TENOFOVIR DISOPROXIL CIPLA 245mg comprimate filmate prospect medicament

Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 167,50 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, de culoare albastră, în formă de capsulă, cu lungimea de 17,10 ± 0,20 mm și lățimea de 8,10 ± 0,20 mm, marcate cu 'TNV' pe una dintre feţe și netede pe cealaltă faţă.

Infecție cu HIV-1

Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg comprimate filmate este indicat la pacienții adulți infectați, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV-1.

La adulți, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în infecția cu HIV-1 se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi netrataţi anterior, incluzând pacienţi cu o încărcătură virală mare (> 100000 copii/ml) şi a unor studii în care tenofovir disoproxil a fost adăugat la terapia stabilă de fond (în principal triplă terapie) la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale care se confruntă cu eșec virusologic precoce (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienţilor având < 5000 copii/ml).

Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg comprimate filmate este indicat, de asemenea, în tratamentul adolescenţilor cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, infectaţi cu HIV-1, cu rezistenţă la INRT sau toxicităţi care împiedică utilizarea de medicamente de primă linie.

Alegerea tenofovir disoproxil în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe antecedentele tratamentelor urmate de pacienţi.

Infecţia cu virusul hepatitic B

Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adulţi cu: * boală hepatică compensată, cu dovezi de replicare virală activă, concentraţie serică a alaninaminotransferazei (ALT) persistent crescută şi confirmare histologică a inflamaţiei active şi/sau fibrozei (vezi pct. 5.1). * dovezi privind prezenţa virusului hepatitic B rezistent la lamivudină (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). * boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Tenofovir disoproxil Cipla 245 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul hepatitei B cronice la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani cu: * boală hepatică compensată şi dovezi de boală imună activă, ca de exemplu replicare virală activă, concentraţie serică persistent crescută a ALT şi confirmare histologică a inflamaţiei active şi/sau fibrozei (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă privind conduita terapeutică în infecţia cu HIV şi/sau în tratamentul hepatitei B cronice.

Aduți

Doza de tenofovir disoproxil recomandată pentru tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru tratamentul hepatitei B cronice este de 245 mg (un comprimat), administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente.

Hepatită B cronică

Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează: * La pacienţii cu Ag HBe pozitiv, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat timp de cel puţin 6-12 luni după ce s-a confirmat seroconversia HBe (dispariţia Ag HBe şi dispariţia ADN

VHB cu detecţia anticorpilor anti-HBe) sau până când are loc seroconversia HBs sau până la pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.4). Concentraţia serică a ALT şi valorile ADN VHB trebuie monitorizate periodic după întreruperea tratamentului, pentru a detecta orice recidivă virusologică tardivă. * La pacienţii cu Ag HBe negativ, fără ciroză hepatică, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la seroconversia HBs sau până când există o dovadă a pierderii eficacităţii. În cazul tratamentului prelungit timp de peste 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma că o continuare a tratamentului ales rămâne adecvată pentru pacient.

HIV-1: la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, cu greutate ≥ 35 kg, doza recomandată de tenofovir disoproxil este 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Sunt utilizate doze reduse de tenofovir disoproxil pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu infecţie cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani. Deoarece tenofovir disoproxil este disponibil doar sub formă de comprimate filmate de 245 mg, acesta nu este potrivit pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani. Pot fi încercate alte forme farmaceutice potrivite şi disponibile.

Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta sub 2 ani, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Hepatită B cronică: la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutate ≥ 35 kg, doza de tenofovir disoproxil recomandată este de 245 mg (un comprimat), administrată oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Deocamdată nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la copiii cu hepatită B cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani sau cu greutatea < 35 kg, nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Dacă un pacient omite o doză de tenofovir disoproxil şi trec mai puţin de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia tenofovir disoproxil cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de tenofovir disoproxil şi trec mai mult de 12 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată şi este aproape momentul la care trebuie să ia următoarea doză, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea tenofovir disoproxil, trebuie să ia un alt comprimat. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de 1 oră de la administrarea tenofovir disoproxil, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare.

Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Tenofovir este eliminat prin excreţie renală, iar expunerea la tenofovir creşte la pacienţii cu disfuncţie renală.

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei 50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri.

Se recomandă o doză zilnică redusă de tenofovir disoproxil sau ajustarea intervalului dintre administrarea dozelor la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienții care efectuează ședințe de hemodializă.

Trebuie verificată disponibilitatea altor forme farmaceutice sau concentrații de tenofovir disoproxil.

Insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut)

Datele limitate provenite din studii clinice susțin posibilitatea administrării dozei de tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/minut)

Administrarea dozei de tenofovir disoproxil 245 mg la interval de 48 ore poate fi utilizată, pe baza modelelor datelor de farmacocinetică obţinute în cazul administrării unei doze unice la persoane HIV seronegative şi neinfectate cu VHB, având grade variabile de insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală în stadiu final, necesitând hemodializă, dar aceasta nu a fost confirmată în studii clinice. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut) şi pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

Dacă nu este disponibil niciun tratament alternativ, se pot prelungi intervalele dintre administrarea dozelor după cum urmează:

Insuficienţă renală severă: se poate administra doza de tenofovir disoproxil 245 mg la interval de 72-96 ore (administrare de două ori pe săptămână).

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: se poate administra doza de tenofovir disoproxil 245 mg, la interval de 7 zile, după terminarea şedinţei de hemodializă*.

Aceste ajustări ale intervalelor dintre administrarea dozelor nu au fost confirmate în studii clinice.

Simulările sugerează faptul că intervalul prelungit dintre administrări nu este optim şi ar putea determina o toxicitate crescută şi, posibil, un răspuns inadecvat. De aceea, răspunsul clinic la tratament şi funcţia renală trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

* În general, doza se administrează o dată pe săptămână, presupunând trei şedinţe de hemodializă pe săptămână, fiecare cu durata de aproximativ 4 ore, sau după un total de 12 ore de hemodializă.

Nu sunt disponibile recomandări privind schema de tratament la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă care au un clearance al creatininei < 10 ml/min.

Nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii cu hepatită B cronică, cu sau fără infecţie concomitentă cu HIV, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie, pentru a detecta apariţia exacerbării hepatitei (vezi pct. 4.4).

Tenofovir disoproxil Cipla trebuie administrat o dată pe zi, oral, împreună cu alimente.

Pentru pacienții care prezintă dificultăți la înghițirea comprimatelor filmate pot fi disponibile alte forme farmaceutice de tenofovir disoproxil. Totuși, în situaţii excepţionale, comprimatele filmate care conțin tenofovir disoproxil 245 mg pot fi administrate după dezintegrarea completă a comprimatului în cel puțin 100 ml de apă, suc de portocale sau suc de struguri.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, posibilitatea testării anticorpilor anti-HIV trebuie oferită tuturor pacienţilor infectaţi cu VHB (vezi mai jos Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B).

HIV-1

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală sau prin sânge infectat, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Hepatită B cronică

Pacienţii trebuie atenţionaţi că nu s-a demonstrat faptul că tenofovir disoproxil previne riscul de transmitere a infecţiei cu VHB la alte persoane, prin contact sexual sau contaminare cu sânge. Se impune respectarea în continuare a măsurilor de precauţie corespunzătoare.

Administrarea concomitentă a altor medicamente

* Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.

* Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

* Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei interacţiuni intracelulare, care creşte concentraţia plasmatică a didanozinei fosforilate (adică a substanței active). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic, pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1.

Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide

Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce iminentă a rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat o dată pe zi, în asociere cu lamivudină şi abacavir sau în asociere cu lamivudină şi didanozină.

Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi

Efecte la nivel renal

Tenofovir este eliminat în principal pe cale renală. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a fost raportată insuficienţă renală, disfuncţie renală, concentraţii serice crescute ale creatininei, hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

Monitorizare renală

Înaintea iniţierii tratamentului cu tenofovir disoproxil, în cazul tuturor pacienţilor se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renal. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

Conduita terapeutică renală

La oricare dintre pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, în cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/minut, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a necesităţii de întrerupere a tratamentului cu tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei redus < 50 ml/minut sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală

Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează tenofovir disoproxil concomitent cu un

AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează potențat.

Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale

Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir, medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi răspunzătoare pentru secreţia tubulară şi parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente, secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1 şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor medicamente secretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).

Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la pacienţi adulţi cu disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut).

Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei< 50 ml/minut, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienții cu insuficiență renală. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se recomandă utilizarea de tenofovir disoproxil. Dacă nu sunt disponibile tratamente alternative, intervalul dintre administrarea dozelor trebuie ajustat şi funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La pacienţii infectaţi cu HIV, într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat administrarea de tenofovir disoproxil, comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale, în ambele grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi, comparativ cu momentul de început al studiului, au fost semnificativ mai mari în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare în acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.

În cadrul altor studii (prospective și încrucișate), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie renală proximală (vezi pct. 4.8).

În cazul în care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului, pacientul trebuie supus unui control adecvat.

Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la copii şi adolescenţi

Există incertitudini legate de efectele pe termen lung privind toxicitatea la nivelul osului şi la nivel renal. Mai mult, nu poate fi stabilită cu deplină certitudine reversibilitatea toxicităţii la nivel renal. Prin urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza de la caz la caz raportul beneficiu/risc al tratamentului, pentru a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv decizia de oprire a tratamentului) şi pentru a evalua necesitatea aportului de alte medicamente.

Efecte la nivel renal

La pacienţii copii infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, în studiul clinic GS-US-104-0352 s-au raportat reacţii adverse la nivel renal, compatibile cu tubulopatia renală proximală (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Monitorizare renală

La fel ca la adulţi, înaintea iniţierii tratamentului se recomandă evaluarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat), precum şi monitorizarea acesteia în timpul tratamentului (vezi mai sus).

Conduita terapeutică renală

În cazul în care concentraţia plasmatică de fosfat este confirmată a fi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) la oricare dintre pacienţii copii şi adolescenţi trataţi cu tenofovir disoproxil, funcţia renală trebuie reevaluată în decurs de o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, potasemiei şi a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii la nivel renal, pacientul trebuie consultat de un medic nefrolog, în vederea stabilirii necesităţii opririi tratamentului cu tenofovir disoproxil. Trebuie luată în considerare, de asemenea, întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală

Se aplică aceleaşi recomandări ca pentru adulţi (vezi mai sus).

Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu tenofovir disoproxil nu trebuie iniţiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală şi trebuie întrerupt la copiii şi adolescenţii care dezvoltă insuficienţă renală pe durata tratamentului cu tenofovir disoproxil.

Tenofovir disoproxil poate determina reducerea DMO. În prezent nu se cunosc efectele modificărilor

DMO asociate administrării de tenofovir disoproxil asupra calităţii pe termen lung a sistemului osos şi riscului ulterior de fracturi (vezi pct. 5.1).

În cazul în care sunt detectate sau suspectate anomalii la nivelul osului la copii şi adolescenţi, pacientul trebuie consultat de către un medic endocrinolog şi/sau nefrolog.

Datele privind siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.

Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu VHB cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametri hepatobiliari şi renali.

Exacerbări ale hepatitei

Acutizări în timpul tratamentului: exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu boală hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi, în consecinţă, trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.

Acutizări după întreruperea tratamentului: exacerbările hepatitei au fost, de asemenea, raportate la pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului sunt de regulă asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este potrivit, reluarea tratamentul hepatitei B poate fi justificată. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.

La pacienţii cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi uneori letale.

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D

Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic

C sau D.

Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B

Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui regim adecvat de terapie antiretrovirală combinată, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a modificărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice ale ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.

Utilizarea împreună cu anumite medicamente antivirale împotriva virusului hepatitei C

S-a demonstrat că administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și ledipasvir/sofosbuvir sau sofosbuvir/velpatasvir duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de tenofovir, în special atunci când este utilizat împreună cu un regim de tratament pentru HIV ce conține tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat). Siguranța tenofovir disoproxil administrat în asociere cu ledipasvir/sofosbuvir sau sofosbuvir/velpatasvir și cu un potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare riscurile potențiale și beneficiile asociate cu administrarea concomitentă de ledipasvir/sofosbuvir sau sofosbuvir/velpatasvir și tenofovir disoproxil administrat în asociere cu un inhibitor de protează HIV potențat (de exemplu atazanavir sau darunavir), în special la pacienții cu un risc crescut de disfuncție renală. Pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir sau sofosbuvir/velpatasvir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor de protează HIV potențat trebuie monitorizați pentru reacțiile adverse determinate de tenofovir disoproxil.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Disfuncţie mitocondrială ca urmare a expunerii in utero

Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcția mitocondrială într-o măsură variabilă, care este mai pronunțată pentru stavudină, didanozină și zidovudină. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; aceste cazuri au vizat predominant regimurile de tratament care au conținut zidovudină. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adesea tranzitorii. S-au înregistrat şi unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări ar trebui să fie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, care prezintă semne clinice severe de etiologie necunoscută, în principal tulburări neurologice. Aceste constatări nu influențează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral la gravide, pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu patogeni oportunişti, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi dacă este necesar trebuie inițiat tratament.

De asemenea, în tabloul clinic al reactivării immune a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice de masă corporală mai mare), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC.

Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Pacienții vârstnici sunt mult mai susceptibili la reducerea funcției renale; prin urmare, este necesară prudență la tratarea pacienților vârstnici cu tenofovir disoproxil.

Tenofovir disoproxil Cipla conține lactoză monohidrat.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Studii de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului, posibilitatea unor interacţiuni mediate de citocromul P450 între tenofovir şi alte medicamente este scăzută.

Utilizări concomitente nerecomandate

Tenofovir disoproxil Cipla nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.

Tenofovir disoproxil Cipla nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Didanozină

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi

Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală

Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale tenofovir şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent.

Trebuie evitată utilizarea de tenofovir disoproxil concomitent cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea atentă atunci când se administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.

Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi inhibitorii de protează şi medicamentele antiretrovirale, altele decât inhibitori de protează sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin “↑”,scăderea prin “↓”, nicio schimbare prin “↔”, de două ori pe zi prin “b.i.d.”, şi o dată pe zi prin “q.d.”).

Tabelul 1: Interacțiuni între tenofovir disoproxil și alte medicamente

Medicamentul în funcţie de Efecte asupra concentraţiilor Recomandări clasa terapeutică plasmatice de medicament privind (doză în mg) Modificarea procentuală medie a administrarea

ASC, Cmax, Cmin concomitentă cu tenofovir disoproxil 245 mg

ANTIINFECȚIOASE

Antiretrovirale

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: Nu se recomandă (300 q.d./100 q.d. /300 q.d.) ASC: ↓ 25% ajustarea dozei.

Cmax: ↓ 28% Creşterea expunerii la

Cmin: ↓ 26% tenofovir poate potenţa reacţiile

Tenofovir: adverse asociate

ASC: ↑ 37% tenofovirului, inclusiv

Cmax: ↑ 34% tulburările renale.

Cmin: ↑ 29% Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: Nu se recomandă (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Fără efecte semnificative asupra ajustarea dozei.

parametrilor farmacocinetici ai Creşterea expunerii la lopinavir/ritonavir. tenofovir poate

Tenofovir: potenţa reacţiile

ASC: ↑ 32% adverse asociate

Cmax: ↔ tenofovirului, inclusiv

Cmin: ↑ 51% tulburările renale.

Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Darunavir/Ritonavir Darunavir: Nu se recomandă (300/100 b.i.d./300 q.d.) Fără efecte semnificative asupra ajustarea dozei.

parametrilor farmacocinetici ai Creşterea expunerii la darunavir/ritonavir. tenofovir poate potenţa reacţiile

Tenofovir: adverse asociate

ASC: ↑ 22% tenofovirului, inclusiv

Cmin: ↑ 37% tulburările renale.

Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4).

INRT

Didanozină Administrarea concomitentă de Administrarea tenofovir disoproxil şi didanozină concomitentă determină o creştere cu 40-60% a tenofovir disoproxil și expunerii sistemice la didanozină, didanozină nu este care poate creşte riscul reacţiilor recomandată (vezi adverse asociate utilizării pct. 4.4). didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule

CD4, posibil din cauza unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia plasmatică a didanozinei fosforilate (adică active). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe combinații studiate pentru tratamentul infecției cu HIV-1.

Adefovir dipivoxil ASC: ↔ Tenofovir disoproxil

Cmax: ↔ nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.4).

Entecavir ASC: ↔ Nu au existat

Cmax: ↔ interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu entecavir.

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatitei C

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile (90 mg/400 mg q.d.) + ASC: ↑ 96% plasmatice crescute Cmax: ↑ 68% de tenofovir,

Atazanavir/Ritonavir Cmin: ↑ 118% determinate de (300 mg q.d./100 mg q.d.) + administrarea Sofosbuvir: concomitentă de

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil ASC: ↔ tenofovir disoproxil fumarat Cmax: ↔ cu (200 mg/300 mg q.d.)1 ledipasvir/sofosbuvir

GS3310072: sau

ASC: ↔ atazanavir/ritonavir

Cmax: ↔ pot duce la creșterea

Cmin: ↑ 42% incidenței reacțiilor adverse la tenofovir

Atazanavir: disoproxil, inclusiv

ASC: ↔ tulburări renale.

Cmax: ↔ Siguranța tenofovir

Cmin: ↑ 63% disoproxil atunci când este utilizat

Ritonavir: concomitent cu

ASC: ↔ ledipasvir/sofosbuvir

Cmax: ↔ și un potențator

Cmin: ↑ 45% farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau

Emtricitabină: cobicistat) nu a fost

ASC: ↔ stabilită.

Cmax: ↔

Cmin: ↔ Această combinație trebuie utilizată cu

Tenofovir: precauție și cu

ASC: ↔ monitorizare renală

Cmax: ↑ 47% frecventă, dacă nu

Cmin: ↑ 47% sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 Ledipasvir: Concentrațiile mg q.d.) + ASC: ↔ plasmatice Cmax: ↔ crescute de tenofovir,

Darunavir/Ritonavir (800 mg Cmin: ↔ determinate de q.d./100 mg q.d.) + administrarea Sofosbuvir: concomitentă de

Emtricitabină /Tenofovir disoproxil ASC: ↓ 27% tenofovir disoproxil fumarat Cmax: ↓ 37% cu (200 mg/300 mg q.d.)1 ledipasvir/sofosbuvir

GS3310072: sau

ASC: ↔ darunavir/ritonavir

Cmax: ↔ pot duce la creșterea

Cmin: ↔ incidenței reacțiilor adverse la tenofovir

Darunavir: disoproxil, inclusiv

ASC: ↔ tulburări renale.

Cmax: ↔ Siguranța tenofovir

Cmin: ↔ disoproxil atunci când este utilizat

Ritonavir: concomitent cu

ASC: ↔ ledipasvir/sofosbuvir

Cmax: ↔ și un potențator

Cmin: ↑ 48% farmacocinetic (de exemplu ritonavir sau

Emtricitabină: cobicistat) nu a fost

ASC: ↔ stabilită.

Cmax: ↔

Cmin: ↔ Această combinație trebuie utilizată cu

Tenofovir: precauție și cu

ASC: ↑ 50% monitorizare renală

Cmax: ↑ 64% frecventă, dacă nu

Cmin: ↑ 59% sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă (90 mg/400 mg q.d.) + ASC: ↓ 34% ajustarea dozei. Cmax: ↓ 34% Creșterea expunerii la

Efavirenz/ Emtricitabină Cmin: ↓ 34% tenofovir poate /Tenofovir disoproxil fumarat potența reacțiile (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: adverse asociate cu

ASC: ↔ tenofovir disoproxil,

Cmax: ↔ inclusiv tulburări renale. Funcția renală

GS3310072: trebuie monitorizată

ASC: ↔ cu atenție (vezi pct.

Cmax: ↔ 4.4).

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 98%

Cmax: ↑ 79%

Cmin: ↑ 163%

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă (90 mg/400 mg q.d.) + ASC: ↔ ajustarea dozei. Cmax: ↔ Creșterea expunerii la

Emtricitabină/Rilpivirină/Tenofovir Cmin: ↔ tenofovir poate disoproxil fumarat potența reacțiile (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: adverse asociate cu

ASC: ↔ tenofovir disoproxil,

Cmax: ↔ inclusiv tulburări renale. Funcția renală

GS3310072: trebuie monitorizată

ASC: ↔ cu atenție (vezi pct.

Cmax: ↔ 4.4).

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91%

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 Sofosbuvir: Nu se recomandă mg q.d.) + ASC: ↔ ajustarea dozei. Cmax: ↔ Creșterea expunerii la

Dolutegravir (50 mg q.d.) + tenofovir poate GS-3310072 potența reacțiile

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil ASC: ↔ adverse asociate cu (200 mg/300 mg q.d.) Cmax: ↔ tenofovir disoproxil,

Cmin: ↔ inclusiv tulburări renale. Funcția renală

Ledipasvir: trebuie monitorizată

ASC: ↔ cu atenție (vezi pct.

Cmax: ↔ 4.4).

Cmin: ↔

Dolutegravir

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 65%

Cmax: ↑ 61%

Cmin: ↑ 115%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile (400 mg/100 mg q.d.) + ASC: ↔ plasmatice Cmax: ↔ crescute de tenofovir,

Atazanavir/Ritonavir determinate de (300 mg q.d./100 mg q.d.) + GS-3310072: administrarea ASC: ↔ concomitentă de

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Cmax: ↔ tenofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Cmin: ↑ 42% cu sofosbuvir/velpatasvir

Velpatasvir: sau

ASC: ↑ 142% atazanavir/ritonavir

Cmax: ↑ 55% pot potența reacțiile

Cmin: ↑ 301% adverse asociate tenofovir disoproxil,

Atazanavir: inclusiv tulburările

ASC: ↔ renale. Siguranța

Cmax: ↔ tenofovir disoproxil

Cmin: ↑ 39% în cazul administrării concomitente cu

Ritonavir: sofosbuvir/velpatasvir

ASC: ↔ și un potențator

Cmax: ↔ farmacocinetic

Cmin: ↑ 29% (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a

Emtricitabină: fost stabilită.

ASC: ↔ Combinația trebuie

Cmax: ↔ utilizată cu precauție,

Cmin: ↔ cu monitorizare renală frecventă (vezi

Tenofovir: pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 39%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile (400 mg/100 mg q.d.) + ASC: ↓28% plasmatice Cmax: ↓ 38% crescute de tenofovir

Darunavir/Ritonavir determinate de (800 mg dată pe zi/100 mg q.d.) + GS-3310072: administrarea ASC: ↔ concomitentă de

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Cmax: ↔ tenofovir disoproxil, (200 mg/300 mg q.d.) Cmin: ↔ sofosbuvir/velpatasvir și darunavir/ritonavir

Velpatasvir: pot potența reacțiile

ASC: ↔ adverse asociate

Cmax: ↓ 24% tenofovir disoproxil,

Cmin: ↔ inclusiv tulburările renale. Siguranța

Darunavir: tenofovir disoproxil

ASC: ↔ în cazul administrării

Cmax: ↔ concomitente cu

Cmin: ↔ sofosbuvir/velpatasvir și un potențator

Ritonavir: farmacocinetic

ASC: ↔ (de exemplu ritonavir

Cmax: ↔ sau cobicistat) nu a

Cmin: ↔ fost stabilită. Combinația trebuie

Emtricitabină: utilizată cu precauție,

ASC: ↔ cu monitorizare

Cmax: ↔ renală frecventă (vezi

Cmin: ↔ pct. 4.4).

ASC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 52%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile (400 mg/100 mg q.d.) + ASC: ↓ 29% plasmatice Cmax: ↓ 41% crescute de tenofovir

Lopinavir/Ritonavir determinate de (800 mg/200 mg q.d.) + GS-3310072: administrarea ASC: ↔ concomitentă de

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil Cmax: ↔ tenofovir disoproxil, (200 mg/300 mg q.d.) Cmin: ↔ sofosbuvir/velpatasvir

Velpatasvir: și lopinavir/ritonavir

ASC: ↔ pot potența reacțiile

Cmax: ↓ 30% adverse asociate

Cmin: ↑ 63% tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările

Lopinavir: renale. Siguranța

ASC: ↔ tenofovir disoproxil

Cmax: ↔ în cazul administrării

Cmin: ↔ concomitente cu sofosbuvir/velpatasvir

Ritonavir: și un potențator

ASC: ↔ farmacocinetic

Cmax: ↔ (de exemplu ritonavir

Cmin: ↔ sau cobicistat) nu a fost stabilită.

Emtricitabină: Combinația trebuie

ASC: ↔ utilizată cu precauție,

Cmax: ↔ cu monitorizare

Cmin: ↔ renală frecventă (vezi pct. 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↑ 42%

Cmin: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Nu se recomandă (400 mg/100 mg q.d.) + ASC: ↔ ajustarea dozei. Cmax: ↔ Expunerea crescută

Raltegravir (400 mg b.i.d) + la tenofovir poate GS-3310072: potența reacțiile

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil ASC: ↔ adverse asociate (200 mg/300 mg q.d.) Cmax: ↔ cu tenofovir

Cmin: ↔ disoproxil, inclusiv tulburările renale.

Velpatasvir: Funcția

ASC: ↔ renală trebuie

Cmax: ↔ monitorizată cu

Cmin: ↔ atenție (vezi pct. 4.4).

Raltegravir:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 46%

Cmin: ↑ 70%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Se preconizează că (400 mg/100 mg q.d.) + ASC: ↔ administrarea Cmax: ↑ 38% concomitentă de

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg GS-3310072: sofosbuvir/velpatasvir q.d.) ASC: ↔ și efavirenz va scădea

Cmax: ↔ concentrațiile

Cmin: ↔ plasmatice ale velpatasvir. Nu se

Velpatasvir: recomandă

ASC: ↓ 53% administrarea

Cmax: ↓ 47% concomitentă de

Cmin: ↓ 57% sofosbuvir/velpatasvir și scheme terapeutice

Efavirenz: care conțin

ASC: ↔ efavirenz.

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 81%

Cmax: ↑ 77%

Cmin: ↑ 121%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Nu se recomandă (400 mg/100 mg q.d.) + ASC: ↔ ajustarea dozei. Cmax: ↔ Expunerea crescută

Emtricitabină/Rilpivirină/Tenofovir la tenofovir poate disoproxil fumarat GS-3310072: potența reacțiile (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) ASC: ↔ adverse asociate

Cmax: ↔ cu fumarat de

Cmin: ↔ tenofovir disoproxil, inclusiv tulburările

Velpatasvir: renale. Funcția renală

ASC: ↔ trebuie monitorizată

Cmax: ↔ cu atenție (vezi pct.

Cmin: ↔ 4.4).

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 44%

Cmin: ↑ 84%

Sofosbuvir Sofosbuvir: Nu este necesară (400 mg q.d.) + ASC: ↔ ajustarea dozei. Cmax: ↓ 19%

Efavirenz/Emtricitabină/Tenofovir GS3310072: disoproxil fumarat ASC: ↔ (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Cmax: ↓ 23%

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔ 1Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu doze de ledipasvir/sofosbuvir. Administrarea decalată (la interval de 12 ore) a generat rezultate similare. 2 Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir.

Studii efectuate cu alte medicamente

Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potențat cu ritonavir), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus, sau contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol.

Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovir (vezi pct. 5.2).

Un număr moderat de date referitoare la femeile gravide (între 300 și 1000 de sarcini expuse) nu au indicat malformaţii congenitale sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea de tenofovir disoproxil în timpul sarcinii, dacă este necesar.

S-a demonstrat că tenofovir se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. De aceea, tenofovir disoproxil nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV şi VHB să nu își alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea infecţiei cu HIV şi VHB la copil.

Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil s-a raportat ameţeală.

HIV-1 şi hepatită B: la pacienţii cărora li se administrează tenofovir disoproxil, s-au raportat cazuri rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom

Fanconi), care determină uneori tulburări osoase (contribuind ocazional la apariţia fracturilor). Se recomandă monitorizarea funcţiei renale la pacienţii cărora li se administrează tenofovir (vezi pct. 4.4).

HIV-1: se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii sunt de regulă evenimente gastro-intestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastro-intestinale.

Administrarea concomitentă de tenofovir şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate creşte riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Hepatită B: se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice efectuate la pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greața (5,4 %).

Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).

Rezumatul în format tabelar al reacţiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în

Tabelul 2.

Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1: la pacienţi cu infecţie cu HIV-1, evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice se bazează pe experienţa din două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi anterior, cărora li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe rezultatele unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de 144 săptămâni tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu lamivudină şi efavirenz.

Studii clinice la pacienţi cu hepatită B: la pacienţi cu infecţie cu VHB, evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată, la care s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) zilnic (n = 426) sau adefovir dipivoxil 10 mg zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil. După un declin inițial de aproximativ -4,9 ml/minut (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau

- 3,9 ml/minut și 1,73 m2 (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4 săptămâni de tratament, rata declinului anual al funcției renale de la momentul inițial raportată la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil a fost de -1,41 ml/minut pe an (utilizând ecuația Cockroft-

Gault) sau -0,74ml/minut și 1,73m2 pe an (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]).

Pacienţi cu boală hepatică decompensată: profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ (GS-US-174-0108) în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau entecavir (n = 22) timp de 48 săptămâni.

În brațul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic între brațele cu tratament combinat conţinând tenofovir şi brațul de tratament cu entecavir.

După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat < 2 mg/dl.

Ȋn săptămâna 168, în grupul de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13% (6/45) în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) în grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 14% (3/22) în grupul de tratament cu entecavir.

Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% (3/45) în grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) în grupul de tratament cu entecavir.

Subiecţii cu un scor CPT crescut la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente adverse (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: în cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GSUS-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil (n = 139) timp de 240 săptămâni, nu au fost identificate reacţii adverse noi la tenofovir disoproxil.

Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos, clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa de apariţie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Tabelul 2: rezumatul tabelar al reacțiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil pe baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Frecvenţă Tenofovir disoproxil

Foarte frecvente: hipofosfatemie1

Mai puţin frecvente: hipokaliemie1

Rare: acidoză lactică

Foarte frecvente: ameţeli

Frecvente: cefalee

Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă

Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente: pancreatită

Frecvente: valori serice crescute ale transaminazelor hepatice

Rare: steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii

Rare: angioedem

Mai puţin frecvente: rabdomioliză1, slăbiciune musculară1

Rare: osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind ocazional la apariţia fracturilor)1, 2, miopatie1

Mai puţin frecvente: valori crescute ale creatininemiei, tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi)

Rare: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută, nefrită (inclusiv nefrită interstiţială acută)2, diabet insipid nefrogen

Foarte frecvente: astenie

Frecvente: oboseală 1Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil, în absenţa acestei afecţiuni. 2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n = 7319).

HIV-1 şi hepatită B:

Deoarece tenofovir poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil.

Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, infecție cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

HIV-1:

Interacţiunea cu didanozină

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, concentraţiilor lipidelor plasmatice şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor asimptomatice sau reziduale cu patogeni oportuniști. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, infecție cu HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Hepatită B:

Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului

În studiile clinice efectuate la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor serice ale ALT > 10 ori LSVN (limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor serice ale ALT au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi, în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log10 copii/ml a încărcăturii virale, care a precedat sau a coincis cu creşterea concentraţiei serice a ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului

După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

HIV-1

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe două studii clinice randomizate (studiile GS-US-104-0321 şi GSUS-104-0352) efectuate la 184 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani) infectaţi cu HIV-1, cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 93) sau placebo/medicament comparator activ (n = 91) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, timp de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse observate la copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

La copii şi adolescenţi s-au raportat scăderi ale DMO. La adolescenţii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii cărora li s-a administrat placebo. La copiii infectaţi cu HIV-1, valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii care au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii care au rămas la schema de tratament conţinând stavudină sau zidovudină (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În studiul GS-US-104-0352, 4 din 89 copii şi adolescenţi expuși la tenofovir disoproxil (valoarea mediană a expunerii la tenofovir disoproxil fiind de 312 săptămâni) au întrerupt participarea din cauza unor reacții adverse sugestive pentru tubulopatie renală proximală. Șapte pacienți au avut valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) estimate cuprinse între 70 și 90 ml/minut și 1,73 m2. Dintre aceștia, la doi pacienți s-a manifestat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a RFG estimate, care s-a ameliorat după întreruperea administrării tenofovir disoproxil.

Hepatită B cronică

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe un studiu clinic randomizat (studiul GS-US-174-0115) efectuat la 106 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu hepatită B cronică, cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) sau placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Reacţiile adverse observate la adolescenţii tratați cu tenofovir disoproxil au corespuns celor observate în studiile clinice cu tenofovir disoproxil efectuate la adulţi (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

La adolescenţii infectaţi cu VHB s-au observat scăderi ale DMO.Valorile scorului Z al DMO observate la subiecţii trataţi cu tenofovir disoproxil au fost mai scăzute decât cele observate la subiecţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală trataţi cu tenofovir (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariția semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.

Tenofovir poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/minut. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; inhibitori nucleozidici şi nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC: J05AF07

Mecanism de acțiune şi efecte farmacodinamice

Fumaratul de tenofovir disoproxil este sarea de fumarat a promedicamentului tenofovir disoproxil.

Tenofovir disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare exprimate constitutiv în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul.

Tenofovir difosfat are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore în celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) activate, şi de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă reverstranscriptaza HIV-1 şi polimeraza VHB prin competiţia directă pentru legarea de substratul dezoxiribonucleotidic natural, iar după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN.

Tenofovir difosfat este un inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, şi γ. În experimentele in vitro, tenofovir nu a evidenţiat niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid lactic, la concentraţii de până la 300 µmol/l.

Date cu privire la HIV

Activitatea antivirală HIV in vitro: concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibare de 50% (CE50) a tulpinii sălbatice de laborator HIV-1IIIB este de 1-6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, şi de 1,1 µmol/l, pentru izolatele primare de HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este activ asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 şi asupra HIV BaL în monocitele/macrofagele primare. In vitro, tenofovir are acţiune asupra HIV-2, cu o CE50 de 4,9 μmol/l în celulele MT-4.

Rezistenţa: in vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), s-a observat un proces de selecţie a tulpinilor de HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi prezentând mutaţia K65R la nivelul reverstranscriptazei. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4). În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei

HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la tenofovir.

Studiile clinice efectuate la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti-HIV a dozei de tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici. Rezultatele indică faptul că pacienţii cu HIV-1 cu trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT), incluzând fie mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns scăzut la tratamentul cu doza de tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat).

Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi respectiv de 144 săptămâni.

În studiul GS-99-907, la 550 pacienţi adulţi trataţi anterior s-a administrat placebo sau doza de tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat), timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log10 copii/ml (78% dintre pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a tratamentelor anti-HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la iniţierea studiului pe izolatele HIV obţinute de la 253 pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi,

HIV-1 a prezentat mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor de protează şi la 48% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază.

În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG 24) a valorilor plasmatice log10 ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log10 copii/ml şi de -0,61 log10 copii/ml pentru pacienţii la care s-a administrat placebo şi, respectiv, doza de tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) (p < 0,0001). În săptămâna 24, a fost observată o diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu doza de tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat), în ceea ce privește media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a numărului de celule CD4 (+13 celule/mm3 pentru tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat), comparativ cu -11 celule/mm3 pentru placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxil s-a menţinut pe parcursul a 48 săptămâni (DAVG 48 a fost -0,57 log10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV-1 sub 400 sau 50 copii/ml a fost de 41% şi, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) au dezvoltat mutaţia K65R în primele 48 săptămâni.

Faza cu protocol dublu-orb, controlată cu un comparator activ, cu durata de 144 săptămâni, a studiului GS-99-903 a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat), comparativ cu stavudină utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost de 279 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 4,91 log10 copii/ml, 19% dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut SIDA. Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de ARN HIV-1 şi de numărul celulelor

CD4 la iniţierea studiului. Patruzeci şi trei la sută dintre pacienţi au prezentat o încărcătură virală > 100000 copii/ml, iar 39% au prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.

Analiza datelor în funcţie de 'intenţia de a trata” (absenţa datelor şi modificarea terapiei antiretrovirale (TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% în grupul tratat cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat), comparativ cu 84% şi 80%, în grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni de tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50 copii/ml a fost de 71% şi, respectiv, 68% în grupul tratat cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat), comparativ cu 64% şi 63%, în grupul tratat cu stavudină.

După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV-1 şi numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 şi -3,09 log10 copii/ml; +169 şi 167 celule/mm3 în grupul tratat cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) şi, respectiv, în grupul tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial s-a menţinut la valori similare în ambele grupuri de tratament (-3,07 şi -3,03 log10 copii/ml; +263 şi +283 celule/mm3 în grupul tratat cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) şi, respectiv, în grupul tratat cu stavudină). Indiferent de valorile iniţiale ale

ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4, tratamentul cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) a determinat, în mod constant, apariţia unui răspuns terapeutic.

Mutaţia K65R s-a produs într-un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la efavirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt pacienţi au prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat), la şapte dintre pacienți mutația apărând în primele 48 săptămâni de tratament, iar la un pacient mutația a apărut în săptămâna 96. Până în săptămâna 144 nu s-au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. La un pacient din grupul tratat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) s-a observat apariția substituției virale K70E. Conform rezultatelor analizelor genotipice şi fenotipice, nu s-au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la tenofovir.

Date cu privire la VHB

Activitatea antivirală împotriva VHB in vitro: activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva VHB a fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul 0,14-1,5 µmol/l, cu valori CC50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 µmol/l.

Rezistenţa: nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi

Eficacitate şi siguranţă clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtV173L, rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,7-3,4 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rtM250V asociate cu rezistenţa la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,6-6,9 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu rezistenţa la adefovir rtA181V şi rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 2,9-10 ori mai mari faţă de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 1,5 ori mai mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului.

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul bolii hepatice compensate şi decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice şi serologice la adulţi cu hepatită B cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. În studiu au fost incluși pacienţi netrataţi anterior, pacienţi trataţi anterior cu lamivudină, pacienţi trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. De asemenea, beneficiul terapeutic a fost demonstrat pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu boală hepatică compensată.

Experienţa la pacienţi cu boală hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile

GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103)

În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute timp de 48 săptămâni, din două studii dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxil şi adefovir dipivoxil la pacienţi adulţi cu boală hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv, în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost efectuat la 375 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.

În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valori ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) a fost asociat, de asemenea, cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400 copii/ml, în comparaţie cu tratamentul cu adefovir dipivoxil 10 mg.

Ambele tratamente au avut rezultate similare în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necroză-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză) în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).

În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, faţă de grupul de tratament cu adefovir dipivoxil, au avut valori serice normalizate ale ALT şi au prezentat dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 3 de mai jos).

Tabelul 3: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 48 Studiul 174-0102 (Ag HBe Studiul 174-0103 (Ag HBe negativ) pozitiv)

Parametru Tenofovir Adefovir Tenofovir Adefovir disoproxil 245 mg dipivoxil disoproxil 245 mg dipivoxil (sub 10 mg 10 mg formă de fumarat) n = 125 (sub formă de n = 90 n = 250 fumarat) n = 176

Răspuns complet (%)a 71* 49 67* 12

Histologie

Răspuns histologic (%)b 72 69 74 68

Scăderea mediană a -4,7* -4,0 -6,4* -3,7

ADN VHB faţă de valoarea iniţialăc (log10 copii/ml)

ADN VHB (%) < 400 copii/ml 93* 63 76* 13 (< 69 UI/ml)

ALT (%)

Normalizare a ALTd 76 77 68* 54

Serologie (%)

Dispariţia/seroconversia n/a n/a 22/28/18

Ag HBe

Dispariţia/seroconversia 0/0 0/0 3*//0

Ag HBs  Valoarea p faţă de adefovir dipivoxil < 0,05.

a. Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului

Knodell pentru leziunile de necroză-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea scorului

Knodell pentru leziunile de fibroză.

b. Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necroză-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.

c. Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului.

d. Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori

ALT peste LSVN la momentul iniţial.

n/a = nu este cazul.

Tenofovir disoproxil a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN

VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas

Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102; 91%, 56% şi respectiv studiul GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Când studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.

Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut un răspuns complet la tratament; 90% dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea

ADN VHB < 400 copii/ml.

Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile

GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103

În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) sau 10 mg adefovir dipivoxil), pacienţii au trecut, fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis. În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, 77% şi 61% dintre pacienţi au continuat participarea la studiu timp de 384 săptămâni. Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut supresia virală şi răspunsurile biochimice şi serologice până în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 (vezi Tabelele 4 şi 5 de mai jos).

Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ)

Parametrua Tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă Trecere de la adefovir dipivoxil 10 mg de fumarat) la tenofovir disoproxil 245 mg (sub n = 250 formă de fumarat) n = 125

Săptămână 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

ADN VHB (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 < 400 copii/ml (< 69 UI/ml)

ALT (%) 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

Normalizarea

ALTd

Serologie (%)

Dispariţia/sero n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a conversia

Ag HBe

Dispariţia/sero 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n conversia

Ag HBs

a. Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) - Pacienţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu definit în protocol, precum şi pacienţii care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.

b. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.

c. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 48 săptămâni.

d. Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste LSVN la momentul iniţial.

e. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.

f. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.

g. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.

h. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.

i. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.

j. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.

k. Un pacient din acest grup a prezentat negativarea Ag HBs pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi participă în continuare la studiu, la momentul de referinţă pentru date (cut-off). Însă, la vizita ulterioară, s-a confirmat în cele din urmă lipsa Ag HBs la acest subiect.

l. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 240 săptămâni.

m. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni.

n. Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier, excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis (KM-TDF).

o. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 336 săptămâni.

p. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 336 săptămâni.

n/a = nu este cazul.

Tabelul 5: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu

Ag HBe pozitiv, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat în regim deschis Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)

Parametrua Tenofovir disoproxil 245 mg Trecere de la Adefovir dipivoxil 10 mg (sub formă de fumarat) la tenofovir disoproxil 245 mg n = 176 (sub formă de fumarat) n = 90

Săptămână 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

ADN VHB (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 < 400 copii/ml (< 69 UI/ml)

ALT (%) 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

Normalizarea

ALTd

Serologie (%)

Dispariţia/sero 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/ conversia 23 23 25 30 25 20 20 26 30 31 34

Ag HBe

Dispariţia/sero 5/ 8/ 11/ 11/ 12/ 15/ 6/ 8/ 8/ 10/ 11/ 13/ conversia 4 6g 8g 8l 8l 12l 5 7g 7g 10l 10l 11l

Ag HBs

a. Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) - Pacienţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu definit în protocol, precum şi pacienţii care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor.

b. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni.

c. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 48 săptămâni.

d. Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste LSVN la momentul iniţial.

e. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni.

f. tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 96 săptămâni.

g. Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier, incluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis (KM-ITT).

h. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni.

i. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 144 săptămâni.

j. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni.

k. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.

l. Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier, excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis (KM-TDF).

m. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 240 săptămâni.

n. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 240 săptămâni.

o. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 336 săptămâni.

p. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 336 săptămâni.

Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 în săptămâna 240 au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna 240 (vezi Tabelul 6 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la momentul iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio modificare sau au prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de fibroză). Dintre cei 94 pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză: 5-6), la 26% (24) nu s-a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72% (68) s-a observat regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză de cel puţin 2 puncte.

Tabelul 6: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial Studiul 174-0102 Studiul 174-0103 (Ag HBe negativ) (Ag HBe pozitiv)

Tenofovir Trecere de la Tenofovir Trecere de la disoproxil 245 mg adefovir dipivoxil disoproxil 245 mg adefovir dipivoxil (sub formă 10 mg la tenofovir (sub formă 10 mg la tenofovir de fumarat) disoproxil 245 mg de fumarat) disoproxil 245 mg n = 250c (sub formă n = 176c (sub formă de fumarat) de fumarat) n = 125d n = 90d

Răspuns histologic 88 85 90 92 a,b (%) [130/148] [63/74] [63/70] [36/39]

a. Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la biopsia hepatică (date lipsă=excluşi) până în săptămâna 240. S-a exclus răspunsul după adăugarea emtricitabinei (17 subiecţi în total în ambele studii).

b. Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necroză-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză.

c. Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni.

d. Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, în următoarele 192 săptămâni.

Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, în cadrul căruia s-a administrat tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) la pacienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1 şi hepatită B cronică, trataţi anterior cu lamivudină (studiul ACTG 5127), concentraţiile serice medii de ADN VHB la momentul iniţial la pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost de 9,45 log10 copii/ml (n = 27). Tratamentul cu tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor serice de ADN VHB de -5,74 log10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care au existat date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori normale ale ALT în săptămâna 48.

Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă (studiul GS-US-174-0106)

Eficacitatea şi siguranţa administrării de tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) sau de tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) în asociere cu emtricitabină 200 mg au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106) la pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil10 mg, timp de peste 24 săptămâni. La momentul iniţial, 57% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir disoproxil, comparativ cu 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53) dintre pacienţi valori ADN VHB < 400 copii/ml (< 69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas

TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de interpretat, deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica tratamentul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, administrate în regim deschis. Sunt în desfăşurare studii pe termen lung pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţii infectaţi doar cu VHB.

Experienţa la pacienţi cu boală hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiul GS-US-174-0108)

Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de evaluare a siguranţei şi eficacităţii administrării de tenofovir disoproxil (n = 45), emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) şi entecavir (n = 22) la pacienţi cu boală hepatică decompensată. În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori medii ale ADN VHB de 5,8 log10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul iniţial. Un procent de 42% (19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină, timp de cel puţin 6 luni, 20% (9/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienţi (20%) au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea tratamentului ca urmare a apariţiei unui eveniment advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.

La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, la 74% (29/39) dintre cei din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi la 94% (33/35) dintre cei din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obţinut valori ale ADN VHB de < 400 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament.

În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire la comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 7 de mai jos).

Table 7: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu boală hepatică decompensată în săptămâna 48 Studiul 174-0108

Parametru Tenofovir Emtricitabină 200 Entecavir disoproxil 245 mg/ tenofovir (0,5 mg or mg (sub formă disoproxil 245 mg 1 mg) de fumarat) (sub formă n = 22 (n = 45) de fumarat) (n = 45)

Intoleranţă (întreruperea permanentă a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) administrării medicamentului de studiu ca urmare a apariţiei unui eveniment advers asociat tratamentului) n (%)a

Creşterea confirmată a valorilor serice ale 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) creatininei ≥ 0,5 mg/dl de la momentul iniţial sau concentraţii plasmatice confirmate de fosfat de < 2 mg/dl n (%)b

Valori ADN VHB n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 < 400 copii/ml (73%) n (%)

Valori ALT n (%) 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22

Valori normale ale ALT (55%)

Scădere ≥ 2 puncte a CPT de la momentul 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) iniţial n (%)

Modificare medie faţă de momentul iniţial a -0,8 -0,9 -1,3 scorului CPT

Modificare medie faţă de momentul iniţial a -1,8 -2,3 -2,6 scorului MELD [Modelul pentru boală hepatică în stadiu final]

a. valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu entecavir = 0,622,

b. valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu entecavir = 1,000.

Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul

GS-US-174-0108

Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate a reprezenta un eşec terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre subiecţii cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 52% (11/21) dintre subiecţii cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale

ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 168.

Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 240 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)

Eficacitatea şi siguranţa tenofovirului disoproxil 245 mg (sub formă de fumarat) au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GS-US-174-0121), efectuat la pacienţi Ag HBe pozitiv şi

Ag HBe negativ (n = 280), cu boală hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000

UI/ml) şi dovezi genotipice de rezistenţă la lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienți au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139 subiecţi adulţi au fost randomizaţi într-un grup tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele două grupuri de tratament: La momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau Ag HBe pozitiv, concentraţiile medii de ADN

VHB erau de 6,5 log10 copii/ml şi, respectiv, concentraţia medie a ALT era de 79 U/l.

După 240 săptămâni de tratament, 117 din 141 subiecţi (83%) randomizaţi în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 51 din 79 subiecţi (65%) apăruse normalizarea valorilor ALT. După 240 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 115 din 139 subiecţi (83%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 59 din 83 subiecţi (71%) apăruse normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 16 din 65 subiecţi (25%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 8 din 65 subiecţi (12%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. La subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi în grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 13 din 68 subiecţi (19%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 68 subiecţi (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. Doi dintre subiecţii randomizaţi în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil au prezentat dispariţia Ag HBs până în săptămâna 240, însă fără seroconversia anti-HBs. Cinci subiecți randomizați în grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil au prezentat dispariţia Ag HBs, iar 2 dintre acești 5 subiecți au prezentat seroconversie anti-HBs.

Rezistenţa clinică

Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) şi cu Ag HBe pozitiv (GS-US-174-0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat în regim dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei

VHB, comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale

ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

Două sute cincisprezece pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 125) şi cu Ag HBe pozitiv (GS-US-174-0103, n = 90), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu adefovir dipivoxil, administrat în regim dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat în regim deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB, comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN

VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil. S-a efectuat analiza genotipică a VHB la 5 subiecţi din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după săptămâna 48. Nu a fost observată existenţa unor substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil la niciunul dintre subiecţi.

În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial au fost tratați cu tenofovir disoproxil, timp de până la 240 săptămâni. Cumulativ, au existat 4 pacienți care au manifestat un episod viremic (ADN VHB > 400 copii/ml) la ultimul moment specific, în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil. Cu privire la aceștia, au fost disponibile date privind izolatele VHB perechi de la momentul inițial și sub tratament pentru 2 din 4 pacienți. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

Într-un studiu pediatric (GS-US-174-0115), la 52 pacienţi (incluzând 6 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial) s-a administrat inițial tenofovir disoproxil în regim orb timp de până la 72 săptămâni, după care 51/52 de pacienți au trecut la administrarea de fumarat de tenofovir disoproxil în regim deschis (grupul TDF-TDF). S-au efectuat evaluări de genotipare la toţi pacienţii cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48 (n = 6), în săptămâna 72 (n = 5), în săptămâna 96 (n = 4), în săptămâna 144 (n = 2) și în săptămâna 192 (n = 3). La cincizeci și patru de pacienți (inclusiv 2 pacienți cu mutații asociate cu rezistența la lamivudină la momentul inițial) s-a administrat inițial placebo în regim orb timp de 72 de săptămâni, iar 52/54 de pacienți au trecut apoi la tratamentul cu fumarat de tenofovir disoproxil (grupul PLB-TDF). S-au efectuat evaluări de genotipare la toți pacienții din acest grup cu ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 96 (n = 17), în săptămâna 144 (n = 7) și în săptămâna 192 (n = 8). Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

HIV-1: în studiul GS-US-104-0321, 87 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, infectaţi cu

HIV-1, trataţi anterior, au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau li s-a administrat placebo (n = 42) în asociere cu o schemă de tratament de fond optimizată, timp de 48 săptămâni. Din cauza limitărilor studiului, beneficiul tenofovir disoproxil faţă de placebo nu a fost demonstrat pe baza valorilor ARN HIV-1 în plasmă în săptămâna 24. Totuşi, se preconizează un beneficiu pentru populaţia de adolescenţi, pe baza extrapolării datelor pentru adulţi şi a datelor comparative de farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

La pacienţii la care s-a administrat tenofovir disoproxil sau placebo, valoarea medie a scorului Z al

DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,004 şi, respectiv -0,809, iar valoarea medie a scorulului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,866 şi, respectiv -0,584 la momentul iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei dublu-orb) au fost de -0,215 şi, respectiv -0,165 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,254 şi, respectiv

- 0,179 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi, respectiv pentru grupul placebo. Rata medie a creşterii DMO a fost mai mică la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, comparativ cu grupul cu administrare de placebo. În săptămâna 48, şase adolescenţi din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi un adolescent din grupul cu administrare de placebo au prezentat o scădere semnificativă a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale (definită ca o scădere > 4%). La 28 pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni, scorurile Z ale DMO au scăzut cu -0,341 pentru zona lombară a coloanei vertebrale şi cu -0,458 pentru întregul corp.

În studiul GS-US-104-0352, 97 pacienţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani, cu supresie virologică stabilă cu scheme de tratament conţinând stavudină sau zidovudină au fost randomizaţi fie pentru a se înlocui stavudina sau zidovudina cu tenofovir disoproxil (n = 48), fie pentru a li se administra în continuare schema iniţială de tratament (n = 49) timp de 48 săptămâni. În săptămâna 48, 83% dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 92% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au prezentat concentraţii ARN HIV-1 < 400 copii/ml. Diferenţa dintre proporţiile de pacienţi la care s-a menţinut o valoare < 400 copii/ml în săptămâna 48 a fost influenţată în principal de numărul mare de întreruperi ale participării în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil. După excluderea datelor lipsă, 91% dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94% dintre pacienţii din grupul de tratament cu stavudină sau zidovudină au avut concentraţii ARN HIV-1 < 400 copii/ml în săptămâna 48.

La pacienţii pediatrici s-au raportat scăderi ale DMO. La pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil, respectiv cu stavudină sau zidovudină, valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale a fost -1,034 şi respectiv -0,498, iar valoarea medie a scorului Z al DMO la nivelul întregului corp era -0,471 şi respectiv -0,386 la momentul iniţial. Modificările medii în săptămâna 48 (sfârşitul fazei de randomizare) au fost de 0,032 şi respectiv 0,087 pentru scorul Z al DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale şi de -0,184 şi respectiv -0,027 pentru scorul Z la nivelul întregului corp, pentru grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi respectiv pentru grupurile de tratament cu stavudină şi zidovudină. Rata medie a câştigului de masă osoasă la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48 a fost similară între grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi grupul de tratament cu stavudină şi zidovudină. Câştigul de masă osoasă la nivelul întregului corp a fost mai redus în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil comparativ cu grupul de tratament cu stavudină şi zidovudină. Un subiect tratat cu tenofovir disoproxil a prezentat o scădere semnificativă (> 4%) a DMO la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale în săptămâna 48, ceea ce nu s-a întâmplat pentru niciunul dintre subiecţii trataţi cu stavudină şi zidovudină. Valorile scorului Z al

DMO au scăzut cu -0,012 pentru nivelul zonei lombare şi cu -0,338 pentru întregul corp la cei 64 subiecţi trataţi cu tenofovir disoproxil timp de 96 săptămâni. Valorile scorului Z al DMO nu au fost ajustate cu înălţimea şi greutatea.

În studiul GS-US-104-0352, la 4 din cei 89 pacienţi pediatrici expuşi la tenofovir disoproxil a fost oprit tratamentul din cauza reacţiilor adverse compatibile cu tubulopatia renală proximală (valoarea mediană a expunerii la tenofovir disoproxil 104 săptămâni).

Hepatită B cronică: în studiul GS-US-174-0115, 106 pacienţi cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu infecţie cronică cu VHB [valori ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentraţie serică crescută a ALT (≥ 2 x LSVN) sau antecedente de concentraţie serică crescută a

ALT în ultimele 24 luni] au fost trataţi cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), 245 mg (n = 52) sau li s-a administrat placebo (n = 54) timp de 72 săptămâni. Pacienţii trebuiau să fi fost netrataţi anterior cu tenofovir disoproxil, dar s-a permis utilizarea anterioară de tratamente pe bază de interferon (> 6 luni înainte de selecţie) sau orice altă terapie cu nucleozide/nucleotide anti-VHB, administrată pe cale orală, care să nu conţină tenofovir disoproxil (> 16 săptămâni înainte de selecţie). În total, în săptămâna 72, 88% (46/52) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 0% (0/54) dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml. Şaptezeci şi patru la sută (26/35) dintre pacienţii din grupul tratat cu tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 31% (13/42) în grupul cu administrare de placebo. Răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii netrataţi (n = 20) şi trataţi (n = 32) anterior cu nucleozide/nucleotide, incluzând pacienţii rezistenţi la lamivudină (n = 6). Nouăzeci şi cinci la sută dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide/nucleotide, 84% dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide şi 83% dintre pacienţii rezistenţi la lamivudină au prezentat valori ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 72.

Treizeci şi unu dintre cei 32 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide/nucleotide au utilizat anterior tratament cu lamivudină. În săptămâna 72, 96% (27/28) dintre pacienţii cu boală imună activă (valori

ADN VHB ≥ 105 copii/ml, concentraţia serică a ALT > 1,5 x LSVN) din grupul tratat cu tenofovir disoproxil şi 0% (0/32) dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo au prezentat valori ADN

VHB < 400 copii/ml. Şaptezeci şi cinci la sută (21/28) dintre pacienţii cu boală imună activă din grupul tratat cu tenofovir disoproxil au prezentat valori normale ale ALT în săptămâna 72, în comparaţie cu 34% (11/32) în grupul cu administrare de placebo.

După 72 de săptămâni de tratament randomizat în regim orb, fiecare subiect a putut trece la tratamentul cu tenofovir disoproxil în regim deschis, până în săptămâna 192. După săptămâna 72, supresia virală s-a menținut la pacienții cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil în regim dublu-orb, urmat de tratament cu fumarat de tenofovir disoproxil în regim deschis (grupul TDF-TDF): 86,5% (45/52) dintre subiecții din grupul TDF-TDF au avut valoarea ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 192. În rândul subiecților cărora li s-a administrat placebo în perioada de tratament în regim dublu-orb, proporția de subiecți cu ADN VHB < 400 copii/ml a crescut brusc după ce au început tratamentul cu

TDF în regim deschis (grupul PLB-TDF): 74,1% (40/54) dintre subiecții din grupul PLB-TDF au avut valoarea ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 192. Proporția de subiecți cu normalizarea valorilor

ALT în săptămâna 192 din grupul TDF-TDF a fost de 75,8% (25/33) în rândul celor care avuseseră Ag

HBe pozitiv la momentul inițial și de 100,0% (2 din 2 subiecți) în rândul celor care avuseseră Ag HBe negativ la momentul inițial. Procentaje similare de subiecți din grupurile TDF-TDF și PLB-TDF (37,5% și respectiv 41,7%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 192.

Datele privind densitatea minerală osoasă (DMO) din Studiul GS-US-174-0115 sunt rezumate în

Tabelul 8:

Tabelul 8: Evaluarea densității minerale osoase la momentul inițial, în săptămâna 72 și în săptămâna 192

Momentul inițial Săptămâna 72 Săptămâna 192

TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

Valoarea medie a scorului Za (DS) al −0,42 -0,26 -0,49 -0,44

- 0,23 (0,893) -0,37 (0,946)

DMO la nivelul (0,762) (0,806) (0,852) (0,920) coloanei lombare

Modificarea medie (DS) a scorului Za

- 0,06 -0,10 al DMO la nivelul NA NA 0,10 (0,378) 0,02 (0,548) (0,320) (0,543) coloanei lombare față de momentul inițial

Valoarea medie a scorului Za (DS) al −0,19 −0,23 −0,36 −0,42 −0,12 (0,916) −0,38 (0,934)

DMO la nivelul (1,110) (0,859) (1,077) (0,942) întregului corp

Modificarea medie (DS) a scorului Za al −0,16 -0,19

DMO la nivelul NA NA 0,09 (0,349) -0,16 (0,521) (0,355) (0,504) întregului corp față de momentul inițial

Scădere de cel puțin 1.9% 3,8% 3,7% 6% a DMO la nivelul NA NA 0% b (1 subject) (2 subjects) (2 subjects)coloanei lombare

Scădere de cel puțin 1,9% 6% a DMO la nivelul NA NA 0% 0% 0% b (1 subject)întregului corp

Creștere medie în % a DMO la nivelul NA NA 5,14% 8,08% 10,05% 11,21% coloanei lombare

Creștere medie în % a DMO la nivelul NA NA 3,07% 5,39% 6,09% 7,22% întregului corp

NA = nu este cazul

a. Scorurile Z ale DMO nu sunt ajustate în funcție de înălțime și greutate

b. Criteriu final primar de evaluare privind siguranța până în săptămâna 72

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tenofovir disoproxil la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în infecţia cu HIV şi infecţia cronică cu virusul hepatitic B (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Tenofovir disoproxil este un precursor esteric solubil în apă, care este rapid convertit in vivo la tenofovir şi formaldehidă.

Tenofovir este convertit intracelular la tenofovir monofosfat şi la componenta activă, tenofovir difosfat.

După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxil este absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze repetate de tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%) ale Cmax,

ASC şi Cmin de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng*oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml.

Concentraţiile plasmatice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea orală, cu o creştere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a Cmax cu aproximativ 14%. După prima doză de tenofovir disoproxil administrată pacienţilor după masă, valoarea mediană a Cmax a fost cuprinsă între 213 şi 375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea tenofovir disoproxil împreună cu o masă uşoară nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir este distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro, legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.

Studiile in vitro au stabilit că tenofovir disoproxil şi tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori) decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediată de principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de biotransformare (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil în concentraţie de 100 µmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând CYP1A1/2, pentru care s-a observat o reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni clinic semnificative între tenofovir disoproxil şi medicamente metabolizate pe calea citocromului P450.

Tenofovir este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub formă nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg (aproximativ 300 ml/min). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml//oră şi kg (aproximativ 210 ml/min), ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.

Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi printr-un eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4, multidrug resistant protein 4).

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir disoproxil administrată, pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze repetate, indiferent de doza utilizată.

Vârstă

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente de sex.

Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.

HIV-1: farmacocinetica tenofovirului la starea de echilibru a fost evaluată la 8 pacienţi adolescenţi infectaţi cu HIV-1 (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu greutatea corporală ≥ 35 kg. Valorile medii (± DS) ale Cmax şi ASCtau sunt 0,38 ± 0,13 μg/ml şi, respectiv 3,39 ± 1,22 μg*oră/ml. Expunerea la tenofovir obţinută la pacienţii adolescenţi cărora li s-au administrat doze zilnice de 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) pe cale orală a fost similară expunerilor obţinute la adulţi cărora li s-au administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) o dată pe zi.

Hepatită B cronică: expunerea la tenofovir la starea de echilibru în cazul adolescenţilor infectaţi cu

VHB (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani), cărora li s-a administrat o doză zilnică de 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) pe cale orală, a fost similară expunerilor obţinute la adulţii cărora li s-au administrat doze de 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) o dată pe zi.

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) comprimate 245 mg la copii cu vârsta sub 12 ani sau cu insuficienţă renală.

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de 245 mg tenofovir disoproxil la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă renală, definite în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie renală normală la o valoare a ClCr > 80 ml/min; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79 ml/min; insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru ClCr = 10-29 ml/min). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valoarea medie a expunerii la tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng*oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/min, la 3064 (30%) ng*oră/ml, 6009 (42%) ng*oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng*oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de timp, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale Cmin la pacienţii cu insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele clinice ale acestui fapt.

La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/min), care necesită hemodializă, concentraţiile plasmatice de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de 48 ore, atingând o valoare medie a Cmax de 1032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0-48 ore de 42857 ng*oră/ml.

Se recomandă modificarea intervalului dintre administrarea dozelor de tenofovir disoproxil 245 mg, la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei < 50 ml/min sau la pacienţii care au deja IRST şi necesită dializă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii care nu efectuază şedinţe de dializă, având un clearance al creatininei < 10 ml/min, precum şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte forme de dializă nu a fost studiată.

Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii pediatrici cu insuficienţă renală nu a fost studiată. Nu sunt disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV şi nici cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă hepatică, definite conform clasificării Child-Pugh-

Turcotte (CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor.

Valorile medii (VC%) ale Cmax şi ASC0-∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv 2050 (50,8%) ng*oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2310 (43,5%) ng*oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2740 (44,0%) ng*oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.

Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolani, câini şi maimuţe, la valori de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolani şi câini a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (pacienţi pediatrici sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari, după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolani şi maimuţe au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.

În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la şoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a

ADN-ului, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor efectuat in vivo la şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.

Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolani şi şoareci, cu administrarea orală a medicamentului, au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoareci, în cazul administrării unei doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovir disoproxilul a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze materno-toxice.

Substanţa activă, tenofovir disoproxil, şi produşii principali de metabolizare ai acesteia persistă în mediu.

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Amidon de porumb

Polisorbat 80

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Triacetină

Indigotină (E 132)

Nu este cazul.

2 ani

Blister: A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Flacon: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzut cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, care conţine 30 comprimate filmate şi un gel desicant de siliciu.

Blister alcatuit din doua straturi: o folie din aluminiu netedă şi o folie de aluminiu laminată cu poliamidă orientată pe o faţă şi cu PVC pe cealaltă faţă.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 30 comprimate filmate şi cutii conținând 90 comprimate filmate (3 flacoane a câte 30).

Blistere în cutii cu 30 şi 90 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60

Box-19, 2018 Antwerp,

Belgia

10874/2018/01-04

Data primei autorizări: Iulie 2018

Iulie 2018