TEVAGRASTIM 30MUI/0.5ml 300mcg / 0.5ml injektions-/infusionslösung merkblatt medikamente

Tevagrastim 30 Mio. I.E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

Tevagrastim 48 Mio. I.E./0,8 ml Injektions-/Infusionslösung

Jeder ml Injektions-/Infusionslösung enthält 60 Millionen Internationale Einheiten [Mio. I.E.](600 µg) Filgrastim.

Tevagrastim 30 Mio. I.E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

Jede Fertigspritze enthält 30 Mio. I.E. (300 µg) Filgrastim in 0,5 ml Injektions-/Infusionslösung.

Tevagrastim 48 Mio. I.E./0,8 ml Injektions-/Infusionslösung

Jede Fertigspritze enthält 48 Mio. I.E. (480 µg) Filgrastim in 0,8 ml Injektions-/Infusionslösung.

Filgrastim (rekombinanter Methionin-Humangranulozyten-koloniestimulierender Faktor) wird durchrekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli K802 hergestellt.

Jeder ml Lösung enthält 50 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose Lösung.

Tevagrastim ist angezeigt zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der

Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung (außerchronisch myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) mit üblicher zytotoxischer

Chemotherapie behandelt werden und zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, dieeine myeloablative Behandlung mit anschließender Knochenmarktransplantation erhalten, bei denenein erhöhtes Risiko einer verlängerten schweren Neutropenie besteht. Die Wirksamkeit und Sicherheitvon Filgrastim ist bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten,vergleichbar.

Tevagrastim ist angezeigt zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC).

Bei Patienten, Kinder und Erwachsene, mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer

Neutropenie mit einer Gesamtanzahl an neutrophilen Granulozyten (ANC) von bis zu 0,5 x 109/lsowie einer Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden Infektionen, ist die

Langzeitbehandlung mit Tevagrastim angezeigt, um die Anzahl von neutrophilen Granulozyten zuerhöhen und die Häufigkeit und Dauer von infektionsbedingten Symptomen zu vermindern.

Tevagrastim ist angezeigt zur Behandlung von andauernder Neutropenie (ANC kleiner oder gleich1,0 x 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikosbakterieller Infektionen, falls andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind.

Eine Therapie mit Filgrastim sollte nur in enger Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrumdurchgeführt werden, das besondere Fachkenntnisse in der Therapie mit

Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF) und in der Hämatologie besitzt und überentsprechende diagnostische Möglichkeiten verfügt. Die Mobilisierung und die Apherese-Prozessesollten in Zusammenarbeit mit einem Onkologie-/Hämatologie-Zentrum erfolgen, das überangemessene Erfahrung auf diesem Gebiet verfügt und in dem eine entsprechende Kontrolle der

Zellzahl hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden kann.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim beträgt 0,5 Mio. I.E. (5 µg)/kg/Tag. Die erste Dosis Filgrastimsollte frühestens 24 Stunden nach der Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie verabreichtwerden. In randomisierten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosis von 23 Mio. I.E.(230 µg)/m2/Tag (4,0 bis 8,4 µg/kg/Tag) verwendet.

Die tägliche Therapie mit Filgrastim sollte so lange erfolgen, bis die Anzahl der neutrophilen

Granulozyten nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreichthat. Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämienkann mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieser Kriterien gerechnetwerden. Nach Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die

Behandlungsdauer erheblich länger sein (bis zu 38 Tage), abhängig von Art, Dosierung und

Behandlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der

Anzahl neutrophiler Granulozyten typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn der Filgrastim-

Behandlung beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastim jedochnicht abgesetzt werden, bevor der nach einer Chemotherapie zu erwartende Nadir überwunden ist unddie Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruchder Behandlung mit Filgrastim, d. h. noch vor Erreichen des Nadirs, wird nicht empfohlen.

Filgrastim wird als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über30 Minuten nach Verdünnen mit 5 %iger Glucose-Lösung zur Infusion angewendet (siehe

Abschnitt 6.6). Die subkutane Applikation ist in den meisten Fällen vorzuziehen. Eine Studie, in der

Einzeldosen angewendet wurden, ergab Hinweise auf eine kürzere Wirkdauer bei intravenöser

Applikation. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis für die Mehrfachdosierung ist nicht geklärt. Die

Applikationsart sollte entsprechend der individuellen klinischen Situation gewählt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 1,0 Mio. I.E. (10 µg)/kg/Tag. Die erste

Behandlung mit Filgrastim sollte frühestens 24 Stunden nach Verabreichung der zytotoxischen

Chemotherapie und frühestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation erfolgen.

Nachdem die Anzahl der neutrophilen Granulozyten den Nadir durchschritten hat, sollte die

Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:

Anzahl neutrophiler Granulozyten Filgrastim Dosisanpassung> 1,0 x 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen Reduktion auf 0,5 Mio. I.E. (5 µg)/kg/Tag

Danach, falls die ANC 3 weitere Tage Filgrastim absetzen> 1,0 x 109/l bleibt

Falls die ANC im Verlauf der Behandlung wieder auf < 1,0 x 109/l abfällt, sollte die Dosis von

Filgrastim wieder entsprechend der oben angegebenen Schritte erhöht werden.

ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)

Filgrastim kann als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden oder als subkutane

Dauerinfusion über 24 Stunden appliziert werden. Filgrastim sollte vor der Anwendung in 20 ml einer5 %igen Glucose-Lösung zur Infusion verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Zur Mobilisierung von PBPC bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven oder myeloablativen

Therapie mit nachfolgender PBPC-Transplantation unterziehen

Die empfohlene Dosis von Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der PBPC beträgt1 Mio. I.E. (10 µg)/kg/Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen. Oft sind 1 oder 2 Leukapheresenan den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher

Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit Filgrastim sollte bis zur letzten Leukapheresebeibehalten werden.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim zur Mobilisierung der PBPC nach vorangegangenermyelosuppressiver Chemotherapie beträgt 0,5 Mio. I.E. (5 µg)/kg/Tag. Hierbei sollte die Behandlungam ersten Tag nach Abschluss der Chemotherapie beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis dererwartete Nadir durchschritten ist und die Anzahl der Neutrophilen wieder im normalen Bereich liegt.

Leukapheresen sollten während der Phase vorgenommen werden, in der die Gesamtzahl neutrophiler

Granulozyten von < 0,5 x 109/l auf > 5,0 x 109/l ansteigt. Bei Patienten, die keine extensive

Chemotherapie erhalten haben, ist eine einzelne Leukapherese oft ausreichend. Unter Umständen wirddie Durchführung zusätzlicher Leukapheresen empfohlen.

Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der PBPC:

Filgrastim kann als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden oder als subkutane Injektion appliziertwerden. Für die Infusion sollte Filgrastim vor der Anwendung in 20 ml einer 5 %igen Glucose-Lösungzur Infusion verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Filgrastim zur Mobilisierung der PBPC nach myelosuppressiver Chemotherapie:

Filgrastim wird als subkutane Injektion verabreicht.

Zur Mobilisierung der PBPC bei gesunden Spendern vor allogener PBPC-Transplantation

Zur Mobilisierung von PBPC bei gesunden Spendern sollte Filgrastim in einer Dosis von 1,0 Mio. I.E.(10 µg)/kg/Tag für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage angewendet werden. Die Leukapherese sollte an

Tag 5 begonnen und, wenn notwendig, an Tag 6 fortgeführt werden, um 4 x 106 CD34+-Zellen/kg

Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.

Filgrastim wird als subkutane Injektion verabreicht.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 Mio. I.E. (12 µg)/kg/Tag als Einzeldosis oder in mehreren

Dosen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 Mio. I.E. (5 µg)/kg/Tag als Einzeldosis oder in mehreren

Dosen.

Filgrastim sollte mittels subkutaner Injektion täglich so lange angewendet werden, bis die Zahl derneutrophilen Granulozyten einen Wert von mehr als 1,5 x 109/l erreicht hat und auf diesem Niveaugehalten werden kann. Nach Erreichen dieser Neutrophilenzahl sollte die erforderliche minimale

Erhaltungsdosis ermittelt werden. Die tägliche Anwendung über längere Zeit ist erforderlich, um eineadäquate Anzahl der Neutrophilen aufrecht zu erhalten. Nach ein- bis zweiwöchiger Behandlung kanndie Anfangsdosis verdoppelt oder halbiert werden, je nach Ansprechen des Patienten. Später kann die

Dosis alle 1 bis 2 Wochen individuell angepasst werden, um die Anzahl der neutrophilen

Granulozyten zwischen 1,5 x 109/l und 10 x 109/l zu halten. Eine schnellere Dosisanpassung kann bei

Patienten mit schweren Infektionen erwogen werden. In klinischen Studien sprachen 97 % der

Patienten auf Dosen bis einschließlich 2,4 Mio. I.E. (24 µg)/kg/Tag vollständig an. Die Sicherheiteiner Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN mit Dosen über 2,4 Mio. I.E. (24 µg)/kg/Tag istnicht geklärt.

Kongenitale, idiopathische oder zyklische Neutropenie:

Filgrastim wird als subkutane Injektion verabreicht.

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 0,1 Mio. I.E. (1 µg)/kg/Tag. Die Dosis istschrittweise auf bis zu maximal 0,4 Mio. I.E. (4 µg)/kg/Tag zu erhöhen, bis ein normaler

Neutrophilenwert (ANC > 2,0 x 109/l) erreicht ist und auf diesem Niveau gehalten werden kann. Inklinischen Studien sprachen mehr als 90 % der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im

Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.

Bei einer kleinen Patientengruppe (weniger als 10 %) waren Dosen von bis zu 1,0 Mio. I.E.(10 µg)/kg/Tag erforderlich, um die Neutropenie zu behandeln.

Nach Behandlung der Neutropenie sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis für einennormalen Neutrophilenwert ermittelt werden. Initial wird eine Dosisanpassung auf eine Gabe von30 Mio. I.E. (300 µg)/Tag an jedem 2. Tag empfohlen. Um den Neutrophilenwert > 2,0 x 109/l zuhalten, können weitere Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der ANC des Patienten notwendigsein. In klinischen Studien war eine Dosierung von je 30 Mio. I.E. (300 µg)/Tag an 1 bis 7 Tagen pro

Woche erforderlich, um eine ANC von > 2,0 x 109/l beizubehalten, wobei die mediane

Dosierungsfrequenz 3 Tage pro Woche betrug. Zur Erhaltung einer ANC von > 2,0 x 109/l kann eine

Langzeitanwendung erforderlich sein.

Behandlung einer bestehenden Neutropenie oder Erhaltung normaler Neutrophilenwerte: Filgrastimwird als subkutane Injektion verabreicht.

Klinische Studien zu Filgrastim schlossen eine geringe Zahl älterer Patienten ein, allerdings wurdenkeine speziellen Studien in dieser Altersgruppe durchgeführt. Daher können keine speziellen

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Studien zu Filgrastim bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktionzeigten ein vergleichbares pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil des Arzneimittels,wie es bei gesunden Probanden beobachtet wird. Unter diesen Umständen ist eine Dosisanpassungdaher nicht erforderlich.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit SCN sowie bei Krebserkrankungen

Fünfundsechzig Prozent der im Rahmen von klinischen Studien zu SCN behandelten Patienten warenjünger als 18 Jahre. Die Wirksamkeit für diese Altersgruppe, die meist Patienten mit kongenitaler

Neutropenie umfasste, wurde belegt. Für pädiatrische Patienten, die wegen SCN behandelt wurden,ergaben sich keine Unterschiede im Sicherheitsprofil des Arzneimittels im Vergleich zu Erwachsenen.

Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Wirksamkeit und die

Sicherheit von Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapieerhalten, vergleichbar sind.

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten sind dieselben wie für Erwachsene, die einemyelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen nach Anwendungsgebieten

Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, die während der initialen oder einernachfolgenden Behandlung auftritt, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Filgrastim behandeltwurden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit muss Filgrastim dauerhaftabgesetzt werden. Wenden Sie Filgrastim nicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer

Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder Pegfilgrastim an.

Nach Gabe von G-CSF wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle

Lungenerkrankung, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden

Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie höher sein. Das Auftreten pulmonaler

Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen aufpulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für einakutes Atemnotsyndrom (ARDS) sein. Filgrastim sollte abgesetzt und eine angemessene Therapieeingeleitet werden.

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet.

Für gewöhnlich klangen Ereignisse einer Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder Absetzen von

Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Eine Überwachung mittels Urinanalysen wird empfohlen.

Nach Anwendung von G-CSF wurde über Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) berichtet,das bei einer verzögert stattfindenden Behandlung lebensbedrohlich sein kann. Ein

Kapillarlecksyndrom ist durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentrationcharakterisiert. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschigüberwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, welche die Notwendigkeiteiner Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Gabe von Filgrastim wurde bei Patienten und bei gesunden Spendern über Fälle von

Splenomegalie, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und über Fälle von Milzrupturberichtet. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal. Aus diesem Grund sollte die Größe der Milzsorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer

Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige

Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterspitze berichten. Es wurde festgestellt, dass eine

Dosisreduktion von Filgrastim das Fortschreiten der Milzvergrößerung bei Patienten mit schwererchronischer Neutropenie verlangsamt oder verhindert. Bei 3 % der Patienten war eine Splenektomienotwendig.

Granulozyten-koloniestimulierender Faktor kann in vitro neben dem Wachstum von Zellenmyeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise in vitro auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen

Ursprungs fördern.

Myelodysplastisches Syndrom oder chronisch-myeloische Leukämie

Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim an Patienten mit Myelodysplastischem

Syndrom oder chronisch-myeloischer Leukämie ist nicht belegt. Filgrastim ist nicht zur Anwendungbei diesen Erkrankungen indiziert. Daher sollte die Unterscheidung einer Stammzelltransformation beichronisch-myeloischer Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie sehr sorgfältigvorgenommen werden.

Aufgrund limitierter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit sekundärer AML sollte

Filgrastim nur mit Vorsicht angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von

Filgrastim bei Patienten mit de novo AML < 55 Jahre mit guter Zytogenetik (t (8; 21), t (15; 17) undinv (16)) sind nicht belegt.

Über Thrombozytopenie wurde bei Patienten berichtet, die Filgrastim erhielten. Die

Thrombozytenwerte sollten engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der

Therapie mit Filgrastim. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktionvon Filgrastim sollte bei Patienten mit einer schweren chronischen Neutropenie in Betracht gezogenwerden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (Thrombozytenwerte < 100 x 109/l).

Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio. I.E./kg/Tag (3 µg/kg/Tag)wurden bei weniger als 5 % der onkologischen Patienten Leukozytenzahlen von 100 x 109/l und mehrbeobachtet. Keine direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende

Nebenwirkungen sind berichtet worden. Jedoch sollten während einer Therapie mit Filgrastim wegender mit einer schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken regelmäßige Kontrollen der

Leukozytenwerte erfolgen. Filgrastim sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Leukozytenwerte nach

Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs 50 x 109/l übersteigen. Wenn Filgrastim jedoch zur

Mobilisierung der PBPC verabreicht wird, sollte es abgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden,wenn die Leukozytenzahl auf > 70 x 109/l ansteigt.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Die

Entstehungsrate von Antikörpern gegen Filgrastim ist generell niedrig. Es treten, wie bei allen

Biologika erwartet, bindende Antikörper auf, die derzeit jedoch nicht mit einer neutralisierenden

Aktivität assoziiert sind.

Aortitis

Nach der Anwendung von G-CSF wurde bei gesunden Probanden und bei Krebspatienten Aortitisberichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein,

Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z. B. C-reaktives Protein und Anzahl weißer

Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klangnach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe auch Abschnitt 4.8).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in Verbindung mit Begleiterkrankungen

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Sichelzell-Anlage und Sichelzellanämie

Bei der Anwendung von Filgrastim wurde bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellanämieüber Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Daher sollten Ärzte bei der

Verschreibung von Filgrastim bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellanämie Vorsichtwalten lassen.

Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen,wenn die Behandlung mit Filgrastim länger als 6 Monate dauert.

Filgrastim darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutikaüber das empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen.

Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapieangewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren nicht nachgewiesenwerden konnte, andererseits hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungeneinschließlich kardialen, pulmonalen, neurologischen und dermatologischen Wirkungen führenkönnen (vgl. hierzu auch die Fachinformationen der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).

Auswirkungen einer Chemotherapie auf Erythrozyten und Thrombozyten

Das Auftreten einer durch myelosuppressive Chemotherapie bedingten Thrombozytopenie und

Anämie kann durch eine Behandlung mit Filgrastim allein nicht verhindert werden. Wegen der

Möglichkeit, dass der Patient mit höheren Dosen an Chemotherapeutika behandelt wird (z. B. die im

Dosierungsschema vorgesehenen Höchstdosen), kann für ihn ein höheres Risiko für eine

Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der

Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei Gabe von

Chemotherapeutika, ob als Mono-oder Kombinationstherapie, vorgegangen werden, diebekanntermaßen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können.

Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von durch Filgrastim mobilisierten PBPC den

Schweregrad und die Dauer von Thrombozytopenien nach myelosuppressiver oder myeloablativer

Chemotherapie verringert.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und

Lungenkrebs

In der Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde das Auftreten von Myelodysplastischem

Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) mit der Pegfilgrastim-Anwendung, einemalternativen G-CSF-Arzneimittel, in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie bei

Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs in Zusammenhang gebracht. Ein ähnlicher Zusammenhangzwischen Filgrastim und MDS/AML wurde nicht beobachtet. Dennoch sollten Patienten mit Brust-oder Lungenkrebs auf Anzeichen und Symptome von MDS/AML überwacht werden.

Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer

Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung derneutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der neutrophilen Granulozytenwerteim Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Stammzellen vermindert sein (z. B.bei solchen, die mit extensiver Radio- oder Chemotherapie behandelt wurden oder bei einer

Tumorinfiltration des Knochenmarks).

Gefäßerkrankungen, einschließlich Venenverschlusskrankheit und Flüssigkeitsverschiebungen,wurden gelegentlich bei Patienten unter Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender

Knochenmarktransplantation beobachtet.

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurdeüber Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit

Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehenden auffälligen Befunden in den Darstellungen der

Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der

Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden

Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten

Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer

Stammzellen (Filgrastim alleine oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der

Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der

CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es ausdiesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten

Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen

Patienten erfolgen.

Vorausgegangene Behandlung mit zellschädigenden Substanzen

Bei Patienten, die zuvor sehr exzessiv mit myelosuppressiven Therapien behandelt wurden, kann esvorkommen, dass die Mobilisierung der PBPC nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl(≥ 2,0 x 106 CD34+-Zellen/kg) zu erzielen, oder die Beschleunigung der Thrombozytenregenerationweniger stark ausgeprägt sein als bei zuvor nicht oder weniger extensiv behandelten Patienten.

Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf undkönnen die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten

Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und

Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sichdie Gabe von Melphalan, Carboplatin oder BCNU in Kombination mit Filgrastim als förderlich für die

Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation von PBPC beabsichtigt, so sollte die

Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des Patienten erfolgen. Beisolchermaßen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter Stammzellen vor Durchführungeiner hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenn die Ausbeuten den obenausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative Behandlungsformen in

Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Filgrastim behandelten Patientensollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der

CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit derverwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer

Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältniszueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der

Thrombozytenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥ 2,0 x 106 CD34+-Zellen/kg basiert auf veröffentlichten

Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen

Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einer langsameren

Erholung zu korrelieren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die zur Mobilisierung von PBPC behandeltwerden

Die Mobilisierung von PBPC bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und solltenur zum Zweck allogener Stammzelltransplantationen in Erwägung gezogen werden.

Die Mobilisierung von PBPC sollte nur bei Spendern in Betracht gezogen werden, die normale

Einschlusskriterien bezüglich klinischer Daten und Laborwerte für die Stammzellspende erfüllen,wobei auf Blutbild und Infektionskrankheiten besonders zu achten ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim wurde bei gesunden Spendern < 16 Jahre oder> 60 Jahre nicht untersucht.

Bei 35 % der untersuchten Spender wurde nach Filgrastimapplikation und Leukapherese einevorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte < 100 x 109/l) beobachtet. Aus dieser

Gruppe wurden zwei Fälle von Thrombozytenwerten < 50 x 109/l berichtet, welche dem

Leukaphereseverfahren zugeschrieben wurden.

Wenn mehr als eine Leukapherese durchgeführt werden muss, sollten Spender mit

Thrombozytenwerten < 100 x 109/l vor Leukapherese besonders engmaschig kontrolliert werden; im

Allgemeinen sollte bei Thrombozytenwerten < 75 x 109/l keine Apherese durchgeführt werden.

Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen der Hämostasehaben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.

Spender, die G-CSF zur Mobilisierung von PBPC erhalten, sollten bis zur Normalisierung der

Blutwerte beobachtet werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Empfängern allogener, durch Filgrastim mobilisierter PBPC

Derzeitige Daten weisen darauf hin, dass immunologische Wechselwirkungen zwischen demallogenen peripheren Blutstammzell-Transplantat und dem Empfänger, im Vergleich zu einer

Knochenmarktransplantation, mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen GvHD in

Verbindung stehen können.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit SCN

Filgrastim darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, welcheeine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen.

Andere Blutbildveränderungen einschließlich Anämie und vorübergehender Anstieg von myeloiden

Vorläuferzellen können auftreten und erfordern sorgfältige Blutbildkontrollen.

Besondere Sorgfalt sollte der Diagnose der SCN gelten, um sie von anderen hämatopoetischen

Erkrankungen wie aplastischer Anämie, Myelodysplasie und myeloischer Leukämie zu unterscheiden.

Das komplette Blutbild mit Differentialblutbild einschließlich Thrombozyten sowie Knochenmark-

Morphologie und Karyogramm sollten vor der Behandlung kontrolliert werden.

Bei einer geringen Anzahl (ca. 3 %) der Patienten mit SCN, die in klinischen Studien mit Filgrastimbehandelt wurden, traten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämien auf. Diese

Beobachtung erfolgte jedoch nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie. MDS und Leukämiensind natürliche Komplikationen der Erkrankung. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit

Filgrastim ist unsicher. Ein Kollektiv von ca. 12 % der Patienten, die bei einer zytogenetischen

Untersuchung am Studienbeginn normale Werte aufwiesen, zeigte bei einer routinemäßigen

Wiederholung der Untersuchung Abnormalitäten, einschließlich einer Monosomie 7. Es ist zurzeitnicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN das Auftreten von zytogenetischen

Anomalien, MDS oder den Übergang der Krankheit in eine Leukämie begünstigt. Es wird empfohlen,bei diesen Patienten in regelmäßigen Zeitabständen (ungefähr alle 12 Monate) morphologische undzytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen

Fälle von vorübergehender Neutropenie, wie z. B. virale Infektionen, sollten ausgeschlossen werden.

Hämaturie trat häufig auf, Proteinurie bei einer geringen Anzahl Patienten. Der Harn sollte regelmäßigdahingehend untersucht werden.

Erfahrungen über Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen und bei Patienten mit Autoimmun-

Neutropenie liegen nicht vor.

Die ANC sollte engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der Therapie mit

Filgrastim. Einige Patienten können auf die Anfangsdosen von Filgrastim sehr schnell und mit einemerheblichen Anstieg der Neutrophilenzahl reagieren. Es wird empfohlen, die ANC während der ersten2-3 Tage der Anwendung von Filgrastim täglich zu bestimmen. Danach wird empfohlen, die ANCwährend der ersten beiden Wochen mindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden

Erhaltungstherapie wöchentlich oder zweiwöchentlich zu kontrollieren. Während der intermittierenden

Anwendung von 30 Mio. I.E. (300 µg)/Tag Filgrastim können große Schwankungen der ANCauftreten. Um den jeweils tiefsten ANC-Wert oder Nadir eines Patienten zu bestimmen, wirdempfohlen, die Blutproben zur Bestimmung der ANC unmittelbar vor Anwendung von Filgrastim zuentnehmen.

Die Behandlung mit Filgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie als

Folge einer myelosuppressiven Therapie nicht aus. Aufgrund der Möglichkeit, bei Anwendung von

Filgrastim höhere Dosen oder eine größere Anzahl der myelosuppressiven Arzneimittel geben zukönnen, kann für die so behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von

Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Regelmäßige Blutbildkontrollen werden empfohlen (sieheoben).

Neutropenien können auch eine Folge von knochenmarkinfiltrierenden opportunistischen Infektionenwie Mycobacterium avium-Komplex, oder von malignen Erkrankungen, wie Lymphomen, sein. Bei

Patienten mit bekannter knochenmarkinfiltrierender Infektion oder maligner Erkrankung sollte,zusätzlich zur Anwendung von Filgrastim zur Behandlung der Neutropenie, eine geeignete Therapieder Grunderkrankung bedacht werden. Der Einfluss von Filgrastim auf Neutropenien, die durchknochenmarkinfiltrierende Infektionen oder maligne Erkrankungen bedingt sind, ist derzeit noch nichtabschließend geklärt.

Alle Patienten

Sorbitol

Tevagrastim enthält Sorbitol (E420). Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder

Fructose) haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zuberücksichtigen.

Bei intravenöser Verabreichung

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es seidenn, es ist zwingend erforderlich. Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde einehereditäre Fructoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete

Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser

Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit undes sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblickauf Symptome einer HFI zu erheben.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Filgrastim und myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapeutika am selben Tage ist nicht endgültig erwiesen. Wegen der Empfindlichkeit von sichschnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapie sollte Filgrastim innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nacheiner entsprechenden Chemotherapie nicht angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse bei einergeringen Anzahl Patienten, die gleichzeitig Filgrastim und 5-Fluorouracil erhielten, deuten darauf hin,dass das Ausmaß einer Neutropenie verstärkt werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktorenund Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden.

Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlichden Effekt von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine

Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Filgrastim bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Beim Kaninchen wurde eineerhöhte Embryoletalität unter Behandlung mit einem Vielfachen der klinischen Dosis sowie beigleichzeitig vorliegender maternaler Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt

Literaturberichte in welchen die Plazentagängigkeit von Filgrastim bei Schwangeren nachgewiesenwerden konnte.

Die Anwendung von Filgrastim während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Filgrastim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für dasgestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darübergetroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Filgrastimverzichtet werden soll/die Behandlung mit Filgrastim zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzendes Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Filgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität männlicher undweiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Filgrastim könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Nach der Anwendung von Filgrastim kann Schwindel auftreten(siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die während der Filgrastim-Behandlung auftretenkönnen, sind: anaphylaktische Reaktion, schwerwiegende pulmonale Nebenwirkungen (einschließlichinterstitieller Pneumonie und ARDS), Kapillarlecksyndrom, schwere Splenomegalie/Milzruptur,

Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom oder Leukämie bei Patienten mit SCN, GvHD bei

Patienten, die eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine periphere

Blutvorläuferzellentransfusion erhalten, und Sichelzellkrise bei Patienten mit Sichelzellanämie.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber, muskuloskelettale Schmerzen (einschließlich

Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten,muskuloskelettaler Schmerzen, muskuloskelettaler Brustschmerzen, Nackenschmerzen), Anämie,

Erbrechen und Übelkeit. In klinischen Studien bei Krebspatienten wurden muskuloskelettale

Schmerzen beobachtet, welche bei 10 % leicht oder mäßig und bei 3 % der Patienten schwer waren.

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Daten in untenstehender Tabelle beschreiben die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studienberichtet wurden und aus dem Spontanberichtswesen stammen. Die Nebenwirkungen sind innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Systemorganklasse Nebenwirkungengemäß MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.000,< 1/100) < 1/1.000)

Infektionen und Sepsisparasitäre Bronchitis

Erkrankungen Infektion deroberen Atemwege

Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Thrombozytopenie Splenomegaliea Leukozytosea Milzruptura

Blutes und des Anämiee Hämoglobin Sichelzellanämie

Lymphsystems erniedrigt mit Krise

Erkrankungen des Überempfindlichke Anaphylaktische

Immunsystems it Reaktion

Arzneimittelüberempfindlichkeita

Graft-versus-Host-

Syndromb

Stoffwechsel- und Verminderter Hyperurikämie Glucose im Blut

Ernährungsstörun Appetite Harnsäure im Blut erniedrigtgen Laktatdehydrogena erhöht Pseudogichtase im Blut erhöht (Pyrophosphat-

Chondrocalcinose)

Störung im

Flüssigkeitsvolumen

Psychiatrische Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzena Schwindelgefühl

Nervensystems Hypästhesie

Parästhesie

Gefäßerkrankung Hypertonie Venenverschlusskr Kapillarlecksyndroen Hypotonie ankheitd ma

Aortitis

Erkrankungen Hämoptyse Akutesder Atemwege, Dyspnoe respiratorischesdes Brustraums Hustena Distress-Syndromaund Mediastinums Schmerzen im Respiratorische

Oropharynxa,e Insuffizienza

Epistaxis Lungenödema

Lungenblutung

Interstitielle

Lungenerkrankunga

Lungeninfiltrationa

Hypoxie

Erkrankungen des Diarrhoea, e Mundschmerzen

Gastrointestinaltr Erbrechena,e Obstipationeakts Übelkeita

Leber- und Hepatomegalie Aspartataminotrans

Gallenerkrankung Alkalische ferase erhöhten Phosphatase im Gamma-

Blut erhöht Glutamyltransferase erhöht

Erkrankungen Alopeziea Ausschlaga Makulo-papulöser Kutane Vaskulitisader Erythem Ausschlag Sweet-Syndrom

Haut und des (akute febrile

Unterhautgewebes neutrophile

Dermatose)

Skelettmuskulatur Muskuloskelettale Muskelkrämpfe Osteoporose Knochendichte

- , Bindegewebs- Schmerzenc erniedrigtund Verschlechterung

Knochenerkranku von rheumatoiderngen Arthritis

Erkrankungen Dysurie Proteinurie Glomerulonephritisder Nieren und Hämaturie Anomalie des Urins

Harnwege

Allgemeine Ermüdunga Brustkorbschmerza Reaktion an der

Erkrankungen Schleimhautentzün Schmerzena Injektionsstelleund Beschwerden dunga Asthenieaam Fieber Unwohlseine

Verabreichungsor Peripheres Ödemet

Verletzung, Transfusionsreaktio

Vergiftung und nedurch Eingriffebedingte

Komplikationena Siehe Abschnitt c (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).b Es gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener

Knochenmarktransplantation (siehe Abschnitt c).c einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den

Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb,

Nackenschmerzen.d Berichte nach Markteinführung bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation oder

Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen unterziehen.e Unerwünschte Ereignisse mit einer höheren Häufigkeit bei Filgrastim-Patienten im Vergleich zu

Placebo; wird mit den Spätfolgen der zugrundeliegenden malignen Erkrankung oder einerzytotoxischen Chemotherapie in Verbindung gebracht.

Über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Ausschlag, Nesselfieber,

Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, die nach Erst- oder Folgebehandlung auftraten, wurde inklinischen Studien und nach Markteinführung berichtet. Insgesamt wurden diese häufiger nach i.v.-

Anwendung beschrieben. In einigen Fällen traten die Symptome nach erneuter Anwendung wiederauf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Tevagrastim sollte bei Patienten mit einerschwerwiegenden allergischen Reaktion dauerhaft abgesetzt werden.

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen,einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die ineinigen Fällen zu Atemstillstand oder akutem respiratorischem Distress-Syndrom (ARDS) führten, dielebensbedrohlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Splenomegalie und Milzruptur wurden nach Anwendung von Filgrastim berichtet. Einige

Fälle von Milzruptur waren letal (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Kapillarlecksyndrom wurden nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden

Faktoren berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenenmalignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungenerhalten oder sich einer Apherese unterzogen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Filgrastimbehandelt wurden. Der Mechanismus von Vaskulitis bei Patienten, die mit Filgrastim behandeltwurden, ist unbekannt. Bei Langzeitbehandlung wurde bei 2 % der Patienten mit SCN eine kutane

Vaskulitis beobachtet.

Bei 41 % der gesunden Spender wurde eine Leukozytose (Leukozytenzahl > 50 x 109/l) beobachtet,bei 35 % der Spender wurde nach Filgrastimapplikation und Leukapherese eine vorübergehende

Thrombozytopenie (Anzahl der Thrombozyten < 100 x 109/l) festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Über Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose) wurde bei Patienten, die mit

Filgrastim behandelt wurden, berichtet.

Über Pseudogicht (Pyrophosphat-Chondrocalcinose) wurde bei onkologischen Patienten, die mit

Filgrastim behandelt wurden, berichtet.

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten haben, wurdeüber GvHD und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und

Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische

Chemotherapie erhalten, ähnlich sind. Es wird angenommen, dass es keine altersabhängigen

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim gibt. Das einzig durchgängig berichteteunerwünschte Ereignis war muskuloskelettale Schmerzen, welches sich nicht in der Erfahrung bei

Erwachsenen unterscheidet.

Es gibt zu wenige Daten, um den Einsatz von Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen weiter zubeurteilen.

e. Andere besondere Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahreim Vergleich zu jungen Erwachsenen (> 18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten,beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älterenund jüngeren Patienten.

Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Filgrastim-Anwendung für den Einsatz bei älteren

Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.

Bei Kindern und Jugendlichen mit SCN, die eine chronische Behandlung mit Filgrastim erhielten,wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind nicht bekannt.

Absetzen von Filgrastim führt in der Regel binnen 1 bis 2 Tagen zu einem Abfall der Zahlzirkulierender neutrophiler Granulozyten auf 50 % und zu einer Einstellung auf normale Werteinnerhalb von 1 bis 7 Tagen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, koloniestimulierende Faktoren, ATC-Code:

L03AA02

Tevagrastim ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlicheneinem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den

Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Humanes G-CSF ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozytenund deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert. Tevagrastim, das r-metHuG-CSF (Filgrastim)enthält, führt innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung zu einer deutlichen Steigerung der Anzahlneutrophiler Granulozyten im peripheren Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahlvon Monozyten. Bei manchen SCN-Patienten kann Filgrastim einen geringen Anstieg der Anzahl derzirkulierenden Eosinophilen und Basophilen gegenüber den Ausgangswerten bewirken; einige dieser

Patienten können bereits vor der Behandlung Eosinophilie oder Basophilie aufweisen. Die Erhöhungder Neutrophilenspiegel ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchengezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim produzierten

Neutrophilen über normale bis erhöhte chemotaktische und phagozytotische Eigenschaften. Nach

Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilen-Spiegel im Blut binnen 1 bis2 Tagen wieder auf ca. die Hälfte ab und erreichen innerhalb von 1 bis 7 Tagen normale Werte.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten, bei denen eine zytotoxische Chemotherapiedurchgeführt wird, führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauereiner Neutropenie und des neutropenischen Fiebers. Die Behandlung mit Filgrastim verringertsignifikant die Dauer neutropenischen Fiebers, den Antibiotikaeinsatz und die Hospitalisierung nach

Induktions-Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myeloablativer Therapie mitnachfolgender Knochenmarktransplantation. Die Häufigkeit von Fieber und nachgewiesener

Infektionen war in beiden Fällen nicht herabgesetzt. Die Dauer von Fieber war bei Patienten nachmyeloablativer Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation nicht reduziert.

Die Anwendung von Filgrastim, entweder als Monotherapie oder nach vorausgehender

Chemotherapie, führt zur Mobilisierung hämatopoetischer Progenitorzellen in das periphere Blut.

Diese autologen PBPC können aus dem Blut gewonnen und nach einer hochdosierten zytotoxischen

Chemotherapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation wiederreinfundiert werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die Regeneration des blutbildenden Systemsund verkürzt damit die Risikozeit hämorrhagischer Komplikationen und verringert die Notwendigkeitvon Thrombozytentransfusionen.

Empfänger allogener, durch Filgrastim mobilisierter PBPC zeigten im Vergleich zur allogenen

Knochenmarktransplantation eine signifikant schnellere hämatologische Regeneration, was zu einerdeutlichen Verkürzung der natürlichen Thrombozytenregeneration führt.

Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener

Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dassbei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von GvHD, behandlungsbedingter

Mortalität (TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei

Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und

Mortalität beobachtet. Eine Meta-Analyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus9 prospektiven randomisierten Studien, 8 retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studiebeinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHD oderfrühzeitiger, behandlungsbedingter Mortalität.

Relatives Risiko (95 % KI) von GvHD und TRM nach Behandlung mit G-CSF nach

Knochenmarktransplantation

Publikation Zeitraum der n Akute Grad Chronische TRM

Studie II-IV GvHD GvHD

Meta-Analyse 1986-2001a 1198 1,08 1,02 0,70(2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31)

Europäische 1992-2002b 1789 1,33 1,29 1,73retrospektive (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32)

Studie (2004)

Internationale 1995-2000b 2110 1,11 1,10 1,26retrospektive (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67)

Studie (2006)aDie Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationeneingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)bDie Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantationerhalten hatten

Vor einer allogenen PBPC-Transplantation ermöglicht die Anwendung von Filgrastim bei gesunden

Spendern zur Mobilisierung von PBPC bei der Mehrzahl der Spender nach zwei Leukapheresen die

Gewinnung von ≥ 4 x 106 CD34+-Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers. Gesunde Spendererhalten eine Dosis von 10 μg/kg/Tag, die an 4 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen subkutanverabreicht wird.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten (Kinder oder Erwachsene) mit SCN (schwerekongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie und idiopathische Neutropenie) ruft einenanhaltenden Anstieg der absoluten Zahl der Neutrophilen im peripheren Blut und einen Rückgang von

Infektionen und davon abhängigen Symptomen hervor.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion führt zur Erhaltung normaler

Neutrophilenwerte und ermöglicht somit eine planmäßige Durchführung einer antiviralen und/odermyelosuppressiven Therapie. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die HIV-Replikation bei HIV-infizierten Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, erhöht ist.

Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch G-CSF in vitro einenstimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Tevagrastim wurden in randomisierten, kontrollierten

Phase-III-Studien an Patienten mit Brustkrebs, Lungenkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom untersucht.

Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Tevagrastim und den Referenzpräparaten in Bezugauf die Dauer einer schweren Neutropenie und die Inzidenz einer febrilen Neutropenie beobachtet.

Randomisierte, einfach verblindete Crossover-Studien mit Einmalgabe an 196 gesunden Probandenzeigten, dass das pharmakokinetische Profil von Tevagrastim dem des Referenzpräparats nachsubkutaner und intravenöser Verabreichung vergleichbar war.

Sowohl nach subkutaner als auch nach intravenöser Applikation folgt die Clearance von Filgrastimeiner Kinetik erster Ordnung. Die durchschnittliche Serum-Halbwertszeit von Filgrastim beträgt ca.3,5 Stunden mit einer Clearance-Rate von ca. 0,6 ml/min/kg. Unter Dauerinfusion mit Filgrastim vonbis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare

Halbwertszeiten ohne Anzeichen einer Kumulation. Es wurde ein positiver linearer Zusammenhangzwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim sowohl nach subkutaner als auch intravenöser

Gabe festgestellt. Nach subkutaner Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationengemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen. Das

Verteilungsvolumen im Blut beträgt ca. 150 ml/kg.

Bei Krebs-Patienten war das pharmakokinetische Profil von Tevagrastim dem des Referenzpräparatsnach einmaliger und wiederholter subkutaner Verabreichung vergleichbar.

Filgrastim wurde in Toxizitätsstudien nach Mehrfachgabe von bis zu einem Jahr Dauer untersucht. Esließen sich Veränderungen erkennen, die den erwarteten pharmakologischen Wirkungen zurechenbarwaren, und umfassten Anstieg der Leukozyten, myeloide Hyperplasie im Knochenmark,extramedulläre Granulopoese und Milzvergrößerung. Diese Veränderungen waren nach Abbruch der

Behandlung reversibel.

Die Wirkung von Filgrastim auf die pränatale Entwicklung wurde bei Ratten und Kaninchenuntersucht. Die intravenöse Anwendung von Filgrastim (80 µg/kg/Tag) bei Kaninchen während der

Organogenese war maternal toxisch und es wurden eine erhöhte spontane Abortrate, Abgang nach der

Implantation, verringerte mittlere lebende Wurfgröße und geringeres Gewicht der Föten beobachtet.

Daten für ein anderes Filgrastim-Arzneimittel, das dem Referenzprodukt ähnlich ist, zeigtenvergleichbare Befunde sowie erhöhte fötale Missbildungen bei 100 µg/kg/Tag, Diese maternaletoxische Dosis entsprach einer systemischen Exposition der etwa der 50- bis 90-fachen der Dosis bei

Patienten, die mit der klinischen Dosis von 5 µg/kg/Tag behandelt wurden. Der NOAEL für dieembryofetale Toxizität lag in dieser Studie bei 10 µg/kg/Tag, was einer systemischen Exposition deretwa 3- bis 5-fachen der bei Patienten beobachteten Dosis entsprach, die mit der klinischen Dosisbehandelt wurden.

Bei trächtigen Ratten wurde keine maternale oder fötale Toxizität bei Dosen bis zu 575 µg/kg/Tagbeobachtet. Nachkommen von Ratten, bei denen während der Perinatal- und Säugeperiode Filgrastimangewendet wurde, zeigten eine verzögerte externe Differenzierung und Wachstumsverzögerung(≥ 20 µg/kg/Tag) und eine leicht verringerte Überlebensrate (100 µg/kg/Tag).

Filgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten.

Essigsäure 99 %

Natriumhydroxid

Sorbitol (Ph.Eur.)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Tevagrastim sollte nicht mit Natriumchloridlösung verdünnt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Verdünntes Filgrastim kann an Glas und Plastikmaterialien adsorbiert werden, wenn es nicht wie in

Abschnitt 6.6 beschrieben verdünnt wird.

30 Monate.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurdebei 2 °C bis 8 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sichtsollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender fürdie Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Verdünnung hat unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit und für die ambulante Anwendung kann das Produkt aus dem

Kühlschrank (2 °C - 8 °C) genommen und für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 4 Tagen bei einer

Temperatur von bis zu 25 °C aufbewahrt werden. Falls das Produkt nicht innerhalb von 4 Tagenverwendet wird, kann es bis zum Ende der Haltbarkeitsdauer wieder in den Kühlschrank (2 °C - 8 °C)gestellt werden. Spritzen, die länger als 4 Tage bei über 8 °C gelagert wurden, sind zu entsorgen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Fertigspritze (Typ I Glas) mit Injektionsnadel (rostfreier Stahl), mit oder ohne Nadelschutzsystem.

Tevagrastim 30 Mio. I.E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

Packungen mit 1, 5 oder 10 Fertigspritzen mit 0,5 ml Lösung oder Bündelpackungen mit 10 (2

Packungen mit 5) Fertigspritzen mit 0,5 ml Lösung.

Tevagrastim 48 Mio. I.E./0,8 ml Injektions-/Infusionslösung

Packungen mit 1, 5 oder 10 Fertigspritzen mit 0,8 ml Lösung oder Bündelpackungen mit 10(2 Packungen mit 5) Fertigspritzen mit 0,8 ml Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Falls erforderlich kann Tevagrastim in Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung verdünnt werden.

Eine Verdünnung auf eine Endkonzentration von unter 0,2 Mio. I.E. (2 μg) pro ml wird in keinem Fallempfohlen.

Die Lösung ist vor der Anwendung visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel sollenverwendet werden.

Bei Patienten, die Filgrastim in einer Verdünnung mit Konzentrationen unter 1,5 Mio. I.E. (15 μg) proml erhalten, sollte Serum-Albumin vom Menschen (HSA) in einer Endkonzentration von 2 mg/mlzugesetzt werden.

Beispiel: Bei einem endgültigen Injektionsvolumen von 20 ml sollten Filgrastim-Gesamtdosen vonunter 30 Mio. I.E. (300 μg) unter Hinzufügen von 0,2 ml einer 200 mg/ml (20 %) Albuminlösung vom

Menschen verabreicht werden.

Bei Verdünnung in Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung ist Tevagrastim mit Glas undunterschiedlichen Plastikmaterialien wie PVC, Polyolefin (ein Copolymer aus Polypropylen und

Polyethylen) und Polypropylen kompatibel.

Tevagrastim enthält keine Konservierungsmittel. Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen

Kontaminierung sind Tevagrastim-Spritzen nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Eine versehentliche Exposition mit Temperaturen im Gefrierbereich hat keine nachteiligen

Auswirkungen auf die Stabilität von Tevagrastim.

Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungenvorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Den Kolbenlangsam und gleichmäßig herabdrücken, bis die gesamte Dosis verabreicht worden ist und der Kolbennicht weiter herabgedrückt werden kann. Spritze mit weiterhin gedrücktem Kolben herausziehen. Das

Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel, wenn der Kolben losgelassen wird.

Verwendung der Fertigspritze ohne Nadelschutzsystem

Die Dosis gemäß dem Standardverfahren verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

TEVA GmbH

Graf-Arco-Straße 389079 Ulm

Deutschland

Tevagrastim 30 Mio. I.E./0,5 ml Injektions-/Infusionslösung

EU/1/08/445/001

EU/1/08/445/002

EU/1/08/445/003

EU/1/08/445/004

EU/1/08/445/009

EU/1/08/445/010

EU/1/08/445/011

Tevagrastim 48 Mio. I.E./0,8 ml Injektions-/Infusionslösung

EU/1/08/445/005

EU/1/08/445/006

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EU/1/08/445/012

EU/1/08/445/013

EU/1/08/445/014

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. September 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juli 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.