TEMODAL 20mg kapseln merkblatt medikamente

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Temozolomid.

Nach der Zubereitung enthält 1 ml Infusionslösung 2,5 mg Temozolomid.

Jede Durchstechflasche enthält 55,2 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes Pulver.

Temodal ist angezeigt zur Behandlung von:

- erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme begleitend zur

Radiotherapie (RT) und anschließend als Monotherapie.

- Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit einem nach Standardtherapierezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glioblastoma multiforme, oderanaplastischen Astrozytom.

Temodal darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumorenverschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet,gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid(TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler

Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen,aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlichentsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.

Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen)durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

- absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 109/l

- Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 109/l

- nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1(außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).

Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-

Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oderdauerhaft abgebrochen werden.

Tabelle 1. Unterbrechung oder Abbruch der TMZ-Gabe während gleichzeitiger Radiotherapie und

TMZ-Gabe

Toxizität TMZ-Unterbrechunga TMZ-Abbruch

Absolute Zahl der neutrophilen  0,5 und < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Granulozyten

Zahl der Thrombozyten  10 und < 100 x 109/l < 10 x 109/l

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 2 CTC Grad 3 oder 4a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden:

absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten  1,5 x 109/l; Zahl der Thrombozyten  100 x 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC  Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklenals Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen

Granulozyten (ANC)  1,5 x 109/l und die Zahl der Thrombozyten  100 x 109/l ist. Wurde die

Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nichterhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder

Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes

Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendungabgesetzt werden.

Tabelle 2. TMZ-Dosierungsstufen für die Monotherapie

Dosierungsstufe TMZ-Dosis Anmerkungen(mg/m2/Tag)-1 100 Reduzierung aufgrund früher aufgetretener Toxizität0 150 Dosierung während Zyklus 11 200 Dosierung während der Zyklen 2 - 6, sofern keine

Toxizität auftrat

Tabelle 3. TMZ-Dosisreduktion oder -Absetzen während der Monotherapie

Toxizität Reduktion TMZ um Absetzen von TMZ1 Dosierungsstufea

Absolute Zahl der neutrophilen < 1,0 x 109/l Siehe Fußnote b

Granulozyten

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Siehe Fußnote b

CTC nicht-hämatologische Toxizität(außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) CTC Grad 3 CTC Grad 4ba: TMZ-Dosierungsstufen sind in Tabelle 2 aufgelistet.b: TMZ ist abzusetzen, wenn:

* Dosierungsstufe -1 (100 mg/m2) führt noch immer zu inakzeptabler Toxizität

* Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach

Dosisreduktion auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Rezidiv oder

Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer

Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt voneiner Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten

Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklusauf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird,vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oderfortschreitendem malignen Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehrbegrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von TMZ bei Kindern im

Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist dervon Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die

Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen

Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mitschwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist

Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19 - 78 Jahren zeigen,dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinenältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben(siehe Abschnitt 4.4).

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur als intravenöse Infusionverabreicht werden. Es darf nicht auf anderem Weg, wie z. B. intrathekal, intramuskulär odersubkutan, verabreicht werden. Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung kannmit isotonischer Natriumchloridlösung über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden. Esist nicht mit Dextroselösungen kompatibel.

Die angemessene Dosis TMZ ist intravenös unter Benutzung einer Infusionspumpe über 90 Minutenzu infundieren.

Wie bei anderen, ähnlichen Chemotherapeutika wird zur Vorsicht geraten, um eine Extravasation zuvermeiden. Lokal an der Injektionsstelle auftretende Nebenwirkungen, die meist mild und von kurzer

Dauer waren, wurden bei Patienten beobachtet, die Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer

Infusionslösung erhielten. Präklinische Studien zeigten keine anhaltenden Gewebeschäden (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.3).

Temodal ist auch in Form von Hartkapseln (zum Einnehmen) erhältlich. Temodal 2,5 mg/ml Pulverzur Herstellung einer Infusionslösung ist, als intravenöse Infusion über 90 Minuten verabreicht,bioäquivalent zur Hartkapsel-Formulierung (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von

Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich mittödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhaltenhaben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-

Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle

Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemaserhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine

Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres

Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZbehandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, engmaschig auf eine

Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienzmit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen

Steroiden.

HBV

Eine Hepatitis aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde beobachtet, die ineinigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlichsolchen mit aktiver Erkrankung) sollten vor Behandlungsbeginn Experten für Lebererkrankungenkonsultiert werden. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und geführtwerden.

Ein Leberschaden, einschließlich letalem Leberversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten die Ausgangswerte der

Leberfunktionstests ermittelt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn einer Temozolomid-

Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit eines letalen

Leberversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit einem 42-tägigen Behandlungszyklus solltendie Werte der Leberfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen

Patienten sollten die Leberfunktionswerte nach jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden. Bei

Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktionswerten sollte der Arzt den Nutzen gegen das Risikoeiner Weiterführung der Behandlung abwägen. Eine Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder nochspäter nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlichmyeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.

Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstenswährend der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eineantiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender

Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällenzum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von

Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoinund Sulfamethoxazol/Trimethoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden

Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC)  1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl 100 x 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalbvon 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten

Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert> 100 x 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 109/l oder der

Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus umeine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor.

Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und5.1).

Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und

Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren

Patienten angewendet wird.

Weibliche Patienten

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine effektive Art der Verhütung anwenden, um während der

Behandlung mit TMZ und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine

Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, für mindestens 3 Monate nach Erhalt derletzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von

Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält 55,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,8 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter natriumkontrollierter(natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu

Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Expositiongegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Basierend auf einer Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert diegleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin,

Ondansetron, H2-Rezeptorantagonisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Diegleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten

Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die

Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Lebermetabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die

Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die

Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und

Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder

Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauenangewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betrachtgezogen werden muss, ist die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fetus zu informieren.

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher musswährend der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine effektive Art der Verhütung anwenden, um während der

Behandlung mit TMZ und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine

Schwangerschaft zu vermeiden.

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher sollten Männer, die damit behandelt werdeneffektive Verhütungsmaßnahmen anwenden und es ist ihnen anzuraten, kein Kind zu zeugen unddieses für mindestens 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Behandlungüber eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrundder TMZ-Behandlung möglich sein kann.

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, infolge von Müdigkeit und Somnolenz (siehe Abschnitt 4.8).

Erfahrungen aus klinischen Studien mit Hartkapseln

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit TMZ behandelt wurden, waren die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen, Müdigkeit,

Konvulsionen und Ausschlag. Die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurden häufigberichtet; die Häufigkeiten der Laborwerte mit Grad 3 - 4 sind nach Tabelle 4 aufgeführt.

Bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom traten Übelkeit (43 %) und Erbrechen(36 %) meist im Grad 1 oder 2 (0 - 5 Episoden von Erbrechen innerhalb von 24 Stunden) auf undwaren entweder selbstlimitierend oder mit einer Standard-Antiemetiktherapie leicht zu kontrollieren.

Starke Übelkeit und Erbrechen traten bei 4 % der Patienten auf.

Nebenwirkungen, die unter der Anwendung von TMZ in klinischen Studien sowie nach

Markteinführung berichtet wurden, sind in Tabelle 4 gelistet. Diese sind nach Systemorganklasse und

Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehrhäufig ( 1/10); Häufig ( 1/100, < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4. Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Temozolomid behandelt werden

Häufig: Infektionen, Herpes zoster, Pharyngitisa, orale

Candidose

Gelegentlich: Opportunistische Infektionen (einschließlich PCP),

Sepsis†, Herpes-Meningoenzephalitis†, CMV Infektion,

CMV Reaktivierung, Hepatitis-B-Virus†, Herpessimplex, Reaktivierung einer Infektion, Wundinfektion,

Gastroenteritisb

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Gelegentlich: Myelodysplastisches Syndrom (MDS), sekundäremaligne Erkrankungen einschließlich myeloische

Häufig: Febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie,

Lymphopenie, Leukopenie, Anämie

Gelegentlich: Länger anhaltende (protrahierte) Panzytopenie,aplastische Anämie†, Panzytopenie, Petechien

Häufig: Allergische Reaktion

Gelegentlich: Anaphylaxie

Häufig: Cushingoidc

Gelegentlich: Diabetes insipidus

Sehr häufig: Anorexie

Häufig: Hyperglykämie

Gelegentlich: Hypokaliämie, erhöhte alkalische Phosphatase

Häufig: Agitation, Amnesie, Depression, Angst, Verwirrtheit,

Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Verhaltensstörungen, emotionale Labilität,

Halluzination, Apathie

Sehr häufig: Konvulsionen, Hemiparese, Aphasie/Dysphasie,

Häufig: Ataxie, Gleichgewichtsstörungen,

Wahrnehmungsstörungen, Konzentrationsstörungen,vermindertes Bewusstsein, Schwindel, Hypästhesie,

Gedächtnisstörungen, neurologische Erkrankungen,

Neuropathied, Parästhesie, Somnolenz,

Sprachstörungen, Geschmacksveränderungen, Tremor

Gelegentlich: Status epilepticus, Hemiplegie, extrapyramidale

Störungen, Parosmie, anormaler Gang, Hyperästhesie,sensorische Störungen, anormale Koordination

Häufig: Hemianopie, verschwommenes Sehen, Sehstörungene,

Gesichtsfeldausfall, Doppeltsehen, Augenschmerzen

Gelegentlich: Reduzierte Sehschärfe, trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Taubheitf, Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzeng

Gelegentlich: Hörstörungen, Hyperakusis, Otitis media

Gelegentlich: Palpitation

Häufig: Hämorrhagie, pulmonale Embolie, tiefe venöse

Thrombose, Hypertonie

Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Flushing, Hitzewallungen

Häufig: Pneumonie, Dyspnoe, Sinusitis, Bronchitis, Husten,

Infektionen der oberen Atemwege

Gelegentlich: Respiratorische Insuffizienz†, interstitielle

Pneumonie/Pneumonie, Lungenfibrose,

Nasenschleimhautschwellung

Sehr häufig: Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen

Häufig: Stomatitis, Abdominalschmerzh, Dyspepsie, Dysphagie

Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch, Stuhlinkontinenz,gastrointestinale Störungen, Hämorrhoiden,

Mundtrockenheit

Gelegentlich: Leberversagen†, Leberschädigung, Hepatitis,

Cholestase, Hyperbilirubinämie

Sehr häufig: Ausschlag, Alopezie

Häufig: Erythem, trockene Haut, Pruritus

Gelegentlich: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-

Syndrom, Angioödem, Erythema multiforme,

Erythrodermie, Hautabschuppung,

Photosensitivitätsreaktionen, Urtikaria, Exanthem,

Dermatitis, verstärktes Schwitzen, anormale

Pigmentierung

Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen (DRESS)

Häufig: Myopathie, Muskelschwäche, Arthralgie,

Rückenschmerzen, Muskel-/Skelettschmerzen,

Myalgie

Häufig: Häufige Miktion, Harninkontinenz

Gelegentlich: Dysurie

Gelegentlich: Vaginale Blutungen, Menorrhagie, Amenorrhö,

Vaginitis, Schmerzen in der Brustdrüse, Impotenz

Sehr häufig: Müdigkeit

Häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome, Asthenie,

Unwohlsein, Schmerzen, Ödeme, periphere Ödemei

Gelegentlich: verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor,

Gesichtsschwellungen, Verfärbungen der Zunge, Durst,

Zahnerkrankungen

Untersuchungen

Häufig: Anstieg der Leberenzymej, Gewichtsabnahme,

Gelegentlich: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Verletzung durch Bestrahlungka Einschließlich Pharyngitis, nasopharyngeale Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokkenb Einschließlich Gastroenteritis, virale Gastroenteritisc Einschließlich Cushingoid, Cushing Syndromd Einschließlich Neuropathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, periphere sensorische Neuropathie, peripheremotorische Neuropathiee Einschließlich Sehverschlechterung, Augenerkrankungenf Einschließlich Taubheit, bilaterale Taubheit, neurosensorische Taubheit, unilaterale Taubheitg Einschließlich Ohrenschmerzen, Ohrenbeschwerdenh Einschließlich Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerdeni Einschließlich periphere Ödeme, periphere Schwellungenj Einschließlich erhöhter Leberfunktionstest, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase,

Anstieg der Leberenzymek Einschließlich Verletzung durch Bestrahlung, Hautschädigung durch Strahlen† Einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende

Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei

Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie-

Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad-3- oder Grad-4-Neutrophilen-Anormalitäteneinschließlich neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad-3- oder Grad-4-Thrombozyten-

Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten,die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegenmalignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von

TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweiseinnerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgteschnell, normalerweise innerhalb von 1 - 2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppressionwurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhenund das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbarwar, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadirverfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern einehöhere Rate an Grad-4-Neutropenien (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und

Thrombozytopenien (< 20 x 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mitrezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 8 % der weiblichenund bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichenund bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem

Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad-4-Neutropenie bei 3 % der weiblichenund 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad-4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und0 % der männlichen Patienten.

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3 - 18 Jahre) mit rezidivierendem

Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das

Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter

Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht.

Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Erfahrungen aus klinischen Studien mit der IV-Formulierung

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung liefert eine äquivalente TMZ-Dosisund Exposition bzgl. TMZ und seinem aktiven Metaboliten MTIC im Vergleich zu denentsprechenden Temodal Kapseln (siehe Abschnitt 5.2). Die Nebenwirkungen, über die bei zwei

Studien mit der intravenösen Formulierung (n = 35), nicht aber bei Studien mit Temodal Hartkapselnberichtet wurde, waren Reaktionen an der Injektionsstelle: Schmerz, Reizung, Pruritus, Überwärmung,

Schwellung, Erythem sowie Hämatom.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei

Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurdebei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein

Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die

Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber,

Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die

Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend undanhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchungdurchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Andere alkylierende Mittel ATC-Code:

L01A X03

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert raschchemisch in seine Wirkform Monomethyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird.

Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guaninmit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass beispäter auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rollespielt.

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur

RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich,beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage).

Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie(150 - 200 mg/m2) an den Tagen 1 - 5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im

Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde währendder RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein)

Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 - 1,91) mit

Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei

Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist höher für den RT + TMZ-Arm. Die Zugabe von

TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patientenmit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance-

Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die

Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser

Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance

Status KPS  70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zweiklinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisiertekontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende

Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate(PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie

Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive

Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

In der randomisierten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZsignifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen

PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender

Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-

Gruppe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich eintherapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS  80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstigeraus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterungdes Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte).

Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monatelänger als bei Procarbazin (Log-Rank p =  0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeitvon oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nacherstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Diemediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mitn = 162 betrug nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatigeereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien

Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für dasprogressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe warendie Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives

Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer

Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3 - 18 Jahre) mit rezidivierendem

Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das

Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeitvon TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese,und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende

Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA anden Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die

Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von

TMZ, 1,8 h.

In einer unverblindeten bifaktoriellen Cross-over-Bioäquivalenzstudie zur Pharmakokinetik von oralund intravenös verabreichtem TMZ bei Patienten mit primären ZNS-Malignomen war Temodal2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, über 90 Minuten verabreicht, bioäquivalentzu Temodal Kapseln 150 mg/m² bezüglich Cmax und AUC von TMZ und MTIC. Die mittleren Cmax-

Werte für TMZ und MTIC lagen nach 90 Minuten intravenöser Infusion bei 7,4 µg/ml bzw.320 ng/ml. Die mittleren AUC(0 → )-Werte für TMZ und MTIC betrugen 25 µg*h/ml bzw.1.004 ng*h/ml.

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzentrationen (die mittleren Zeiten betragenzwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlerefäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige

Resorption hinweist.

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10 - 20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit

Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-Hirn-

Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde beieinem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 %der Plasmakonzentration, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuftüberwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5 - 10 % der Dosis im Verlauf von24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als

Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare

Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und

Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZunabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In einer separatenpharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringerbis mäßiggradiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD)betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen)sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären

Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der

Gastrointestinaltrakt; und bei höheren Dosierungen, die bei 60 % - 100 % der getesteten Ratten und

Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten

Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf diemännliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine

Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren

Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser

Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte undbeim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entsprichtannähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderungder Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine

Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie

Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine

Tumoren oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden.

Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu reagieren, mit dem

Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbstfür ein Alkylanz sehr kurz.

Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an

Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

Die intravenöse Formulierung erzeugte sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten eine lokale Reizungan der Injektionsstelle. Die Reizung war vorübergehend und nicht mit bleibenden Gewebeschädenassoziiert.

Mannitol (E 421)

Threonin

Polysorbat 80

Natriumcitrat (zur Einstellung des pH-Wertes)

Salzsäure 36 % (zur Einstellung des pH-Wertes)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht angebrochene Durchstechflasche: 4 Jahre

Zubereitete Lösung: Nach der Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Stabilität fürden Gebrauch bei 25 °C über 14 Stunden, einschließlich Infusionsdauer, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur

Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten sollte, essei denn die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Klare Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, versiegelt mit einem Brombutylgummistopfen und einer

Aluminium-Bördelkappe mit einer pfirsichfarbenen Flip-off-Schutzkappe. Jede Durchstechflascheenthält 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml wird als Packung mit 1 Durchstechflasche angeboten.

Vorsicht ist erforderlich bei der Handhabung von Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer

Infusionslösung. Die Verwendung von Handschuhen und die Anwendung aseptischer Techniken istnotwendig. Falls Temodal 2,5 mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss essofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Jede Durchstechflasche muss mit 41 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke zubereitet werden.

Die so hergestellte Lösung enthält 2,5 mg/ml TMZ. Die Durchstechflaschen sind sanft zu schwenkenund dürfen nicht geschüttelt werden. Die Lösung sollte kontrolliert werden und Durchstechflaschen,die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Jeder Durchstechflasche ist ein

Volumen von bis zu 40 ml der hergestellten Lösung entsprechend der verordneten Gesamtdosis zuentnehmen und in einen leeren 250-ml-Infusionsbeutel (PVC oder Polyolefin) zu transferieren. Derzur Infusionspumpe führende Infusionsschlauch muss mit dem Beutel verbunden, das Infusionssystementlüftet und dann verschlossen werden. Temodal 2,5 mg/ml darf nur als intravenöse Infusion übereinen Zeitraum von 90 Minuten angewendet werden.

Temodal 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung kann mit isotonischer

Natriumchloridlösung über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden. Es ist nicht mit

Dextroselösungen kompatibel.

Da keine weiteren Daten vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimittelnvermischt oder gleichzeitig über den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.

Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/98/096/023

ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 26. Januar 1999

Datum der letzten Verlängerung: 17. Dezember 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.