a colecta 4 x 106 CD34+ celule/kg greutate primitor.

Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanată.

La pacienții cu neutropenie cronică severă (NCS)

Doza inițială recomandată este de 1,2 MUI (12 μg)/kg și zi în doză unică sau doze divizate.

Neutropenie ciclică sau idiopatică

Doza inițială recomandată este de 0,5 MUI (5 μg)/kg și zi în doză unică sau doze divizate.

Filgrastim trebuie administrat zilnic, prin injectare subcutanată până când numărul de neutrofile a atins și poate fi menținut la mai mult de 1,5 x 109/l. Când s-a obținut răspunsul, trebuie stabilită doza minimă eficace care trebuie să mențină această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a obține un număr de neutrofile adecvat. După una sau două săptămâni de terapie, doza inițială poate fi dublată sau redusă la jumătate în funcție de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual la intervale de 1-2 săptămâni pentru a menține numărul mediu de neutrofile între 1,5 x 109/l și 10 x 109/l. O schemă de creștere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienții care prezintă infecții severe. În studiile clinice, 97 % dintre pacienții care au răspuns au avut un răspuns complet la doze de ≤ 2,4 MUI (24 μg)/kg și zi. Nu s-a stabilit siguranța pe termen lung a administării filgrastimului în doze de peste 2,4 MUI (24 μg)/kg și zi la pacienții cu NCS.

Neutropenie congenitală, idiopatică sau ciclică:

Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanată.

La pacienții infectați cu HIV

Doza inițială de filgrastim recomandată este de 0,1 MUI (1 μg)/kg și zi cu creștere treptată până la maximum 0,4 MUI (4 μg)/kg și zi până se ajunge la un număr normal de neutrofile care poate fi menținut (NAN > 2,0 x 109/l). În studii clinice, > 90 % dintre pacienți au răspuns la aceste doze, determinând remiterea neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile.

La un număr mai mic de pacienți (< 10 %), au fost necesare doze de până la 1,0 MUI (10 μg)/kg și zi pentru remiterea neutropeniei.

Pentru menținerea unui număr normal de neutrofile

Când neutropenia s-a remis, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menține un număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei inițiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei zilnice de 30 MUI (300 μg) pe zi. Pot fi necesare ajustări ulterioare ale dozei, în funcție de NAN-ul pacientului, pentru a menține numărul de neutrofile la > 2,0 x 109/l. În studii clinice, au fost necesare doze de 30 MUI (300 μg) pe zi de la 1 la 7 zile pe săptămână pentru a menține NAN > 2,0 x 109/l, cu mediana frecvenței dozei de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru menținerea NAN > 2,0 x 109/l.

Pentru remiterea neutropeniei sau menținerea numărului normal de neutrofile:

Filgrastim trebuie administrat prin injectare subcutanată.

Studiile clinice cu filgrastim au inclus un număr mic de pacienți vârstnici, însă nu s-au efectuat studii speciale la această grupă, prin urmare nu pot fi făcute recomandări specifice privind dozele.

Pacienții cu insuficiență renală sau hepatică

Studiile cu filgrastim la pacienți cu insuficiență renală și hepatică severe demonstrează că prezintă un profil farmacocinetic și farmacodinamic similar cu cel observat la subiecții normali. Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanțe.

Utilizarea la copii și adolescenți în cazuri de NCS și cancer

Șaizeci și cinci de procente dintre pacienți studiați în programul de testare NCS aveau sub 18 ani.

Eficacitatea tratamentului a fost clară pentru acest grup de vârstă, dintre care majoritatea pacienților cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferențe în profilele de siguranță pentru pacienții copii și adolescenți tratați pentru NCS.

Date din studii clinice la pacienții copii și adolescenți indică faptul că siguranța și eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulții, cât și la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozele la pacienții copii și adolescenți sunt aceleași ca cele pentru adulții cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Atenționări și precauții speciale pentru toate indicațiile

La pacienții tratați cu filgrastim s-au raportat reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții anafilactice, care au apărut în cursul tratamentului inițial sau ulterior. La pacienții cu hipersensibilitate semnificativă clinic se întrerupe permanent tratamentul cu filgrastim. Nu se administrează filgrastim la pacienții cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.

După administrarea G-CSF, s-au raportat reacții adverse pulmonare, în special boală pulmonară interstițială.

Pacienții cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expuși unui risc mai crescut.

Apariția unor semne pulmonare, cum sunt tusea, febra și dispnea, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt și se va administra tratamentul adecvat.

Glomerulonefrita

A fost raportată glomerulonefrita la pacienții cărora li se administrează filgrastim și pegfilgrastim. În general, evenimentele de glomerulonefrită s-au remis după scăderea dozei sau după întreruperea tratamentului cu filgrastim și pegfilgrastim. Se recomandă monitorizarea analizelor de urină.

După administrarea G-CSF, s-a raportat apariția sindromului de permeabilitate capilară care poate pune viața în pericol dacă tratamentul este întârziat, și este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edem și hemoconcentrație. Pacienții care dezvoltă sindromul de permeabilitate capilară trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie să primească tratament simptomatic standard, care poate include și terapie intensivă (vezi pct. 4.8).

Splenomegalia și ruptura splenică

După administrarea de filgrastim la donatorii sănătoși și la pacienți s-au raportat cazuri în general asimptomatice de splenomegalie și cazuri de ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale.

În consecință, mărimea splinei trebuie monitorizată cu atenție (de exemplu prin examinare clinică, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie luat în considerare în cazul donatorilor și/sau pacienților care prezintă dureri la nivelul etajului abdominal superior stâng sau dureri de acromion. S-a observat că scăderile dozelor de filgrastim încetinesc sau opresc evoluția măririi splenice la pacienți cu neutropenie cronică severă, iar la 3 % dintre pacienți a fost necesară o splenectomie.

Creșterea celulelor maligne

Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite poate determina creșterea celulelor mieloide in vitro, și efecte similare pot fi observate, de asemenea, asupra celulelor non-mieloide in vitro.

Sindromul mielodisplazic sau leucemia granulocitară cronică

Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea administrării filgrastimului la pacienți cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitară cronică. Filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste afecțiuni. Se recomandă atenție deosebită pentru diagnosticul diferențial al transformării blastice din leucemia mieloidă acută în cea cronică.

Leucemia mieloidă acută

Având în vedere datele limitate de siguranță și eficacitate la pacienții cu LMA secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauție. Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea administrării filgrastim la pacienții cu LMA de novo, cu vârstă < 55 ani și cu date citogenetice cu prognostic bun (t(8;21), t(15;17) și inv(16)).

Trombocitopenia

A fost raportată trombocitopenia la pacienții cărora li se administrează filgrastim. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenție, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Trebuie luată în considerare oprirea temporară sau reducerea dozei de filgrastim la pacienții cu neutropenie cronică severă care dezvoltă trombocitopenie (număr de trombocite < 100 x 109/l).

La mai puțin de 5 % dintre pacienții cu cancer cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MUI/kg/zi (3 μg/kg/zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109/l.

Nu s-au raportat efecte nedorite care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potențiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depășește 50 x 109/l după atingerea numărului minim așteptat la care nu apar reacții adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. Cu toate acestea, în perioada de administrare de filgrastim pentru mobilizarea CPSP, tratamentul cu acesta trebuie întrerupt sau doza filgrastimului trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor crește > 70 x 109/l.

Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic există un potențial de imunogenitate. Rata de generare a anticorpilor față de filgrastim este în general scăzută. Așa cum se așteaptă pentru toate medicamentele biologice, se formează anticorpi de legare; cu toate acestea, până în prezent aceștia nu s-au asociat cu activitate neutralizantă.

Aortita

Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți diagnosticați cu cancer după administrarea GCSF.

Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, stare generală de rău, durere la nivelul spatelui și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin CT și s-a vindecat după întreruperea administrării de G-CSF. Vezi și pct. 4.8.

Atenționări și precauții speciale asociate comorbidităților

Precauții speciale în caz de anemie falciformă și siclemie

La pacienții diagnosticați cu anemie falciformă sau cu anomalii falciforme ale eritrocitelor, cărora li s-a administrat filgrastim, s-a raportat apariția unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale. Medicii trebuie să fie precauți când prescriu filgrastim la pacienți cu anemie falciformă sau cu anomalii falciforme ale eritrocitelor.

Monitorizarea densității osoase poate fi indicată la pacienți cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmează terapie continuă cu filgrastim timp de peste 6 luni.

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a crește doza de chimioterapie citotoxică peste valorile dozei stabilite în cadrul schemelor de tratament.

Riscurile asociate cu dozele crescute de chimioterapie

Sunt necesare precauții speciale în tratamentul pacienților care primesc doze mari de medicamente chimioterapice, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătățirea evoluției tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicități crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice și dermatologice (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului, al medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).

Efectele chimioterapiei asupra eritrocitelor și trombocitelor

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia și anemia determinate de chimioterapia mielosupresive. Din cauza posibilității administrării unor doze mai mari de medicamente chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie și anemie. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite și a hematocritului. Sunt necesare precauții speciale când se administrează medicamente chimioterapice în monoterapie sau în asociere, despre care este cunoscut faptul că provoacă trombocitopenie severă.

S-a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea și durata trombocitopeniei determinate de chimioterapia mielosupresivă sau mieloablativă.

Sindrom mielodisplazic și leucemie mieloidă acută la pacienții cu cancer mamar și pulmonar

În contextul unui studiu observațional efectuat ulterior introducerii medicamentului pe piață, sindromul mielodisplazic (SMD) și leucemia mieloidă acută (LMA) au fost asociate cu utilizarea de pegfilgrastim, un medicament G-CSF alternativ, în asociere cu chimioterapie și/sau radioterapie la pacienții cu cancer mamar și pulmonar. Nu a fost observată o asociere similară între filgrastim și SMD/LMA. Cu toate acestea, pacienții cu cancer mamar și cei cu cancer pulmonar trebuie monitorizați pentru identificarea eventualelor semne și simptome de SMD/LMA.

Alte precauții speciale

Nu au fost studiate efectele filgrastimului la pacienții cu celule progenitoare mieloide reduse substanțial.

Filgrastimul acționează în principal pe precursorii neutrofilelor pentru a-și exercita efectul de creștere a numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienții cu număr redus de precursori răspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei tratați cu radioterapie pe suprafețe mari sau chimioterapie intensă sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

La pacienții cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant s-au raportat ocazional tulburări vasculare, inclusiv cazuri de boală veno-ocluzivă și tulburări ale volumului de lichide.

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) și cazuri de decese la pacienți cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Activitatea hematopoietică crescută a măduvei osoase ca răspuns la terapia cu factor de creștere a fost asociată cu rezultate anormale tranzitorii la scanarea sistemului osos. Acest fapt trebuie luat în considerare când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.

Precauții speciale la pacienții supuși mobilizării CPSP

Mobilizarea

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia mielosupresivă), în cadrul aceleiași grupe de pacienți. Gradul de variabilitate între pacienți și între determinările de laborator ale numărului celulelor

CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparații directe între studii diferite este dificilă. În consecință, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerată în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Pacienții cărora li s-a efectuat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă pot să nu prezinte o mobilizare suficientă a celulelor CPSP pentru a atinge randamentul minim recomandat (≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeași măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specifică față de efectivul de celule progenitoare hematopoietice și pot afecta în mod negativ, mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) sau carboplatina pot scădea producția de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatin sau BCNU în asociere cu filgrastim este eficace în mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenționează să se efectueze un transplant cu CPSP, se recomandă planificarea efectuarii procedurii de mobilizare a celulelor stem la începutul tratamentului pacientului. La acești pacienți, o atenție deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor menționate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Estimarea producției de celule progenitoare

Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienții tratați cu filgrastim, o atenție deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcție de precizia metodei utilizată; în consecință, recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii în alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenție.

Analiza statistică a relației între numărul de celule CD34+ reperfuzate și ritmul de refacere a trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relație complexă, dar continuă.

Recomandarea unei producții minime de ≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg se bazează pe datele publicate, care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producțiile în exces față de această valoare minimă par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, iar cele mai mici față de această valoare minimă par a fi corelate cu o refacere mai lentă.

Precauții speciale la donatorii sănătoși supuși mobilizării CPSP

Mobilizarea CPSP nu generează un beneficiu clinic direct la donatorii sănătoși și trebuie luată în considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice și de laborator, pentru donarea de celule stem; o atenție deosebită trebuie acordată valorilor hematologice și prezenței bolilor infecțioase.

Nu s-au evaluat siguranța și eficacitatea filgrastimului la donatorii sănătoși cu vârste < 16 ani sau > 60 ani.

După administrarea de filgrastim și leucofereză s-a observat o trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/l) la 35 % dintre subiecții studiați. Dintre aceștia, în două cazuri s-a raportat un număr de trombocite < 50 x 109/l, atribuit procedurii de leucofereză.

Dacă este necesară mai mult de o leucofereză, trebuie acordată o atenție deosebită donatorilor cu număr de trombocite < 100 x 109/l înaintea efectuării leucoferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 x 109/l.

Leucofereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s-a administrat tratament anticoagulant sau care suferă de anomalii cunoscute ale hemostazei.

Donatorii cărora li se administrează G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizați până când indicii hematologici revin la valori normale.

Precauții speciale la primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim

Datele actuale indică faptul că interacțiunile imunologice între grefele CSPS alogene și primitor pot fi asociate cu un risc crescut de boli acute și cronice BGcG, comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

Precauții speciale la pacienții cu NCS

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienți cu neutropenie congenitală severă, care dezvoltă leucemie sau prezintă dovezi de evoluție leucemică.

Pot apărea și alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie și creșteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.

Trebuie acordată o atenție deosebită în diagnosticarea NCS, pentru a le diferenția de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia și leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemogramă completă cu formula leucocitară și numărătoarea trombocitelor și o evaluare a morfologiei măduvei osoase și a cariotipului.

În studiile clinice, s-a observat o frecvență mică (aproximativ 3 %) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienți cu NCS, cărora li s-a administrat filgrastim. Această observație s-a făcut numai la pacienții cu neutropenie congenitală. SMD și leucemia sunt complicații naturale ale bolii și nu există o corelație sigură cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12 % dintre pacienții cărora li s-au efectuat evaluări citogenetice normale la momentul inițial a prezentat ulterior, la evaluările repetate, de rutină anomalii, inclusiv monosomia 7. În prezent, nu se cunoaște cu exactitate dacă tratamentul pe termen lung la pacienții cu NCS predispune acești pacienți la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea la pacienți a unor examinări morfologice și citogenetice ale măduvei osoase, la intervale regulate de timp (la intervale de aproximativ 12 luni).

Alte precauții speciale

Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecțiile virale.

Hematuria a fost frecventă și proteinuria a apărut la un număr mic de pacienți. Pentru a monitoriza aceste evenimente trebuie efectuate analize periodice ale urinii.

Siguranța și eficacitatea la nou-născuți și la pacienții cu neutropenie autoimună nu au fost stabilite.

Precauții speciale la pacienții infectați cu HIV

NAN trebuie monitorizat cu atenție, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienți pot răspunde foarte rapid și printr-o creștere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei inițiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie determinat zilnic, în primele 2-3 zile de administrare a filgrastim. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie determinat cel puțin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni și apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreținere. În timpul administrării la intervale de două zile de doze de 30 MUI/zi (300 μg/zi) de filgrastim, pot apărea fluctuații mari ale numărului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea minimă a NAN sau a valorii minime a NAN la care nu apar reacții adverse pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge pentru determinarea NAN să fie recoltate imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia și anemia determinate de medicamentele mielosupresive. Ca rezultat al posibilității administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariție a trombocitopeniei și anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Infecții și afecțiuni maligne care provoacă mielosupresie

Neutropenia poate fi determinată de infecții oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecțiuni maligne cum sunt limfoamele. La pacienții cu infecții sau afecțiuni maligne ale măduvei osoase, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecțiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei.

Nu s-au stabilit efectele filgrastimului în neutropenia determinată de infecțiile sau afecțiunile maligne ale măduvei osoase.

Toți pacienții

Tevagrastim conține sorbitol (E420). Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conținând sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză) trebuie luate în considerare.

Pentru administrare intravenoasă

Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament decât dacă este imperios necesar. Sugarii și copii mici (cu vârsta sub 2 ani) nu pot fi încă diagnosticați cu intoleranță ereditară la fructoză. Medicamentele (conținând sorbitol/fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viața și trebuie contraindicate la această grupă de pacienți, cu excepția cazului în care este imperios necesar clinic și nu sunt disponibile alte alternative.

O anamneză detaliată privind simptomele de intoleranță ereditară la fructoză trebuie efectuată fiecărui pacient înainte de administrarea acestui medicament.

Acest medicament conține sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe seringă preumplută, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu s-au stabilit pe deplin siguranța și eficacitatea administrării filgrastimului în aceeași zi în care a fost efectuată chimioterapia citotoxică mielosupresivă. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înainte de și 24 ore după chimioterapie. Date preliminare de la un număr mic de pacienți tratați concomitent cu filgrastim și 5-Fluorouracil indică faptul că gravitatea neutropeniei poate fi exacerbată.

Interacțiunile posibile cu alți factori de creștere hematopoietici și citokine nu au fost încă investigate în studii clinice.

Deoarece litiul ajută la eliberarea de neutrofile, este posibil să potențeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacțiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi că o asemenea interacțiune ar fi dăunătoare.

Datele privind utilizarea filgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere. La iepure s-a observat o incidență crescută a pierderii embrionare, în cazul unei expuneri clinice ridicate și în prezența toxicității materne (vezi pct. 5.3). Există raportări în literatura de specialitate care demonstrează că filgrastimul traversează membrana placentară la femeile gravide.

Filgrastim nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă filgrastimul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu filgrastim având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Filgrastim nu a afectat performanțele de reproducere sau fertilitatea la masculii și femelele șobolan (vezi pct. 5.3).

Filgrastim poate avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate apărea amețeală după administrarea de filgrastim (vezi pct. 4.8).

Cele mai grave reacții adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu filgrastim includ: reacție anafilactică, evenimente adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstițială și SDRA), sindromul de permeabilitate capilară, splenomegalie severă/ruptură splenică, transformarea în sindrom mielodisplazic sau leucemie la pacienții cu NCS, BGcG la pacienții care primesc transplant alogenic de măduvă osoasă sau transplant de celule progenitoare din sângele periferic și crize siclemice la pacienții cu siclemie.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt pirexia, durerea musculo-scheletică (care include durerea osoasă, durerea de spate, artralgia, mialgia, durerea la extremități, durerea musculo-scheletică, durerea toracică musculo-scheletică, durerea cervicală), anemia, vărsăturile și greața. În studiile clinice la pacienți cu cancer durerea musculo-scheletică a fost ușoară sau moderată la 10 % dintre pacienți și severă la 3 % dintre pacienți.

Datele din tabelul de mai jos descriu reacțiile adverse raportate de la studiile clinice și prin raportare spontană. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Clasificarea MedDRA Reacții adverse pe aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare sisteme și (≥ 1/10) (≥ 1/100 și frecvente (≥ 1/10000 și organe < 1/10) (≥ 1/1000 și < 1/1000) < 1/100)

Infecții și Sepsis infestări Bronșită

Infecții ale căilor respiratorii superioare

Infecții de tract urinar

Tulburări Trombocitopenie Splenomegaliea Leucocitozăa Ruptură hematologi Anemiee Scăderea splenicăa ce și hemoglobineie Siclemie cu limfatice criză siclemică

Tulburări Hipersensibilit Reacție ale ate anafilactică sistemului Hipersensibilitimunitar ate la medicament

Boala grefă contra gazdăb

Tulburări Apetit alimentar Hiperuricemie Glucoza metabolice scăzute Acid uric sangvină și de Lactat sangvin scăzută nutriție dehidrogenaza crescut Pseudogutăa sangvină (Condrocalcincrescută oză pirofosfat)

Tulburări ale volumului fluidelor

Tulburări Insomnie psihice

Tulburări Cefaleea Amețeală ale Hipoestezie sistemului Parestezie nervos

Tulburări Hipertensiune Boală veno- Sindromul de vasculare arterială ocluzivăd permeabilitate

Hipotensiune capilarăa arterială Aortită

Tulburări Hemoptizie Sindromul de respiratorii Dispnee detresă , toracice și Tusea respiratorie mediastinal Durere acutăa e orofaringianăa,e Insuficiență

Epistaxis respiratorie

Edem pulmonara

Hemoragie pulmonară

Boală interstițială pulmonarăa

Infiltrate în plămânia

Hipoxie

Tulburări Diareea,e Durere orală gastrointest Vărsăturia,e Constipațiee inale Greațăa

Tulburări Hepatomegalie Aspartat hepatobilia Fosfataza aminotransferare alcalină za crescută sangvină Gama-glutamil crescută transferaza crescută

Afecțiuni Alopeciea Erupție cutanată Erupție Vasculită cutanate și tranzitoriea cutanată cutanatăa ale Eritem tranzitorie Sindromul țesutului maculo- Sweet subcutanat papulară (dermatoza neutrofilă febrilă acută)

Tulburări Durere musculo- Spasme Osteoporoză Scăderea musculosch scheleticăc musculare densității eletice și osoase ale Exacerbarea țesutului poliartritei conjunctiv reumatoide

Tulburări Disurie Proteinurie Glomerulonefrrenale și Hematurie ită ale căilor Urină urinare anormală

Tulburări Fatigabilitatea Durere toracicăa Reacție la generale și Inflamație a Durerea nivelul locului la nivelul mucoaselora Asteniea de injectare locului de Pirexie Stare de răue administra Edem periferice re

Leziuni, Reacție intoxicații transfuzionalăe și complicații legate de procedurile utilizate a Vezi pct. c (Descrierea reacțiilor adverse selectate) b S-au raportat cazuri de BGcG și decese la pacienți după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. c) c Include durerea osoasă, durerea dorsală, artralgia, mialgia, durerea la extremități, durerea musculoscheletică, durerea toracică musculo-scheletică, durerea cervicală d Au fost observate cazuri după punerea pe piață la pacienți supuși unui transplant de măduvă osoasă sau mobilizării CPSP e Reacții adverse cu incidență mai mare la pacienții cu filgrastim comparativ cu placebo și asociate cu sechele ale afecțiunii maligne de fond sau ale chimioterapiei citotoxice

c. Descrierea reacțiilor adverse selectate

La pacienții cărora li s-a administrat filgrastim s-au raportat în studii clinice și după punerea pe piață reacții de hipersensibilizare, inclusiv anafilaxie, erupții cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee și hipotensiune arterială, care au apărut în cazul tratamentului inițial sau al tratamentelor ulterioare. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea intravenoasă. În unele cazuri, simptomele au reapărut într-o formă agravată, sugerând o relație cauzală. Tratamentul cu Tevagrastim trebuie întrerupt permanent la pacienții care prezintă o reacție alergică gravă.

În unele cazuri, în studii clinice și după punerea pe piață s-au raportat reacții adverse pulmonare, inclusiv boală pulmonară interstițială, edem pulmonar și infiltrate în plămâni, care au evoluat spre insuficiență respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie acută (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

După administrarea de filgrastim au fost raportate cazuri de splenomegalie și de ruptură splenică.

Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilară după administrarea factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite. Acestea au apărut, în general, în cazul pacienților cu boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicație chimioterapică multiplă sau care urmau afereză (vezi pct. 4.4).

Vasculita cutanată

La pacienții tratați cu filgrastim a fost raportată vasculita cutanată. Nu este cunoscut mecanismul vasculitei la pacienții tratați cu filgrastim. În timpul tratamentului de lungă durată la 2 % dintre pacienții cu NCS a fost raportată vasculită cutanată.

În urma administrării de filgrastim, la 41 % din donatori s-a observat leucocitoză (leucocite > 50 x 109/l) și trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/l), iar la 35 % din donatori s-a observat leucofereză (vezi pct. 4.4).

Sindromul Sweet

Cazuri de sindrom Sweet (dermatoză neutrofilă febrilă acută) au fost raportate la pacienții tratați cu filgrastim.

Pseudoguta (condrocalcinoza pirofosfat)

Pseudoguta (condrocalcinoza pirofosfat) a fost raportată la pacienții cu cancer tratați cu filgrastim.

La pacienții cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă s-au raportat cazuri de

BGcG și de decese (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii și adolescenți indică faptul că siguranța și eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulții, cât și la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, sugerând faptul că nu există diferențe de vârstă în farmacocinetica filgrastimului. Reacția adversă cel mai frecvent observată a fost durerea musculo-scheletică, care nu este diferită de cea observată la adulți.

Nu există date suficiente pentru a evalua suplimentar administrarea de filgrastim la copii și adolescenți.

e. Grupe speciale de pacienți

Nu au fost observate diferențe generale privind siguranța sau eficacitatea între subiecții cu vârsta peste 65 de ani, comparativ cu adulții tineri (vârsta > 18 ani) cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, iar experiența clinică nu a identificat diferențe între răspunsul vârstnicilor și cel la adulților tineri.

Nu există date suficiente pentru a evalua administrarea de filgrastim la vârstnici pentru alte indicații aprobate ale filgrastim.

Utilizarea la copii și adolescenți în cazuri de neutropenie cronică severă (NCS)

La copiii și adolescenții cu NCS, cărora li se administrează tratament cu filgrastim, au fost raportate cazuri de scădere a densității osoase și osteoporoză.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Nu s-au stabilit efectele supradozajului cu filgrastim.

Întreruperea terapiei cu filgrastim determină, de regulă, o scădere cu 50 % a neutrofilelor circulante în decurs de 1-2 zile, cu revenire la valorile normale în 1-7 zile.

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, factori de stimulare a coloniei, codul ATC: L03AA02

Tevagrastim este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producția și eliberarea de neutrofile funcționale din măduva osoasă. Tevagrastim, conținând r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creșteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creșteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienți cu NCS, filgrastimul poate determina, de asemenea, o creștere minoră a numărului de eozinofile și bazofile circulante, comparativ cu numărul inițial; unii dintre acești pacienți pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creșterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim prezintă o funcție normală sau crescută, fapt demonstrat de testele funcției chemotactice și fagocitare. După terminarea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50 % în decurs de 1-2 zile și revine în limitele normale în 1-7 zile.

Utilizarea filgrastimului la pacienții tratați cu chimioterapie citotoxică duce la reduceri semnificative în incidența, severitatea și durata neutropeniei și a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce în mod semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea de antibiotice și spitalizarea după chimioterapia de inducție pentru leucemie mielogenă acută sau terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Incidența febrei și a infecțiilor documentate nu a fost redusă în niciunul dintre cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienții tratați cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele progenitoare hematopoietice în sângele periferic. CPSP-urile autologe pot fi recoltate și infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de CPSP accelerează recuperarea hematopoietică reducând durata riscului de complicații hemoragice și necesarul de transfuzii de trombocite.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim prezintă o recuperare hematologică semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor nesusținută prin transfuzii plachetare, în comparație cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.

Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasă alogenă la pacienți cu leucemii acute a sugerat o creștere a riscului BGcG, a mortalității legate de tratament (MLT) și a mortalității când s-a administrat G-CSF. Într-un studiu internațional retrospectiv separat, la pacienți cu leucemie mieloidă acută și cronică, nu s-a evidențiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT și de mortalitate. O meta-analiză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective și un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută, BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.

Riscul relativ (IÎ 95 %) de BGcG și MLT în urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de măduvă osoasă

Publicație Perioada N BGcG acută, de BGcG MLT studiului gradul II - IV cronică

Meta-analiză 1986 -2001a 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31)

Studiu 1992 - 2002b 1789 1,33 1,29 1,73 retrospectiv (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) european (2004)

Studiu 1995 - 2000b 2110 1,1,10 1,26 retrospectiv (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) internațional (2006) aAnaliza include studii care implică transplantul de măduvă osoasă (MO) în timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF (factor stimulator al coloniilor de granulocite și macrofage) bAnaliza include pacienți cărora li s-a efectuat transplant de măduvă osoasă în timpul acestei perioade

Înainte de transplantul de CPSP alogene, utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali permite recoltarea a ≥ 4 x 106 CD34+ celule/kg din greutatea corporală a primitorului la majoritatea donatorilor după două leucafereze. Donatorilor sănătoși li se administrează o doză de 10 μg/kg și zi, subcutanat, timp de 4-5 zile consecutiv.

Utilizarea filgrastimului la pacienții, copii sau adulți, cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică și idiopatică, severă) induce o creștere susținută a numărului absolut de neutrofile în sângele periferic și o reducere a infecției și a consecințelor.

Utilizarea filgrastimului la pacienții infectați cu HIV menține numărul normal de neutrofile pentru a permite administrarea în dozele recomandate de antivirale și/sau alte tratamente mielosupresive. Nu există dovezi că pacienții infectați cu HIV tratați cu filgrastim prezintă o creștere a replicării HIV.

Similar altor factori de creștere hematopoietici, G-CSFa demonstrat in vitro proprietăți stimulatoare asupra celulelor endoteliale umane.

Eficacitatea și siguranța Tevagrastimului a fost evaluată în studii de fază III, controlate, randomizate, privind cancerul de sân, cancerul pulmonar și limfomul non-hodgkinian. Nu au existat diferențe relevante între

Tevagrastim și medicamentele de referință cu privire la durata neutropeniei severe și incidența neutropeniei febrile.

Studii încrucișate, randomizate, simplu-orb, cu o singură doză, la 196 voluntari sănătoși, au demonstrat că profilul farmacocinetic al Tevagrastim este comparabil cu cel al medicamentelor de referință după administrarea subcutanată și intravenoasă.

S-a demonstrat că eliminarea filgrastimului urmează o farmacocinetică de ordinul întâi, atât după administrarea subcutanată, cât și după cea intravenoasă. Timpul de înjumătățire serică prin eliminare al filgrastimului este de aproximativ 3,5 ore, cu un clearancede aproximativ 0,6 ml/min/kg. Perfuzia continuă cu filgrastim pe o perioadă de până la 28 zile, la pacienții care se recuperează în urma transplantului autolog de măduvă osoasă, nu a determinat acumularea medicamentului și nu a modificat timpii de înjumătățire prin eliminare. Există o corelație liniară pozitivă între doza și concentrația serică a filgrastimului, administrat fie intravenos, fie subcutanat. În urma administrării subcutanate a dozelor recomandate, concentrațiile serice s-au menținut peste 10 ng/ml timp de 8 până la 16 ore. Volumul de distribuție în sânge este de aproximativ 150 ml/kg.

La pacienții cu neoplazii, profilul farmacocinetic al Tevagrastim și al medicamentelor de referință, a fost comparabil după administrare unică și după administrări repetate subcutanate.

Studiile cu durata de până la 1 an privind toxicitatea după doze repetate au arătat efecte farmacologice așteptate, care includ creșterea numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă în măduva osoasă, hematopoieză extramedulară și splenomegalie. Aceste efecte s-au remis după întreruperea tratamentului.

Au fost studiate efectele filgrastimlui asupra dezvoltării prenatale la șobolan și iepure. Administrarea intravenoasă de filgrastim (80 µg/kg/zi) la iepure în perioada de organogeneză a fost toxică pentru mamă și s-au observat creșterea incidenței avortului spontan, pierderi de sarcină și scăderea mediei duratei de viață și a greutății fetale.

Pe baza datelor raportate pentru un alt medicament care conține filgrastim, similar cu medicamentul de referință, au fost observate aspecte comparabile și în plus o creștere a malformațiilor fetale la o doză de 100 μg/kg/zi, o doză toxică pentru mamă, care corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 50-90 de ori expunerile observate la pacienții tratați cu doză clinică de 5 μg/kg/zi. Valoarea la care nu a fost observată nicio reacție adversă pentru toxicitate embrio-fetală a fost de 10 μg/kg/zi, ceea ce corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 3-5 ori expunerile observate la pacienții tratați cu doza clinică.

La șobolanii gestanți, nu a fost observată toxicitate maternă sau fetală la doze de până la 575 μg/kg/zi.

Puii de șobolan cărora li s-a administrat filgrastim în timpul perioadelor peri-natală și de alăptare, au prezentat o întârziere în diferențierea externă și retard de creștere (≥ 20 μg/kg/zi) și o ușoară reducere a ratei de supraviețuire (100 μg/kg/zi).

Filgrastim nu a avut niciun efect observabil asupra fertilității la masculii și femelele de șobolan.

Acid acetic, glacial

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Tevagrastim nu trebuie diluat în soluție de clorură de sodiu.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Filgrastimul diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau plastic, cu excepția cazului în care este diluat după cum este menționat la pct. 6.6.

30 luni.

După diluare: stabilitatea chimică și fizică a soluției în uz, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată pentru 24 ore la 2 °C - 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 ore la 2 °C - 8 °C, cu excepția cazului în care diluarea a fost efectuată în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

Pe parcursul duratei de valabilitate și pentru administrare în ambulatoriu, medicamentul poate fi scos de la frigider (2 °C - 8 °C) și păstrat la temperaturi de până la 25 °C o singură dată, timp de până la 4 zile. Dacă nu se utilizează în decurs de 4 zile, medicamentul poate fi reintrodus la frigider (2 °C - 8 °C) până la data de expirare. Aruncați seringile dacă au fost păstrate la peste 8 °C timp de mai mult de 4 zile.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu ac pentru injectare (din oțel inoxidabil), cu sau fără apărătoare de protecție.

Tevagrastim 30 MUI/0,5 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Ambalaje conținând 1, 5 sau 10 seringi preumplute cu 0,5 ml soluție sau ambalaj colectiv conținând 10 (2 ambalaje de 5) seringi preumplute cu 0,5 ml soluție.

Tevagrastim 48 MUI/0,8 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Ambalaje conținând 1, 5 sau 10 seringi preumplute cu câte 0,8 ml soluție sau ambalaj colectiv conținând 10 (2 ambalaje de 5) seringi preumplute cu câte 0,8 ml soluție.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Dacă este necesar, Tevagrastim poate fi diluat în soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %).

Nu se recomandă diluarea la o concentrație finală mai mică de 0,2 MUI (2 μg) per ml.

Soluția trebuie inspectată vizual înainte de folosire. Trebuie folosite doar soluții limpezi, fără particule.

Pentru pacienții tratați cu filgrastim diluat la concentrații sub 1,5 MUI (15 μg) per ml, trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentrație finală de 2 mg/ml.

Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, doza totală de filgrastim mai mică de 30 MUI (300 μg) trebuie administrată cu 0,2 ml din soluția de albumină umană 200 mg/ml (20 %) adăugată.

Atunci când este diluat în soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %), Tevagrastim este compatibil cu sticla și o varietate de materiale din plastic, incluzând PVC, poliolefin (un copolimer al polipropilenei și polietilenei) și polipropilenă.

Tevagrastim nu conține conservanți. Având în vedere riscul posibil de contaminare microbiană, seringile cu

Tevagrastim sunt de unică folosință.

Expunerea accidentală la temperaturi sub limita de îngheț nu afectează negativ stabilitatea Tevagrastim.

Utilizarea seringii preumplute cu apărătoare de siguranță pentru ac

Apărătoarea de siguranță pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin înțeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcționarea normală a seringii. Apăsați pistonul încet, uniform, până când s-a administrat întreaga doză și pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce mențineți pistonul apăsat, scoateți seringa din pacient. Apărătoarea de siguranță pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul.

Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranță pentru ac

Administrați doza conform protocolului standard.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

TEVA GmbH

Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm

Germania

Tevagrastim 30 MUI/0,5 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

EU/1/08/445/001

EU/1/08/445/002

EU/1/08/445/003

EU/1/08/445/004

EU/1/08/445/009

EU/1/08/445/010

EU/1/08/445/011

Tevagrastim 48 MUI/0,8 ml soluție injectabilă/perfuzabilă

EU/1/08/445/005

EU/1/08/445/006

EU/1/08/445/007

EU/1/08/445/008

EU/1/08/445/012

EU/1/08/445/013

EU/1/08/445/014

Data primei autorizări: 15 septembrie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 iulie 2013.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.