Prospect TEMODAL 20mg CAPSULE
Indicat în: gliom malign
Cale de administrare: orală
Substanța: temozolomidă (agent alchilant antineoplazic)
ATC: L01AX03 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Agenți alchilanți | Alți agenți de alchilare)
Poate afecta fertilitatea.
Poate necesita ajustarea dozei în boli hepatice.
Necesită manipulare cu precauție.
Este necesară contracepție eficientă în timpul tratamentului.
Nu utilizați acest medicament în timpul alăptării.
Nu utilizați acest medicament în timpul sarcinii.
Poate afecta ficatul.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Poate scădea numărul celulelor sanguine.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Poate necesita analize periodice în timpul tratamentului.
Opriți administrarea și solicitați urgent ajutor medical dacă apare erupție severă.
Temozolomida este un agent chimioterapic utilizat pentru tratamentul anumitor tipuri de tumori cerebrale, cum ar fi glioblastomul multiform și astrocitomul anaplazic. Acesta acționează prin interferarea cu ADN-ul celulelor tumorale, inhibând astfel creșterea și diviziunea acestora.
Medicamentul este administrat oral, de obicei o dată pe zi, conform indicațiilor medicului. Doza este ajustată în funcție de greutatea corporală și de starea generală a pacientului.
Pacienții trebuie să fie monitorizați pentru eventualele efecte secundare, cum ar fi greața, vărsăturile sau scăderea numărului de celule sanguine. Este important să informeze medicul despre orice simptome neobișnuite.
Efectele secundare frecvente includ greață, vărsături, oboseală și scăderea apetitului. În cazuri rare, pot apărea reacții severe, cum ar fi mielosupresia sau infecțiile grave. Pacienții trebuie să fie informați despre aceste riscuri înainte de a începe tratamentul.
Date generale despre TEMODAL 20mg
- Substanța: temozolomidă
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W64827003
- Concentrație: 20mg
- Forma farmaceutică: CAPSULE
- Cantitate: 5
- Prezentare produs: cutie x5 caps ambalate individual in plicuri
- Tip produs: Original
- Preț: 164.17 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru temozolomidă
Concentrațiile disponibile pentru temozolomidă
- 100mg
- 140mg
- 180mg
- 2.5mg/ml
- 20mg
- 240mg
- 250mg
- 5mg
Prospect TEMODAL 20mg
Listele de compensare pentru TEMODAL 20mg Merck Sharp & Dohme
Conținutul prospectului pentru medicamentul TEMODAL 20mg CAPSULE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine temozolomidă 100 mg.
După reconstituire, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine temozolomidă 2,5 mg.
Excipient(ți) cu efect cunoscut:Fiecare flacon conţine sodiu 55,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Temodal este indicat pentru tratamentul:
- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapia (RT) şiulterior ca monoterapie
- copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame maligne,cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive dupăterapia standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Temodal trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilorcerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).
DozeAdulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Temodal se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmat de până la6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza demonoterapie).
Faza concomitentă
TMZ se administrează în doză de 75 mg/m2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focală(60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea, amânareasau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitatehematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazeiconcomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
* număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l
* număr de trombocite ≥ 100 x 109/l
* toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZtrebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile detoxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrăriiconcomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere temporară Întrerupere definitivă TMZ
TMZa
Număr absolut de neutrofile 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC (maipuţin alopecie, greaţă, vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt îndeplinite: număr absolut deneutrofile 1,5 x 109/l; număr de trombocite 100 x 109/l; toxicitate non-hematologică conform CTC (mai puţin alopecie,greaţă, vărsături) Grad 1.
Faza de monoterapie
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ seadministrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) estede 150 mg/m2 şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza secreşte la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de
Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l şinumăr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuiecrescută nici în ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentruprimele 5 zile ale fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducereadozelor sau întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie făcută conform
Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie făcută în Ziua 22 (21 zile după prima doză de
TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2. Nivelul dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Nivelul dozei Doza de TMZ Remarci(mg/m2 şi zi)-00 Reducere datorită toxicităţii anterioare0 150 Doză pe durata Ciclului 100 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei Întrerupere definitivă
TMZa TMZ
Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) CTC Grad 3 CTC Grad 4b
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 nivel al dozei Întrerupere definitivă
TMZa TMZa: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.b: TMZ trebuie întrerupt dacă:
* nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2) determină toxicitate
* acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (mai puţin alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive:
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ seadministrează în doză de 200 mg/m2, o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile deîntrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţialăeste de 150 mg/m2, o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m2 pe zi în cel de-al doilea ciclu, pe operioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).
Grupuri speciale de pacienţiCopii şi adolescenţi
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelormaligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4și pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nuexistă disponibile date.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cuinsuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşteadministrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţărenală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cuinsuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor.
Totuşi este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.
Pacienţi vârstniciConform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienti cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 deani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţiivârstnici (> 70 de ani) să aibă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).
Mod de administrareTemodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzieintravenoasă. Nu trebuie utilizate alte căi de administrare cum ar fi calea intratecală, intramuscularăsau subcutanată. Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prinaceeaşi linie venoasă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii dedextroză.
Doza corespunzătoare de TMZ trebuie perfuzată intravenos într-o perioadă de 90 de minute, utilizândo pompă pentru administrare.
Similar altor medicamente chimioterapice, se recomandă atenţie sporită pentru a evita extravazarea.
La pacienţii care au primit Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă au fost raportatereacţii adverse la locul de administrare, care au fost în general uşoare şi de scurtă durată. Studiile non-clinice nu au demonstrat afectare tisulară permanentă (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).
Temodal este disponibil şi sub formă de capsule (pentru administrare orală). Temodal 2,5 mg/mlpulbere pentru soluţie perfuzabilă, administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de peste 90 deminute, este bioechivalent cu formularea sub formă de capsule (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor
Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cumsunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).
Meningoencefalita herpetică
În cazurile ulterioare punerii pe piață, a fost observată meningoencefalita herpetică (inclusiv cazuriletale) la pacienții tratați cu TMZ în combinație cu radioterapie, inclusiv cazuri de administraresimultană de steroizi.
Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii
Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). Deaceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT încadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacăapare limfopenia, profilaxia se continuă până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în regimuri cudurată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizitrebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fostraportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special înasociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.
VHB
A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuriconducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă),experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. În timpul tratamentuluipacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.
HepatotoxicitateLeziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ(vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. Încazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialulde insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţiîn ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade.
Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cudisfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privindcontinuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult dupăultima administrare de temozolomidă.
Tumori maligne
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare,inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).
Terapia antiemetică
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.
Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şieste în mod expres recomandată pe durata fazei de monoterapie.
Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare potnecesita administrarea de tratament antiemetic.
Parametri de laboratorPacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fimanifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri,expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice,inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.
Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator:
NAN 1,5 x 109/l şi număr de trombocite 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze onumărătoare completă a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor48 ore după această zi, apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 109/l, iar numărul detrombocite > 100 x 109/l. Dacă NAN scade < 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l,în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu un nivel(vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimărecomandată este de 100 mg/m2.
Copii şi adolescenţiNu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copiide vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).
Pacienţii vârstnici (> 70 de ani)
Pacienţii vârstnici par să fie supuşi unui risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţiecu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.
Pacientele de sex feminin
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcinape durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.
Pacienţii de sex masculinPacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin3 luni de la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermeiînainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).
SodiuAcest medicament conţine 55,2 mg sodiu per flacon, echivalent cu 2,8% din doza maximă zilnicărecomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Aceasta trebuie luată în considerare la pacienţiicare urmează o dietă hiposodată strictă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un alt studiu de fază 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidină nu a modificat mărimeaabsorbţiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamidă(MTIC).
Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti aireceptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fosturmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altormedicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteineleplasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să afecteze farmacocinetica altormedicamente (vezi pct.5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitateaapariţiei mielosupresiei.
Copii şi adolescenţiAu fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile precliniceefectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m2 TMZ, au evidenţiat efecteteratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temodal nu trebuie să fie administrat femeilorgravide. În cazul în care este necesară administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fieinformată asupra riscului potenţial pentru făt.
AlăptareaNu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpultratamentului cu TMZ.
Femeile aflate la vârsta fertilăFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pentru a evita sarcinape durata tratamentului cu TMZ și timp de cel puţin 6 luni după finalizarea tratamentului.
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta trebuie săutilizeze măsuri contraceptive eficace și sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de cel puțin 3 lunide la administrarea ultimei doze şi vor fi informaţi despre posibilitatea crioconservării spermei înaintede începerea tratamentului, datorită riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentulcu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stăriide oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Experienţa clinică cu capsule
La pacienţii trataţi cu TMZ în cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost greaţa,vărsăturile, constipaţia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile și erupția cutanată tranzitorie.
Cele mai multe reacţii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecvenţa rezultatelor delaborator de Gradul 3-4 este prezentată după Tabelul 4.
În cazul pacienților cu gliom r ecurent sau progresiv, greaţa (43%) şi vărsăturile (36%) au fost deobicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor decontrolat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa de greaţă severă şi vărsături a fost de 4%.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabelReacţiile adverse observate în studiile clinice și raportate în timpul utilizării după punerea pe piață a
TMZ sunt enumerate în Tabelul 4. Aceste reacţii sunt prezentate conform clasificării pe aparate,sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoareaconvenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi< 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nupoate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse suntprezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă
Infecții și infestăriFrecvente: Infecţii, herpes zoster, faringităa, candidoză orală
Mai puţin frecvente: Infecţie oportunistă (inclusiv PPC), septicemie†,meningoencefalită herpetică†, infecție cu CMV,reactivarea CMV, infecție cu virus hepatitic B†, herpessimplex, reactivarea infecției, infecție a plăgii,gastroenterităb
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Mai puţin frecvente: Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni malignesecundare, inclusiv leucemie mieloidă
Tulburări hematologice şi limfaticeFrecvente: Neutropenie febrilă, neutropenie, trombocitopenie,limfopenie, leucopenie, anemie
Mai puţin frecvente: Pancitopenie prelungită, anemie aplastică†, pancitopenie,peteșii
Tulburări ale sistemului imunitarFrecvente: Reacție alergică
Mai puţin frecvente: Anafilaxie
Tulburări endocrineFrecvente: Sindrom cushingoidc
Mai puţin frecvente: Diabet insipid
Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă
Tulburări metabolice şi de nutriţieFoarte frecvente: Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creştere a concentrației plasmatice afosfatazei alcaline
Tulburări psihiceFrecvente: Agitație, amnezie, depresie, anxietate, confuzie,insomnie
Mai puţin frecvente: Tulburări de comportament, labilitate emoţională,halucinații, apatie
Tulburări ale sistemului nervosFoarte frecvente: Convulsii, hemipareză, afazie/disfazie, cefalee
Frecvente: Ataxie, tulburări de echilibru, afectare a funcțieicognitive, tulburări de concentrare, diminuare a stării deconştienţă, amețeli, hipoestezie, tulburări de memorie,tulburări neurologice, neuropatied, parestezie,somnolență, tulburări de vorbire, pervertirea gustului,tremor
Mai puţin frecvente: Status epilepticus, hemiplegie, tulburări extrapiramidale,parosmie, tulburări de mers, hiperestezie, tulburărisenzoriale, tulburări de coordonare
Tulburări oculareFrecvente: Hemianopsie, vedere încețoșată, tulburări de vederee,tulburări de câmp vizual, diplopie, durere oculară
Mai puţin frecvente: Reducerea acuităţii vizuale, xeroftalmie
Tulburări acustice și vestibulareFrecvente: Surditatef, vertij, tinitus, otalgieg
Mai puţin frecvente: Tulburări de auz, hiperacuzie, otită medie
Tulburări cardiaceMai puţin frecvente: Palpitații
Tulburări vasculareFrecvente: Hemoragie, embolism pulmonar, tromboză venoasăprofundă, hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală, hiperemie facială, bufeuri
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinaleFrecvente: Pneumonie, dispnee, sinuzită, bronşită, tuse, infecţii alecăilor respiratorii superioare
Mai puţin frecvente: Insuficienţă respiratorie†, pneumonităinterstiţială/pneumonită, fibroză pulmonară, congestienazală
Tulburări gastro-intestinaleFoarte frecvente: Diaree, constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, dureri abdominaleh, dispepsie, disfagie
Mai puţin frecvente: Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale,tulburări gastro-intestinale, hemoroizi, xerostomie
Tabelul 4. Reacții adverse la pacienții tratați cu temozolomidă
Tulburări hepatobiliareMai puţin frecvente: Insuficienţă hepatică†, leziuni hepatice, hepatită,colestază, hiperbilirubinemie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFoarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie
Frecvente: Eritem, xerodermie, prurit
Mai puţin frecvente: Necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, angioedem, eritem multiform, eritrodermie, exfolierecutanată, reacţie de fotosensibilitate, urticarie, exantem,dermatită, hipersudoraţie, tulburări de pigmentare
Cu frecvenţă necunoscută: Reacție la medicament cu eozinofilie și simptomesistemice (DRESS)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctivFrecvente: Miopatie, hipotonie musculară, artralgie, dorsalgie,durere musculo-scheletică, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinareFrecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară
Mai puţin frecvente: Disurie
Tulburări ale aparatului genital și sânuluiMai puţin frecvente: Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită,mastodinie, impotență
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrareFoarte frecvente: Fatigabilitate
Frecvente: Febră, simptome asemănătoare gripei, astenie, staregenerală de rău, durere, edem, edem periferici
Mai puţin frecvente: Agravarea stării actuale, frisoane, edem facial,decolorare a limbii, sete, tulburări dentare
Investigaţii diagnosticeFrecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelorhepaticej, scădere în greutate, creştere în greutate
Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice agama-glutamiltransferazei
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Frecvente: Leziuni determinate de radioterapieka Include faringită, faringită nazofaringiană, faringită Streptococicăb Include gastroenterită, gastroenterită viralăc Include sindrom cushingoid, sindrom Cushingd Include neuropatie, neuropatie periferică, polineuropatie, neuropatie senzorială periferică, neuropatie motorie perifericăe Include tulburări de vedere, tulburări ocularef Include surditate, surditate bilaterală, surditate neurosenzorială, surditate unilateralăg Include otalgie, disconfort auricularh Include durere abdominală, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior,disconfort abdominali Include edem periferic, umflare a extremitățilorj Include valori crescute ale testelor funcţiei hepatice, creștere a concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei,creștere a concentraţiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, creștere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelorhepaticek Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Rezultatele de laborator
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate delimitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După coroborarea rezultateloranormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratamentconcomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusivevenimente neutropenice la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-auobservat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
Rezultatele de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţiitrataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă atratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă(manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprinsîntre Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în una sau două săptămâni. Nu s-ausemnalat manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul lasângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.
SexulÎn cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sexfeminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim detrombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109/l), 12%comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cubărbaţii, în cazul primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recăderede gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativcu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintresubiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure detratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform,neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre ceide sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin,comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.
Copii şi adolescenţiAdministrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliomrecurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim deadministrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptatca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub3 ani nu a fost încă stabilită.
Experienţa clinică cu administrarea i.v.
Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă asigură o doză TMZ şi o expunere atât la TMZcât şi la metabolitul activ MTIC echivalente cu cele ale Temodal capsule (vezi pct. 5.2). Reacţiileadverse raportate în cele două studii cu formularea intravenoasă (n=35), dar nu şi în studiile careutilizează capsule, au fost reacţii la nivelul locului de administrare: durere, iritaţie, prurit, căldurălocală, edem, eritem şi hematom.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală pe un ciclu de peste5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este deaşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (dozătotală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie,insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandatătimp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresiemedulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz desupradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibiltratamentul suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC: L01A X03
Mecanism de acţiuneTemozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusulactiv monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC sedatorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia
N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupăriimetil.
Eficacitate şi siguranţă clinicăGlioblastoame multiforme nou diagnosticate
A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fienumai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2)o dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).
Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 - 200 mg/m2) în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de controlau primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pedurata perioadei de asociere TMZ + RT.
TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%)în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu unlog-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmatăde TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat oîmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)
Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS
SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambelegrupuri. Totuşi aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.
Glioame maligne recurente sau progresive
Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă
Karnofsky SPK 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate dedouă studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 depacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţăactivă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea fiindfăcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravieţuireamedie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazuladministrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2), cu o
SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de7,34 pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţiade pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativcu lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2). În rândul pacienţilor care primiserăanterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până laînrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) aufost favorabile în cazul pacienţilor care au primit TMZ, faţă de cei cărora li s-a administratprocarbazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru
TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).
Astrocitom anaplazic recurent
Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZadministrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPBmedian la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuiriigenerale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boalăstabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană asupravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.
Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unuirăspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociatăcu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolescenţiTMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchicerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-un regim de administrare zilnică timp de 5zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă(AIC), un intermediar cunoscut în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care sepresupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează maiales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 and N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al
TMZ, de 1,8 ore.
Într-un studiu de bioechivalenţă deschis, încrucişat al farmacocineticii TMZ administrate oral şiintravenos la pacienţi cu tumori maligne primare ale SNC, Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţieperfuzabilă administrat în decursul a 90 de minute a fost bioechivalent în ce priveşte Cmax şi ASCpentru TMZ şi MTIC cu Temodal capsule, administrat în doză de 150 mg/m2. Valorile medii ale Cmaxpentru TMZ şi MTIC au fost 7,4 µg/ml şi respectiv 320 ng/ml în urma perfuziei intravenoase cu duratade 90 minute. Valorile medii ale ASC (0 → ) pentru TMZ şi MTIC au fost 25 µg*h/ml respectiv1004 ng*h/ml.
AbsorbţieDupă administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmaticemaxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). Dupăadministrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zilepost-administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.
DistribuţieTMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este deaşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalicăşi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la
TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este înconcordanţă cu datele de la animale.
EliminareTimpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14Ceste renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseştenemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie dedoză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică suntindependente de doză.
Grupuri speciale de pacienţiAnaliza farmacocinetică a TMZ la grupe de populaţii speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ulplasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiufarmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepaticăuşoară spre moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.
ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de1000 mg/m2 şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă încare s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractuldigestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, aapărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tipreversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celorcare provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţaretinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.
TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şicâine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderilenumărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibiliai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie deneoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce înstudiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fiedeosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru unagent alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din
Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
Formularea intravenoasă a determinat iritaţie locală la locul injectării atât la iepure cât şi la şobolan.
Iritaţia a fost tranzitorie şi nu a fost asociată cu afectare tisulară de durată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E421)
Treonină
Polisorbat 80
Citrat de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Deoarece nu există studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu altemedicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon închis: 4 ani
Soluţia reconstituită:După reconstituire, stabilitatea fizică şi chimică în utilizare a fost demonstrată pentru 14 ore la 25ºC,incluzând timpul de perfuzare.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediattimpul şi condiţiile de păstrare pentru utilizare, înainte de utilizare, sunt în responsabilitateautilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească o perioadă mai mare de 24 de ore latemperatura de 2-8ºC, cu excepţia cazului în care reconstituirea soluţiei a fost efectuată în condiţiiaseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2º-8ºC).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu cumargine care se ridică, de culoare portocalie. Fiecare flacon conţine TMZ 100 mg.
Temodal 2,5 mg/ml este ambalat în cutii cu 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Se recomandă prudenţă în manipularea Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Estenecesară utilizarea mănuşilor şi a tehnicilor aseptice. Dacă Temodal 2,5 mg/ml vine în contact cutegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.
Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 41 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia care rezultăconţine 2,5 mg/ml TMZ. Flacoanele trebuie răsucite uşor şi nu trebuie agitate. Soluţia trebuieinspectată vizual, iar flacoanele care conţin particule vizibile nu trebuie utilizate. În funcţie de dozatotală prescrisă, trebuie extras un volum de până la 40 ml soluţie reconstituită şi transferat într-o pungăgoală de perfuzie cu capacitatea de 250 ml (din PVC sau poliolefină). Tubul pompei trebuie ataşat lapungă, eliberat şi apoi acoperit. Temodal 2,5 mg/ml trebuie administrat numai în perfuzieintravenoasă cu durata de 90 de minute.
Temodal 2,5 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă poate fi administrat prin aceeaşi linie venoasăcu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9%. Este incompatibil cu soluţii de dextroză.
Deoarece nu există informaţii suplimentare, acest medicament nu trebuie amestecat cu altemedicamente şi nu trebuie perfuzat simultan prin aceeaşi linie de perfuzie.
Acest medicament este numai pentru administrare unică. Orice medicament neutilizat sau materialrezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.